DD234671A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-AMINO-2-ARYLAMINO-4 (3H) -CHINAZOLONES - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-arylamino-4(3H)-chinazolinen der Formel I, in der R1H, Halogen und R2H, Halogen, Alkyl, Dialkyl, Alkoxy bedeuten. Das Ziel, ein verbessertes Herstellungsverfahren zu liefern, wurde dadurch erreicht, dass 3-arylsubstituierte 2-Mercapto-4(3H)-chinazolinone der Formel II in einer Alkoholatloesung mit Alkylhalogenid und danach mit Hydrazinhydrat umgesetzt werden. Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung neuer heterocyclischer Systeme dar. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.The invention relates to a process for the preparation of 3-amino-2-arylamino-4 (3H) -quinazolines of the formula I in which R 1 is H, halogen and R 2H, halogen, alkyl, dialkyl, alkoxy. The aim of providing an improved production process has been achieved by reacting 3-aryl-substituted 2-mercapto-4 (3H) -quinazolinones of the formula II in an alcoholate solution with alkyl halide and then with hydrazine hydrate. Compounds of the formula I are valuable intermediates for the preparation of novel heterocyclic systems. The field of application of the invention is the pharmaceutical industry.
Description
IlIl
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 3-Aryl-2-mercapto-4(3H)-chinazolinone I! in Alkali— metallalkoholatlösung gegeben, nach Zugabe von Alkylhalogenid erhitzt und nach Verringerung des Volumens mit Hydrazinhydratlösung umgesetzt werden.2. The method according to item 1, characterized in that 3-aryl-2-mercapto-4 (3H) -quinazolinones I! in alkali metal alkoxide solution, heated after addition of alkyl halide and reacted after reduction of the volume with hydrazine hydrate solution.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-amino-2-arylamino-4(3H)—chinazolonen der allgemeinen Formel!, in der R1 = H, Halogen und R2 = H, Halogen, Alkyl, Dialkyl, Alkoxy bedeuten.The invention relates to a process for the preparation of 3-amino-2-arylamino-4 (3H) -quinazolones of the general formula! In which R 1 = H, halogen and R 2 = H, halogen, alkyl, dialkyl, alkoxy.
Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung neuer heterocyclischer Systeme dar. Unter diesen Verbindungen gibt es biologisch wirksame Substanzen, vor allem solche, die Antihistamin Wirkung oder blutdrucksenkende Eigenschaften aufweisen. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.The compounds of formula I are valuable intermediates for the preparation of novel heterocyclic systems. Among these compounds, there are biologically active substances, especially those which have antihistaminic activity or antihypertensive properties. Field of application of the invention is the pharmaceutical industry.
2-Arylamino-4(2H)-chinazoline, von denen einige als Verbindungen mit antihistaminischer oder mit Antimalariawirkung beschrieben wurden (Davoll, J. et al., J. Med. Chem. 15,812 (1972); Kottke, K. et al., Pharmazie 38,25 (1983)), sind von mehreren Arbeitsgruppen hergestellt worden (Dymek, W. et al., Diss. Pharm. Pharmacol. 20,43; ibid. 17,195 (1965); Grout, R. J. et al., J. chem. Soc. (London) 1960,3540; Manolov, E., Compt. Rend. Acad, Bulgare Sei. 18,243 (1965); Taylor, E. C. et al, J. org. Chem. 27, 2622 (1962)). Auch die Herstellung von 3-Amino-4(3H)-chinazolinonen ist bekannt (Sauter, F. et al. Arch. Pharmaz. 310, 680 (1977); Peet, N. P. et al., Indian J. Chem. 14 B, 701 (1976)). Bowie u. Mitarb, haben aus dem N-Cyanoanthranilsäuremethylester mit Hydrazinhydrat des2,3-Diamino—4(3H)-chinazolinon dargestellt (Bowie u. Mitarb. J. Chem. Soc, Perkin Trans 2,1979,420; ibid. 1979,1708).Westwood und Mitarb, gelang es aus dem 3-Amino-2-hydrazino-4(3H)-chinazolinon mit Alkylaminen dieses Hydrazinoderivates überraschenderweise substituierte 2,3-Diamino-4(3H)-chinazolinone herzustellen, (Westwood und Mitarb., US-PS 4350695; CA. 96,20 114a (1982)). Bekannt ist ferner, daß sich 2-Hydrazino-3-amino-4(3H)-chinazolinone durch Umsetzung von 2-Alkylthio-3-aryl-4(3H)-chinazolinonen mit 100%igem Hydrazinhydrat gewinnen lassen sollen, ebenso durch Reaktion von Anthranilsäure mit Cyanamid zu 2-Amino-4(3H)-chinazolinonen mit anschließender Hydrazinolyse (Gupta, C. M., A.P. Bhaduri und N.M.Khanna, Indian J. Chem. 8,1055(1970); Singh, V. K. und K.C.Joshi, J. Indian Chem. soc. 55,929 (1978); US-PS 4085212 und 4085213; GB-PS 2025943; Braz. Pedido P/7904117, C.A.93„ 239455 (1980); Chaurasia, M.R. und S. K. Sharma Hterocycles 16,621 (1981), CA. 95,7 238 (1981); Taiukdar, P. B., S. K. Sengypta und A. K. Datta, Indian J. Chem. 19 B, 638 (1980), CA. 94,65615 (1981); Kottke, K. und H.Kühmstedt, Pharmazie 37, 635 (1982)). 4(3H)-Chinazolinone sind als Verbindungen mit bemerkenswerten hypnotischen, sedativen und antikonvulsiven Eigenschaften sowie als Immunsuppressiva beschrieben worden (US-PS 4079057, DE-OS 2450429). In dem DD-WP 210452 und 213214 sind Wege zur Herstellung der Titelverbindungen der allgemeinen Formel I unter Schutz gestellt worden. Gem. der erstgenannten Anmeldung werden 3-substituierte 2-Mercapto—4(3H)-chinazolinone bzw. deren Thioether mit Hydrazinhydrat in Alkanolen umgesetzt. Dabei können 2-Oxo-, 2-Hydrazino- oder 2-Hydrazino-3-amino-Verbindungen als Nebenprodukte entstehen. Dem DD-WP 213214 zufolge werden N-Phenyl-N'-o-methyloxycarbonylphenylthioharnstoffe, die ihrerseits aus Anthranilsäureestern und Arylisothiocyanaten bzw. aus o-Methoxycarbonyiphenylisothiocyanaten und Aniiinen erhalten werden, mit Hydrazinhydrat in organischen Lösungsmitteln behandelt oder 2-Hydrazino-3-aryl-4(3H)-chinazolinone unter dem Einfluß von Hydrazinhydrat zu den 2-Anilino-3-amino-Verbindungen umgelagert. Als Nebenprodukt tritt dabei das 2-Hydrazino-3-amino—4(3H)-chinazolinon auf.2-arylamino-4 (2H) quinazolines, some of which have been described as having antihistaminic or antimalarial activity (Davoll, J. et al., J. Med. Chem. 15, 812 (1972); Kottke, K. et al. , Pharmacy 38, 25 (1983)), have been prepared by several groups of work (Dymek, W. et al., Diss. Pharm. Pharmacol., 20, 43; ibid., 17, 195 (1965); Grout, RJ et al., J Chem. Soc. (London) 1960, 3540; Manolov, E., Compt. Rend Acad, Bulgarian, 18, 233 (1965); Taylor, EC et al., J. Org. Chem. 27, 2622 (1962)). , The preparation of 3-amino-4 (3H) -quinazolinones is also known (Sauter, F. et al., Arch. Pharmaz., 310, 680 (1977); Peet, NP et al., Indian J. Chem. 701 (1976)). Bowie u. Mitar, have been prepared from N-cyanoanthranilic acid methyl ester with hydrazine hydrate of 2,3-diamino-4 (3H) -quinazolinone (Bowie et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans 2,1979,420, ibid., 1979, 1708). Westwood and Mitarb, surprisingly, 3-amino-2-hydrazino-4 (3H) -quinazolinone with alkylamines of this hydrazine derivative was able to produce substituted 2,3-diamino-4 (3H) -quinazolinones (Westwood et al., US Pat. PS 4350695; CA 96,20 114a (1982)). It is also known that 2-hydrazino-3-amino-4 (3H) -quinazolinones should be obtained by reacting 2-alkylthio-3-aryl-4 (3H) -quinazolinones with 100% hydrazine hydrate, as well as by reaction of Anthranilic acid with cyanamide to 2-amino-4 (3H) -quinazolinones followed by hydrazinolysis (Gupta, CM, AP Bhaduri and NMKhanna, Indian J. Chem. 8, 1055 (1970); Singh, VK and KCJoshi, J. Indian Soc., 55,929 (1978); U.S. Patents 4,085,212 and 4,085,213; British Patent 2,025,943; Braz. Pedido P / 7904117, CA93 "239455 (1980); Chaurasia, MR and SK Sharma Hterocycles 16,621 (1981), CA. 95,7238 (1981), Taiukdar, PB, SK Sengypta and AK Datta, Indian J. Chem., 19 B, 638 (1980), CA 94,65615 (1981); Kottke, K. and H. Kühmstedt, Pharmacia 37, 635 (1982)). 4 (3H) -quinazolinones have been described as compounds with remarkable hypnotic, sedative and anticonvulsant properties and as immunosuppressive agents (US Pat. No. 4,079,057, DE-OS 2,450,429). In DD-WP 210452 and 213214 ways for the preparation of the title compounds of general formula I have been put under protection. According to the first-mentioned application, 3-substituted 2-mercapto-4 (3H) -quinazolinones or their thioethers are reacted with hydrazine hydrate in alkanols. In this case, 2-oxo, 2-hydrazino or 2-hydrazino-3-amino compounds can be formed as by-products. According to DD-WP 213214 N-phenyl-N'-o-methyloxycarbonylphenylthioureas, which in turn are obtained from anthranilic acid esters and aryl isothiocyanates or from o-Methoxycarbonyiphenylisothiocyanaten and Aniiinen treated with hydrazine hydrate in organic solvents or 2-hydrazino-3-aryl 4 (3H) -quinazolinones rearranged under the influence of hydrazine hydrate to the 2-anilino-3-amino compounds. The by-product is the 2-hydrazino-3-amino-4 (3H) -quinazolinone.
Es ist das Ziel der Erfindung, durch ein neues, vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 3-Aminc—2-aryl-amino-4(3H)-chinazolinonen einen besseren Zugang zu den Titelverbindungen zu erhalten.It is the object of the invention to obtain a better access to the title compounds by a new, advantageous process for the preparation of 3-amino-2-aryl-amino-4 (3H) -quinazolinones.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zu entwickeln, nach dem sich 3-Amino-2-aryl-amino-4(3H)-chinazolinone der allgemeinen Formel l.inderR1 = H, Halogen und R2 = H, Halogen, Alkyl, Dialkyl, Alkoxy bedeuten, herstellen lassen. Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß 3-substituierte 2-Mercapto-4(3H)-chinazolinone der allgemeinen Formel II, in der R1 und R2 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, in Alkalimetailaikoholatlösung mit Alkylhalogenid behandelt und danach mit Hydrazinhydrat zu Verbindungen der Formel I umgesetzt werden.The invention has for its object to develop a novel process, after which 3-amino-2-aryl-amino-4 (3H) -quinazolinones of the general formula l.inderR 1 = H, halogen and R 2 = H, halogen , Alkyl, dialkyl, alkoxy, can be prepared. The object has been achieved by treating 3-substituted 2-mercapto-4 (3H) -quinazolinones of general formula II in which R 1 and R 2 have the meanings given in formula I in alkali metal alkoxide solution with alkyl halide and then with hydrazine hydrate Compounds of formula I are implemented.
1.Alkalimetallalkoholat 2.Alkylhalogenid 3.Hydrazinhydrat1. Alkali metal alcoholate 2.Alkyl halide 3.Hydrazine hydrate
Ra R a
Dieses Verfahren weist gegenüber den bekannten eine Reihe von Vorteilen auf. Einerseits werden mit Ausbeuten zwischen 70 und 80%d.Th. Werte erreicht, die mit den herkömmlichen Verfahren nicht zu erzielen sind, zum anderen entfallen unerwünschte Nebenreaktionen, wie etwa bei den Verfahren gem. DD-WP 210452 — wo 2-Oxo-, 2-Hydrazino- oder 2-Hydrazino-3-amino-Verbindungen anfallen — oder gem. DD-WP 213214, wo das 2-Hydrazino-3-amino-4(3H)-chinazolinon als Nebenprodukt anfällt. Ein großer Vorteil liegt weiterhin darin, daß sich die Reaktion als Eintopfverfahren gestalten läßt: Die 2-Mercapto-Verbindung Il wird in eine Aikalimetailaikoholatlösung gegeben, mit Alkylhalogenid versetzt und erhitzt, die abgekühlte Lösung — nach einer Verringerung des Volumens durch Abdestillation — mit Hydrazinhydratlösung umgesetzt.This method has a number of advantages over the known ones. On the one hand, with yields between 70 and 80% d.Th. Achieved values that can not be achieved with the conventional methods, on the other hand eliminates unwanted side reactions, such as in the method acc. DD-WP 210452 - where 2-oxo, 2-hydrazino or 2-hydrazino-3-amino compounds incurred - or acc. DD-WP 213214, where the 2-hydrazino-3-amino-4 (3H) -quinazolinone is obtained as a by-product. A great advantage further lies in the fact that the reaction can be designed as a one-pot process: The 2-mercapto compound II is added to a Aikalimetailaikoholatlösung, mixed with alkyl halide and heated, the cooled solution - after reducing the volume by distilling - reacted with hydrazine hydrate solution ,
Ausfrüheren Untersuchungen (DD-WP 210452) ist bekannt, daß die 2-Alkylthic—3-aryl-4(3H)-chinazolinone mit Hydrazinhydrat außerordentlich träge reagieren. Das Wesen dieses Eintopfverfahrens besteht ferner darin, daß durch Alkylierung der Verbindungen Il die Reaktivität dernukleofugenAlkylthiogruppe derart abgeschwächt wird, so daß unter diesen Bedingungen in guter Ausbeute ausschließlich die Verbindungen I entstehen. Die Bildung der Nebenprodukte wird dabei unterdrückt.Earlier investigations (DD-WP 210452) it is known that the 2-alkylthic-3-aryl-4 (3H) -quinazolinone react extremely slowly with hydrazine hydrate. The essence of this one-pot process further consists in the fact that the reactivity of the non-nucleate alkylthio group is so attenuated by alkylation of the compounds II that under these conditions only the compounds I are formed in good yield. The formation of by-products is suppressed.
Allgemeine Vorschrifft:General:
Umsetzung 3-substituierter 2-Mercapto-4(3H)-chinazolinoneReaction of 3-substituted 2-mercapto-4 (3H) -quinazolinones
0,0148 Mol 2-Mercapto-3-aryl-4(3H)-chinazolinon werden in Alkalimetailaikoholatlösung gegeben (z.B. 0,35g Na/150ml Methanol). Nach Zugabe von Alkylhalogenid (z.B. 2,0g Ethyibromid) wird 4h unter Rückflußbedingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel bis auf etwa ein Viertel des Volumens abdestilliert.0.0148 mol of 2-mercapto-3-aryl-4 (3H) -quinazolinone are added to alkali metal alkoxide solution (e.g., 0.35 g Na / 150 ml methanol). After addition of alkyl halide (e.g., 2.0 g of ethyl bromide), it is refluxed for 4 hours. After cooling, the solvent is distilled off to about one quarter of the volume.
Zu dieser Lösung werden 44ml 72%ige Hydrazinhydratlösung gefügt. Man erhitzt 6h unter Rückflußbedingungen. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und der Niederschlag umkristallisiert (z. B. aus Ethanol).44ml of 72% hydrazine hydrate solution are added to this solution. The mixture is heated for 6 h under reflux conditions. After cooling, the product is filtered off with suction and the precipitate is recrystallized (for example from ethanol).
2-OCH3 2-OCH 3
C15H14N4O2 (282.33)C 15 H 14 N 4 O 2 (282.33)
215-216215-216
19,85 19.8519.85 19.85
63,81 63.7263.81 63.72
5,00 4.885.00 4.88
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5756502A (en) * | 1994-08-08 | 1998-05-26 | Warner-Lambert Company | Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands |
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1985
- 1985-02-12 DD DD27321185A patent/DD234671A1/en unknown
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US5756502A (en) * | 1994-08-08 | 1998-05-26 | Warner-Lambert Company | Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands |
US5869665A (en) * | 1994-08-08 | 1999-02-09 | Warner-Lambert Company | Quinazolinone derivatives as cholecystokinin (CCK) ligands |
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