DD273633A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-AMINOPYRIDINE DERIVATIVES - Google Patents
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Abstract
Description
73*373 * 3
"Verfahren zur Herstellung von 4-Aminopyridin-Derivaten" ANWENDUNGSGEBIET DER ERFINDUNG " Process for the preparation of 4-aminopyridine derivatives " FIELD OF THE INVENTION
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von 4-Aminopyridin-derivaten. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen inhibieren die Acetylcholinesterase des Gehirns und sind bei der Behandlung der Alzheimer'sehen Krankh :it verwendbar.The present invention relates to the preparation of 4-aminopyridine derivatives. The compounds prepared according to the invention inhibit the acetylcholinesterase of the brain and are useful in the treatment of Alzheimer's disease.
Von Tetrahydroaminoacridin, das Anticholinesterase-aktivität besitzt, ist berichtet worden, daß es bei psychologischen Tests mit Patienten, die an der Alzheimer'sehen Krankheit leiden, ein verbessertes Verhalten ergibt (W.K. Summers et al, The New England Journal of Medicine, 3JJj, 1241-1245 (1986)). Auch Anticholinesterase-Physostigmin ist, wie berichtet wurde, bei der experimentellen Behandlung der Alzheimer'sehen Krankheit verwendet worden (S.D. Brinkman et al, Neurobiol.Aging, 4, 139-145 (1983)).Tetrahydroaminoacridine, which has anticholinesterase activity, has been reported to give improved behavior in psychological tests with patients suffering from Alzheimer's disease (WK Summers et al., The New England Journal of Medicine, 3JJ, 1241 -1245 (1986)). Anticholinesterase physostigmine has also been reportedly used in the experimental treatment of Alzheimer's disease (S.D. Brinkman et al., Neurobiol. Aging, 4, 139-145 (1983)).
Die in den folgenden vier Veröffentlichungen beschriebenen Verbindungen sollen Anticholinesterase-aktivität besitzen:The compounds described in the following four publications are said to have anticholinesterase activity:
US-PS 4 652 567 bezieht sich auf Renzo(C)-1,5-naphthydrine zur Behandlung der Alzheimer'sehen Krankheit.US Pat. No. 4,652,567 relates to Renzo (C) -1,5-naphthyrins for the treatment of Alzheimer's disease.
US-PS 4 631 286 bezieht sich auf 9-Amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte Verbindungen zur Behandlung der Alzheimer' sehen Krankheit.U.S. Patent 4,631,286 relates to 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds for the treatment of Alzheimer's Disease.
US-PS 4 550 113 bezieht sich auf 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyclopenta(b)chinolin-monohydrat-hydrochlorid zur Behandlung von Neuritis, Verletzungen des peripheren Nervensystems, neuromuskulären Erbkrankheiten und disseminierter Sklerose.US Pat. No. 4,550,113 relates to 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta (b) quinoline monohydrate hydrochloride for the treatment of neuritis, peripheral nervous system disorders, neuromuscular hereditary diseases and disseminated sclerosis.
DS-PS 4 578 394 bezieht sich auf Dihydropyridine zur Behandlung der Alzheimer'sehen Krankheit.DS-PS 4 578 394 relates to dihydropyridines for the treatment of Alzheimer's disease.
2736327363
US-PS 4 540 564 bezieilt sich auf Dihydropyridine zum Transport von Arzneimitteln in das Gehirn.US Pat. No. 4,540,564 refers to dihydropyridines for the delivery of drugs to the brain.
G.K. Patnaik et al, J.Med.Chem., 9. 484-488 (1966) beziehen sich auf 4-substituierte 2,3-Polymethylenchinoiine mit analgetischen, lokalanästhetischen, analeptischen und atmungsstimuli erenden Wirksamkeiten.G. K. Patnaik et al., J. Med. Chem., 9, 484-488 (1966) relates to 4-substituted-2,3-polymethylene quinines having analgesic, local anesthetic, analeptic, and respiratory stimulating activities.
GB-PS 1 186 OGl, 1 186 062 und 1 186 063 beziehen sich auf Benzonaphthydrin-derivate.British Patents 1,186,161, 1,186,062 and 1,186,063 relate to benzonaphthyrin derivatives.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der FormelThe present invention relates to the preparation of compounds of the formula
,22
worin A ausgewählt ist aus der Gruppe, bc tehend auswherein A is selected from the group consisting of bc
a 1a 1
undand
worin einer der CH Teile in der a-, b-, c- und d-Stellung der Formel jL_ durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann oder jeder der CH Teile in der a- und d-, a- und c- oder b- und d-Stellung durch ein Stickstoffatom ersatzt sein kann; B ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend auswherein one of the CH moieties in the a, b, c and d positions of formula jL_ may be replaced by a nitrogen atom or each of the CH moieties in the a and d, a and c or b and d-position can be replaced by a nitrogen atom; B is selected from the group consisting of
worin jede gestrichelte Linie eine wahlweise Doppelbindung bedeutet; R Wasserstoff oder C,-C,-Alkyl ist; R unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C,-Alkyl, C1-C,-wherein each dashed line represents an optional double bond; R is hydrogen or C, -C, alkyl; R is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C,
Ib IbIb Ib
Alkoxy, C1-C^-Alkanoyl, Di(C1-C^-alkylamino)-C1-C,-alkyl, C1-C,-Ib Ib J. b 1 bAlkoxy, C 1 -C 12 alkanoyl, di (C 1 -C 12 alkylamino) C 1 -C 12 alkyl, C 1 -C 16 Ib, b 1 b
Alkoxy-C,-C,-alkyl, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod), Hydroxy, Nitro, Phenyl, substituiertem Phenyl, Phenyl-C. -C,- Alkoxy-C, -C, -alkyl, halogen (eg fluoro, chloro, bromo or iodo), hydroxy, nitro, phenyl, substituted phenyl, phenyl-C. -C, -
1 b alkyl, substituiertem Phenyl-C,-C,-alkyl, Diphenyl-C,-C,-alkyl, worin eine oder beide Phenylgruppen ersetzt sein können durch eine substituierte Phenylgruppe, Furyl-C,-C,-alkyl, Thienyl-C.-C,-alkyl, Phenyloxy, substituiertem Phenyloxy, NHCOR und ' NR R , worin die Phenylteile an den substituierten Phenyl- und substituierten Phenylalkylgruppen mit einem oder mehreren Substituenten (vorzugsweise einem oder zwei Substituenten), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod), C,-Cc-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C^-AIkOXy-C1-C,-1 b is alkyl, substituted phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, diphenyl-C 1 -C 4 -alkyl, in which one or both phenyl groups may be replaced by a substituted phenyl group, furyl-C 1 -C 4 -alkyl, thienyl C.-C, -alkyl, phenyloxy, substituted phenyloxy, NHCOR and 'NR R, wherein the phenyl moieties are substituted on the substituted phenyl and substituted phenylalkyl groups with one or more substituents (preferably one or two substituents) selected from the group consisting of halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), C, -C c -alkyl, trifluoromethyl, C 1 -C -alkoxy-C 1 -C, -
Ib Ib i bIb Ib i b
alkyl, Hydroxy und Nitro, substituiert sein können, und worin R , R und R unabhängig ausgewählt sind aus C1-C^-AlKyI undalkyl, hydroxy and nitro, and wherein R, R and R are independently selected from C 1 -C 4 alkyl and
2 Ib2 lb
C.-C^-Alkanoyl; R unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 1,4-Dihydropyridyl-C,-C^-alkanoyl, C,-C,-Alkyl-1,4-dihydropyridyl-C,-C^-aikanoyl und den oben angegebenen,C.-C ^ alkanoyl; R is independently selected from the group consisting of 1,4-dihydropyridyl C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkyl-1,4-dihydropyridyl C 1 -C 4 alkanoyl, and those indicated above,
3 23 2
möglichen Definitionen für R , mit der Ausnahme, daß R nicht Hydroxy, Halogen, C,-C,-Alkoxy, Phenyloxy oder substituiertes Phenyloxy sein kann;possible definitions for R, with the exception that R can not be hydroxy, halogen, C, -C, alkoxy, phenyloxy or substituted phenyloxy;
2 7 U 3 2 7 U 3
4 R unabhängig ausgewählt ist aus den oben angegebenen, möglichen4 R is independently selected from the possible ones given above
3 43 4
Definitionen fur R , mit der Ausnahme, daß R nicht Halogen, Nitro, NHCOR5 oder NR6R7 sein kann; η = 1, 2 oder 3 ist; Z1 NH, 0, S oder NR8 ist, worin R3 C1-C,-Alkyl oder C1-C,AlkanoylDefinitions for R, with the exception that R can not be halo, nitro, NHCOR 5 or NR 6 R 7 ; η = 1, 2 or 3; Z 1 is NH, O, S or NR 8 , wherein R 3 is C 1 -C, alkyl or C 1 -C, alkanoyl
2 3 4 1 6 J 2 3 4 1 6 y
ist; Z 0 oder S ist; Z und Z unabhängig ausgewählt sind aus (CH-) , 0, S, S=O und SO9, mit der Bedingung, daß mindestensis; Z is 0 or S; Z and Z are independently selected from (CH-), O, S, S = O and SO 9 , with the proviso that at least
z P 3 4 S z P 3 4 S
einer der Substituenten Z und Z (CH 2) ist» z CHo' °' s' S=O oder S0„ ist; Z 0, S, S=O oder SO- ist; ρ = 1, 2 oder 3 ist; q = 1 oder 2 ist; Y CH3, CHOH, 0, C=O, S, S=O oder SO-ist; Y2 CH-, CH, 0, S, S=O oder SO ist; und Y3 CHOH, CH„, CHone of the substituents Z and Z ( CH 2 ) is » z CH o '°' s ' S = O or S0 ''; Z is 0, S, S = O or SO-; ρ = 1, 2 or 3; q = 1 or 2; Y is CH 3, CHOH, 0, C = O, S, S = O or SO-is; Y 2 is CH, CH, O, S, S = O or SO; and Y 3 CHOH, CH ", CH
L.L. LmLm L·L ·
oder C=O ist, mit der Bedingung, daß die Gruppe der Formel 8:or C = O, with the condition that the group of formula 8:
2 3 eine Doppelbindung nur haben kann, wenn Y und Y beide CH sind, mit der Bedingung, daß, wenn A eine Gruppe der Formel \ ist, worin R Wasserstoff ist und sich kein Stickstoffatom in der a-, b-, c- oder d-Stellung befindet, oder A eine Gruppe der Formel _3 oder ^ ist, nur einer der Substituenten Y und Y CH„ sein kann, und mit der Bedingung, daß, wenn A eine Gruppe2 3 may have a double bond only when Y and Y are both CH, with the proviso that when A is a group of formula \ wherein R is hydrogen and no nitrogen atom is in the a, b, c, or or A is a group of the formula _3 or ^, only one of the substituents Y and Y can be CH ", and with the condition that when A is a group
der Formel J1 ist, worin R Wasserstoff ist und sich kein Stickstoffatom in der a-, b-, c- oder d-Stellung befindet, nur einerof the formula J 1 , wherein R is hydrogen and no nitrogen atom is in the a, b, c or d position, only one
3 4 der Substituenten Z und Z (CH_) sein kann; und pharmazeutisch annehmbarer Salze derselben.3 may be 4 of the substituents Z and Z (CH_); and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Weiter bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung der Alzheimer'sehen Krankheit, die eine Verbindung der Formel I umfaßt, und auf die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Behandlung der Alzheimer'sehen Krankheit.Further, the present invention relates to a process for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of Alzheimer's disease comprising a compound of formula I and to the use of the compounds of formula I in the treatment of Alzheimer's disease.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R , R r A und B wie in Formel I definiert sind, mit der Bedingung, daß, wenn A eine Gruppe der Formel 1_ ist, worin sich kein Stickstoffatom in der a-, b-, c- oder d-Stellung befindet, oder A eine Gruppe der Formel .3 oder 4 ist, nur einer der Substituen-One embodiment of the present invention relates to the preparation of compounds of formula I wherein R, R r A and B are as defined in formula I, with the proviso that when A is a group of formula 1_ in which no nitrogen atom is in the a, b, c or d position, or A is a group of formula 3 or 4, only one of the substituents is
1 2 ten Y und Y CH„ sein kann; und pharmazeutisch annehmbarer Salze derselben. Ein Aspekt der obigen Ausführungsform betrifft Verbindungen, worin Y3 CH2 ist und mindestens einer der1 2 th Y and Y can be CH "; and pharmaceutically acceptable salts thereof. One aspect of the above embodiment relates to compounds wherein Y 3 is CH 2 and at least one of
27362736
3 4 Substituenten Z und Z CH„ ist; mit der Bedingung, daß, wenn A eine Gruppe der Formel I^ ist, worin R Wasserstoff ist und sich kein Stickstoffatom in der a-, b-, c- oder d-Stellung befindet,3 4 substituents Z and Z is CH "; with the proviso that when A is a group of formula I ^ wherein R is hydrogen and no nitrogen atom is in the a, b, c or d position,
3 43 4
nur einer der Substituenten Z und Z (CH.,) sein kann.only one of the substituents Z and Z (CH.,) may be.
2 ρ2 ρ
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A, B, Z , Z , Z , Z , Z , Z und Y wie in Bezug aufA preferred embodiment of the present invention relates to the preparation of compounds of formula I wherein A, B, Z, Z, Z, Z, Z, Z and Y are as described with reference to
12 4 Formel I definiert sind, R , R und R Wasserstoff sind, und R Wasserstoff oder Halogen ist, mit der Bedingung, daß, wenn A eine Gruppe der Formel I^ ist, worin sich kein Stickstoffatom in der a-, b-, c- oder d-Stellung befindet, oder A eine Gruppe12, wherein R, R and R are hydrogen, and R is hydrogen or halogen, with the proviso that when A is a group of the formula I ^ in which no nitrogen atom in the a-, b-, c or d position, or A is a group
der Formel 3 oder 4 ist, nur einer der Substituenten Y und CH_ sein kann, und pharmazeutisch annehmbarer Salze der-of the formula 3 or 4, only one of the substituents Y and CH_ can be, and pharmaceutically acceptable salts of the
3 selben. Wenn R Halogen ist, ist dieses Halogen vorzugsweise Fluor.3 same. When R is halogen, this halogen is preferably fluorine.
Eine andere, bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung richtet sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel _1 ist, worin einer der CH Teile in der a- und b-Stellung von Formel I^ durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,oder A eine Gruppe der Formel _3 ist;Another preferred embodiment of the present invention is directed to the preparation of compounds of formula I wherein A is a group of formula _1 wherein one of the CH portions in the a and b positions of formula I ^ is replaced by a nitrogen atom or A is a group of formula _3;
B, R , R^, R , R , Z , Z , Z , Y und q sind wie in Bez jg auf Formel I definiert; η = 1 oder 2; Z ist S, und ρ = 1 oder 2, mit der Bedingung,B, R, R 1, R, R, Z, Z, Z, Y and q are as defined in formula I on formula I; η = 1 or 2; Z is S, and ρ = 1 or 2, with the condition
(a) wenn A eine Gruppe der Formel J1 ist, worin sich kein Stickin der a- oder b-Stellung befindet, Z(a) when A is a group of formula J 1 in which there is no stick in the a or b position, Z
stoffatom in der a- oder b-Stellung befindet, Z 0, S oder CH0 ist, R Wasserstoff oder C1-C,-Alkyl ist; Z (CH-) ,atom is in the a- or b-position, Z is 0, S or CH 0, R is hydrogen or C 1 -C, alkyl; Z (CH-),
Ζ, ID·· /· ρ Ζ, ID ·· / · ρ
worin ρ = 1 oder 2 ist, oder S ist; Y CH , C=O, 0 oder Swherein ρ = 1 or 2, or S; Y is CH, C = O, O or S
2 ist, und Y CH0, 0 oder S ist, mit der Bedingung, daß nur2, and Y is CH 0 , 0 or S, with the condition that only
12 einer der Substituenten Y und Y CH sein kann;12 may be one of the substituents Y and Y CH;
(b) v/enn A eine Gruppe der Formel I^ ist, worin sich ein Stick-(b) v / A is a group of the formula I , in which an embroidery
ej 2ej 2
stoffatom in der a- oder b-Steilung befindet, Y 0, S oder CH_ ist, und Y CH0 ist; undin the a- or b-pitch, Y is 0, S or CH_, and Y is CH 0 ; and
1 te) wenn A eine Gruppe der Formel _3 ist, Y 0 oder S ist, und Y2 CH2 ist;1 te) when A is a group of the formula _3, Y is 0 or S, and Y 2 is CH 2 ;
-Ii- und der pharmazeutisch annehmbaren Salze aerselben. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform sind R , R undAnd the pharmaceutically acceptable salts. In a more preferred embodiment, R, R and
4 34 3
R Wasserstoff,und R ist Wasserstoff oder Halogen. Wenn R Halogen ist, dann ist dieses Halogen vorzugsweise Fluor.R is hydrogen, and R is hydrogen or halogen. When R is halogen then this halogen is preferably fluorine.
Eine weitere, bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung richtet sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B eine Gruppe der Formel 1_ oder *} ist und A, R1, R2, R3, Z1, Z2, q, Y1, Y2 und Y3 wie in Bezug auf Formel I definiert sind, mit der Bedingung, daß, wenn A eine Gruppe der Formel \ ist, worin sich kein Stickstoffatom in der a-, b-, c- oder d-Stellung befindet, oder A eine Gruppe der Formel .3 oder ^ ist, nur einer der Substituenten Y und Y CH« sein kann; und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben. In einer stärker bevorzugten Ausführungs-A further, preferred embodiment of the present invention is directed to the preparation of compounds of formula I, wherein B is a group of formula 1_ or *} and A, R 1 , R 2 , R 3 , Z 1 , Z 2 , q, Y 1, Y 2 and Y 3 are as defined in relation to formula I, with the proviso that when a is a group of formula \ wherein there is no nitrogen atom in the a- b, c or d-position or A is a group of the formula .3 or ^, only one of the substituents Y and Y can be CH "; and the pharmaceutically acceptable salts thereof. In a more preferred embodiment
12 312 3
form sind R und R Wasserstoff, und R ist Wasserstoff oder Halogen. Wenn R Halogen ist, ist dieses Halogen vorzugsweise Fluor.form R and R are hydrogen, and R is hydrogen or halogen. When R is halogen, this halogen is preferably fluorine.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung richtet sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel \ ist, worin einer der CH Teile in a- und b-Stellung von Formel \ durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder A eine Gruppe der Formel 2 ist, B eine Gruppe der Formel 2 oder Gl ist; R1, R2, R3, q, Y1, Y2 und Y3 wie für Formel I definiert sind, und η = 1 oder 2 ist, mit der Bedingung, daßA particularly preferred embodiment of the present invention is directed to the preparation of compounds of formula I, wherein A is a group of formula \ wherein one of the CH can be replaced parts in the a- and b-position of formula \ through a nitrogen atom, or A is a group of formula 2, B is a group of formula 2 or G1; R 1 , R 2 , R 3 , q, Y 1 , Y 2 and Y 3 are as defined for formula I, and η = 1 or 2, with the proviso that
(a) wenn A eine Gruppe der Formel 1_ ist, worin sich kein Stickstoffatom in der a- oder b-Stellung befindet, Y(a) when A is a group of formula 1_ in which no nitrogen atom is in the a or b position, Y
CH.,, C=O, 0 oder 3 ist, und Y2 CH9, 0 oder S ist, mitCH. ,, C = O, O or 3, and Y 2 is CH 9 , O or S, with
1 der Bedingung, daß nur einer der Substituenten Y und Y CH2 sein kann;1, the condition that only one of the substituents Y and Y can be CH 2 ;
(b) wenn A eine Gruppe der Formel J^ ist, worin sich ein(b) when A is a group of the formula J ^, where is a
Stickstoffatom in a- oder b-Stellung befindet, YNitrogen atom is in the a or b position, Y
2 0, S oder CH- ist, und Y CH ist; und2 is 0, S or CH-, and Y is CH; and
(c) wenn A eine Gruppe der Forn.el 3 ist, Y 0 oder S ist, und Y2 CH2 ist;(c) when A is a group of Forn.el 3 , Y is 0 or S, and Y 2 is CH 2 ;
und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben. Inand the pharmaceutically acceptable salts thereof. In
U 3 3U 3 3
einer stärker bevorzugten Ausführungsform sind R , R und R Wasserstoff, und R ist Wasserstoff oder Halogen. Wenn R3 Halogen ist, ist dieses Halogen vorzugsweise Fluor.In a more preferred embodiment R, R and R are hydrogen and R is hydrogen or halogen. When R 3 is halogen, this halogen is preferably fluorine.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung richtet sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel £ ist, worin R wie für Formel I definiert ist, mit der Bedingung, daß sich RA further preferred embodiment of the present invention is directed to the preparation of compounds of formula I wherein A is a group of the formula ε wherein R is as defined for formula I with the proviso that R
1 τ nur in der d-Stellung von Formel .1 befinden kann, und R , R und B wie für Formel I definiert sind, und der pharmazeutisch annehmbaren Salze ders.eiben. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist R Halogen, insbesondere Fluor.1 τ can only be in the d-position of Formula .1, and R, R and B are as defined for Formula I, and the pharmaceutically-acceptable salts thereof. In a more preferred embodiment, R is halogen, especially fluorine.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung richtet sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel I^ ist, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C,-Cg-Alkyl,A further preferred embodiment of the present invention is directed to the preparation of compounds of formula I wherein A is a group of formula I ^ wherein R is selected from the group consisting of C, -Cg-alkyl,
Halogen, Hydroxy, Nitro, NHCOR5, WR R7 oder Trifluormethyl; B eine Gruppe der Formel ^^ ) ist, worin r = 2, 3 oder 4 ist; und R R , R , R und R wie für Formel I definiert sind, und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben. Die stärker bevorzugten der obigen Verbindungen sind diejenigen, worin R sich in der d-Stellur.g von Formel J^ befindet, oder worin R Halogen ist. Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, worin R Halogen in der d-Stellung ist. ' dieses Halogen vorzugsweise Fluor.Halogen, hydroxy, nitro, NHCOR 5 , WR R 7 or trifluoromethyl; B is a group of formula ^^) wherein r = 2, 3 or 4; and RR, R, R and R are as defined for formula I, and pharmaceutically acceptable salts thereof. The more preferred of the above compounds are those wherein R is in the d-position of the formula J ^ or R is halogen. Particularly preferred are those compounds wherein R is halogen in the d-position. This halogen is preferably fluorine.
R Halogen in der d-Stellung ist. Wenn R Halogen ist, istR is halogen in the d-position. When R is halogen, is
Spezifische, bevorzugt hergestellte Verbindungen dei vorliegenden Erfindung sind die folgenden: 9-Amino-4-oxa-l,2,3,4-tetrahydroacridin, 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanoacridin, 9-Amino-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanoacridin, 9-Amino-2-oxa-l,2,3,4-tetrahydroacridin, 9-Amino-2-thia-l,2,3,4-tetrahydroacridin, 9-Amino-8-fluor-4-oxa-l,2,3,4-tetrahydroacridin, 9-Amino-4-oxa-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroacridin, 2, 3-Dihydrothieno/3 ,2-b/chinolin-9-amin, 9-Amino-5--aza-l,2,3,4-tetrahydroacridin,Specific, preferably prepared compounds of the present invention are the following: 9-amino-4-oxa-l, 2,3,4-tetrahydroacridine, 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanoacridine, 9-Amino-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanoacridine, 9-amino-2-oxa-l, 2,3,4-tetrahydroacridine, 9-amino-2-thia- l, 2,3,4-tetrahydroacridine, 9-amino-8-fluoro-4-oxa-l, 2,3,4-tetrahydroacridine, 9-amino-4-oxa-l, 2,3,4,5, 6,7,8-octahydroacridine, 2, 3-dihydrothieno / 3, 2-b / quinolin-9-amine, 9-amino-5 - aza-l, 2,3,4-tetrahydroacridine,
36 336 3
2,3-Dihydro-8-fluor-thieno/3,2-b/chinolin-9-amin, 9-Amino-1,2-dihydroacridin-4(3H)-on, 1, 3-Dihydro-8-f luor-thieno/"3 , 2-b/chinolin-9-amin, 9-Amino-4-thia-l,2,3,4-tetrahydroacridn, 8-Fluor-9--amino-1,2,3, 4-tetrahydroacridin und 9-Amino-8-fluor-2-thia-l,2,3,4-tetrahydroacridin.2,3-dihydro-8-fluorothieno / 3,2-b / quinoline-9-amine, 9-amino-1,2-dihydroacridin-4 (3H) -one, 1, 3-dihydro-8-f luor-thieno / "3, 2-b / quinoline-9-amine, 9-amino-4-thia-1, 2,3,4-tetrahydroacridn, 8-fluoro-9-amino-1,2,3, 4-tetrahydroacridine and 9-amino-8-fluoro-2-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridine.
Weitere Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:Further compounds of the present invention are the following:
9-Amino-4,5-thiaza-l,2,3,4-tetrahydroacridin, 9-Amino-4-thia-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroacridin, 9-Amino-2-thia-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroacridin, 9-Amino-2-oxa-i,2,3,4,5,6,7,8-octahydroacridin, °-Aioino-5 , 7-diaza-l ,2,3 ,4-tetrahydroacridin, 9-Ämino-3-methyl-7-phenyl-4-oxa-l,2,3,4-tetrahydroacridin, 9-Amino-6-trifluormethyl-1,4-methano-l,2,3,4-tetrahydroacridin,9-amino-4,5-thiaza-1,2,3,4-tetrahydroacridine, 9-amino-4-thia-1, 2,3,4,5,6,7,8-octahydroacridine, 9-amino 2-thia-l, 2,3,4,5,6,7,8-octahydroacridine, 9-amino-2-oxa-i, 2,3,4,5,6,7,8-octahydroacridine, ° - Aioino-5,7-diaza-l, 2,3,4-tetrahydroacridine, 9-imino-3-methyl-7-phenyl-4-oxa-l, 2,3,4-tetrahydroacridine, 9-amino-6- trifluoromethyl-1,4-methano-l, 2,3,4-tetrahydroacridine,
9-Amino-5,6-diaza-l,4-methano-l,2,3,4-tetrahydroacridin, 9-Amino-l-thia-l ,2,3,4-tetrahydroacrid.\n, 9-Amino-3-thia-l,2,3,4-tetrahydroacridin, 4-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-lH-imidazo/4 ,5b/chinolin, 4-Amino-5,6,7,8-tetrahyc'ro-oxazolo/4,5-b/chinol Ln, 4-Ami no-5,6,7, S-tetrahydro-thiazolo/^S-h/chinolin, 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-4-ol, 9-Amino-6-trifluormethyl-4-oxa-l,2,3,4-tetrahydroacridin, 9-Amino-6-trif luormethyl-1 -hydroxy-4--oxa-l ,2, 3, 4-tetrahydroacridin und 9-Amino-l-hydroxy-4-oxa-l,2,3,4-tetrahydroacridin.9-amino-5,6-diaza-1, 4-methano-l, 2,3,4-tetrahydroacridine, 9-amino-1-thia-1,2,3,4-tetrahydroacridol, 9-amino 3-thia-1, 2,3,4-tetrahydroacridine, 4-amino-5,6,7,8-tetrahydro-1H-imidazo / 4, 5b / quinoline, 4-amino-5,6,7,8 tetrahyro'ro-oxazolo / 4,5-b / quinol Ln, 4-amino-5,6,7, S-tetrahydro-thiazolo / ^ Sh / quinoline, 9-amino-1,2,3,4- tetrahydroacridin-4-ol, 9-amino-6-trifluoromethyl-4-oxa-l, 2,3,4-tetrahydroacridine, 9-amino-6-trifluoromethyl-1-hydroxy-4-oxa-l, 2, 3,4-tetrahydroacridine and 9-amino-1-hydroxy-4-oxa-1,2,3,4-tetrahydroacridine.
Bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten die obigen, bevorzugten Verbindungen. Die stärker bevorzugten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten die stärker bevorzugten Verbindungen und die spezifischen, bevorzugten Verbindungen.Preferred compositions of the present invention contain the above preferred compounds. The more preferred compositions of the present invention contain the more preferred compounds and the specific preferred compounds.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können wie folgt hergestellt werden.The compounds of the present invention can be prepared as follows.
273-5273-5
Schema IScheme I
IIII
Wie in Schema I gezeigt, wird ein Aminonitril der Formel II, worin A wie oben definiert ist, mit einem Keton der Formel III, worin B wie oben definiert ist, zur Herstellung eines Ketimins der Formel IV umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Lösungsmittel (z.B. Benzol oder Toluol), in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise einer starken Säure (z.B. p-Toluolsulfonsäure). Die Temperatur sollte mindestens etwa 1000C betragen, ist anderweitig aber nicht kritisch. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, z.B. durch Rückflußkochen des Reaktionsgemisches in einer Dean-Stark-Vorrichtung, vorzugsweise für etwa 6 bis etwa 16 h, und periodisches Entfernen des Wassers. Der Reaktionsdruck ist nicht kritisch. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion bei einem Druck von etwa 0,5 bis etwa 2 at vorzugsweise bei Umgebungsdruck (gewöhnlich etwa 1 at).As shown in Scheme I, an aminonitrile of formula II wherein A is as defined above is reacted with a ketone of formula III wherein B is as defined above to produce a ketimine of formula IV. The reaction is carried out in an inert solvent, preferably an aromatic solvent (eg benzene or toluene), in the presence of an acid, preferably a strong acid (eg p-toluenesulfonic acid). The temperature should be at least about 100 ° C, but is not otherwise critical. In general, the reaction occurs at the reflux temperature of the reaction mixture, eg, by refluxing the reaction mixture in a Dean-Stark apparatus, preferably for about 6 to about 16 hours, and periodically removing the water. The reaction pressure is not critical. Generally, the reaction occurs at a pressure of about 0.5 to about 2 at, preferably at ambient pressure (usually about 1 at).
Das nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene, rohe Ketimin IV wird dann mit einer Base (z.B. Lithiumdiisopropylamid) in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem wasserfreien Ether (z.B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 250C umgesetzt. Der Reaktionsdruck ist nicht kritisch.The crude ketimine IV obtained after removal of the solvent is then reacted with a base (eg, lithium diisopropylamide) in an inert solvent, preferably an anhydrous ether (eg, tetrahydrofuran), at a temperature of about 0 to about 25 ° C. The reaction pressure is not critical.
273*33273 * 33
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion bei einem Druck von etwa 0,5 bis etwa 2 at vorzugsweise bei Umgebungsdruck (gewöhnlich etwa 1 at).Generally, the reaction occurs at a pressure of about 0.5 to about 2 at, preferably at ambient pressure (usually about 1 at).
Die erste Methode ist besonders günstig, wenn in der Reaktion ein nur Kohlenstoff umfassendes Keton verwendet wird. Die azeotrope Entfernung (8O0C, PTSA, 15 h) von Wasser aus einer Benzollösung von Norkampfer (oder einem nur Kohlenstoff umfassenden Keton) und Anthranilonitri1 lieferte das entsprechende Ketimin, das nach Behandlung mit Lithiumdiisopropylamid (O0C, 4 h) in Tetrahydrofuran die Verbindung von Beispiel 1 in 25-%iger Ausbeute ergab. Die Anwendung dieses Verfahrens wird auch durch die Herstellung der Verbindungen der Beispiele 2, 3, 4, 30 und 36 veranschaulicht.The first method is particularly advantageous when the reaction uses a ketone comprising only carbon. The azeotropic removal (8O 0 C, PTSA, 15 h) of water from a benzene solution from Norkampfer (or a carbon only ketone) and Anthranilonitri1 provided the corresponding ketimine, after treatment with lithium diisopropylamide (O 0 C, 4 h) in tetrahydrofuran gave the compound of Example 1 in 25% yield. The application of this process is also illustrated by the preparation of the compounds of Examples 2, 3, 4, 30 and 36.
Die Begrenzung der allgemeinen Anwendbarkeit der ersten Methode liegt in der Schwierigkeit, Ketimine aus Carbonylverbindungen zu bilden,.die ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten. Titan(IV) chlor id ist aufgrund seiner hohen Affinität für Sauerstoff bei der Herstellung von Ketiminen verwendet werden. (Vgl. H. Weingarten et al, J.Org.Chern. , _3_2, 3246 (1967).) Diese Beobachtung wurde auf die Synthese von 9-Amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-derivaten in einer einzigen Stufe durch Kondensation der entsprechenden o-Aminonitrile mit verschiedenen ' Carbonylkomponenten angewendet.The limitation of the general applicability of the first method lies in the difficulty of forming ketimines from carbonyl compounds containing a nitrogen or oxygen atom. Titanium (IV) chloride id is used in the production of ketimines because of its high affinity for oxygen. (See H. Weingarten et al, J. Org. Ch., 3, 326 (1967).) This observation was based on the synthesis of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine derivatives in a single step by condensation of the corresponding o-amino nitriles with different 'Carbonylkomponenten applied.
So wird in einer zweiten Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine Verbindung der Formel II, worin A wie oben definiert ist, mit einer carbonylhaltigen Verbindung der Formel III, worin B wie oben definiert ist, umgesetzt. Die carbonylhaltige Verbindung kann ein Keton, ein Lacton oder dgl. sein. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure (z.B. Titan(IV)chlorid) und, falls nötig, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer Aminbase (z.B. Triethylamin). Geeignete Lösungsmittel umfassen aromatische Lösungsmittel (z.B. Benzol oder Toluol) und chlorierte "Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan). Die Reaktionstemperatur sollte mindestens etwa 00C betragen und liegt vorzugsweise bei etwa 25 bis etwa 1200C, Der Reak-Thus, in a second method of preparing the compounds of the invention, a compound of formula II, wherein A is as defined above, is reacted with a carbonyl-containing compound of formula III, wherein B is as defined above. The carbonyl-containing compound may be a ketone, a lactone or the like. The reaction is carried out in an inert solvent in the presence of a Lewis acid (eg, titanium (IV) chloride) and, if necessary, in the presence of a base, preferably an amine base (eg, triethylamine). Suitable solvents include aromatic solvents (eg, benzene or toluene) and chlorinated "solvent (eg methylene chloride or 1,2-dichloroethane). The reaction temperature should be at least about 0 0 C and is preferably about 25 to about 120 0 C, the reaction
273*33273 * 33
tionjdruck ist nicht kritisch. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion bei einem Druck von etwa 0,5 bis etwa 2 at vorzugsweise bei Umgebungsdruck (gewöhnlich etwa 1 at).Writing is not critical. Generally, the reaction occurs at a pressure of about 0.5 to about 2 at, preferably at ambient pressure (usually about 1 at).
So ergab z.B. die Kondensation von (f-Valerolacton mit Anthranilonitril in Methylenchlorid durch Titan(IV)chlorid bei 25°C in Gegenwart von Triethylamin (2 Äquivalente) die Verbindung von Beispiel 7 (28 %). Diese Methode wurde zur Synthese der Verbindungen der Beispiele 7 bis 19, 26 bis 29, 31 bis 33, 35 und 37 bis 46 angewendet. Die Verbindungen der Beispiele 5 und 6 wurden durch Kondensieren von Anthranilonitril mit den entsprechenden Ketonen in Gegenwart von wasserfreiem Zinkchlorid bei erhöhter Temperatur ( 14O0C) hergestellt.For example, condensation of (f-valerolactone with anthranilonitrile in methylene chloride with titanium (IV) chloride at 25 ° C. in the presence of triethylamine (2 equivalents) gave the compound of Example 7 (28%) Examples 7 to 19, 26 to 29, 31 to 33, 35 and 37 to 46. The compounds of Examples 5 and 6 were prepared by condensing anthranilonitrile with the corresponding ketones in the presence of anhydrous zinc chloride at elevated temperature (14O 0 C) ,
Eine Monosubstitution der Amingruppe bei den erfindungsgemäßen Verbindungen erreicht man, indem man sie mit geeigneten HaIo-A mono-substitution of the amine group in the compounds according to the invention can be achieved by treating them with suitable halo
9 9 29 9 2
geniden der Formel R X, worin R = R mit Ausnahme von Wasserstoff ist und X ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, ist, erhitzt. Die Reaktion kann in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylformamid erfolgen. Dies wird durch die Synthese der Verbindungen der Beispiele 20 bis 25 und 34 veranschaulicht.genids of the formula R X, wherein R = R except for hydrogen and X is a halogen, such as chlorine, bromine or iodine, heated. The reaction can be carried out in the presence of sodium hydride in dimethylformamide. This is illustrated by the synthesis of the compounds of Examples 20-25 and 34.
Die Verbindungen der Formel I können mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren Säureadditionssalze bilden. Die Säureadditions- ' salze können durch Umsetzung der Basenform der entsprechenden Verbindung der Formel I mit einem oder mehreren Äquivalenten, vorzugsweise mit einem Überschuß, der geeigneten Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie Diethylether oder einer Ethanol-Diethylether-Mischung, hergestellt werden. Geeignete Säuren zur Bildung dieser Salze umfassen die üblichen Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure; die organischen Säuren, z.B. Ascorbin-, Zitronen-, Milch-, Asparagin- oder Weinsäure, oder deren wässrige Lösungen, deren pH auf 5,5 oder weniger eingestellt worden ist; und Säuren, die in Körperflüssigkeiten nur gering löslich sind und die ihren jeweiligen Salzen Eigenschaften der langsamen Freisetzung verleihen, z.B. Vamoa- oder Gerbsäure, oder Carboxymethylcellulose. Das bevorzugte Salz ist das Hydrochlorid.The compounds of formula I can form acid addition salts with pharmaceutically acceptable acids. The acid addition salts may be prepared by reacting the base form of the corresponding compound of formula I with one or more equivalents, preferably with an excess, of the appropriate acid in an organic solvent such as diethyl ether or an ethanol-diethyl ether mixture. Suitable acids for forming these salts include the usual mineral acids, e.g. Hydrogen halide, sulfuric or phosphoric acid; the organic acids, e.g. Ascorbic, citric, lactic, aspartic or tartaric acid, or their aqueous solutions whose pH has been adjusted to 5.5 or less; and acids which are sparingly soluble in body fluids and which impart slow-release properties to their respective salts, e.g. Vamoan or tannic acid, or carboxymethylcellulose. The preferred salt is the hydrochloride.
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Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze eignen sich bei der Behandlung verschiedener Gedächtnis-Dysfunktionen in Verbindung mit einer verminderten cholin~ ergischen Funktion, z.B. Alzheimer'sehe Krankheit. Weiter führen die Verbindungen zu einer Stimulation der neuromuskulären Transmission, einer Verbesserung der Erregung in erregbaren Geweben (Nerven und glatte und gestreifte Muskulatur) sowie zur Wiederherstellung der Leitfähigkeit in Nerven und neuromuskulären Synapsen im Fall einer Verletzung derselben. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen auch Antidepressionsaktivitäten, was für Patienten, die an der Alzheimer 'sehen Krankheit leiden, besonders hilfreich ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen weniger toxisch und haben eine breitere therapeutische Eignung als bekannte Verbindungen, wie Tacrin und Physostigmin, wodurch sie therapeutisch bevorzugt werden.The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts are useful in the treatment of various memory dysfunctions associated with decreased cholinergic function, e.g. Alzheimer's disease. Furthermore, the compounds lead to a stimulation of the neuromuscular transmission, an improvement of excitation in excitable tissues (nerves and smooth and striped muscles) as well as to restore the conductivity in nerves and neuromuscular synapses in case of injury. The compounds of the present invention also exhibit antidepressant activities, which is particularly helpful for patients suffering from Alzheimer's disease. The compounds of the present invention are generally less toxic and have broader therapeutic utility than known compounds such as tacrine and physostigmine, thereby being therapeutically preferred.
Bei der Behandlung der Alzheimer'sehen Krankheit variiert die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Verabreichungsform und der besonderen, gewählten Verbindung. Sie variiert außerdem mit dem besonderen Patienten sowie dem Alter, Gewicht und Zustand des behandelten Patienten und der Natur und dem Ausmaß der Symptome. Im allgemeinen wird jedoch eine Dosis im Bereich von etwa 1 bis etwa 300 mg/Tag, eingenommen in Einzel- oder unterteilten Dosen, verabreicht. Die bevorzugte Dosis liegt im Bereich von etwa 1 bis etwa 150 mg/Tag in Einzel- oder unterteilten Dosen.In the treatment of Alzheimer's disease, the dosage of the compounds of the invention varies with the mode of administration and the particular compound chosen. It also varies with the particular patient as well as the age, weight and condition of the patient being treated and the nature and extent of the symptoms. Generally, however, a dose in the range of about 1 to about 300 mg / day taken in single or divided doses is administered. The preferred dose is in the range of about 1 to about 150 mg / day in single or divided doses.
Im allgemeinen wird die Behandlung mit geringen Dosen eingeleitet, die wesentlich niedriger sind als die optimale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosis in kleinen Schritten erhöht, bis unter den gegebenen Umständen die optimale Wirkung erreicht ist.In general, the treatment is initiated with low doses which are substantially lower than the optimal dose of the compound. Thereafter, the dose is increased in small increments until, under the given circumstances, the optimal effect is achieved.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden allein eier in Kombination mit pharmakologisch annehmbaren Trägern "verwendet, deren Anteil durch die Löslichkeit und chemische Natur der Verbindung, durch die gewählte Verabreichungsv/eise und medizinische Standard-Praxis bestimmt wird. Sie werden z.B.The compounds of the present invention are used alone in combination with pharmacologically acceptable carriers, the proportion of which is determined by the solubility and chemical nature of the compound, the chosen route of administration, and standard medical practice.
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oral in Form von Kapseln, Tabletten, Suspensionen oder Lösungen verabreicht oder können parenteral injiziert werden. Kapseln und Tabletten sind die bevorzugte Verabreichungsweise. Zur parenteralen Verabreichung können sie in Form einer sterilen Lösung verwendet werden, die andere gelöste Substanzen, z.B. ausreichend Kochsalzlösung oder Glucose enthält, um die Lösung isotonisch zu machen.orally in the form of capsules, tablets, suspensions or solutions, or may be injected parenterally. Capsules and tablets are the preferred route of administration. For parenteral administration, they may be used in the form of a sterile solution containing other solutes, e.g. contains sufficient saline or glucose to render the solution isotonic.
Kapsel- und Tablettenzusammensetzungen können den aktiven Bestandteil in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutischen Streckmittel enthalten, die zur Herstellung von Kapseln und Tabletten geeignet sind. Geeignete pharmazeutische Streckmittel sind z.B. Stärke, Milchzucker und bestimmte Arten von Tonen. Die Tabletten können nicht überzogen oder nach bekannten Techniken überzogen sein, um so den Zerfall und die Absorption im gastrointestinalen Trakt zu verzögern und dadurch eine über eine längere Dauer aufrechterhaltene Wirkung zu ergeben.Capsule and tablet compositions may contain the active ingredient in admixture with one or more pharmaceutical excipients suitable for the preparation of capsules and tablets. Suitable pharmaceutical diluents are e.g. Starch, lactose and certain types of clays. The tablets may not be coated or coated by known techniques so as to retard disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide sustained action over a longer period.
Wässrige Suspensionen der Verbindungen der Formel I enthalten den aktiven Bestandteil in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutischen Streckmitteln, die zur Herstellung wässriger Suspensionen geeignet sind. Geeignete Streckmittel sind z.B. Methylcellulose, Natriumalginat, Akaziengummi, Lecithin usw. Wässrige Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Aromamittel und ein oder mehrere Süßungsmittel enthalten.Aqueous suspensions of the compounds of formula I contain the active ingredient in admixture with one or more pharmaceutical excipients suitable for the preparation of aqueous suspensions. Suitable diluents are e.g. Methylcellulose, sodium alginate, acacia, lecithin, etc. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents.
Nicht-wässrige Suspensionen können durch Suspendieren des aktiven Bestandteils in einem Pflanzenöl, z.B. Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder einem Mineralöl, z.B. flüssiges Paraffin, formuliert werden, und die Suspension kann ein Dikkungsmittel, z.B. Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Diese Zusammensatzungen können auch Süßungsmittel, Aromamittel und Antioxidantien enthalten.Non-aqueous suspensions may be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil, e.g. Peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or a mineral oil, e.g. liquid paraffin, and the suspension may be a thickening agent, e.g. Beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. These compositions may also contain sweeteners, flavoring agents and antioxidants.
- AUSFÜHRUNGSBEISPIELE - EMBODIMENTS
Die folgenden Beispiele veranschaulichen Herstellung und Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen. Alle SchmelzpunkteThe following examples illustrate preparation and properties of the compounds of the invention. All melting points
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sind unkorrigiert. Dünnschichtchromatographie (DC) erfolgte an Siliciumdioxidgel.are uncorrected. Thin layer chromatography (TLC) was performed on silica gel.
Eine Lösung aus Anthrani]onitril (3,6 g, 30,0 mMol), Norkampfer (3,3 g, 30,0 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (50 mg) in Benzol (50 ml) wurde unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung zum Rückfluß erhitzt. Mach 18-stündigeni Erhitzen wurde das Reaktionsgemisch dann abgekühlt (250C), und das abgetrennte Wasser (etwa 1,5 ml) wurde abgezogen. Dann v/urde das überschüssige Benzol unter Vakuum entfernt (1 mm Hg, 15 min.) erhaltene, ölige Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (THF, 10 ml) gelöst und auf O0C abgekühlt, und dann wurde eine Lösung aus Lithiumdiisopropylamid in THF (Im, 36 ml, 36 mMol) zugesetzt. Dieses Reaktionsgeniisch wurde dann 3 h bei O0C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 40 ml Wasser abgeschreckt und mit Methylenchlorid (200 ml) extrahiert. Die anfallende organische Phase wurde mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen und getrocknet (wasserfreies MgSO.). Das Methylenchlorid wurde unter Vakuum entfernt und lieferte einen Rückstand, der auf eine Blitz-Chromatographie-Säule aus Siliciumdioxidgel gebiacht wurde. Die Elution mit 5 % Methanol in Methylenchlorid, enthaltend 1 % Triethylamin, lieferte die Titelverbindung, 1,6 g (25 %), als Öl, das sich beim Stehen verfestigte; F. 185-186°C.A solution of anthranitanium nitrate (3.6 g, 30.0 mmol), Norkampfer (3.3 g, 30.0 mmol) and p-toluenesulfonic acid (50 mg) in benzene (50 mL) was prepared using a Dean solvent. Strong device heated to reflux. After heating for 18 hours, the reaction mixture was then cooled (25 ° C.) and the separated water (about 1.5 ml) was removed. Then, the excess benzene removed under vacuum (1 mm Hg, 15 min.), Oily residue was dissolved in tetrahydrofuran (THF, 10 mL) and cooled to 0 ° C., and then a solution of lithium diisopropylamide in THF ( In, 36 ml, 36 mmol). This reaction mixture was then stirred at 0 ° C. for 3 h. Thereafter, the reaction mixture was quenched with 40 ml of water and extracted with methylene chloride (200 ml). The resulting organic phase was washed with water (2 × 50 ml) and dried (anhydrous MgSO 4). The methylene chloride was removed in vacuo to afford a residue which was purified on a silica gel flash chromatography column. Elution with 5% methanol in methylene chloride containing 1% triethylamine afforded the title compound, 1.6 g (25%), as an oil which solidified on standing; F. 185-186 ° C.
Die Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-6-fluorbenzonitril anstelle von Anthranilonitril, lieferte die Titelverbindung, 23 %, F. 1730C.The procedure of Example 1, but using 2-amino-6-fluorobenzonitrile in place of anthranilonitrile afforded the title compound, 23%, m.p. 173 ° C.
Die Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von ^-Amino-S-chlorbenzonitril anstelle von Anthranilonitril, lieferte die Titelverbindung, 14 %, F. 183-184°C.The procedure of Example 1, but using ^ -amino-S-chlorobenzonitrile in place of anthranilonitrile afforded the title compound, 14%, m.p. 183-184 ° C.
- 20 BEISPIEL 4 - 20 EXAMPLE 4
Die Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 5-Norbornen-2-on anstelle von Norkampfer, lieferte die Titel verbindung, 26 %, F. 1230C.The procedure of Example 1, but using 5-norbornene-2-one instead of Norkampfer, afforded the title compound, 26%, mp 123 0 C.
Ar.thranilonitril (25 mMol, 2,95 g), Zinkchlorid (3,1 g, 25 mMol) und Tetrahydro-4H-pyran-4-on wurden in Toluol (40 ml) gelöst und 2,5 d zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt (250C), mit wässrigem Natriumhydroxid (70 ml) abgeschreckt und mit Methylenchlorid (4 χ 60 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen und getrocknet (wasserfreies MgSO.). Die organischen Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und hinterließen einen gelben Rückstand, der auf eine Blitz-Chromatographie-Säule aus Siliciumdioxidgel gebracht wurde. Die Elution mit 5 % Methanol in Methylenchlorid ergab die Titelverbindung als gelbe Kristalle, 155 mg, 31 %, F. 195-1960C.Ar.thranilonitrile (25 mmol, 2.95 g), zinc chloride (3.1 g, 25 mmol) and tetrahydro-4H-pyran-4-one were dissolved in toluene (40 ml) and heated to reflux for 2.5 d. At the end of this time, the reaction mixture was cooled (25 ° C.), quenched with aqueous sodium hydroxide (70 ml) and extracted with methylene chloride (4 × 60 ml). The combined organic phases were washed with water (2 × 100 ml) and dried (anhydrous MgSO 4). The organic solvents were removed in vacuo leaving a yellow residue which was placed on a silica gel flash chromatography column. Elution with 5% methanol in methylene chloride gave the title compound as yellow crystals, 155 mg, 31%, mp 195-196 0 C.
Anthranilonitril (2,6 g, 21,5 mMol), Tetrahydrothiopyran-4-on (5,0 g, 43 mMol) und Zinkchlorid (2,54 g, 21,5 mMol) wurden vereinigt und 20 min auf 12O0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und der feste Rückstand unter Verwendung von Ethylether (100 ml) filtriert. Der erhaltene, orangefarbene Feststoff (5,2 g) wurde in einen Becher gegeben, der eine ge sättigte Lösung aus EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure) in Wasser (125 ml) enthielt, und der pH wurde mittels 12 % NaOH auf 13 eingestellt. Dann wurde die wässrige Phase mit Methyl enchlorid (4 χ 50 ml) extrahiert, das mit Wasser (2 χ 70 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO.) wurde. Die Entfernung von Methylenchlorid unter Vakuum ergab eine gelbe Paste (2,0 g), die mit Ether verrieben und zu einem hellgelben Feststoff filtriert wurde; 1,36 g, 29 %, F. 2050C u.Zers.Anthranilonitrile (2.6 g, 21.5 mmol), tetrahydrothiopyran-4-one (5.0 g, 43 mmol) and zinc chloride (2.54 g, 21.5 mmol) were combined and 20 min at 12O 0 C heated , The reaction mixture was cooled and the solid residue filtered using ethyl ether (100 ml). The resulting orange solid (5.2 g) was placed in a beaker containing a saturated solution of EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) in water (125 ml), and the pH was adjusted to 13 using 12% NaOH. Then the aqueous phase was extracted with methylene chloride (4 × 50 ml), which was washed with water (2 × 70 ml) and dried (MgSO 4). Removal of methylene chloride under vacuum gave a yellow paste (2.0 g) which was triturated with ether and filtered to a light yellow solid; 1.36 g, 29%, mp 205 0 C with decomposition.
- 21 BEISPIEL 7- 21 EXAMPLE 7
Zu einer Lösung aus tS-Valerolacton (1,0 g, 10,0 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde unter Rühren bei -2O0C eine 1 m Lösung aus Titan(IV)chlorid in Methylenchlorid (20 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dunkelgelb, und dazu wurde ein Gemisch aus Triethylamin (2,0 g, 20 mMol) und Anthranilonitril (1,2 g, 10,0 mMol) in Methylenchlorid (30 ml) zugefügt. Das Reaktionsgemisch nahm sofort eine dunkle Farbe an, es konnte sich auf Raumtemperatur (etwa 250C) erwärmen und wurde weitere 15 h gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 25-%igem wässrigem NaOH (40 ml) und Methylenchlorid (100 ml) behandelt und durch einen <~ 5 cm Pfropf aus Diatomeenerde (Celite^) filtriert, der mit Methylenchlorid (50 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, einmal mit Wasser (30 ml) gewaschen und getrocknet (wasserfreies MgSO.). Das Methylenchlorid wurde unter Vakuum entfernt und hinterließ ein Öl, das mit Ether verrieben wurde und die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab; 565 mg, 28Z. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz,£): 2H, m, 2,02-2,18 ppm; 2H, t, 2,63 ppm (J - 6,0 Hz)» 2H, t, 4,36 ppm (J -6,0 Hz)5 2H, 8, 4,64 ppmj IH, t, 7.25 (J - 8,0 Hz)j IH, t, 7,5 (J - 8,0 Hz)j IH, d, 7.72 (J - 8,0 Hz).To a solution of tS- valerolactone (1.0 g, 10.0 mmol) in methylene chloride (10 mL) was added, with stirring at -2O 0 C, a 1 M solution of titanium (IV) chloride in methylene chloride (20 mL). The reaction mixture turned dark yellow and to this was added a mixture of triethylamine (2.0 g, 20 mmol) and anthranilonitrile (1.2 g, 10.0 mmol) in methylene chloride (30 mL). The reaction mixture immediately took on a dark color, allowed to warm to room temperature (about 25 ° C.) and stirred for an additional 15 hours. Thereafter, the reaction mixture was treated with 25% aqueous NaOH (40 ml) and methylene chloride (100 ml) and filtered through a ~5 cm plug of diatomaceous earth (Celite®), washed with methylene chloride (50 ml) and water (100 ml ) was washed. The organic layer was separated, washed once with water (30 ml) and dried (anhydrous MgSO 4). The methylene chloride was removed in vacuo to leave an oil which was triturated with ether to give the title compound as a white solid; 565 mg, 28Z. 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz, £): 2H, m, 2.02-2.18 ppm; 2H, t, 2.63 ppm (J - 6.0 Hz) »2H, t, 4.36 ppm (J -6.0 Hz) 5 2H, 8.4.64 ppmj IH, t, 7.25 (J - 8.0 Hz) j IH, t, 7.5 (J - 8.0 Hz) j IH, d, 7.72 (J - 8.0 Hz).
Die Arbeitsweise von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-6-fluorbenzonitril anstelle von Anthranilonitril, ergab die Titelverbindung, 8 %, F. 195-1960C.The procedure of Example 7, but using 2-amino-6-fluorobenzonitrile for anthranilonitrile, afforded the title compound, 8%, m.p. 195-196 0 C.
Die Arbeitsweise von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-5-chlorbenzonitril anstelle von Anthranilonitril, ergab die Titelverbindung, 2 %, F. 278-2790C.The procedure of Example 7, but using 2-amino-5-chlorobenzonitrile for anthranilonitrile, afforded the title compound, 2%, m.p. 278-279 0 C.
22 2 73 ί 3 3 22 2 73 ί 3 3
Die Arbeitsweise von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-l-cyano-l-cyclohexen anstelle von Anthranilonitril, ei gab die Titelverbindung, 8 %, F. 1450C.The procedure of Example 7, but using 2-amino-l-cyano-l-cyclohexene for anthranilonitrile, ei the title compound, 8%, mp 145 0 C. gave
Die Arbeitsweise von Beispiel 7, jedoch unter Verwenrl ng von 2-Amino-l-cyano-l-cyclopenten anstelle von Anthranilonitril, ergab die Titelverbindung, 22 %, F. 164°C.The procedure of Example 7 but USAGE rl ng of 2-amino-l-cyano-l-cyclopentene for anthranilonitrile, afforded the title compound, 22%, mp 164 ° C.
Zu einer Lösung aus Tetrahydrothiophen-3-on (1,1 g, 11 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde unter Rühren bei -780C eine 1 m Lösung aus Titan(IV)chlorid in Methylenchlorid (11 ml) zugesetzt. Dann wurde ein Gemisch aus Triethylamin (2,2 g, 22 mMol) und Anthranilonitril (1,2 g, 10,0 mMol) in Methylenchlorid (30 ml) über eine Dauer von 5 min zum Reaktionsgemisch zugefügt. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann langsam auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 2 h gerührt. Dann v/urden Tetrahydrothiophen-3-on (1 ml) und Titan( IV) chlorid (1,0 ml) zum Reaktionsgemisch zugefügt, und die Mischung wurde 16 h bei 250C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 12 %igem wässrigem NaOH (100 ml) abgeschreckt und anschließend mit zusätzlichem Methylenchlorid (300 ml) heftig gerührt.To a solution of tetrahydrothiophene-3-one (1.1 g, 11 mmol) in methylene chloride (10 ml) was added with stirring at -78 0 C a 1M solution of titanium (IV) chloride in methylene chloride (11 ml). Then, a mixture of triethylamine (2.2 g, 22 mmol) and anthranilonitrile (1.2 g, 10.0 mmol) in methylene chloride (30 ml) was added to the reaction mixture over a period of 5 minutes. The reaction mixture was then allowed to warm slowly to room temperature and stirred for 2 h. Then, tetrahydrothiophene-3-one (1 ml) and titanium (IV) chloride (1.0 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 16 hours. At the end of this time, the reaction mixture was quenched with 12% aqueous NaOH (100 mL) and then vigorously stirred with additional methylene chloride (300 mL).
Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Diatomeenerde (CeliteV-^) filtriert, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organischen Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und hinterließen einen Rückstand, der auf eine Blitz-Chromatographie-Säule gebracht wurde. Die Elution mit 5 % Methanol in Methylenchlorid, enthaltend 1 % Triethylamin, ergab die Titelverbindung (1,3 g, 64 %), die aus Chloroform kristallisiert wurde; 560 mg, 32 %, F. 208-2100C.The reaction mixture was then filtered through diatomaceous earth (CeliteV-1) and the organic phase was separated. The organic solvents were removed in vacuo to leave a residue that was placed on a flash chromatography column. Elution with 5% methanol in methylene chloride containing 1% triethylamine gave the title compound (1.3 g, 64%) which was crystallized from chloroform; 560 mg, 32%, mp 208-210 0 C.
27.1*3327.1 * 33
Zu einer Lösung aus Norkamper (0,9 g, 8,2 itiMol) in Methylenchlorid (8,0 ml) wurde unter Rühren bei -200C ein Gemisch aus Triethylamin (1,7 g, 16,4 mMol) und 2-Amino-l-cyano-l-cyclohexen (1,0 g, 8,2 mMol) in Methylenchlorid (24 ml) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde 15 h bei 25°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 12-%igem wässrigen NaOH (60 ml) abgeschreckt und mit Methylenchlorid (60 ml) heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch einen ~5 cm Pfropf aus Dia-To a solution of Norkamper (0.9 g, 8.2 mmol) in methylene chloride (8.0 ml) with stirring at -20 0 C, a mixture of triethylamine (1.7 g, 16.4 mmol) and 2- Amino-1-cyano-1-cyclohexene (1.0 g, 8.2 mmol) in methylene chloride (24 ml) was added and the resulting mixture was stirred at 25 ° C for 15 h. The reaction mixture was quenched with 12% aqueous NaOH (60 ml) and stirred vigorously with methylene chloride (60 ml). The reaction mixture was then passed through a ~5 cm plug of slide
(r\ tomeenerde (CeI i te *·—' ) filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen und dann getrocknet (wasserfreies MgSO.). Das Methylenchlorid wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und hinterließ ein Öl, das mit Pentan verrieben wurde und die Titelverbindung als weißlichen Feststoff ergab; 225 mg, 13 %, F. 131-133°C.The organic phase was separated by washing with water (2 × 50 ml) and then dried (anhydrous MgSO 4). The methylene chloride was then removed under reduced pressure to leave an oil which was triturated with pentane to give the title compound as an off-white solid, 225 mg, 13%, m.p. 131-133 ° C.
Titan(IV)chlorid (1,5 ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 3-Amino-4-cyano-pyridin (500 mg, 4,2 mMol) und Cyclohexanon (0,5 ml) in 1,2-Dichlorethan (15 ml) zugefügt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 12 h auf 900C gehalten. Danach wurden Cyclohexanon (2,0 ml) und 1,2-Dichlorethan (5,0 ml) zum Reaktionsgemisch zugefügt, und es wurde weitere 12 h erhitzt. Dann wurden weiteres Cyclohexanon (2,0 ml) und Titantetrachlorid (1,2 ml) zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde 6 h auf 9O0C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und mit 5-%igem wässrigem NaOH (250 ml) abgeschreckt und mit Methylenchlorid (200 ml, 25 min) heftig gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 8 behandelt und ergab die Titelverbindung (170 mg, 95 % rein, 20 %) nach Blitz-Chromatographie an Siliciumdioxidgel (Eluens: 95:5:1 Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid). Dieses Material wurde durch Chromatographie weiter gereinigt und ergab die Titelverbindung, 75 mg, F. 180-1810C.Titanium (IV) chloride (1.5 ml) was added with stirring to a solution of 3-amino-4-cyano-pyridine (500 mg, 4.2 mmol) and cyclohexanone (0.5 ml) in 1,2-dichloroethane (15 ml) added. Then, the reaction mixture was kept at 90 ° C. for 12 hours. Thereafter, cyclohexanone (2.0 ml) and 1,2-dichloroethane (5.0 ml) were added to the reaction mixture, and heating was continued for another 12 hours. Then more cyclohexanone (2.0 ml) and titanium tetrachloride (1.2 ml) was added and the reaction mixture was 6 h at 9O 0 C. The reaction mixture was then cooled and quenched with 5% aqueous NaOH (250 ml) and vigorously stirred with methylene chloride (200 ml, 25 min). The reaction mixture was then treated as in Example 8 to give the title compound (170 mg, 95% pure, 20%) after flash chromatography on silica gel (eluent: 95: 5: 1 methylene chloride: methanol: ammonium hydroxide). This material was further purified by chromatography to yield the title compound, 75 mg, m.p. 180-181 0 C.
Die Arbeitweise von Beispiel 14, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-3-cyano-pyridin anstelle von 3-Amino-4-cyano-pyridin,The procedure of Example 14, but using 2-amino-3-cyano-pyridine instead of 3-amino-4-cyano-pyridine,
2 73«332 73 «33
ergab die Titelverbindung, 38 %, F. 225-2280C. 1H-NMR (CDCl +CD3OD, 300 MHz, <f) : 4H, bs, 1,86 ppm; 2H, bt, 2,5 ppm; 2H, bt, 2,97 ppm» 2H, vbs, 3,0-3,3 ppm; IH, dd, 7,2 ppm (J - 8,0, 4,0 Hz)j IH, dd, 8,IS ppm (J - 8,0, 1-2 Hz), IH, dd, 8,77 ppm (J - 4,0, 1-2 Hz).gave the title compound, 38%, mp 225-228 0 C. 1 H-NMR (CDCl + CD 3 OD, 300 MHz, <f): 4H, bs, 1.86 ppm; 2H, bt, 2.5 ppm; 2H, bt, 2.97 ppm »2H, vbs, 3.0-3.3 ppm; IH, dd, 7.2 ppm (J-8.0, 4.0 Hz) j IH, dd, 8, IS ppm (J-8.0, 1-2 Hz), IH, dd, 8.77 ppm (J - 4.0, 1-2 Hz).
Zu einer Lösung aus 2-Amino-3-cyano-pyridin (360 mg, 3,0 mMol) und cf-Valerolacton (360 mg, 3,6 mMol) in 1,2-Dichlorethan (7,0 ml) wurde unter Rühren Titan(IV)chlorid (0,9 ml) zugefügt, und dann wurde das Reaktionsgemisch 18 h auf 9O0C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 15-%igem wässrigen NaOH (200 ml) abgeschreckt und mit Methylenchlorid (200 ml, 25 min) heftig gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 15 aufgearbeitet und ergab die Titelverbindung, 8 %, F. 269-27O0C u.Zers.To a solution of 2-amino-3-cyano-pyridine (360 mg, 3.0 mmol) and cf-valerolactone (360 mg, 3.6 mmol) in 1,2-dichloroethane (7.0 mL) was added with stirring Titanium (IV) chloride (0.9 ml) was added and then the reaction mixture was kept at 9O 0 C for 18 h. The reaction mixture was then quenched with 15% aqueous NaOH (200 mL) and stirred vigorously with methylene chloride (200 mL, 25 min). Subsequently, the reaction mixture was worked up as in Example 15 to give the title compound, 8%, mp. 269-27O 0 C u.Zers.
BET3PIEL 17BE T 3PIEL 17
Die Arbeitsweise von Beispiel 16, jedoch unter Verwendung von 3-Amino-4-cyano-pyridin anstelle von 2-Amino-3-cyano-pyridin, ergab die Titelverbindung, 16 %, F. 237-2380C.The procedure of Example 16, but using 3-amino-4-cyano-pyridine instead of 2-amino-3-cyano-pyridine, afforded the title compound, 16%, mp 237-238 0 C.
Die Arbeitsweise von Beispiel 16, jedoch unter Verwendung von Norkampfer anstelle von ei-Valerolacton, ergab die Titelverbindung, 29 %, F. 243-2440C.The procedure of Example 16, but using Norkampfer instead of egg-valerolactone, afforded the title compound, 29%, mp 243-244 0 C.
9-Amino-6-aza-l,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanoacridin9-amino-6-aza-l, 2,3,4-tetrahydro-1,4-methanoacridine
Die Arbeitsweise von Beispiel 16, jedoch unter Verwendung von Norkampfer anstelle von cf-Valerolacton und von 3-Amino-4-cyano-pyridin anstelle von 2-Amino-3-cyano-pyridin, ergab die Titelverbindung, 16 %, F. 236-2370C.The procedure of Example 16, but using Norkampfer instead of cf-valerolactone and 3-amino-4-cyano-pyridine instead of 2-amino-3-cyano-pyridine gave the title compound, 16%, mp. 237 0 C.
273433273433
Ein Gemisch aus Natriumhydrid (60 % Öl, 110 mg, 2,75 mMol), der Titelverbindung von Beispiel 6 (600 mg, 2,75 mMol), Cyclohexylmethylbromid (487 mg, 2,75 mMol) und Dimethylformamid (3,0 ml) wurde unter Rühren 12 h auf 250C und dann 12 h auf 65°C erwärmt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eingießen in Wasser (45 ml) abgeschreckt, und das erhaltene Gemisch wurde dann mit Ethylacetat (3 χ 35 ml) extrahiert. Die vereinigte, organische Schicht wurde mit Wasser (2 χ 40 ml) gewaschen und getrocknet (wasserfreies MgSO.). Das Ethylacetat wurde unter Vakuum entfernt und ergab einen Rückstand, der auf eine mit Siliciumdioxidgel gepackte Blitz-Chromatographie-Säule gebracht wurde. Die Elution mit Ethylacetat ergab ein Öl, das sich beim Stehen verfestigte. Zerreiben dieses Feststoffes mit Pentan ergab die Titelverbindung (110 mg, 13 %) als bräunlichen, kristallinen Feststoff, F. 1000C.A mixture of sodium hydride (60% oil, 110mg, 2.75mmol), the title compound of Example 6 (600mg, 2.75mmol), cyclohexylmethylbromide (487mg, 2.75mmol) and dimethylformamide (3.0mL ) Was heated with stirring for 12 h at 25 0 C and then at 65 ° C for 12 h. Thereafter, the reaction mixture was quenched by pouring into water (45 ml), and the resulting mixture was then extracted with ethyl acetate (3 × 35 ml). The combined organic layer was washed with water (2 × 40 ml) and dried (anhydrous MgSO 4). The ethyl acetate was removed in vacuo to give a residue which was applied to a silica gel packed flash chromatography column. Elution with ethyl acetate gave an oil which solidified on standing. Trituration of this solid with pentane gave the title compound (110mg, 13%) as a tan crystalline solid, mp 100 ° C.
Die Arbeitsweise von Beispiel 20, jedoch unter Verwendung von Cyclohexylethylbromid anstelle von Cyc]ohexylmethylbromid, ergab die Titelverbindung (34 %). H-KMR (CDCl3, 300 MHz, </): 2H, m, 0,8-1,02 ppm; 4H, m,The procedure of Example 20, but using cyclohexylethyl bromide instead of cyclohexylmethylbromide, gave the title compound (34%). H-KMR (CDCl 3 , 300 MHz, </ 2): 2H, m, 0.8-1.02 ppm; 4H, m,
1,02-1,4 ppm! 2H, m, 1,44-1,56 ppm; 5H, bd, 1,56-1,8ppmj 2H, q, 1,92-2,04 ppm (J - 6,0 Hz)> 2H, t, 2,8 ppm(J - 6 Hz)i 2H, bt, 3,33 ppm» 2H, t, 4,36 ppm (J - 61.02-1.4 ppm! 2H, m, 1.44-1.56 ppm; 5H, bd, 1.56-1.8ppmj 2H, q, 1.92-2.04 ppm (J - 6.0Hz)> 2H, t, 2.8 ppm (J - 6Hz) i 2H, bt , 3.33 ppm »2H, t, 4.36 ppm (J-6
14,0, 7,5 Hz); IH, dd, 7,24-7,38 ppm; IH, d, 7,48 ppm(J - 8,2 Hz).14.0, 7.5 Hz); IH, dd, 7.24-7.38 ppm; IH, d, 7.48 ppm (J - 8.2 Hz).
Die Arbeitsweise von Beispiel 20, jedoch unter Verwendung von Benzylbromid anstelle von Cyclohexylmethylbromid, ergab die Titelverbindung, 38 %, F. 134-1350C.The procedure of Example 20, but using benzyl bromide in place of cyclohexylmethyl bromide, afforded the title compound, 38%, mp 134-135 0 C.
- 26 BEISPIEL 23- 26 EXAMPLE 23
273*3273 * 3
Die Arbeitsweise von Beispiel 20, jedoch unter Verwendung von (2-Bromethyl)benzol anstelle von Cyclohexylmethylbromid, ergab die Titelverbindung, 20 %, F. 125-1260C.The procedure of Example 20, but using (2-bromoethyl) benzene in place of cyclohexylmethyl bromide, afforded the title compound, 20%, mp 125-126 0 C.
Die Arbeitsweise von Beispiel 20, jedoch unter Verwendung von 1-Brom-3-phenylpropan anstelle von Cyclohexylmethylbromid, ergab die Titelverbindung (53 %, Öl). 1H-NMR (CDCU, 300 MHz, 5): 4H, m, 1,82-2,02 ppm» AH, tu, 2,62-2,78 ppm; 2H, be, 2,34 ppmj 2H, t, A,35 ppm (J - 6,0 Hz); IH, bd, 5,7 ppm (J - 20 Hz){ IH, dd, 6,86 ppm (J - 14, 7,5 Hz); 6H, m, 7,04-7,4 ppmj IH, d, 7,51 ppm (J - 8,2 Hz).The procedure of Example 20, but using 1-bromo-3-phenylpropane in place of cyclohexylmethylbromide, gave the title compound (53%, oil). 1 H-NMR (CDCU, 300 MHz, 5): 4H, m, 1.82-2.02 ppm »AH, tu, 2.62-2.78 ppm; 2H, be, 2.34 ppmj 2H, t, A, 35 ppm (J - 6.0 Hz); IH, bd, 5.7 ppm (J-20 Hz) { IH, dd, 6.86 ppm (J-14, 7.5 Hz); 6H, m, 7.04-7.4 ppmj IH, d, 7.51 ppm (J - 8.2 Hz).
2ΐί^Λ^ζ9ίΒΐϊ?0ϊΐΒΕ2ΒΥΐ3ί!)ΐ?}2ΐζ§ζίΙΰ2£ζ^ζ2ϊ§ΐΐΛ2ι3£4-tetrahydro;2ΐί ^ Λ ^ ζ9ίΒΐϊ? 0ϊΐΒΕ2ΒΥΐ3ί!) Ϊ́?} 2ΐζ§ζίΙΰ2 £ ζ ^ ζ2ϊ§ΐΐΛ2ι3 £ 4-tetrahydro;
acridinacridine
Die Arbeitsweise von Beispiel 20, jedoch unter Verwendung von l-Brom-3,3-diphenylpropan anstelle von Cyclohexylmethylbromid, ergab die Titelverbindung, 32 %, F. 134-1350C.The procedure of Example 20, but using l-bromo-3,3-diphenylpropane instead of cyclohexylmethyl bromide, afforded the title compound, 32%, mp 134-135 0 C.
Die Arbeitsweise von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von ci-Thiovalerolacton anstelle von J-Valerolacton, ergab die Titel Verbindung, 4 %, F. 1900C.The procedure of Example 7, but using ci-Thiovalerolacton instead of J-valerolactone, afforded the title compound, 4%, mp 190 0 C.
Die Arbeitsweise von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von 6-Methyl-tetrahydropyrin-2-on anstelle von ef-Valerolacton, er gab die Titelverbindung, 23 %, F. 202-2030C.The procedure of Example 7, but using 6-methyl-tetrahydropyrin-2-one instead of ef-valerolactone, gave the title compound, 23%, mp 202-203 0 C.
Die Arbeitsweise von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung vonThe procedure of Example 7, but using
27362736
6-Methyl-tetrahydropyran-2-on anstelle von /-Valerolacton und von 2-Amino-6-fluorbenzonitril anstelle von Anthranilonitri1, ergab die Titelverbindung, 13 %, F. 217-2180C.6-methyl-tetrahydropyran-2-one instead of / valerolactone and 2-amino-6-fluorobenzonitrile for Anthranilonitri1, gave the title compound, 13%, mp 217-218 0 C.
Die Arbeitsweise von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von Tetrahydrothiopyran-4-on anstelle von cf-Valerolacton und von 2-Amino-6-fluorbenzonitril anstelle von Anthranilonitril, er gab die Titelverbindung, 19 %, F. 175-1760C.The procedure of Example 7, but using tetrahydrothiopyran-4-one in place of cf-valerolactone and 2-amino-6-fluorobenzonitrile for anthranilonitrile, gave the title compound, 19%, mp 175-176 0 C.
Die Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Bicyclo/"2. 2 . 2/octan-2-on anstelle von Norkampfer, ergab die Titelverbindung, 20 %, F. 197-199°C.The procedure of Example 1, but using bicyclo / 2,2 / 2-octan-2-one instead of Norkampfer, gave the title compound, 20%, mp 197-199 ° C.
BEISPIEL 3ΓEXAMPLE 3Γ
Die Arbeitsweise von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von y-Butyrolacton anstelle von </-Valerolacton, ergab die Titelverbindung, F. 3000C u.Zers.The procedure of Example 7, but using y-butyrolactone instead of </ - valerolactone, afforded the title compound, mp 300 0 C with decomposition.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, ei): 2H, t, 3,17 ppm (J = 8 Hz)i 2H, be, A,6 ppm* 2H, t, A,69 ppm (J - 8 Hz); IH, t, 7,28 ppm (J - 8 Hz)i IH, t, 7,53 ppm (J - 8 Rz) ι IH, d, 7,62 ppm (J - 8 Hz); IH, d, 7,77 ppm (J - 8 Hz). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz, ei): 2H, t, 3.17 ppm (J = 8 Hz) i 2H, BE, A, 6 ppm * 2H, t, A, 69 ppm (J - 8 Hz); IH, t, 7.28ppm (J-8Hz) i IH, t, 7.53ppm (J-8Rz) IH, d, 7.62ppm (J-8Hz); IH, d, 7.77 ppm (J - 8 Hz).
Die Arbeitsweise von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von 4-Chromanon anstelle von rf-Valerolacton, ergab die Titelverbindung, 3 %, F. 2750C u.Zers.The procedure of Example 7, but using 4-chromanone in place of rf-valerolactone, afforded the title compound, 3%, mp 275 0 C with decomposition.
1R-NMR (DMSO, 300 MHz,<O : 2H, s, 5,3 ppm» IH, d, 6,97 ppm (J - 8,2 Hz); IH, t, 7,08 ppm (J - 7,0 Hz)? 2H, m, 7,15-7,A ppmj IH, t, 7,57 ppm (J - 7,0 Hz); IH, d, 7,78 ppm (J - 7,0 Hz) j IH, d, 8,16 ppm (J «· 8,0Hz); IH, dd, 8,2A ppm (J - 7,0, 2,0 Hz). 1 R-NMR (DMSO, 300 MHz, <O: 2H, s, 5.3 ppm »IH, d, 6.97 ppm (J - 8.2 Hz); IH, t, 7.08 ppm (J - 7.0 Hz)? 2H, m, 7.15-7, A ppmj IH, t, 7.57 ppm (J - 7.0 Hz), IH, d, 7.78 ppm (J - 7.0 Hz ) j IH, d, 8.16 ppm (J · 8.0Hz), IH, dd, 8.2Appm (J-7.0, 2.0Hz).
- 28 BEISPIEL 33 - 28 EXAMPLE 33
273*33273 * 33
Die Arbeitsweise von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von Thiochroman-4-on anstelle von ci-Vaierolacton, ergab die Titel verbindung, 13 %, F. 211-2120C.The procedure of Example 7, but using thiochroman-4-one instead of ci-Vaierolacton, the title gave compound, 13%, mp 211-212 0 C.
Die Arbeitsweise von Beispiel 20, jedoch unter Verwendung von Jodmethan anstelle von Cyclohexylmethylbromid, ergab die Titelverbindung (für das HC] Salz: F. 24O0C.) H-NMR (DMSO, 300 MHz,cO : 2H, m, 2,0 ppmj 2H, t, 2,95 ppm (J - 6,5Hz) j .3H, bd, 3,3 ppm» 2H, t, 4,53 ppm (J - 6,5 Hz)t IH, dd, 7,34 ppm (J - 8, 14 Hz); IH, dd, 7,44 ppm (J - 8,0Hz)j IH, m, 7,7-7,8 ppm; IH, bm, 7,94-8,06 ppm.The procedure of Example 20, but using iodomethane instead of cyclohexylmethylbromide, gave the title compound (for the HC] salt: F. 24O 0 C.). H NMR (DMSO, 300 MHz, cO: 2H, m, 2.0 ppmj 2H, t, 2.95ppm (J - 6.5Hz) j .3H, bd, 3.3ppm »2H, t, 4.53ppm (J - 6.5Hz) t IH, dd, 7, 34 ppm (J-8, 14 Hz); IH, dd, 7.44 ppm (J-8.0Hz) j IH, m, 7.7-7.8 ppm, IH, bm, 7.94-8, 06 ppm.
or;8-f lyorthieno/'3i2-b/chi.nolin;9;aniin_^yerbi.ndung_A2or; 8-f lyorthieno / 'i 3 2-b / chi.nolin, 9, aniin_ ^ yerbi.ndung_A2
l.i.3;;Dihy_dro;8;f lyor-thieno/*^4-bachingIin-9-amin_(Verbindung_B) Die Arbeitsweise von Beispiel 12, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-6-fluorbenzonitril anstelle von Anthranilonitril, ergab ein l:l-Gemisch der beiden Titelverbindungen.li3 ;; Dihy_dro; 8; lyor-thieno / * ^ 4-bachine-9-amine_ (Compound_B) The procedure of Example 12, but using 2-amino-6-fluorobenzonitrile instead of anthranilonitrile, gave a 1: 1 mixture of the two title compounds.
Verbindung A: F. 1370C. Compound A : F. 137 0C .
Verbindung B: F. 198°C u.Zers. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, J): 2H, s, 4,09 ppm» 2H, s, 4,38 ppm» 2H, be, 5,3 ppm; IH, dd, 7,0 ppm (J - 7,3, 14,5 Hz)i IH, dd, 7,47 ppm (J - 7,3, 10,5 Hz), IH, d, 7,68 ppm (J ™ 10,5Hz). Compound B : mp 198 ° C and calc. 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz, J): 2H, s, 4.09 ppm »2H, s, 4.38 ppm» 2H, BE, 5.3 ppm; IH, dd, 7.0 ppm (J-7.3, 14.5 Hz) i IH, dd, 7.47 ppm (J-7.3, 10.5 Hz), IH, d, 7.68 ppm (J ™ 10.5Hz).
Die Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1,2-Cyclohexandion anstelle von Norkampfer, ergab die Titelverbindung, 11 %, F. 24O0C. u.Zers.The procedure of Example 1, but using 1,2-cyclohexanedione instead of Norkampfer, gave the title compound, 11%, m.p. 24O 0 C. u.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, cf): ?·Η; quin, 2,31 ppm» 4H, mt, 2,8-2,95 ppm» 2H, bs, 4,95 ppmj IH, t, 7,29 ppm (J -8,5 Hz)5 IH, t, 7,64 ppm (J - 8,5 Hz)j IH, d, 7,74 ppm (J - 8,5 Hz)5 IH, d, 8,2 ppm (J - 8,51 Hz). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz, cf) · Η;? quin, 2.31 ppm »4H, mt, 2.8-2.95 ppm» 2H, bs, 4.95 ppmj IH, t, 7.29 ppm (J -8.5 Hz) 5 IH, t, 7 , 64 ppm (J - 8.5 Hz) j IH, d, 7.74 ppm (J - 8.5 Hz) 5 IH, d, 8.2 ppm (J - 8.51 Hz).
273*33273 * 33
Zu einer Lösung aus Cyclohexanon (1,0 g, 10,0 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde unter Rühren bei -2O0C eine 1 m Lösung aus Titan(IV)chlorid in Methylenchlorid (20 ml) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde gelb, und dazu wurde ein Gemisch aus Triethylamin (2,0 g, 20 mMol) und 2-Amino-6-fluor-benzonitri1 (1,36 g, 10,0 mMol) in Methylenchlorid (30 ml) zugefügt. Da-3 Reaktionsgemisch nahm sofort eine dunkle Farbe an und konnte sich auf Raumtemperatur (etwa 250C) erwärmen und wurde weitere 15 h gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 12-%igem wässrigem NaOH (100 ml) und Methylenchlorid (100 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch einen ~ 5 cm Diatomeenerde-Pfropf (Celite^) filtriert, der mit Methylenchlorid (50 ml) uid Wasser (100 ml) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (1 χ 30 ml) gewaschen und getrocknet (wasserfreies MgSO.). Das Methylenchlorid wurde unter Vakuum entfernt und hinterließ ein Öl, das mit Ether verrieben wurde und die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab, 218 mg, 10 %, F. 175°C.To a solution of cyclohexanone (1.0 g, 10.0 mmol) in methylene chloride (10 ml) was added, while stirring at -2O 0 C, a 1M solution of titanium (IV) chloride in methylene chloride (20 ml). The reaction mixture turned yellow and to this was added a mixture of triethylamine (2.0 g, 20 mmol) and 2-amino-6-fluoro-benzonitrile (1.36 g, 10.0 mmol) in methylene chloride (30 mL). The reaction mixture immediately took on a dark color and allowed to warm to room temperature (about 25 ° C.) and stirred for a further 15 h. Thereafter, the reaction mixture was treated with 12% aqueous NaOH (100 ml) and methylene chloride (100 ml). The reaction mixture was then filtered through a ~5 cm diatomaceous earth graft (Celite) which was washed with methylene chloride (50 ml) and water (100 ml). The organic layer was separated, washed with water (1 x 30 ml) and dried (anhydrous MgSO 4). The methylene chloride was removed in vacuo to leave an oil which was triturated with ether to give the title compound as a white solid, 218 mg, 10%, mp 175 ° C.
Die Arbeitsweise von Beispiel 37, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-6-methylbenzonitri1 anstelle von 2-Amino-6-fluorbenzonitril, ergab die Titelverbindung, 11 %, F. 143-1450C.The procedure of Example 37, but using 2-amino-6-methylbenzonitri1 instead of 2-amino-6-fluorobenzonitrile, afforded the title compound, 11%, mp 143-145 0 C.
^lAmino-e^chl2£I!.£.?.£3 /.4-tetrahydroacridin Die Arbeitsweise von Beispiel 37, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-D-chlorbenzonitri1 anstelle von 2-Amino-6-fluorbenzonitril, ergab die Titelverbindung, 23 %, F. 144-1450C.The procedure of Example 37, but using 2-amino-D-chlorobenzonitrile instead of 2-amino-6-fluorobenzonitrile, gave the Title Compound, 23%, m.p. 144-145 0 C.
4-Amino-5;fluor-2A3-2entamethylenchinolin Die Arbeitsweise von Beispiel 37, jedoch unter Verwendung von Cycloheptanon anstelle von Cyclohexanon, ergab die Titelverbindung, 22 %, F. 2030C.4-Amino-5; fluoro-2 3-2entamethylenchinolin A The procedure of Example 37, but using cycloheptanone instead of cyclohexanone, afforded the title compound, 22%, mp 203 0 C.
- 30 BEISPIEL 41 - 30 EXAMPLE 41
Die Arbeitsweise von Beispiel 37, jedoch unter Verwendung von Cycloheptanon anstelle von Cyclohexanon und von 2-Amino-6-chlorbenzonitril anstelle von 2-Amino-6-fluorbenzonitril, ergab die Titelverbindung, 11 %, F. 194-1950C.The procedure of Example 37, but using cycloheptanone instead of cyclohexanone and 2-amino-6-chlorobenzonitrile instead of 2-amino-6-fluorobenzonitrile, afforded the title compound, 11%, mp 194-195 0 C.
BEISPIEL 42EXAMPLE 42
Die Arbeitsweise von Beispiel 37, jedoch unter Verwendung von Cyclopentanon anstelle von Cyclohexanon, ergab die Titelverbindung, 6 %, F. 179-1810C.The procedure of Example 37, but using cyclopentanone in place of cyclohexanone, afforded the title compound, 6%, mp 179-181 0 C.
Die Arbeitsweise von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-6-chlorbenzonitril anstelle von Anthranilonitri 1, er gab die Titelverbindung, 15 %, F. 2050C.The procedure of Example 7, but using 2-amino-6-chlorobenzonitrile instead of Anthranilonitri 1, gave the title compound, 15%, mp 205 0 C.
Die Arbeitsweise von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-6-methylbenzonitril anstelle von Anthranilonitril, ergab die Titelverbindung, 20 %, F. 177-179°C. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, c/ ) : IH, d, 7,56 ppm (J - 7 Hz); IH, t, 7,31 ppm (J - 7 Hz)j IH, d, 6,95 ppm (J - 7 Hz); 2H, be, 4,93 ppm; 2H, t, 4,29 ppm (J - 6 Hz)j 3H, s, 2,89 ppm» 2H, t, 2.52 ppm (J -Hz); 2H, m, 2,08-2,11 ppm.The procedure of Example 7 but using 2-amino-6-methylbenzonitrile in place of anthranilonitrile gave the title compound, 20%, m.p. 177-179 ° C. 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz, c /): IH, d, 7.56 ppm (J - 7 Hz); IH, t, 7.31 ppm (J-7 Hz) j IH, d, 6.95 ppm (J-7 Hz); 2H, be, 4.93ppm; 2H, t, 4.29 ppm (J - 6 Hz) j 3H, s, 2.89 ppm »2H, t, 2.52 ppm (J-Hz); 2H, m, 2.08-2.11 ppm.
Die Arbeitsweise von Beispiel 37, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-6-methoxybenzonitril anstelle von 2-Amino-6-fluorbenzonitril, ergab die Titelverbindung, 14 %, F. 187-1880C.The procedure of Example 37, but using 2-amino-6-methoxybenzonitrile, instead of 2-amino-6-fluorobenzonitrile, afforded the title compound, 14%, mp 187-188 0 C.
9-Amino28-methoxy-4-OXa-I1^,3^4-tetrahYdroacridin9-amino-28-methoxy-4-OXa-I 1 ^, 3 ^ 4-tetrahydrodacridine
273033273033
Die Arbeitsweise von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-6-methoxybenzonitri1 anstelle von Anthranilonitri1, ergab die Titelverbindung, 11 %, F. 205-2070C. 1H-NMR (CDCl1, 300 MHz 6 ): 2H, m,The procedure of Example 7, but using 2-amino-6-methoxybenzonitri1 instead of Anthranilonitri1, the title compound, 11%, mp 205-207 0 C. 1 H-NMR (CDCl 1, 300 MHz 6) gave: 2H , m,
7,33 ppm; IH, dd, 6,57 ppm (J - 3, 6 Hz); 2H, bs, 5,92 ppm; 2H, t, A,29 ppm (J - 2, 6 Hz); 3H, s, 3,95 ppm» 2H, t, 2,5 ppm (J - 2, 6 Hz); 2H, m, 2,13-2,07 ppm.7.33 ppm; IH, dd, 6.57 ppm (J - 3, 6 Hz); 2H, bs, 5.92 ppm; 2H, t, A, 29 ppm (J - 2, 6 Hz); 3H, s, 3.95 ppm »2H, t, 2.5 ppm (J - 2, 6 Hz); 2H, m, 2.13-2.07 ppm.
Die Fähigkeit der Titelverbindungen von Beispiel 1 bis 16, 18, 26 bis 29 und 35 bis 46 zum Inhibieren der Acetylcholinesterase des Gehirns wurde nach der spektrophotometrischen Methode von G.L. Ellman et al (Biochemical Pharmacology, 2, 88 (1961)) bestimmt. Alle Verbindungen hatten (molare) ICj.« Werte zwischen 5 μΜ und 0,1 μΜ.The ability of the title compounds of Examples 1 to 16, 18, 26 to 29 and 35 to 46 to inhibit the acetylcholinesterase of the brain was determined by the spectrophotometric method of G.L. Ellman et al. (Biochemical Pharmacology, 2, 88 (1961)). All compounds had (molar) ICj. Values between 5 μΜ and 0.1 μΜ.
Claims (8)
oder 3 ist; q = 1 oder 2 ist; Y CH-, CHOH, 0, C=O, S, S=O oder SO2 ist; Y2 CH2, CH, 0, S, S=O oder SO3 ist; und Y3 CHOH, CH3, CH oder C=O ist, mit der Bedingung, daß die Gruppe der Formel ]31
or 3; q = 1 or 2; Y is CH, CHOH, O, C = O, S, S = O or SO 2 ; Y 2 is CH 2 , CH, O, S, S = O or SO 3 ; and Y 3 is CHOH, CH 3 , CH or C = O, with the proviso that the group of formula] 3
C=O, 0 oder S ist; und Y CH„, 0 oder S ist, mit der Be-2
C = O, O or S; and Y is CH ", 0 or S, with the
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.Y 2 is CH 2 ;
and the pharmaceutically acceptable salts thereof.
der Substituenten Z und Z ^H2^d se*n kann; und pharmazeutisch annehmbarer Salze derselben, gekennzeichnet dadurch, daß ein Ketimin der Formel3 4
the substituent Z and Z ^ H 2 ^ d se * n can; and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that a ketimine of the formula
0, S oder CH9 ist; R Wasserstoff oder C1-C,-Alkyl ist;4
O, S or CH 9 is; R is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;
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