DE102004037475A1 - Filter system for the membrane-separated, adsorptive treatment of particle-containing liquids - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung beschreibt ein System von Filtration und Adsorption, das Eigenschaften der Membranfiltration mit denen der partikelgestützten Adsorption in einem geschlossenen Gehäuse vereint.The invention describes a system of filtration and adsorption which combines membrane filtration properties with particle-assisted adsorption in a closed enclosure.

Description

Die Erfindung betrifft ein Filtersystem zur membrangetrennten, adsorptiven Behandlung partikelhaltiger Flüssigkeiten. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die Medizin, insbesondere die direkte Blutbehandlung.The The invention relates to a filter system for membrane-separated, adsorptive Treatment of particle-containing liquids. Field of application of the invention is medicine, in particular the direct blood treatment.

Zur unterstützenden Beeinflussung der Heilung von Krankheiten werden seit Jahrtausenden arzneimittelwirksame Stoffe verabreicht. Eine weitere Möglichkeit der therapeutischen Beeinflussung ist die Entfernung von schädlichen Substanzen aus dem Blut durch eine extra-korporale Blutbehandlung. Ausgangspunkt dieser Entwicklung ist der klassische Aderlass, der für mehr als zweitausend Jahre eine Standardtherapie für bestimmte Krankheiten darstellte. Neue Materialien und Technologien, sowie die Erkenntnisse der Blutgruppen-Forschung ermöglichten die Einführung der Hämodialyse in die klinische Anwendung vor mehr als 50 Jahren und führten zur Blutaustausch-Therapie, die später durch den Plasma-Austausch ersetzt wurde. Unspezifität, Kosten und Infektionsgefährdung beschränken die Anwendung des Plasma-Austausches.to supportive Influencing the cure of diseases has been effective in the medicine for millennia Administered substances. Another way of therapeutic Influencing is the removal of harmful substances from the blood through an extra-corporeal blood treatment. Starting point of this Development is the classic bloodletting that goes on for over two thousand years a standard therapy for represented certain diseases. New materials and technologies, as well as the findings of the blood group research enabled the introduction hemodialysis into clinical use more than 50 years ago and led to blood replacement therapy, The later was replaced by the plasma exchange. Unspecificity, costs and risk of infection restrict Application of plasma exchange.

Hämofiltration, Hämodiafiltration, Doppelfiltration und Plasmaadsorption stellen Meilensteine in der Anwendung extra-korporaler Therapieverfahren (oder auch der therapeutischen Apherese) dar. Mit der Plasmaadsorption konnten erstmals Stoffe aus dem Blut entfernt werden, die größer sind als Albumin. Für die Bindung hochmolekulare Stoffe im strömenden Blut oder Plasma werden unspezifische oder spezifische Faktoren genutzt.hemofiltration, hemodiafiltration, Double filtration and plasma adsorption are milestones in the Application of extracorporeal therapy (or therapeutic Apheresis) dar. With the plasma adsorption could substances for the first time be removed from the blood, which are larger than albumin. For the bond high-molecular substances in the flowing Blood or plasma become nonspecific or specific factors used.

Durch elektrostatische oder hydrophobe Wechselwirkungen zwischen der Matrix und den Blutbestandteilen werde heute routinemäßig LDL, Beta2-Mikroglobulin, Endotoxine, Immunglobuline und zirkulierende Immunkomplexe aus dem Blut entfernt. Die spezifische Affinität des Protein A zum Fc-Rezeptor von IgG ermöglichte die Entwicklung von Immunadsorbern, die für die Abreicherung von IgG zur Behandlung von z.B. schwerer Formen der rheumatoiden Arthritis (Prosorba®) eingesetzt werden.Electrostatic or hydrophobic interactions between the matrix and blood components routinely remove LDL, beta2-microglobulin, endotoxins, immunoglobulins, and circulating immune complexes from the blood. The specific affinity of Protein A for the Fc receptor of IgG enabled the development of immunoadsorbers, the more difficult for the depletion of IgG for the treatment of, for example, forms of rheumatoid arthritis (Prosorba ®) are used.

Spezifische Erkennungssequenzen (Antikörper, Peptide) ermöglichen die Entfernung eindeutig definierter Spezifitäten aus Blut. Sie werden u.a. verwendet für die Elimination von LDL (Therasorb®, LDL Lipopak®), Lp(a) (Lp(a) Lipopak®), Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper (MedisorbaMG®), anti-ß1-adrenerger-Antikörper (Corafin®) oder Entzündungs-Mediatoren ( EP 1163004 ).Specific recognition sequences (antibodies, peptides) make it possible to remove clearly defined specificities from blood. They are used inter alia for the elimination of LDL (Therasorb® ®, LDL Lipopak ®), Lp (a) (Lp (a) Lipopak ®), acetylcholine receptor antibody (MedisorbaMG ®), anti-ß1-adrenergic antibody (Corafin ® ) or inflammatory mediators ( EP 1163004 ).

Die Verwendung patienteneigener, dissozierter Immunkomplex-Bestandteile als Liganden für einen patientenspezifischen Immunadsorer ( DE 19538641 ) ist eine Sonderform auf dem Weg immer gezielterer und personalisierter Therapie.The use of patient's own dissociated immune complex constituents as ligands for a patient-specific immunoadsorus ( DE 19538641 ) is a special form on the way to more targeted and personalized therapy.

Bei allen kontinuierlichen Aphereseverfahren wird in einem extrakorporalen Kreislauf Blut aus einer peripheren Vene oder einem zentralvenösen Katheter mittels einer Blutpumpe, meistens mit einem Blutfluss von 60-120 ml/min kontinuierlich entnommen, und nach Entfernung des Pathogens über eine andere periphere Vene retransfundiert. Die Bereitstellung dieses intermittierend nutzbaren extrakorporalen Blutkreislaufs unterliegt ähnlichen Bedingungen wie bei der extrakorporalen Hämodialyse.at All continuous apheresis is done in an extracorporeal Circulation Blood from a peripheral vein or a central venous catheter by means of a blood pump, usually with a blood flow of 60-120 taken continuously, and after removal of the pathogen via a other peripheral vein retransfused. The provision of this intermittently usable extracorporeal blood circulation is subject to similar Conditions as in extracorporeal hemodialysis.

Bei den meisten Aphereseverfahren ist eine Primärtrennung von Plasma und Blutzellen vor der eigentlichen Plasmabehandlung erforderlich. Diese Primärtrennung kann sowohl mittels Zentrifugationsplasmaseparation als auch mittels Filtrationsplasmaseparation erfolgen. Beide Verfahren haben Vor- wie auch Nachteile, die zu berücksichtigen sind. Im wesentlichen ist die Filtrationsplasmaseparation in der Handhabung unkomplizierter und führt zu einem thrombozytenfreien Plasma. Der Nachteil ist die Bildung einer Sekundärmembran im Plasmafilter, welche die Filtrationseffektivität zeitlich begrenzt. Dagegen kann mittels der Zentrifugationsplasmaseparation eine nahezu unbegrenzte Menge Plasma ununterbrochen gewonnen werden. Nachteilig kann sich die geringe Thrombozytenkontamination des Plasmas auf die Sekundärtrennung auswirken.at Most apheresis procedures involve a primary separation of plasma and blood cells required before the actual plasma treatment. This primary separation can be used both by Zentrifugationsplasmaseparation and by means of Filtration plasma separation done. Both methods have as well as cons to consider are. Essentially, the filtration plasma separation is handled less complicated and leads to a platelet-free plasma. The disadvantage is the education a secondary membrane in the plasma filter, which the filtration efficiency in time limited. In contrast, by means of Zentrifugationsplasmaseparation an almost unlimited amount of plasma can be obtained continuously. A disadvantage is the low platelet contamination of the plasma the secondary separation impact.

Der Filtratfluss beträgt bei der Primärtrennung in der Regel ca. 30% des Blutflusses (Plasmafluss ca. 20–30 ml/min). Je nach Indikation wird meist das Ein- bis Zweifache des Plasmavolumens des Patienten behandelt. Bei Behandlung von einem bzw. von zwei Patientenplasmavolumina (Annahme eines Einkompartmentmodells ohne Rückverteilung, Synthese oder Katabolismus) kann pro Behandlung theoretisch eine maximale Reduktion des Pathogens auf 37 % bzw. 14 % des Ausgangswertes erreicht werden. Diese Werte werden allerdings in der Praxis meist nicht realisiert.Of the Filtrate flow is in the primary separation usually about 30% of the blood flow (plasma flow about 20-30 ml / min). Depending on the indication, usually one to two times the plasma volume treated by the patient. When treating one or two Patient plasma volumes (assumption of a one-compartment model without Redistribution, Synthesis or catabolism) may theoretically be one per treatment maximum reduction of pathogen to 37% and 14% of baseline, respectively be achieved. These values, however, are usually in practice unrealized.

Unselektive Plasmapherese (Plasmaaustausch)Unselective plasmapheresis (Plasma exchange)

Bei unselektivem Plasmaaustausch (plasma exchange) wird das Plasma im extrakorporalen Kreislauf mit Hilfe eines Membranplasmaseparators oder einer Zentrifuge von den Blutzellen getrennt, das gesamte Plasma wird verworfen und isovolämisch durch eine Elektrolytlösung plus Humanalbumin oder Frischplasma substituiert. Die Substitutionslösung wird mit den separierten Blutzellen vereinigt und dem Patienten re-infundiert. Der Vorteil des unselektiven Plasmaaustauschs liegt im einfachen Aufbau des extrakorporalen Kreislaufs, der generellen Anwendbarkeit des Verfahrens für alle der Apherese zugänglichen Pathogene, der Effektivität bei nicht genau bekannter Pathogenstruktur (z.B. bei Acetylcholinrezeptorantikörper-negativer Myasthenia gravis) und des relativ geringen extrakorporalen Volumens. Nachteile sind die Immunglobulin- und Gerinnungsfaktor-Depletion, die Gefahr einer Unverträglichkeit des substituierten Fremdeiweißes und einer hyperonkotischen Substitution sowie die potentielle Infektionsgefahr bei der Übertragung von Pathogenen mit der Substitutionslösung.In the case of unspectacular plasma exchange, the plasma in the extracorporeal circulation is separated from the blood cells with the help of a membrane plasma separator or a centrifuge, the entire plasma is discarded and isovolemically substituted by an electrolyte solution plus human albumin or fresh plasma. The substitution solution is combined with the separated blood cells and re-infused to the patient. The advantage of unselective plasma exchange is the simple structure of the extracorporeal circuit, the general applicability of the method to all apheresis-accessible pathogens, and its effectiveness not exactly known pathogen structure (eg in acetylcholine receptor antibody negative myasthenia gravis) and the relatively low extracorporeal volume. Disadvantages are the immunoglobulin and coagulation factor depletion, the risk of incompatibility of the substituted foreign protein and a hyperoncotic substitution and the potential risk of infection in the transmission of pathogens with the substitution solution.

Aus den letztgenannten Gründen wird der unselektive Plasmaaustausch heute nur noch eingesetzt, wenn kein selektives Verfahren zur Verfügung steht (z. B. bei TIT, Chylomicronämie, antikörper-negativer Myasthenia gravis).Out the latter reasons is the unselective plasma exchange today only used if no selective method is available (eg at TIT, chylomicrons, antibody-negative Myasthenia gravis).

Membranplasmaseparatoren bestehen aus Hohlfasernmodulen mit synthetischen Membranen (z. B. Polyethylen oder Polysulfon). Die Oberfläche beträgt zwischen 0,2–0,5 m2, die Porengröße 0,2–0,5 μm. Zur Überwachung des extrakorporalen Kreislaufs werden hierfür speziell entwickelte Geräte eingesetzt; alternativ ist auch die Verwendung von Geräten für die Hämoperfusion oder die Hämofiltration möglich.Membrane plasma separators consist of hollow fiber modules with synthetic membranes (eg polyethylene or polysulfone). The surface is between 0.2-0.5 m 2 , the pore size 0.2-0.5 microns. To monitor the extracorporeal circuit, specially developed devices are used for this purpose; Alternatively, the use of devices for hemoperfusion or hemofiltration is possible.

Selektive Plasmaphereseselective plasmapheresis

Bei der selektiven Plasmapherese wird aus dem über einen Plasmafilter separierten Plasma (Primärtrennung) in einem Sekundärkreislauf entweder durch einen weiteren Filtrationsprozess (Sekundärtrennung) oder durch Adsorption (immunologisch oder physikochemisch) oder durch Präzipitation das Pathogen entfernt und das gereinigte Plasma wieder dem Patienten zugeführt. Die selektive Plasmapherese erfordert spezielle Geräte, die sowohl den extrakorporalen Blutkreislauf als auch den Sekundärkreislauf überwachen.at The selective plasmapheresis is separated from the via a plasma filter Plasma (primary separation) in a secondary circuit either by another filtration process (secondary separation) or by adsorption (immunological or physicochemical) or by precipitation the pathogen is removed and the purified plasma is returned to the patient fed. Selective plasmapheresis requires special devices that monitor both the extracorporeal blood circulation and the secondary circulation.

1. Doppelfiltration (Kaskadenfiltration, Membran-Differential-Filtration)1. double filtration (cascade filtration, Membrane differential filtration)

Dieses Verfahren verwendet nach Separation des Plasmas in einem Sekundärkreislauf einen zweiten Filter kleinerer Porengröße (Cut-off 25–40 nm). Ziel ist, Albumin möglichst quantitativ zurückzugewinnen, das höhermolekulare pathogene Protein dagegen im Sekundärfilter zurückzuhalten, der im sog. „dead-end" Modus arbeitet (Verschluss des distalen Auslasses des distalen Auslasses der Hohlfasern). Da dieses Verfahren nach Molekülgröße (Molekulargewicht und räumlicher Molekülkonformation) trennt, eignet es sich nur zur Entfernung von hochmolekularen Pathogenen wie IgM, LDL, Fibrinogen oder a-2-Makroglobulin. Indikationen sind daher z.B. Hyperviskositätssyndrom, M. Waldenström, Kryoglobulinämie und Hypercholesterinämie. Der Einsatz der Doppelfiltratationsplasmapherese zur Behandlung von Mikrozirkulationsstörungen wird als Rheopherese bezeichnet.This Method used after separation of the plasma in a secondary circuit a second filter of smaller pore size (cut-off 25-40 nm). The goal is to albumin as possible recover quantitatively, the higher molecular weight In contrast, pathogenic protein is retained in the secondary filter, which works in the so-called "dead-end" mode (Verschluss the distal outlet of the distal outlet of the hollow fibers). There this method according to molecular size (molecular weight and spatial Molecular conformation), it is only suitable for the removal of high-molecular pathogens such as IgM, LDL, fibrinogen or α-2-macroglobulin. Indications are therefore e.g. Hyperviscosity syndrome, Waldenström, cryoglobulinemia and hypercholesterolemia. The use of double-filtration plasma therapy for treatment of microcirculation disorders is called rheopheresis.

Vorteile dieses Verfahrens gegenüber dem unselektiven Plasmaaustausch bestehen darin, dass keine Substitutionslösung erforderlich ist und die selektive Entfernung besonders der rheologisch aktiven Eiweiße möglich ist, ohne dass es zu Störungen der Hämostase kommt. Nachteile sind die limitierte Kapazität des Sekundärfilters durch mögliche Verstopfung der Hohlfasern bei sehr hohen Ausgangswerten sowie mögliche, je nach Verfahren unterschiedliche Immunglobulinverluste.advantages this procedure the unselective plasma exchange is that no substitution solution required is and the selective removal of the rheologically active proteins is possible, without causing interference hemostasis comes. Disadvantages are the limited capacity of the secondary filter through possible Blockage of the hollow fibers at very high initial values as well as possible, depending on the method different immunoglobulin losses.

2. Immunadsorption2. Immunoadsorption

Unter Immunadsorption versteht man klinisch die Bindung immunologisch aktiver Moleküle an z.B. immobilisierte Aminosäuren, Peptide oder Proteine. Die auf Adsorption basierenden Verfahren entfernen entweder bestimmte Proteinklassen oder spezifisch einen pathogenen Antikörper. Verfahrenstechnisch wird umgekehrt auch die LDL-Bindung an Anti-Apoprotein B-Antikörper als LDL-Immunadsorption bezeichnet.Under Immunoadsorption is clinically understood to be immunological binding active molecules e.g. immobilized amino acids, Peptides or proteins. Remove adsorption-based procedures either certain protein classes or specifically a pathogenic one Antibody. Technically, conversely, the LDL binding to anti-apoprotein B antibodies referred to as LDL immunoadsorption.

2.1 Elimination von Lipoproteinen2.1 Elimination of lipoproteins

Das Liposorber®-System (Fa. Kaneka, Osaka; Fa. Hospal, Planegg) basiert auf der Adsorption von LDL und Lp(a) aus dem Plasma an Dextransulfat/Zellulose (DSC). Der Mechanismus beruht auf einer elektrostatischen Wechselwirkung der negativ geladenen Sulfatgruppen des Dextransulfats mit dem positiv geladenen Apo B der beiden o. g. Lipoproteine. HDL, Immunglobuline und Albumin werden nur in geringem Maße adsorbiert.The liposorber ® system (from Kaneka, Osaka;.. Fa Hospal, Planegg) is based on the adsorption of LDL and Lp (a) from the plasma of dextran sulfate / cellulose (DSC). The mechanism is based on an electrostatic interaction of the negatively charged sulfate groups of the dextran sulfate with the positively charged apo B of the two above-mentioned lipoproteins. HDL, immunoglobulins and albumin are only slightly adsorbed.

Bei der HELP®-Apherese (Heparin induzierte extrakorporale LDL-Präzipitation, Einmalprodukt, Fa. Braun, Melsungen) werden LDL, Lp(a) und Fibrinogen bei saurem pH von 5,12 mittels Heparin im extrakorporalen Kreislauf aus dem Plasma gefällt und abfiltriert.In HELP ® apheresis (heparin-induced extracorporeal LDL precipitation, disposable product, Braun, Melsungen), LDL, Lp (a) and fibrinogen are precipitated from the plasma at an acidic pH of 5.12 using heparin in an extracorporeal circulation and filtered off.

2.2 Elimination von Immunglobulinen2.2 Elimination of immunoglobulins

Immunosorba®-System (Fa. Fresenius HemoCare, St.Wendel) verwendet als Ligand Staphylokokken-Protein-A mit Sepharose als Träger.Immunosorba ® system (Fresenius HemoCare, St. Wendel) used as a ligand staphylococcal protein A with Sepharose as a carrier.

Prosorba®-System (Fa. Fresenius HemoCare, St.Wendel) verwendet als Ligand Staphylokokken-Protein-A mit einer Silica-Matrix als TrägerProsorba ® system (Fresenius HemoCare, St. Wendel) used as a ligand staphylococcal protein A with a silica matrix as a carrier

Beim Globaffin® (Fa. Fresenius HemoCare, St.Wendel) wird das synthetische Peptid-GAM® als Ligand an Sepharose CL-4B immobilisiert. Die Bindungseigenschaften entsprechen denen des Proteins A.When Globaffin ® (Fa. HemoCare Fresenius, St. Wendel), the synthetic peptide-GAM ® is immobilized as a ligand on Sepharose CL-4B. The binding properties correspond to those of protein A.

Coraffin® (Fa. Fresenius HemoCare, St.Wendel) entfernt spezifisch Autoantikörper gegen den ß1-adrenergen Rezeptor des Herzmuskels. Es handelt sich hiermit um ein indikationsspezifisches Verfahren.Coraffin ® (Fa. HemoCare Fresenius, St. Wendel) specifically removed autoantibodies against the ß1-adrenergic receptor of the heart muscle. This is an indication-specific procedure.

Beim Ig-Therasorb®-Verfahren (Fa. Miltenyi Biotec, Teterow) werden polyklonale Antihuman-Immunglobulin Schafsantikörper auf Sepharose CL-4B immobilisiert.When Ig-Therasorb ® process (Fa. Miltenyi Biotec, Teterow) polyclonal anti-human immunoglobulin sheep antibody on Sepharose CL-4B are immobilized.

Das System Immusorba® (Fa. ASAHI/Diamed, Köln) arbeitet mit nicht wiederverwendbaren Adsorbern auf der Basis von Tryptophan- (TR-350L) oder Phenylalanin-Liganden (PH-350L), welche an eine Polyvinylethanol-Gelmatrix gebunden sind.The Immusorba ® System (Fa. ASAHI / Diamed, Cologne) works with non-reusable adsorbers on the basis of tryptophan (TR-350L) or phenylalanine ligand (PH-350L) that are bound to a Polyvinylethanol-gel matrix.

3. Kryofiltration3. cryofiltration

Bei der Kryofiltration (Fa. Asahi Medical, Tokyo; Fa. Diamed, Köln) wird in einem Membran-Differential-Filtrationsverfahren das separierte Plasma zur Präzipitation von Knoglobulinen auf 4° C abgekühlt und nach Abtrennung der Präzipitate mit Hilfe eines Knofilters nach Wiederaufwärmung auf Körpertemperatur reinfundiert.at cryofiltration (Asahi Medical, Tokyo, Diamed, Cologne) in a membrane differential filtration process, the separated Plasma for precipitation from Knoglobulinen to 4 ° C cooled and after separation of the precipitates reinfused to body temperature with a Knotter filter after reheating.

VollblutaphereseVollblutapherese

Bei der Vollblutapherese werden mit Hilfe adsorbierender Substanzen (Aktivkohle, Austauscherharze), die sich in granulierter Form in einer Adsorberpatrone befinden, schädliche Substanzen im extrakorporalen Kreislauf direkt aus dem Blut mehr oder weniger selektiv entfernt. Sie gleicht der Aktivkohlehämopertusion, die in der Intensivmedizin bei einer Reihe von Vergiftungen eingesetzt wird. Die Größe der Adsorberpatrone muss eine ausreichende Austauschfläche und Kontaktzeit des Adsorbens gewährleisten.at Full blood apheresis is done with the help of adsorbing substances (Activated carbon, exchange resins), which are in granulated form in an adsorber cartridge, harmful substances in the extracorporeal Circulation directly from the blood more or less selectively removed. It is like activated charcoal haemo-fusion, used in intensive care during a series of intoxications becomes. The size of the adsorber cartridge must have a sufficient exchange surface and contact time of the adsorbent guarantee.

Die direkte Adsorption von LDL und Lp(a) aus Vollblut ermöglicht das DALI®-System (Direkte Adsorption von Lipoproteinen der Fa. Fresenius HemoCare, St.Wendel). Die einmal verwendbaren Adsorptionspatronen bestehen aus negativ geladenen Polyacrylatliganden, die auf Polyacrylamid immobilisiert sind und auf elektrostatischem Wege die atherogenen Lipoproteine binden.The direct adsorption of LDL and Lp (a) from whole blood allows the DALI ® system (Direct adsorption of lipoproteins from the company. HemoCare Fresenius, St. Wendel). The disposable adsorbent cartridges consist of negatively charged polyacrylate ligands immobilized on polyacrylamide and electrostatically binding the atherogenic lipoproteins.

Verfahren der Filtration und Adsorption können in unterschiedlicher Weise kombiniert werden. Matson, et al. ( US 6,287,516 ) beschreibt ein Hämofiltrationssystem, das aus einem Blutfilter mit nachgeschaltetem Adsorber besteht. Das Ultrafiltrat aus dem Filter (Ausschluss MW # 50.000 Dalton) wird über ein Schlauchsystem in eine Adsorbereinheit gepumpt, wo die Sepsis-Mediatoren gebunden werden. Das so behandelte Ultrafiltrat kann durch ein weiteres Pumpen-Schlauch-Ventil-System mit dem primär gefilterten Blut vereint und dem Patient reinfundiert werden.Filtration and adsorption processes can be combined in different ways. Matson, et al. ( US 6,287,516 ) describes a hemofiltration system consisting of a blood filter with downstream adsorber. The ultrafiltrate from the filter (exclusion MW # 50,000 daltons) is pumped via a tubing system into an adsorber unit where the sepsis mediators are bound. The ultrafiltrate thus treated can be combined with the primary filtered blood by another pump-tube valve system and reinfused into the patient.

Es ist bisher jedoch nicht gelungen, die Vorteile von Membranen (emittieren keine Partikel, Porengröße frei wählbar, preisgünstig) mit denen der der Adsorbtion durch Partikel (große Variationsmöglichkeiten bezüglich Stoffklassen, Größe, Oberfläche, Aktivierung und Kopplung von Liganden) zu kombinieren.It So far, however, has failed to exploit the advantages of membranes (emit no particles, pore size free selectable, reasonably priced) with those of the Adsorbtion by particles (large variations in terms of Material classes, size, surface, activation and coupling ligands).

Das Ziel der Erfindung ist eine Vollblut-Behandlungseinheit zu schaffen, die sich durch einen einfachen Systemaufbau auszeichnet. Damit sollen Blutflüsse (bis 160 ml/min) und verkürzte Behandlungszeiten erreicht werdenThe The aim of the invention is to provide a whole blood treatment unit, which is characterized by a simple system structure. This should blood flows (to 160 ml / min) and shortened Treatment times are achieved

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, in dieser Behandlungseinheit die Vorteile von Membranen und Partikeln zu vereinigen und den Wegfall von Pumpen und zusätzlichen Schlauchverbindungen zu erreichen.The The object of the invention is in this treatment unit to unite the advantages of membranes and particles and the elimination of pumps and additional To achieve hose connections.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Filtersystem zur zeitgleichen Trennung und adsorptiven Behandlung partikelhaltiger Flüssigkeiten gelöst (1). Es besteht aus einem Gehäuse, in welchem

  • – Hohlfasermembranen so angeordnet sind, dass die Eintritts- und Austrittsöffnungen für die Flüssigkeiten außerhalb des Gehäuses liegen und der Raum zwischen den Hohlfasermembranen und der Wand des Gehäuses zur Füllung mit Mikropartikeln, die größer als der Porendurchmesser der Hohlfasermembranen sind, bestimmt ist, wobei sich vor der Austrittsöffnung
  • – ein Sieb befindet, das einen Porendurchmesser von 20-500 μm hat.
The object is achieved by a filter system for the simultaneous separation and adsorptive treatment of particle-containing liquids ( 1 ). It consists of a housing in which
  • - Hollow fiber membranes are arranged so that the inlet and outlet openings for the liquids are outside the housing and the space between the hollow fiber membranes and the wall of the housing for filling with microparticles, which are larger than the pore diameter of the hollow fiber membranes is determined the outlet opening
  • - Is a sieve, which has a pore diameter of 20-500 microns.

Wesentlich ist, dass die adsorptiv zu behandelnde partikelhaltige Flüssigkeit durch Filter mit einer Porengröße kleiner des Partikel-Durchmessers in eine partikelfreie, extraluminale und partikelhaltige intra-luminale Phase getrennt wird.Essential is that the particle-containing liquid to be adsorbed through filters with a pore size smaller of the particle diameter in a particle-free, extraluminal and particle-containing intra-luminal phase is separated.

Wesentlich ist ferner, dass das Gehäuse gleichzeitig zur Aufnahme des Adsorbermaterials dient, wobei das Adsorbermaterial aus Partikeln mit einem Durchmesser größer des Porendurchmessers der Membran besteht.Essential is further that the case at the same time serves to receive the adsorbent material, wherein the adsorber material from particles with a diameter larger than the pore diameter of the Membrane exists.

Die Zielstellung der Erfindung wird dadurch erreicht, dass in einem in sich geschlossenen Gehäuse aus biokompatiblen Material an sich bekannte Plasmafilter (Membran-Hohlröhren) mit dem üblichen Porendurchmesser von 0,2–0,5 μm angeordnet sind. Als Membranmaterial können Zellulose-Derivate oder synthetische Materialien wie z.B. Polysulfone oder Polyamide eingesetzt werden. Das Gehäuse dient gleichzeitig als Aufnahmebehältnis für die funktionalisierten Partikel. Als Material für die Partikel kann z.B. Polysulfon, Polyacrylonitril, Polmethylmethacrylat, Polyvinyl-Alkohol, Polyamide, Polycarbonate und Zellulose-Derivate verwendet werden. In das strömende Blut eingebracht, passiert das Plasma entsprechend dem Druckgefälle und der Porengröße die Membran. Außerhalb der Membran durchströmt nun das Plasma das Adsorber-Gel, bestehend aus unspezifisch oder spezifisch funktionalisierten Mikro-Partikeln mit einem Durchmesser oberhalb des Porendurchmessers der Membran. Das so spezifisch von bestimmten bioaktiven Stoffen gereinigte Plasma wird im Gehäuse mit dem intraluminalen Plasmafilter-Blutstrom vereinigt und als gereinigtes Vollblut dem Patienten reinfundiert. Ein System von Filtern verhindert, dass Mikro-Partikel in den Blutstrom gelangen.The object of the invention is achieved in that in a self-contained housing made of biocompatible material known per se plasma filters (membrane hollow tubes) are arranged with the usual pore diameter of 0.2-0.5 microns. The membrane material used may be cellulose derivatives or synthetic materials such as polysulfones or polyamides. The housing also serves as a receptacle for the radio functionalized particles. As the material for the particles, for example, polysulfone, polyacrylonitrile, polymethyl methacrylate, polyvinyl alcohol, polyamides, polycarbonates and cellulose derivatives can be used. When introduced into the flowing blood, the plasma passes through the membrane according to the pressure gradient and the pore size. Outside the membrane, the plasma now flows through the adsorber gel, consisting of non-specific or specifically functionalized micro-particles with a diameter above the pore diameter of the membrane. The plasma so specifically purified of certain bioactive agents is combined in the housing with the intraluminal plasma filter bloodstream and reinfused into the patient as purified whole blood. A system of filters prevents micro-particles from entering the bloodstream.

Das erfindungsgemäße Filtersystem ist für Stoffabtrennungen aller Art aus flüssigen (extra-luminalen) Phasen geeignet, wo die partikelhaltige (intra-luminale) Phase in einem geschlossenem System nach Wiederzuführung der erfindungsgemäß behandelten flüssigen Phase weiter verwendet werden soll.The Inventive filter system is for fabric partitions of all kinds from liquid (extra-luminal) phases where the particle-containing (intra-luminal) Phase in a closed system after reintroduction of the treated according to the invention liquid Phase should continue to be used.

Es ist ferner zur Behandlung von Blut in einem extrakorporalen Kreislauf einsetzbar, u.a.

  • – zur Abreicherung von Stoffen, die durch ihre Anwesenheit Krankheitszustände bewirken oder aufrechterhalten und
  • – zur Therapie von Krankheiten, die durch Störungen des angeborenen und/oder erworbenen Immunsystems ausgelöst oder aufrechterhalten werden.
It is also useful for treating blood in an extracorporeal circulation, among others
  • - to deplete substances causing or maintaining disease states by their presence, and
  • - For the treatment of diseases that are triggered or maintained by disorders of the innate and / or acquired immune system.

Die Erfindung soll nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert werden.The Invention will be explained in more detail by exemplary embodiments.

Ausführungsbeispiel 1Embodiment 1

  • Aktivierung von Sepharose 4FF und Kopplung spezifischer anti-IL6-AntikörperActivation of Sepharose 4FF and coupling of specific anti-IL6 antibody

Ausführungsbeispiel 2Embodiment 2

  • Herstellung einer Vollblut-BehandlungseinheitPreparation of a whole blood treatment unit

Ausführungsbeispiel 3Embodiment 3

  • In-vitro-Abreicherung von IL6 aus BlutIn vitro depletion of IL6 from blood

Claims (14)

Filtersystem zur membrangetrennten und adsorptiven Behandlung partikelhaltiger Flüssigkeiten, bestehend aus – einem Gehäuse, in welchem – Hohlfasermembranen so angeordnet sind, dass die Eintritts- und Austrittsöffnungen für die Flüssigkeiten außerhalb des Reaktionsgefäßes liegen und der Raum zwischen den Hohlfasermembranen und der Gehäuserückwand zur Füllung mit Mikropartikeln, die größer als der Porendurchmesser der Hohlfasermembran sind, bestimmt ist, wobei sich vor der Austrittsöffnung – ein Sieb befindet, das einen Porendurchmesser von 20-500 μm hat.Filter system for membrane-separated and adsorptive Treatment of particle-containing liquids, consisting out - one Casing, in which - Hollow fiber membranes are arranged so that the inlet and outlet openings for the Liquids outside of the reaction vessel lie and the space between the hollow fiber membranes and the back wall of the housing filling with microparticles larger than the pore diameter of the hollow fiber membrane is determined, wherein in front of the outlet - a sieve is located, which has a pore diameter of 20-500 microns. Filtersystem nach Anspruch 1, dass die adsorptiv zu behandelnde partikelhaltige Flüssigkeit durch Filter mit einer Porengröße kleiner des Partikel-Durchmessers in eine partikelfreie, extra-luminale und partikelhaltige intra-luminale Phase getrennt werden.Filter system according to claim 1, that the adsorptive to be treated particle-containing liquid through filter with a Pore size smaller of the particle diameter into a particle-free, extra-luminal and particle-containing intra-luminal phase are separated. Filtersystem nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Phasentrennung durch geeignete Hohlfasermembranen erfolgt.Filter system according to claims 1 and 2, characterized the phase separation takes place by means of suitable hollow-fiber membranes. Filtersystem nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasermembranen in ein Gehäuse eingebettet sind, das aus einem oder mehreren Kompartimenten besteht.Filter system according to claims 1 to 3, characterized that the hollow fiber membranes are embedded in a housing, the one or more compartments. Filtersystem nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Gehäuse gleichzeitig zur Aufnahme des Adsorbermaterials dient.Filter system according to claims 1 to 4, characterized that the case simultaneously serves to receive the adsorber. Filtersystem nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Adsorbermaterial aus Partikeln mit einem Durchmesser größer des Porendurchmessers der Membran besteht.Filter system according to claims 1 to 5, characterized that the adsorbent material consists of particles with a diameter greater than Pore diameter of the membrane is made. Filtersystem nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Adsorberpartikel unspezifisch oder spezifisch funktionalisiert sind.Filter system according to claims 1 to 6, characterized the adsorbent particles are nonspecifically or specifically functionalized are. Filtersystem nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass für die spezifische Funktionalisierung Proteine verwendet werden, die eine Zielsubstanz spezifisch binden.Filter system according to claims 1 to 7, characterized that for the specific functionalization proteins are used that specifically bind a target substance. Filtersystem nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die extra-luminale Phase mit dem Adsorbermaterial in direkten Kontakt tritt und die Zielsubstanzen unspezifisch oder spezifisch an das Adsorbermaterial gebunden werden.Filter system according to claims 1 to 8, characterized that the extra-luminal phase with the adsorber material in direct Contact occurs and the target substances are nonspecific or specific the adsorbent material are bound. Filtersystem nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die von den Zielsubstanzen abgereicherte extra-luminale Phase mit der intraluminalen Phase vereint wird.Filter system according to claims 1 to 9, characterized that the depleted of the target substances extra-luminal phase united with the intraluminal phase. Verwendung des Filtersystems nach den Ansprüchen 1 bis 10 für Stoffabtrennungen aller Art aus flüssigen (extra-luminalen) Phasen, wo die partikelhaltige (intra-luminale) Phase in einem geschlossenem System nach Wiederzuführung der erfindungsgemäß behandelten flüssigen Phase weiter verwendet werden soll.Use of the filter system according to claims 1 to 10 for Separations of all kinds from liquid (extra-luminal) phases, where the particle-containing (intra-luminal) phase in a closed System after refeeding the treated according to the invention liquid Phase should continue to be used. Verwendung des Filtersystems nach Anspruch 11 zur Behandlung von Blut in einem extrakorporalen Kreislauf.Use of the filter system according to claim 11 for Treatment of blood in an extracorporeal circulation. Verwendung des Filtersystems nach Anspruch 11 zur Abreicherung von Stoffen, die durch ihre Anwesenheit, Krankheitszustände bewirken oder aufrechterhalten.Use of the filter system according to claim 11 for Depletion of substances which, by their presence, cause disease or maintained. Verwendung des Filtersystems nach den Ansprüchen 11 bis 12 zur Therapie von Krankheiten, die durch Störungen des angeborenen und/oder erworbenen Immunsystems ausgelöst oder aufrechterhalten werden.Use of the filter system according to claims 11 to 12 for the treatment of diseases caused by disorders of the innate and / or acquired immune system triggered or be maintained.
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