CZ281999B6 - Fyzikální forma (R)-3-methoxy-4-/1-methyl-5-(2 methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3 ylmethyl/-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu - Google Patents

Fyzikální forma (R)-3-methoxy-4-/1-methyl-5-(2 methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3 ylmethyl/-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu Download PDF

Info

Publication number
CZ281999B6
CZ281999B6 CS922670A CS267092A CZ281999B6 CZ 281999 B6 CZ281999 B6 CZ 281999B6 CS 922670 A CS922670 A CS 922670A CS 267092 A CS267092 A CS 267092A CZ 281999 B6 CZ281999 B6 CZ 281999B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
ylmethyl
methoxy
methylphenylsulfonyl
indol
Prior art date
Application number
CS922670A
Other languages
English (en)
Inventor
Murray Watson Cuthbert
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of CZ267092A3 publication Critical patent/CZ267092A3/cs
Publication of CZ281999B6 publication Critical patent/CZ281999B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Fyzikální forma (R)-3-methoxy-4-/1-methyl-5-(2- -methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3- -ilmethyl/-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu, v podstatě prostá ostatních fyzikálních forem, kterážto forma je krystalická a má rentgenový práškový difraktogram se specifickými píky při 2 théta = 14,0, 19,4, 22,0, 22,4 a 24,7 .sup.o.n., způsoby přípravy této formy a farmaceutický prostředek obsahující tuto formu. Sloučenina je jako antagonista leukotrienu použitelná při léčení chorob, jako je astma.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových farmaceutických činidel. Zejména se týká nové fyzikální formy karbamoylového derivátu, způsobu jeho přípravy a farmaceutických prostředků, které tuto sloučeninu obsahují.
Dosavadní stav techniky
Evropská patentová přihláška č. 432 984 A2 popisuje sloučeninu (R)-3-methoxy-4-/l-methyl-5(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl/-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid (zde dále označovanou jako sloučenina), způsoby její přípravy a farmaceutické prostředky, které tuto sloučeninu obsahují. Sloučenina je popsána jako antagonista farmakologického působení jednoho nebo více metabolitů arachidonové kyseliny, známých jako leukotrieny, a může být proto použitelná při léčení chorob způsobených leukotrieny, například při léčení alergických nebo zánětlivých chorob nebo endotoxických nebo traumatických šokových stavů.
Příklady 2 a 3 evropské přihlášky 432 984 popisují způsoby přípravy této sloučeniny. V příkladu 2 se sloučenina získá ve formě bílé pevné látky srážením z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. V příkladu 3 se připraví ve formě bílé pevné krystalické látky krystalizací ze směsi ethanolu a acetonu.
Produkty obou těchto příkladů byly podrobeny rentgenové analýze. Tato analýza ukazuje, že oba produkty jsou různými fyzikálními formami této sloučeniny. Zejména produkt podle příkladu 2 (zde označovaný jako forma A) je amorfní. Jeho rentgenové spektrum nemá žádné zřetelné píky. Avšak produkt podle příkladu 3 (zde označovaný jako forma B) je krystalický. Jeho rentgenové spektrum má zřetelné píky při 2 théta = 13,4 a 17,6°.
Obě tyto formy byly studovány z hlediska jejich snadné přípravy a vhodnosti použití do farmaceutických přípravků. U formy A bylo zjištěno, že ji lze obtížně připravit v podstatě prostou ostatních fyzikálních forem a že může být morfologicky nestabilní. Dále, protože se připravuje srážením, je třeba ji připravovat z chemicky čistého zdroje této sloučeniny. U formy B bylo zjištěno, že je snadnější ji připravit v podstatě prostou ostatních fyzikálních forem, než je tomu u formy A. Avšak bylo zjištěno, že je morfologicky nestabilní, je-li vystavena střižním silám, například je-li drcena nebo mleta v kulovém mlýnu. Dále bylo zjištěno, že formu B lze převést při teplotě okolo 110 °C na jinou krystalickou formu této sloučeniny (zde dále označovanou jako forma C). Tato forma má teplotu tání okolo 142 °C a předpokládá se, že je fyzikální formou, na kterou byla sloučenina převedena při stanovování teploty tání produktu podle příkladu 3. Snadná vzájemná přeměna formy B aC činí analýzu jejich morfologické čistoty obtížnou, což je důležitý obvyklý postup při kontrole zabezpečení kvality během přípravy farmaceutického produktu.
Nyní bylo zjištěno, že tato sloučenina může existovat v ještě další fyzikální formě.
Podstata vynálezu
Podstatou předloženého vynálezu je nová fyzikální forma (R)-3-methoxy-4-/l-methyl-5-(2methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl/-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu,
- 1 CZ 281999 B6 v podstatě prostá ostatních fyzikálních forem, přičemž tato forma je krystalická a má rentgenový práškový difraktogram se specifickými píky při 2 théta = 14,0, 19,4, 22,0, 22,4 a 24,7°. Tato forma má také infračervené spektrum (0,5 % vKBr) s ostrými píky při 3390, 1620, 1250 a 885 cm’1.
Tuto novou fyzikální formu (zde označovanou jako forma D) lze snadno připravit v podstatě prostou ostatních fyzikálních forem a tato forma se vyznačuje tím, že má podstatně lepší morfologickou stabilitu než forma A a než forma B.
Výrazem forma D v podstatě prostá ostatních fyzikálních forem se zde v popisu výhodně míní to, že v této fyzikální formě je přítomno alespoň 90 % hmotn. sloučeniny, ještě výhodněji alespoň 95 %, například alespoň 96, 97 nebo 98 %.
Rentgenová prášková difrakční spektra byla v této přihlášce stanovena za použití 2 g vzorku látky nanesené do Philipsova standardního důkladně napěchovaného zásobníku ve skanovacím rozmezí 4 až 40° 2 théta, přičemž se měří každý bod při 0,02° v intervalech 4 sekund a pro toto rozmezí se tak získá záznam vzdáleností vůči intenzitě. Příklad práškového difrakčního spektra pro látku D je uveden na obr. 1, kde na ose x jsou stupně 2 théta a na ose y intensita.
Infračervená spektra byla stanovena za použití 0,5% disperse vzorku látky v destičce bromidu draselného v rozmezí vlnových délek 4000 až 400 cm'1. Příklad infračerveného spektra pro látku D je uveden na obr. 2, kde na ose x jsou uvedeny vlnové délky a na ose y jednotky Kubelka Munk x 10 xx-2.
Teplota tání formy D obecně závisí na stupni její čistoty. Typicky vykazuje forma D endothermní maximum stanovené diferenciální rastrovací kalorimetrií (rychlost ohřevu 10 °C/min.) nad 180 °C, například 189 °C.
Dalším rysem předloženého vynálezu je způsob přípravy formy D v podstatě prosté ostatních fyzikálních forem, který· se vyznačuje tím, že se vytvoří krystaly z roztoku sloučeniny v rozpouštědle vy braném ze skupiny zahrnující methanol, propanol, isopropanol, ethylacetát, acetonitril a dimethoxyethan.
Methanol poskytuje obzvláště dobrý výtěžek krystalů vysokého stupně čistoty a jeho použití je proto výhodné.
Roztok se výhodně připraví rozpuštěním zdroje sloučeniny v rozpouštědle zahříváním k varu, zmenšením objemu rozpouštědla odpařením a potom se vzniklá směs nechá ochladit. Například, je-li rozpouštědlem methanol, bylo zjištěno, že je vhodné rozpustit sloučeninu v koncentraci 1 kg/15 až 25 1 rozpouštědla, potom zmenšit objem rozpouštědla na koncentraci 1 kg/8 až 12 1 rozpouštědla a pak nechat vzniklou směs ochladit na teplotu místnosti.
Jak bylo uvedeno výše, sloučenina vykazuje vlastnosti antagonisty leukotrienu. Například antagonizuje působení jednoho nebo více metabolitů arachidonové kyseliny, známých jako leukotrieny, například C4, D4 a/nebo E4, které jsou známé jako účinné spasmogeny (zejména v plicích), čímž vzroste vaskulámí permeabilita a tím zasahují do pathogenese astmatu a zánětu (viz J. L. Marx, Science, 1982, 215, 1380 až 1383), jakož i do endotoxického šoku (viz J. A. Cook aj., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 235, 470) a traumatického šoku (viz C. Denzlinger aj., Science, 1985, 230. 330). Sloučenina je tak použitelná při léčení chorob způsobených leukotrieny a tam, kde je požadován antagonismus jejich působení. Tyto choroby zahrnují například alergické plicní choroby, jako je astma, senná rýma a alergická rýma, a určité zánětlivé choroby, jako je bronchitida, ektopický a atopický ekzém, lupénka, jakož i vasospastické kardiovaskulární choroby a endotoxické a traumatické šokové stavy.
-2CZ 281999 B6
Forma D se může podávat samotná, například inhalací ve formě mikromletého prášku nebo ve formě farmaceutického prostředku.
Dalším rysem vynálezu je tedy farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje formu D v podstatě prostou ostatních fyzikálních forem a farmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutický prostředek může být připraven obvyklým způsobem a může být typicky ve formě tablet, kapslí nebo suspenzí pro orální podávání, ve formě čípků pro rektální podávání, ve formě suspenzí pro inhalační podávání pomocí inhalátoru nebo rozprašovače s odměřovanými dávkami, a též ve formě prášků spolu s farmaceuticky přijatelnými inertními pevnými ředidly, jako je laktosa, pro inhalační podávání.
Formu D lze také použít jako meziprodukt pro přípravu farmaceuticky přijatelného roztoku sloučeniny v případě, že je požadován přípravek ve formě roztoku.
Množství formy D, která se má pacientovi podávat, závisí na hmotnosti pacienta a na vážnosti choroby, která se má léčit jakož i na způsobu podávání. Pro podávání inhalací se jednotková aerosolová dávka obvykle pohybuje od 0,01 do 2,0 mg formy D, s výhodou od 0,02 do 1,0 mg a ještě výhodněji od 0,05 do 0,6 mg. Podávání se může provádět jednou až osmkrát denně, s výhodou jednou až čtyřikrát denně. Typická denní dávka pro 70 kg pacienta je tedy od 0,01 do 16 mg, s výhodou od 0,02 do 4 mg. Pro orální podávání se mohou používat tablety nebo kapsle obsahující až do 250 mg (například 5 až 100 mg) formy D. Typická denní dávka pro orální podávání je od 0.01 do 25 mg/kg (například 0,1 až 5 mg/kg).
Předložený vynález je dále objasněn v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok sloučeniny se připraví rozpuštěním formy B (2,02 kg) v methanolu (40 1) při teplotě 60 °C. Potom se roztok ochladí na 50 °C, přefiltruje se a znovu se zahřívá, čímž se oddestiluje 20 1 methanolu. Vzniklý roztok se potom ochladí na 55 °C a udržuje se na této teplotě po dobu hodiny, načež se ochladí na 20 °C a udržuje se při této teplotě další hodinu. Vzniklá směs se potom přefiltruje a krystalická pevná látka na filtru se promyje dvakrát methanolem (1 x 1,5 1, 1 x 1,0 1). Produkt se pak vysuší za sníženého tlaku na filtru a potom ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C, přičemž se získá 1,555 kg formy D.
Jak bylo uvedeno výše, formu B lze připravit postupem popsaným v příkladu 3 EP 432 984. Popis konečného stupně tohoto postupuje uveden níže.
Ke směsi 4-(5-karboxy-1 -methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu 103,5 g), 4-dimethylaminopyridinu (112,4 g) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu (51,8 g) v tetrahydrofuranu (předestilovaném, 2 1), která se míchá po dobu hodin, se přidá (R)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutylamin-hydrochlorid (42,6 g). Reakční směs se míchá přes noc (asi 18 hodin, reakce není ještě úplná) a potom se zahřívá k varu po dobu 2 hodin (reakce je úplná). Ochlazená reakční směs se zředí ethylacetátem (2 1), promyje se 1 N kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát) a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOů a odpaří. Zbytek (138,6 g) se spojí s nečistým produktem podle podobného postupu (28,0 g) a čistí se rychlou chromatografií, přičemž se eluuje směsí methylenchloridu a ethylacetátu (postupně 1:0, 9:1 a 3:1), čímž se získá pevná látka, která se rozmělní dvakrát s etherem a získá se surový (R)-3methoxy-4-/l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl/-N-(2-methyi-3CZ 281999 B6 fenylsulfonyl)benzamid (135,2 g), který se překrystaluje zethanolu (1,2 1) a acetonu (0,3 1) (zahustí se varem na asi 0,9 1 a ochladí se) a vysušením za sníženého tlaku se získá forma B (117,1 g, 65% výtěžek) ve formě bílé pevné krystalické látky, teploty tání 141,5 až 143,5 °C, NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,01 (d, 3H, CH3), 2,0 - 2,2 (m, 2H, CFjCH,), 2,3 - 2.5 (m, 1H, CHCH3), 2,61 (s, 3H, ArCFL), 3,23 (br t, 2H, CH2N), 3,76 (s, 3H, NCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, ArCFbAr' ), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,38 - 7,69 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,46 (br t, 1H. NHCO).
Analýza pro C31H32F3N3O5S vypočteno: 60,48 C, 5,24 H, 6,83 N nalezeno: 60,47 C, 5,27 H, 6,67 N
Postup používaný při přípravě výchozích sloučenin při provádění příkladu 3 EP 432 984 je sumarizován v následujícím schématu 1.
Schéma 1
/ \
CH3 Ph
-4CZ 281999 B6
l.LiOH/H2O
2. (COC1)2
3. (4R,5S)-(+)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon
4. sodná sůl bis(trimethylsilylamidu), Mel
5. LÍAIH4
6. diethylazodikarboxylát, ftalimid, trifenylfosfin io 7. hydrazin monohydrát, koncentrovaná HC1
Schéma 1 (pokračování)
-5CZ 281999 B6
o- tolSO2NH2 wsCDI, DMAP, THF
NaOH
H2O/THF
-6CZ 281999 B6
vysvětlivky:
wsDCI = 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid
DMAP = dimethylaminopyridin
THF = tetrahydrofúran
Příklad 2
Do baňky se vpraví sloučenina (100,0 g) a methanol (2000 ml) a pak se do baňky vhání dusík. Směs se potom zahřívá k varu a udržuje se při této teplotě po dobu 30 minut nebo tak dlouho, až se získá čirý roztok. Roztok se potom ochladí na teplotu v rozmezí 50 až 55 °C a přívod dusíku se přeruší. Roztok se pak přefiltruje do jiné baňky a znovu se začne zavádět dusík. Přefiltrovaný roztok se potom zahřívá k varu a udržuje se na této teplotě po dobu 10 minut, čímž se dosáhne úplného rozpuštění. Potom se oddestiluje 1000 ml methanolu. Zbylý roztok se pak nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se udržuje po dobu 1 hodiny při teplotě 15 až 20 °C. Krystalický produkt sestávající z formy D se potom odfiltruje, promyje methanolem (100 ml) a vysuší se ve vakuové sušárně při teplotě 55 °C. Bylo zjištěno, že se tímto postupem připraví forma D v přibližně 90% výtěžku.
Srovnávací příklad 1
0,5 g formy B se roztírá po dobu 5 minut v třecí misce s tloučkem. Teplota tání vzniklé pevné látky je 119 až 129 °C, což je charakteristické pro formu A. Diferenciální rastrovací kalorimetrií se dokázalo, že došlo k podstatné přeměně na formu A, i když určité množství formy B je stále přítomno.
CZ 281999 B6
0,5 g formy D se roztírá po dobu 5 minut v třecí misce s tloučkem. Teplota tání vzniklé pevné látky je 180 až 183 °C, což ukazuje, že nedošlo k žádné morfologické změně.
Příklad 3
Formu D lze formulovat, například do následujících farmaceutických přípravků:
(i) tableta 1 mg/tabletu
forma D laktosa polyvinylpyrrolidon sodná sůl croscarmellosy mikrokrystalická celulosa stearát hořečnatý 100,0 77.5 15,0 12,0 92.5 3,0 300,0
(ii) tableta 2 mg/tabletu
forma D mikrokrystalická celulosa škrob sodná sůl glykolátu škrobu stearát hořečnatý 20,0 410,0 50,0 15,0 5,0 500,0
tableta 3 mg/tabletu
forma D mikrokrystalická celulosa laktosa sodná sůl glykolátu škrobu stearát hořečnatý 20,0 100,0 360,0 15,0 5,0 500,0
(iii) kapsle 1 a 2 mg/kapsli 1 mg/kapsli 2
forma D koloidní oxid křemičitý laktosa předželatinovaný škrob stearát hořečnatý 10,0 10,0 1,5 1,5 465,5 227,0 120,0 60,0 3,0 1,5 600,0 300,0
(iv) aerosol mg/nádobku forma D olejová kyselina trichlormonofluormethan dichlordifluormethan dichlortetrafluorethan
20,0
10,0
5000,0
10000,0
5000,0
Průmyslová využitelnost
Novou fyzikální formu sloučeniny podle vynálezu lze užít při léčení alergických a zánětlivých chorob.

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Fyzikální forma (R)-3-methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu, přičemž tato forma je krystalická, má rentgenový práškový difraktogram se specifickými píky při 2Θ = 14,0, 19,4, 22,0, 22,4 a 24,7°, infračervené spektrum 0.5 % vKBr s ostrými píky při 3390, 1620, 1250 a 885 cm'1, aendothermní maximum stanovené diferenční skanovací kalorimetrií při rychlosti ohřevu 10 °C za minutu více než 180 °C.
2. Fyzikální forma podle nároku 1, která má endothermní maximum stanovené diferenční skanovací kalorimetrií při rychlosti ohřevu 10 °C za minutu 189 °C.
3. Způsob přípravy fyzikální formy (R)-3-methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu definované v nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m , že se (R)-3-methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid za varu pod zpětným chladičem rozpustí v methanolu v koncentraci 1 kg/15 až 25 1 methanolu, poté se zmenší objem rozpouštědla na koncentraci 1 kg/8 až 12 1 methanolu a vzniklá směs se nechá ochladit na teplotu místnosti.
4. Farmaceutický prostředek pro léčení chorob, na kterých se podílejí leukotrieny, vyznačující se tím, že obsahuje fyzikální formu (R)-3-methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl4,4,4-trifluorbutyl-karbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)lenzamidu podle nároků 1 nebo 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.
2 výkresy
CS922670A 1991-09-05 1992-08-28 Fyzikální forma (R)-3-methoxy-4-/1-methyl-5-(2 methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3 ylmethyl/-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu CZ281999B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919119001A GB9119001D0 (en) 1991-09-05 1991-09-05 Pharmaceutical agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ267092A3 CZ267092A3 (en) 1993-03-17
CZ281999B6 true CZ281999B6 (cs) 1997-04-16

Family

ID=10700953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922670A CZ281999B6 (cs) 1991-09-05 1992-08-28 Fyzikální forma (R)-3-methoxy-4-/1-methyl-5-(2 methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3 ylmethyl/-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5352694A (cs)
EP (1) EP0531078B1 (cs)
JP (1) JP2914414B2 (cs)
KR (1) KR100254710B1 (cs)
AT (1) ATE138910T1 (cs)
AU (1) AU646587B2 (cs)
CA (1) CA2076722A1 (cs)
CZ (1) CZ281999B6 (cs)
DE (1) DE69211258T2 (cs)
DK (1) DK0531078T3 (cs)
FI (1) FI102372B (cs)
GB (2) GB9119001D0 (cs)
HK (1) HK18297A (cs)
HU (2) HU213410B (cs)
IL (1) IL102856A (cs)
NO (1) NO178370C (cs)
NZ (1) NZ244016A (cs)
RU (1) RU2095348C1 (cs)
SK (1) SK267092A3 (cs)
TW (1) TW302359B (cs)
ZA (1) ZA926374B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5958780A (en) 1997-06-30 1999-09-28 Boston Advanced Technologies, Inc. Method for marking and identifying liquids
US6149914A (en) * 1999-07-12 2000-11-21 Patel; Jitendra Rambhai Asthma treatment
TWI353979B (en) * 2002-04-10 2011-12-11 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin
US20080206203A1 (en) 2004-07-14 2008-08-28 Inflammation Research Center Company Ltd. Method for Inhibiting Tumor Metastasis

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4524152A (en) * 1982-12-30 1985-06-18 Pennwalt Corporation 1-Cyano-3-(fluoroalkyl)guanidines for lowering blood pressure
GB8623429D0 (en) * 1985-10-17 1986-11-05 Ici America Inc Carboximide derivatives
MY103259A (en) * 1987-04-15 1993-05-29 Ici America Inc Aliphatic carboxamides
GB8906032D0 (en) * 1988-04-14 1989-04-26 Ici America Inc Hetera-aliphatic carboxamides
GB8927981D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Ici Plc Carbamoyl derivative
GB9026427D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Ici Plc Chemical process
GB9026425D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Ici Plc Process
IL100091A (en) * 1990-12-12 1998-08-16 Zeneca Ltd Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole)
GB9027018D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Ici Plc Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR930005976A (ko) 1993-04-20
ATE138910T1 (de) 1996-06-15
JPH05194385A (ja) 1993-08-03
FI102372B1 (fi) 1998-11-30
KR100254710B1 (ko) 2000-05-01
HU9202660D0 (en) 1992-10-28
CA2076722A1 (en) 1993-03-06
HU213410B (en) 1997-06-30
EP0531078A1 (en) 1993-03-10
FI923869A0 (fi) 1992-08-28
IL102856A (en) 1996-12-05
IL102856A0 (en) 1993-01-31
HUT69696A (en) 1995-09-28
NZ244016A (en) 1995-01-27
FI923869A (fi) 1993-03-06
HU210879A9 (en) 1995-09-28
GB9119001D0 (en) 1991-10-23
DE69211258T2 (de) 1996-10-02
DK0531078T3 (da) 1996-10-14
HK18297A (en) 1997-02-13
US5466826A (en) 1995-11-14
SK279657B6 (sk) 1999-02-11
AU2101292A (en) 1993-03-11
NO178370B (no) 1995-12-04
JP2914414B2 (ja) 1999-06-28
EP0531078B1 (en) 1996-06-05
AU646587B2 (en) 1994-02-24
NO923467L (no) 1993-03-08
TW302359B (cs) 1997-04-11
GB9216774D0 (en) 1992-09-23
NO178370C (no) 1996-03-13
SK267092A3 (en) 1999-02-11
US5352694A (en) 1994-10-04
FI102372B (fi) 1998-11-30
DE69211258D1 (de) 1996-07-11
CZ267092A3 (en) 1993-03-17
NO923467D0 (no) 1992-09-04
ZA926374B (en) 1993-03-05
RU2095348C1 (ru) 1997-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4931874B2 (ja) リモナバントの結晶多形の製造方法
US20080085903A1 (en) Novel crystalline forms of aripiprazole
SK279814B6 (sk) Spôsob prípravy n-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)am
TWI518072B (zh) 塔適那偉（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）硫酸氫鹽之製法及其新穎的形式
CA3093984A1 (en) Calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
AU1641592A (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
JPH0229671B2 (cs)
CZ281999B6 (cs) Fyzikální forma (R)-3-methoxy-4-/1-methyl-5-(2 methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3 ylmethyl/-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu
MXPA03011728A (es) Formas cristalinas novedosas del acido 4-[4-[4- (hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil] -1-hidroxibutil] -alfa, alfa -dimetilbencen acetico y su clorohidrato.
WO2015037010A1 (en) Preparation of vilazodone hydrochloride crystalline form iv
JPS62145080A (ja) Ｎ−（ピロ−ル−１−イル）ピリジンアミン類およびそれらの製造方法
US20070032506A1 (en) Crystalline forms of (2r-trans)-6-chloro-5[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]carbonyl]-n,n, 1-trimethyl-alpha-oxo-1h-indole-3-acetamide monohydrochloride
EP2657232A2 (en) Process for the purification of a benzenesulphonamide compound
US20040038985A1 (en) Crystal forms of 1- [6-chloro-5-(trifluoromethly) -2-pyridinyl] piperazine hydrochloride
US20040097528A1 (en) Crystalline solid famciclovir forms I, II, III and preparation thereof
EP4214195A1 (en) Solid state forms of gefapixant and process for preparation thereof
US7700611B2 (en) Synthesis and crystalline forms of NPY5 antagonist
EP1645274A1 (en) Process for making gatifloxacin form omega

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040828