CZ224098A3 - Derivát chinolin-2-(1H)-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát chinolin-2-(1H)-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ224098A3 CZ224098A3 CZ982240A CZ224098A CZ224098A3 CZ 224098 A3 CZ224098 A3 CZ 224098A3 CZ 982240 A CZ982240 A CZ 982240A CZ 224098 A CZ224098 A CZ 224098A CZ 224098 A3 CZ224098 A3 CZ 224098A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- phenyl
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu chinolin-2-(1H1-onu, způsobu jeho přípravy a farmaceutických prostředků, které ho obsahují a jsou vhodné pro ošetřování neurodegenerativních změn centrálního nervového systému.
Dosavadní stav techniky
Ze světové přihlášky vynálezu číslo WO 94/11115A1 a z evropského patentového spisu číslo EP O 481676A1 jsou známy deriváty chinolin-2-(1H1-onu, které působí jako antagonisty glutamátových receptorů, zvláště NMDA-receptorů. Na základě těchto vlastností se tyto sloučeniny považují za vhodné pro ošetřování akutních neurodegenerativních poruch, které jsou vyvolány mrtvicí nebo hypoglykemií, mozkovým ochromením, přestálým mozkovým ischemickým atakem, mozkovou ižehemií v průběhu chirurgických zásahů do srdce nebo plic nebo zástavou srdce, perinatální asfyxií, epilepsií, Huntingtonovou choreou, Alzheimerovou nemocí, amyotropfickou lateráoní sklerózou, Parkinsonovou nemocí, poruchou malého mozku, anoxií utopením, poraněním zad a hlavy, otravou exogenními a endogenními NMDA-receptorovými agonisty nebo neurotoxiny včetně neurotoxinů z životního prostředí.
Kromě toho mají být odpovídající sloučeniny vhodné pro prevenci neurodegenerativních poruch nebo na základě svých NMDA-receptorových antagonistických vlastností použitelné k ošetřování křečí, bolestí, zvracení nebo k předcházení nebo ke snižování závislosti na narkotikách.
• · ·
Dosud nebylo známo a je zcela překvapivé, že v poloze 3 různými fenylovými skupinami substituované deriváty chinolin2-(lHl-onu podle vynálezu vykazují účinnost při ošetřování uvedenýcb chorobných stavů. To platí především pro použití těchto léčiv v kapalné formě a sice obzvláště v případech podávání jakožto infuzního roztoku. Tento způsob podávání je důležitý při bezvědomí ošetřovaných osob.
Úkolem vynálezu je tedy vyvinout způsob přípravy těchto sloučenin ve výtěžku po možnosti vysokém a.ve vysoké čistotě. Vynález tento úkol řeší.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát chinolin-2-(1H1-onu obecného vzorce I
kde ;
R1, R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu A nebo OA,
R4 atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -(CH21 a -NR6R7,
R5 atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -(CH21n-NR6R7,
R6 atom vodíku, skupinu A nebo spolu s R7 skupinu -(CH2I4 nebo -(CH2)5 , • 9 · 9 · · · · · · •999 99 9 9999 • 9 9 9 · 99 · 999« 9
999 9 · 9 9 9 · • 9999 99 9 9 · ··
R7 atom vodíku, skupinu A nebo
-(CHs^ns- s vazbou ke stejnému nebo sousednímu kruhu B nebo D nebo spolu s R5 skupinu -(CHs)4 nebo -(CHzls,
X skupinu -CHR5- , -NR5- , -0- , nebo -S- ,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 až 3 a n O až 3, přičemž alespoň jeden z R4 a R5 znamená skupinu -(CH2)m-NR6R7 nebo -(CH2)n-NR6R7, a jeho možné enantiomery, soli a solváty.
Vynález se také týká použití derivátu chinolin-2-(lH)-onu obecného vzorce I a jeho fyziologicky vhodných solí k ošetřování neurodegenerativních změn centrálního nervového systému.
Sloučeniny obecného vzorce I mají hodnotné farmakologické vlastnosti, Obzvláště se jeví jako selektivní antagonisty N-methyl-D-aspartátových receptorů (NMDA-receptorové antagonisty). Sloučeniny obecného vzorce I se osvědčily zvláště jako selektivní 1igandy na strychnin necitlivého glycinového receptoru, který moduluje NMDA-receptor. Proto se hodí pro ošetřování akutních neurodegenerativních poruch včetně mozkovaskulárních nemocí. Obzvláště jsou vhodné k ošetřování akutních neurodegenerativních poruch, které jsou vyvolány mrtvicí nebo hypoglykemiί, mozkovým ochromením, přestálým mozkovým ischemickým atakem, mozkovou ižehemií v průběhu chirurgických zásahů do srdce nebo plic nebo zástavou srdce, perinatální asfyxií, • · • ·
• ·· ·· · ··· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · ·· · · ·
- 4 epilepsií, Huntingtonovou choreou. Alzheimerovou nemocí, amyotropfickou lateráoní sklerózou, Park insonovou nemocí, poruchou malého mozku, anoxií utopením, poraněním zad a hlavy, otravou exogenními a endogenními NMDA-receptorovými agonisty nebo neurotoxiny avšak také epileptickými záchvaty nebo Huntingtonovou choreou.
Pokusy doložily, že sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště účinné v případě infarktu. Mohou se proto podávat lidem například v bezvědomí ve formě infuzních roztoků.
Sloučeniny podle vynálezu jsou však také vhodné pro prevenci odpovídajících neurodegenerativních poruch, ke kterým dochází při Alzheimerově nemoci, Parkinsonově nemoci, při poruchách malého mozku, při amyotrofické laterální skleróze nebo při otravě životním prostředím. Kromě toho jsou vhodné k ošetřování psychóz podmíněných zvýšenou hladinou aminokyselin.
Odpovídající sloučeniny podle vynálezu jsou cenné na základě svých WMDA-receptorových antagonistpvách vlastností jako prostředky pro ošetřování křečí, bolestí zvláště migrény, depresí nebo stavů úzkosti, dávivosti nebo k předcházení popřípadě ke snižování závislostí na narkotikách.
Všechno shora uvedené znamená, že sloučeniny podle vynálezu se mohou účinně používat při všech indikacích, které jsou spojeny s nadměrným stoupnutím extrace1ulární glutamátové koncentrace v mozku a při kterých se zvyšuje jak aktivita NMDA jakož také AMPA-receptory. Obzvláště jsou proto výhodné pro použití v situacích, při kterých je žádoucí pečlivé ovlivnění NMDA-receptorů například při poruchách funkce mozku pro poškození nebo uzavření cév nebo nedostatku energie v mozku spojeném s nedostatkem kyslíku. V takových případech je možné podávat sloučeniny podle vynálezu vstřikováním a/nebo infuzí, což je v takových případech obzvláště výhodné. Protože v takových • · · · • ·
- 5 případech je terapeuticky k dispozici velmi málo času, jsou vyhlídky nemocných na možné a dokonalé uzdravení tím lepší, čím rychleji se účinná látka dostane na místo působení.
Test na glycinová vazná místa SMDA-receptorů popsal M.B. Baron a kol. (Eur. J. Pharmacol, 206, str. 149 až 154, 1991).
Uvolňování aminokyselin in vitro je doložitelné způspobem, který popsali D. Lobner a P. Lipton ÍNeurocsi. Lett. 117, str. 169 až 174, 1990). Působení proti Parkinsonově nemoci, to znamená potenciace L-Dopa navozeného kontralaterálního otočení v případě hemiparkinsových krys je doložitelné způsobem, který popsali U. Ungerstedt a G.W. Arbutbnott, Brain Res. 24, str. 485, 1970).
Uvedená působení je kromě toho možno doložit nebo přezkoušet způsoby, které jsou popsány v následující literatuře: J.W. McDonald, F.S. Silverstein a M. v. Jobnston (Eur.J.Pharmacol, 140, str. 359, 1987), R. Gill, A.C. Poster a G.N. Woodruff (J.Neurosci. 7, str. 3343, 1987), S.M. Rothmann, J.H. Thurston, R.E. Haubart, G.D. Clark a J.S. Solomon (Heurosci. 21, str. 73, 1987) nebo M.P. Goldbert, PC. Pham a D.W. Cboi
ÍNeurocsi. Lett. 80, str. 11, 1987).
Sloučeniny podle vynálezu se proto mohou používat jako léčivě účinné látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho jsou vhodnými meziprodukty pro přípravu dalších sloučenin s hodnotnými vlastnostmi.
Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I, jejich solí a jejich použití, jakož také způsobu jejich přípravy.
V obecném vzorci I znamená A alkylovou skupinu s 1, 2,
3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, zvláště skupinu methylovou nebo ethylovou avšak také propylovou, isopropylovou, butylovou, isobuty1ovou, sek.-butylovou a terč.-butylovou skupinu. Skupi • · · · · · • ·
- 6 nou OA je v soulase s tím aethoxyskupina, ethoxyskupina. propoxyskupina, ísopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.-butoxyskupina nebo terč.-butoxyskupina. Skupinou -NAje s výhodou skupina N-methylová, skupinou -NHA- skupina NHmethylová.
Skupinou symbolu R1 je s výhodou atom vodíku, atom halogenu nebo skupina A. Obzvláště s výhodou znamená R1 atom vodíku nebo atom halogenu.
Skupinou symbolu R2 je s výhodou atom halogenu nebo skupina OA. Obzvláště s výhodou znamená R2 atom fluoru nebo chloru .
Skupinou symbolu R3 je s výhodou atom vodíku nebo skupina A.
Skupinou symbolu R4 je s výhodou atom vodíku nebo skupina obecného vzorce -íCH21m~NR6R7, kde znamená R5 atom vodíku, skupinu A nebo spolu s R7 skupinu -ÍCH2)4 nebo -ÍCHsls a R7 atom vodíku, skupinu A nebo -(CHslm- s vazbou ke stejnému nebo k sousednímu kruhu nebo spolu s R6 skupinu -(CH2)4 nebo -(CH2)5.
Skupinou symbolu R5 je s výhodou atom vodíku nebo skupina obecného vzorce -(CH2)n-NR6R7, kde znamená R6 atom vodíku, skupinu A nebo spolu s R7 skupinu -(CH2)4 nebo -(CHals a R7 atom vodíku, skupinu A nebo -(CH2)m- s vazbou ke stejnému nebo k sousednímu kruhu nebo spolu s R6 skupinu -(CH2)4 nebo -í CH2)5 Skupinou symbolu X je s výhodou -CHR5- , -0- nebo -NR5přičemž R5 je s výhodou atom vodíku v případě, kdy R4 je skupí nou obecného vzorce -(CH2)m-NR6R7.
Vynález se tedy týká zvláště derivátů chinolin-2-(IH)-onu • ·
obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny vzorců Ia až Ig, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I a přičemž znamená v obecném vzorci:
Ia R1 atom vodíku nebo atom halogenu, R2 atom halogenu, X sku pinu -CHR5, kde znamená R5 skupinu - ( CHsl m - NR^R7,. kde znamená R6 methylovou skupinu a R7 skupinu -(CHs)» s vazbou ke kruhu B,
Ib R1 atom vodíku nebo atom halogenu, R2 atom halogenu, X sku pinu -CHR5, kde znamená R5 skupinu - ( CHs 1» - NR6R'7, kde znamená R6 methylovou skupinu a R7 skupinu -(CHgK s vazbou ke kruhu D, lc R1 atom vodíku nebo atom halogenu, R2 atom halogenu, X sku pinu -CHR5, kde znamená R5 atom vodíku, R4 -(CH2)m-NR5R7 skupinu, kde znamená R6 methylovou skupinu a R7 skupinu -(CH2)m s vazbou ke kruhu B,
Id R1 atom vodíku nebo atom halogenu, R2 atom halogenu, X sku pinu -CHR5, kde znamená R5 atom vodíku, R4 - (CH2)is - NR5R7 skupinu, kde znamená R5 methylovou skupinu a R7 skupinu -(CHa)» s vazbou ke kruhu D,
Ie R1 atom vodíku nebo atom halogenu, R2 atom halogenu, X sku pinu -CHR5, kde znamená R5 atom vodíku, R4 -(CH21m-NR6R7 skupinu, kde znamená R5 methylovou skupinu a R7 skupinu -ÍCH2)m s vazbou ke kruhu D,
If R1 atom vodíku nebo atom halogenu, R2 atom halogenu, X sku pinu- CHR5, kde znamená R5 atom vodíku, R4 -(CH21m-NR5R7 skupinu, kde R6 a R7 znamenají spolu dohromady skupinu -(CH2)rn a spolu s atomem dusíku vytvářejí heterocyklus,
- 8 » 4 · • · « * 4 4 »44 4 • ·
Ig X skupinu -CHR5, kde znamená R5 skupinu - (CH3) m - NR6R7', kde R6 a R7 znamenají spolu dohromady skupinu -CCHa)® a spolu s atomem dusíku vytvářejí heterocyklus.
Dále jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce Ila až lid, které odpovídají obecnému vzorci I popřípadě vzorci lc až If, kde však X znamená atom kyslíku.
Pro použití sloučenin obecného vzorce I jakožto farmaceuticky účinných látek, se mohou používat jak samotné sloučeniny obecného vzorce T tak také jejich fyziologicky vhodné soli. Jiných solí se muže používat k uvolňování sloučenin obecného vzorce T. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na své fyziologicky vhodné soli nebo se jich může používat jakožto meziproduktů pro přípravu jiných účinných látek. Vhodnými, farmaceuticky použitelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou soli s alkalickými kovy, například lithné, sodné nebo draselné, s kovy alkalických zemin, například vápenaté nebo hořečnaté nebo také s kvarterními amoniovými sloučeninami. Vynález však zahrnuje také soli s fyziologicky vhodnými kyselinami. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být obzvláště ve formě solí s kyselinou chlorovodíkovou, methansulfonovou, fumarovou, maleinovou, jantarovou, octovou, citrónovou, vinnou, jablečnou, mravenčí nebo fosforečnou.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít centra asymetrie, a proto mohou být v několika enantiomerních nebo diastereomerních formách. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být na základě jednoho nebo několika chirálních center v racemická nebo v opticky aktivní formě. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy jakož také jejich směsi. Jelikož může být farmaceutická účinnost jednotlivých forem rozdílná, může být žádoucí používat čisté izomery popřípadě enantiomery. V takových specifických případech se může konečný produkt dělit na enantiomerně čisté sloučeniny o sobě známými způsoby chemicky v jednotlivých • ·
- 9 » 0 00 0 případech však také mechanicky. S výhodou se vytvářejí diastereroery z racemických směsí reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetylv inné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé kafrsulfonové kyseliny. Výhodné je také dělení enantiomerfi pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dinitrobenzoylfenylglycinem). Jakožto eluční činidla se k tomuto účelu hodí například směs hexan/isopropanol/aceton i tri 1 například v poměru 82:15 = 3. Za zvláštních podmínek je také možné používat v průběhu přípravy odpovídajících enantiomerně čistých meziproduktů. Proto vynález zahrnuje všechny enantiomerní nebo diastereomerní formy dále popisovaných meziproduktů.
Způsob přípravy derivátů chinolin-2-(lH)-onu obecného vzorce T, kde jednotíivé symboly mají shora uvedený význam a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že se cyklizuje vhodná sloučeniny obecného vzorce II
kde R1, R2, R3 a R4 a X mají shora uvedený význam, a G znamená kyanoskupinu nebo reaktivní karboxy!átovou skupinu. Reaktivní karboxylátovou skupinou může být esterová skupina, s výhodou a1kylesterová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo skupina směsného anhydridu například anhydridu kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina halogenidu kyseliny, například skupina chloridu kyseliny, ortoesterová skupina nebo skupina primárního, sekundárního nebo terciárního amidu. Výhodnou re- 10 • ·· ·· 9 9 9 • ·<· 9 9 9
9 9 9 · 99
9 9 9 9 9
999 99 99 · • · 9 9 99 ·· ·· • · · * • · ·· · · 9
9 9
9 99 aktivní karboxylátovou skupinou je skupina methoxykarbony1ová nebo ethoxykarbony1ová.
Cyklizace se může provádět o sobě známými způsoby za mírných podmínek v přítomnosti zásady, například hydridu sodného nebo hexamethy1disi 1azidu draselného (J. Heterocycl. Chem. 12, str. 351, 1975). Zpracování se provádí za mírných, slabě kyselých podmínek.
Cyklizace vhodné sloučeniny obecného vzorce T, kde znamená G kyanosknpinu, vede k derivátu chinolin-2-(IH)-onu obecného vzorce I, který je však substituován v poloze 4 aminoskupinou. Tato aminoskupina se může o sobě známými způsoby převádět na žádanou hydroxy]ovou skupinu, pokud jsou další, ve sloučenině obsažené aminoskupiny chránícími skupinami pro reakci nedostupné .
Podle obecného vzorce I mohou být v molekule výchozí látky obsaženy až dvě stejné nebo různé chránící skupiny. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.
Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro Lakové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové (například skupina 2,4-dinitrofenylová - DNP), aralkoxymethy1ové (například skupina benzyloxymethy1ová - BOM) nebo aralkylové (například skupina benzylová, 4-nitrobenzylová, trifeny1methylová). Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina” je zde • ·
vždy míněn v neišírším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od a 1 ifatických, ara1 ifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxyl ových nebo sulfonových kyselin,, jakož zvláště skupiny a 1koxykarbony1ové, aryloxykarbony1ové a především ara1koxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionyl ová, butyrylová skupina; ara1kanoylové jako fenylacetylová skupina; arnylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryl oxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; a1koxykarbonylové. jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová. 2,2,2t.r i chl npctboxykarbnnyi ová i sopropoxykarbnny 1 ová, terč. -butoxykarbony1ová (BOC), 2-jodethnxykarbonylová: ara1koxykarbonylově jako skupina benzyloxykarbonylová (CRZ), 4-methoxybenzy]oxykarbony1ová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami. chránícími aminoskupinu. jsou skupiny ROC, ΌΝΡ a ROM. dále skupina CRZ. benzylová a acetylová skupina .
Sloučeniny obecného vzorce IT se mohou připravovat o sobě známými způsoby ze sloučenin obecného vzorce ITT
(lil) kde má C shora uvedený význam a obecného vzorce TV
(IV) kde má R3, R4 a X shora uvedený význam a Q znamená reaktivní.
- 12 99 · 9 ♦
999 999
9 9 9 ♦ · ·
9 9 9 9 9
9 99 99 9
99
9 9 9
9 99
9 9 9
9 9
99 shora objasněnou karboxylátovou skupinu. S výhodou znamená Q skupinu halogen idu kyseliny a především skupinu chloridu kyseliny. Sloučenina obecného vzorce TV, kde znamená Q skupinu chloridu kyseliny, se mohou připrvovat jednoduše způsoby známými pracovníkům v oboru zpracováním thionylchioridem nebo oxalylchloridem sloučeniny, kde znamená O odpovídající kyselinovou skuninu -COOH
Tato reakce rozpouštědle, jako chi orel,han . 7a tímto se provádí za vhodných podmínek v inertním je například dichlormethan něho 1,2-diúčelem se reakční směs za míchání zahřívá. S výhodou se reakce provádí za podmínek zpětného toku, přičemž se teplota nastavuje na teplotu varu použitého rozpnuštěd1 a.
Sloučeniny obecného vzorce TTT a TV, kterých je zapotřebí jako meziprodukt? pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, se mohou připravovat o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru nebo obměněnými takovými způsoby, pokud nejsou obchodně dostupné. Způsoby jejich přípravy jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo ΕΡ-Ά1- 0 481676 nebo v časopise J. Heterocycl. Chem. 12, str. 351, 1975 a v témže časopise ročník 25, str. 857, 1988. Odpovídající sloučeniny se mohou připravovat, také podobně, jako je popsáno v následujících příkladech.
tak
SIoučen i ny že cyk1 i zu j obecného vzorce T se í sloučeniny obecného mohou připravovat také vzorce V
(V)
- 13 ·· ·♦·* « · • 11
111 1 * • 1 1 1 11 11 111 11 11 ι
11 1111 ·
1
11 kde má R*, R2, R3, R4 λ X shora uvedený význam a Q1 znamená reaktivní, shora objasněnou karboxylátovou skupinu, s výhodou však a 1kylesterovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v a 1 kýlovém podílu, jako methoxykarhonylovou nebo ethoxykarhonylovou skupinu. Reakční produkt se popřípadě následně bydrolyzuje za lískání sloučeniny obecného vzorce I.
Jakožto meziprodukt získaná sloučenina obecného vzorce V, kde znamená Q1 a 1kylesterovou skupinu, se může získat ze sloučenin obecného vzorce TTT a TV, kde oba symboly G a Q znamenají vždy a 1kylesterovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, Cl a i sen-esterovou kondenzací. Reakce se provádí v přítomnosti silné zásady. jako je například bexamethyldisilazid draselný, při zvýšeně teplotě. S výhodou se reakce provádí za podmínek opětného toku, přičemž se teplota nastavuje přibližně na teplotu použitého rozpouštědla.
V k získání sloučeza podmínek o sobě v oboru. S výhodou Cyklizace se může ve stejném reakčním
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce niny obecného vzorce T se muže provádět známých a snadno obměn i telných pracovníkem se reakce provádí v přítomnost,i kyseliny, provádět přímo bez izolace meziproduktu roztoku.
Sloučeniny obecného vzorce T mohou připravovat, také ze sloučen i n obecného vzorce VT
X
, (Vi)
• · · • ··· • · • · ·· · ·· » · · · ·· · « 4 • · 4 ·· ·· kde mé R1 až R4 a X shnra uvedený význam. Sloučeniny obecného vzorce VT se mohou připravovat tak, že se nechává reagovat derivát malonové kyseliny obecného vzorce VIT
kde má R3. R4 a X shora uvedený význam a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. se vhodnou sloučeninou obecného vzorce VTTT
kde má Rl a R2 shora uvedený význam, za vhodných podmínek. Pro tento účel jsou obzvláště vhodné sloučeniny, které jsou popsány v .7. Heterocycl . Chem. 24, str. 857. 1988. V závislosti na substituenteeh se mohou reakční podmínky lehce měnit. S výhodou se sloučeniny obecného vzorce VTT a VIII spolu ve vhodném rozpouštědle zahřívají po dobu 15 až 20 hodin. S výhodou se reakce provádí za podmínek zpětného toku, přičemž se teplota nastavuje na teplotu použitého rozpouštědla.
Cyklizace sloučenin obecného vzorce VT k získání sloučeniny obecného vzorce T se může provádět v přítomnosti oxidu fosforečného v methansulfonové kyselině jakožto rozpouštědle, jak je v 1 iterafuře popsáno (.1 Heterocycl . Chem. 25, str. 857, 1983).
Jakožto mezi produkty používané sloučeniny obecného vzorce
- 15 TTT, TV. VTT a VIIT a pro ně potřebné meziprodukty se mohou připravovat způsoby, které jsou popsány v následujících příkladech praktického provedení nebo v takovými obměněnými způsoby, jak je pracovníkům v oboru známo, pokud nejsou obchodně dostupné.
Sloučeniny obecného vzorce T, připravené některým ze shora popsaných způsobů, se mohou popřípadě převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce T o sobě známými způsoby. Obzvláště je často nutné po cyklizaci vhodným způsobem odštěpovat dříve zavedené chránící skuninv.
Pokud vede způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce T k získání stereo isomerní směsi, mohou se isomery dělit způsoby známými pracovníkům v oboru. S výhodou se isomerní sloučeniny dělí chromat.ocjraficky. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat, ve formě racemické směsi, jak shora uvedeno, mohou se cíleně připravovat, jako jednotlivé enantiomery nebo se mohou dělit na čisté enantiomery následně na základě využití rozdílné rozpustnost.i solí v určitých rozpouštědlech. O sobě známým způsobem se za tímto účelem z enantiomerů, získaných způsoby podle vynálezu, a ze vhodných opticky aktivních kyselin připravuj í odpovídající soli, které se dělí frakcionovanou krystalizací. K tomuto účelu jsou vhodné opticky aktivní přírodní látky nebo jejich deriváty. Jakožto odpovídající opticky ak(- 1-di-p-kolyl-(Dl vinná tivní kvselinv se příkladně uvádějí kyselina a/nebo (+1 -di-p-tolyl-(Dl v inná kyselina. Posléze se žádané zásady mohou opět, jednoduše ze solí uvolňovat. Pro dělení enantionerfl je také vhodná vazba diastereomerních esterů nebo amidů, které se mohou dělit chromatograficky. Po rozdělení se mohou i somerně čisté sloučeniny or»ět uvolňovat.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředku, přičemž se převádějí na vhodnou dávkovači formu s a« · *««
- 16 »♦ ·* »· • · · · · * » · · · • » ··· » · • · · » • · * ··
1espoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházej í v vhodné pro podávání a úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou enterální (například orální! nebo pro parenterální které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát a jiné glyceridy mastných kyselin, želat, i na, sojový leči thi n, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek nebo celulóza.
Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky. Zajímavé jsou zvláště lakované tablety a kapsle s povlakem popřípadě obalem odolným k žaludeční kyselině. Pro rektální podání jsou čípky, pro parenterální podání roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstři kovátelných prostředků nebo infuzních roztoků.
Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou konservační činidla, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě alespoň jednu další účinnou látku, jako jsou například vitaminy, diuretika a antif1ogi st i ka.
• ·
- 17 • ·· • · · * »·» • · · • · · ·· · · · ·· ·· • · · * • · ·· • «»·· 4
4 · ·· 44
Tnfuzní roztoky, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce T a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl, se připravují o sobě známými způsoby. Je však také možné přidávat do vhodného, obchodně dostupného infuzního roztoku teprve krátce před podáním alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu jakožto účinnou látku.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známé prostředky pro uvedenou indikaci, s výhodou v dávce přibližně 0,1 až 500 mg, zvláště 5 až 300 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,01 až 250 a zvláště 0,02 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti.
Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůzněišíoh faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je podávání vstřikováním nebo infuzí.
Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, reakční směs se extrahuje dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií na β
silikagelu a/nebo krystalizací. Teploty se udávají ve C.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
·· ·· • · · · • · ·· • ··· > ♦ • · · ·♦ ·» • ·· ·· ···· ·· · · · · • ··· · · · • · · · · · · • · · · · · ·«· ·· ·· ·
- 18 Př íkl ady proveden í vynálezu
Příklad 1
7-Chlor-1,2-di hydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-l,2,3,4-tetrahydro2-methyl - 4-i soch inolyl)fenyl1ch inolin-2-on (a) Ve 30 ml acetonitrilu se rozpustí 2.7 g methylesteru 3-(2bromacetyl)feny1 octové kyseliny [získate1ného radikálovým hromováním methylesteru 3-acetylfenyloctové kyselinyl a za míchání se přikape roztok 2,8 g N-methylbenzaminu ve 20 ml acetonitrilu. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se smíchá s etherem Tento roztok se zpracuje obvyklým způsobem a získá se 3-methoxykarbonvl methyl -alfa -benzyl methyl am i noacetof enon .
aa) Obdobně, avšak za použití dichlormethanu jako rozpouštědla, se získá z ethy1 esteru 4-(2-bromacetyl1fenyloctové kyseliny a z N-methylbenzylami nu 4-ethoxykarbonylmethyl-alfa-benzylmethylam i noacetofenon.
(b) 2-(Benzylmethylam i no)-1 - ( 3-methoxykarbonylmethylfenyl)ethanoi
V 15 ml methanolu se rozpustí 3, 2 g 3-methoxykarbonylmethyl alfa-benzylmethylaminoacetofenonu. Za míchání a chlazení se do reakčního roztoku přidá 0.39 g natriumborhydridu. Reakční roztok se míchá přibližně jednu hodinu. Pak se rozpouštědlo odstraní, zbytek se vyjme do etheru a 3x se protřepe s vodou. Organická fáze se vysuší a ether se oddestiluje. Získá se 2(benzylmethylam i no)-1 - ( 3-methoxykarbonylmethylfenyl)ethanoi .
bb) Obdobně se získá ze 4-ethoxykarbonylmethyl-alfa-benzylmethylam i noacetofenonu 2- ( benzylmethylam i no)-1-(4-ethoxykarbonyl methylfenyl)ethanoi .
• · φ · · · • φφφ · · · • φ · · · ·· o • · φ φ φ » φφφ φφ ί» φ
- 19 ο) Methyl ester 3-[2-methyl-1,2,3.4-tetrahydro-4-(R, S)- isoch i nol i nyl1fenyloctové kyše1 i ny
Ve 13 ml dichlormethanu se rozpustí 1,5 g (4,8 mmol) 2(benzylmethylam i no)- 1 -(3-methoxykarbonylmethylfenyl)ethanolu Do tohoto roztoku se za chlazení a míchání přikape 3,7 ml koncentrované kyseliny sírové. Míchá se tři hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem a přidá se led. Hodnota pH reakčního roztoku se nastaví na alkalickou roztokem hydroxidu sodného. Vyloučená organická fáze se oddělí. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje Zbytek se vyjme do etheru a zfiltruje se. Získá se methylester 3-Γ2-methyl -1,2,3,4-tetrahydro- 4-(R, S)- i soch i no1 i nyl] fenyl oct.ové kyseliny v podobě oleje.
co) Obdobně se získá z. 2-(benzy1methy1ami no)-1-(4-ethoxykarbony1 methylf enyl)ethanolu ethyl ester 4-Γ 2-methyl -1,2,3,4-tetrahydro-4-( R, S) - i sochi nol i nyl ] fenyl octové kyseliny a z něj hydrochloridová sul rozpuštěním ethylesteru 4-[2-methyl-1,2,34-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]fenyloctové kyseliny v etheru a smícháním s kyselinou chlorovodíkovou.
d) 3-[2-MethyI-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)- i sochi noli nyl]fenyloctová kyselina
Smíchá se 3,6 g esteru z předchozí reakce za chlazení a míchání s 36 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se vaří tři hodiny. Reakčmí roztok se ochladí, zředí se vodou a zfiltruje se. Po obvyklém zpracování se získá kyselina.
dd) Obdobně se získá z ethylesteru 4-[2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 4- ( R, S) - i sochi nol i nyl ] f enyl octové kyseliny 4-[2-methyl1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)- i sochi noli nyl]fenyloctová kyše1 i na x HCl o teplotě tání 275 až 280 *C.
9 9 • · · 9
9 9 9
9 9 9
- 20 e) Chlorid 3-[2-methyl - 1,2,3, 4-tetrahydro-4-íR,S)-isochinoli nyl]fenyloctové kyseliny
Za míchání se smíchá 3,4 a (10,7 mmol) 3-[2-methyl~l,2,3,4tetrahydro-4-(R,S)- isochinolinyl]fenyloctové kyseliny se 17,6 ml thionylchloridu. Směs se udržuje jednu hodinu na teplotě zpětného toku. Odpaří se k suchu a získá se chlorid 3-[2-methy 1-1,2,3,4-tetrahydro-4-ÍR,S)- i soch i noli nyl3fenyloctové kyše1 iny.
ee) Obdobně se získá ze 4-[2-methyl- 1,2, 3, 4-tetrahydro-4-(R, S) isochinolinyl]feny1 octové kyseliny chlorid 4-[2-methyl- 1,2,3,4 tetrahydro-4-(R,S)- i sochi nolinyl1fenyloctové kyše1 i ny.
f) Methyl ester 2-í3-[2-methyl- 1,2, 3, 4-tetrahydro-4-(R,S)- isoch i nol inyl3fenyl)acetam i do- 4-ch1orbenzoové kyše 1 i ny
Ve 30 ml dichlorethanu se rozpustí 2 g (10,7 mmol) methyl esteru 2-amino-4-chlorbenzoové kyseliny a po přidání 4,O g chlor i du 4-[2-methyl-1,2,3, 4-tetrahydro-4-(R, S)- i sochi noli nyl 3 fenyloctová kyseliny, rozpuštěného v přibližně 20 ml dichlorethanu, se zahřívá pod zpětným chladičem tři hodinmy za míchání. Rozpouštědlo se oddestiluje a roztok se zpracuje obvyklým způsobem. Zbytek se vyčistí chromatografií za použití systému si1ikagel/dichlormethan ( s přísadou 1 až 2 % methanolu). Získá se methylester 2-(3-[2-methyl- 1,2, 3, 4-tetrahydro-4-(R,S)-i sochinolinyl]fenyl)acetamido-4-chlorbenzoové kyseliny.
ff) Obdobně se získá z chloridu 4-[2-methyl - 1,2,3,4-tetrahydro-4-( R, S) - i sochi nol i nyl ] f enyl octové kyseliny a z methylesteru 2-amino-4-chlorbenzoové kyseliny methylester 2-(4-[2-methyl1,2,3,4-tetrahydro-4-(R, S)- i soch i noli nyl]fenyl)acetam i do - 4chlorbenzoové kyseliny.
g) Methylester 2-(3-[2-methyl-1,2, 3,4-tetrahydro-4-(R,S)- 21 • fcfc ·· · · · · • · · fcfc · • · · · · · · • · · · · · · • · fcfc » · · fc • fcfc • · · · · • · fc fcfc fcfc • · · fcfc fcfc · i soch i nol i nyl ] fenyl 1 acet.am i do- 4- chl orbenaoové kyše 1 i ny
Dělení enantiomeru
Na sloupec (25x5ci»x1cm) naplněný nosičovým materiálem na basi derivátu celulózy k oddělování enantiomeru (Chirace1 -OF) se vnese 500 mg methylesteru 2-í3-[2-methyl- 1,2,3.4-tetrahydro- 4- ( R, S) - i sochinoli nyl]fenyl1acetamido-4-chlorbensoové kyseliny z předchozí reakce a pomocí elučního činidla sestávajícího z hexanu a z isopropanolu v poměru 9=1, se rozdělí, přičemž průtočná rychlost se nastaví na 40 ml/min (detekce:UV 220 nm). Frakce, ve kterých jsou oba enantiomery ve velké čistotě obsaženy, se znovu podrobí chromatografi i . Čistota enantiomerů: methyl ester (-)-2-(3-[2-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-4-( R,S)isochinolinyl3feny1)acetami do-4-chlorbenzoové kyseliny přibil žně 100 % ee methyl ester (+)-2-(3-[2-methyl - 1,2, 3,4-tetrahydro-4-( R, S) i sochinolinyl]feny1)acetam i do-4-ch1orbenzoové kyseliny přibil žne 93 % ee.
h) 7-Chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-Γ3-( íR, S)- 1,2,3,4-tetrahydro-2- methy 1 -4-i soch i nolyl3 ch i noli n- 2-onhydrát
Ve vysušeném tetrahydrofuranu se rozpustí 1,2 g (2,7 mmol) methylesteru 2-(3-[2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)isochinolinyl3fenyl)acetamido-4-chlorbenzoové kyseliny a ochβ ladí se na přibližně 5 C. V prostředí argonu jako ochranného plynu se při Zachovalé teplotě přikape 6 ml 1-molárního roztoku hexamethyldisilazidu draselného (ΚΝΓSi(CHz)3323 v tetrahydrofuranu za stálého míchání. V míchání se pokračuje jednu hodinu. Reakční směs se pak smísí s vodou a extrahuje se etherem. Vodná alkalická fáze se okyselí 25% kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se vysráží hustá sraženina. Tato sraženina se rozetře s vodou, odsaje se a promyje se další vodou a vysuší se. Získaná směs produktu se dělí chromatografií na silikagelu • · ·
- 22 za použití jako elučního činidla systému 70 až 80 % tetrahydrofuranu a 20 až 30 % methanol u. Získá se 7-chlor-1,2-dihydro4- hydroxy - 3- Γ 3- ( (R, S) -1,2,3,4 - tetrahydro-2-methy1 - 4- i soch i no1y1)fenyl]ch inolin-2-onhydrát (amorfní) .
Obdobně se získá z methyl esteru 2-f4- [ 2-methyl-1,2,3,4-tetra hydr o- 4- í R,S)- i soch i noli nyl1f enyl)acetam i do-4-chlorbenzoové kyseliny 7-chior-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-[4-((R,Sl -1,2, 3,4 tetrahydro-2-methyl -4-isochínolin)fenyl]chinolin-2-on. Z tohoto produktu se získá krystalicky produkt obsahující HCl, když se produkt rozpuštěný ve vodě vysráží přísadou chlorovodíkové kyše1 i ny.
i ) 7-Chior- 1,2-d i hydro-4-hydroxy-3-[3-((R,Sl-l,2,3,4-tetrahydro-2-methy1 -4-i soch i nolyl1fenyl]chinolin-2-onmethansu1fonát
Spolu s 1 ml ethanolu a 0,02 ml metbansulfonové kyseliny se krátce povaří 40 mg 7-chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-ř(R,S)1,2,3,4-tetrahydro-2-methy1 - 4-i sochi nolyl )fenyl1chinoli n-2-onu Reakční směs se silně zředí etherem, přičemž se produkt získá v podobě sraženiny. Sraženina se oddělí, promyje se dalším etherem a vysuší se. Získá se 7-chlor-l,2-dihydro-4-hydroxy-3[3-((R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methy1 -4-i sochi nolyl)fenyl]chinoli n-2-onmethansulfonát (amorfní).
Obdobně se získá:
7-chior-1,2-di hydro-4-hydroxy-3-[4-((R,S)-1,2,3,4-tetrahydro2-methyl-4-isochinolyl)fenyl]chi nolin-2-on-methansulfonát
5,7-di chlor-1,2-d i hydro-4-hydroxy-3-[3-(íR,S)-l,2,3,4-tetrahydro- 2- methyl -4-i sochi nolyl)fenyl]chinoli n-2-on,
5,7-di chior-1,2-d i hydro-4-hydroxy-3-[4-((R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl -4-isochinolyl)fenyl]chinolin-2-on,
- 23 » 4 4 4 ( 4 4 4 • 4 4 4 4
4 4 • 4 «4
7-chlor-1,2 - d i hydro-4-hydroxy-3- ( (R, S)- 2-methyl - 1 ,2,3.4tetrahydro - 4-f enyl i soch i nol i n - 6 - y 1 ) chi nol i n - 2 - on,
5.7- d i chlor-1,2-d i hydro-4-hydroxy-3-f ( R, S) - 2-methyl -1,2,3,4tetrahydro-4-fenyli sochinolin-6-y1 1 chinoli n-2-on,
7-chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-((R,S)-2-methyl -1,2,3,4tetrahydro-4-fenyli sochinolin-S-yl1chinolin-2-on,
5.7- di chlor-1,2-di hydro-4-hydroxy-3- ( (R, S)-2-methyl -1,2,3,4tetrahydro-4-fenyli sochi nolin-8-yl)ch i noli n-2-on a j ) (-1 - 7-chlor-1,2-d i hydro-4-hydroxy-3-[3-ř(R,SI-1,2,3.4-tetrahydro- 2- methy 1 - 4-i sochinolyl 1 f enyl]chi noli n-2-on-methansulfonát
Ve 3 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 67.7 mg methylesteru ( -1 -2 - { 3- [ 2- met.byl - 1,2,3, 4- tetrahydro - 4- ( R, S) - i soch i nol i nyl ] feny11acetami do-4-chlorbenzoové kyseliny. Za míchání se přikape 0,3 ml 1-molárního roztoku obsahujícího hexamethy1disi 1azid draselný a tetrhydrofuranu v prostředí argonu při teplotě nižší než 10 C. Reakční produkt se vysráží v krystalické podobě. Reakční roztok se nechá stát přibližně 12 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se extrahuje etherem, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a vodný roztok se zahustí na vakuové rotační odparce. Zbytek se povaří se 2 ml vysušeného ethanolu a 0,03 ml kyseliny methansulfonové. Reakční směs se smísí s etherem, přičemž se produkt vysráží. Získá se amorfní ( - 1-7-chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3[ 3 - ř(R,S)-1,2-3,4-tetrahydro-2-methyl -4-i sochi nolyl1fenyl ]chi nol in-2-on-methansul fonát v amorfní podobě, [alfali>2° = - 7,6
k) ( +1 -7-Chlor-l, 2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-( (R, S) -1,2, 3, 4-t,etrahydro-2-methy1 - 4-i sochi nol y11 fenyl]chinoli n-2-on-methansulfonát
- 24 4 44 · · «444 «4 44 «44 · · · 4 4 · 4
4·4 4 · 4 4 4 4«
444 «4 · «««« 4 • 44 44« 44»
44««« 4« 4 «4 44
Ve 2,5 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 32 mg methyl esteru ( + ) -2-(3-Γ2- methyl -1,2,3,4- tetrahydro- 4- (1?, S) - i soch i nol inyl 1 fenyllacetamido-4-chlorhenzoové kyseliny. Za míchání se přikape 0,14 ml 1-molárního roztoku hexamethyldisilazidu draselného a
v tetrahydrofuranu při teplotě nižší než 10 C. Reakční produkt se vysráží v krystal ické podobě. Reakční roztok se nechá stát. přibližně 12 hodin. Vodný rozok se zahustí a zbytek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se extrahuje etherem, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou, a vodný roztok se zahustí na vakuové rotační odparce. Zbytek se krátce povaří se 2 ml vysušeného ethanolu a 0,02 ml kyseliny methansulfonové. Reakční směs se smísí s velkým množstvím etheru, přičemž se produkt vysráží Získá se (+) -7-chlor-1,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)- 1,2,34-tetrahydro-2-methyl -4-i sochi no-1y11fenyl]chi noli n-2-on-met β hansulfonát, [alfaln20 = +11
Příklad 2
- Chl or -3-[3-(2-di methyl am i nomet.hy 1 f enoxy) f enyl - 1,2-dihydro4-hydroxychinolin)-2-on
a) Ethyl ester 3-(2-kyanfenoxy)fenyloctové kyseliny
Ve 40 ml dimethylformamidu se rozpustí 4,23 g (35 mmol) 2-f1uorbenzonitri 1u, 6,3 g (35 mmol) ethylesteru 3-hydroxyfe9 nyloctové kyseliny a za míchání se ohřeje na teplotu 160 C. Získá se ethylester 3-(2-kyanfenoxy)fenyloctové kyseliny. Při zachování teploty se dále tři hodiny míchá. Vychladlý reakční roztok se smíchá se 150 ml vody a extrahuje se methyl-terc.butyleterem. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší se. Po oddesti 1ování rozpouštědla se získá produkt v podobě oleje.
• · · · · · ·» · · · · · •» · · · · ·«·· 9 9 49 94 4 9949
9 9 · 9 4 9 · · · · 9 9 • 9 · * » · ··* • · « 9 9 4 9 · * · · 9 fo) Ethyl ester 3-(2-aminomethylfenoxy)fenyloctové kyseliny
Ve 200 ml methanolu se rozpustí 8 g získaného ethyl esteru
3-(2-kyanfenoxy)fenyloctové kyseliny a v přítomnosti 3,5 g katalyzátoru na bázi 5% palladia na uhlí se hydrogenuie. Po ukončení reakce se katalyzátor odfiltruje. Po obvyklém zpracování se získá ethyl ester 3-(2-aminomethy1fenoxy)fenyloctové kyseliny v podobě oleje.
c) Ethylester 3-(2-dimethylaminomethylfenoxy)fenyloctové kyše 1 i ny
V 5,7 ml 95% (150 mmol) mravenčí kyseliny se rozpustí 7,4 g zbytku, obsahujícího ethylester 3-(2-aminomethy1fenoxy)fenylO octové kyseliny. Reakční směs se zahřeje na teplotu 80 C. Za míchání se během půl hodiny přikape 5,6 ml 37% roztoku formaldehydu a míchá se 12 hodin při teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se oddest. i 1 u j e . Zbytek se hydrogenuhličitanem sodným převede na alkalickou hodnotu pH, načež se extrahuje methyl terc.-butyletherem. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší se. Po oddesti 1ování etheru se získá produkt v podobě oleje. Zbytek se chromatograficky dělí za použití jako elučního činidla systému methyl -terč.-buty1 ether/ methanol (5%), ve kterém je rozpuštěno 0, 3 % hydroxidu amonného
d) 3-( 2-Dimethylaminomethylfenoxy)fenyloctová kyselina
Ethylester 3-(2-dimethy1aminomethylfenoxy)fenyloctové kyseliny, získaný v předchozím stupni, se rozpustí ve 20 ml 25% kyseliny chlorovodíkové a udržuje se pět hodin na teplotě zpětného toku za míchání. Rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se vyjme do toluenu. Rozpouštědlo se znovu oddestiluje. Zbytek se rozetře s acetonem, přičemž se získá produkt v krystalické podobě. Krystaly se odsají, promyjí se acetonem a vysuší se na vzduchu. Získá se 3-(2-di methylaminomethy1fenoxy)fenyloctová • ·
- 26 • · * · · ·φ·φ • · φ · · ·
ΦΦΦΦ φ * φ • · * · * · · φφφ · · · «·· φφ · φ φ kyselina ο teplotě tání 205 až 208 C.
el Chlorid 3-(2-dimethylaminomethylfenoxy)fenyloctové kyše1 i ny
Za míchání na teplotě zpětného toku se udržují půl hodiny 2 g 3-(2-dimethylaminomethylfenoxy)fenyloctové kyseliny ve směsi s 20 ml thionylchloridu. Rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se vyjme do toluenu a znovu se destiluje.
f) Methylester 2-[3-( 2-dimethylaminomethylfenoxy)fenyl)acetan i dol- 4-chlorbenzoové kyše1 i ny
Ve 30 ml dichlormethanu se rozpustí chlorid 3-(2-dimethylaminomethylfenoxy)fenyloctové kyseliny a po přidání 1,1 g methylesteru 2-ami no-4-chlorbenzoové kyseliny se 1 hodinu vaří. Rozpouštědlo se odpaří. Získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu, promyje se roztokem hydroxidu sodného, vodou a nakonec solankou Organická fáze se oddělí, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se podrobí chromatografi i za použití jako elučního činidla systému methyl - terč. -butylether/methanol (5%)/hydroxid amonný (O až 0,3 Z) .
g) 7-Chlor-3-[3-(2-di methylam i nomethylfenoxy)fenyl]-1,2d i hydro-4-hydroxychinolin-2-on
Ve 45 ml vysušeného tetrahydrofuranu se rozpustí 1,2 g methyl esteru 2-(3-(2-di methylam i nomethylfenoxy)fenyl)acetan i do]-4-chlorbenzoové kyseliny. Při teplotě pod 10 C a za míchání se přidá 5,5 ml 1-molárního roztoku hexamethyldisilazidu draselného v tetrahydrofuranu. Míchá se přibližně 12 hodin při teplotě místnosti, přičemž se vytvoří sraženina. Po obvyklém zpracování se získá 7-chlor-3-[3-(2-dimethylaminomethylfenoxy) fenyl]-1,2-dihydro-4-hydroxychinolin-2-on (surový produkt) .
Obdobným způsobem jako podle příkladu 1 se ze vzorku přípravě• 0
I 4
0
0 0 0
- 27 000 00· 0 0 * 0 0 0 ··· 0 0 00 0 ného 7-chlor-3-[ 3 - (2-dimethylam i nomethylfenoxy)fenyl]-1,2-dihydro-4-hydroxychinolin-2-onu získá příslušný methansulfonát.
Obdobným způsobem se získá
5, 7-dichlor-3-[3 - ( 2-dimethylam inomethylfenoxy)fenyl]- 1,2dihydro-4-hydroxychinolin-2-on,
7-chlor-3-[ 3 - (3-di methy1am inomethylfenoxy)fenyl]- 1,2d i hydro-4-bydroxycb inolin-2-on,
5, 7-dichlor-3-[3-(3-dimethylaminomethylfenoxy)fenyl]- 1,2dihydro-4-hydroxychinolin-2-on,
7-chlor-3-[3 - (4-dimethylaminomethylfenoxy)fenyl]- 1,2dihydro-4-hydroxychinolin-2-on,
5,7-3-[3-(4-di methy1am i nomethylfenoxy)fenyl]- 1,2-di hydro-4hydroxych i no1in-2-on.
Příklad 3
7- Chlor-3-[3-di methy1ami nofenylmethyl)fenyl1 -1,2-dihydro4-hydroxychinolin)-2-on
a) 3- (Hydroxyfenylmethyl)fenylacetoni tri 1
Z obchodně dostupného 3-methylbenzofenonu se připravuje způsobem popsaným v literatuře (Eur. J. M.C. 9, str. 381, 1974) 3-(hydroxyfenylmethyl)fenylacetonitri 1 .
b) 3 - ( Chlorf enylmethyl)fenylaceton i tri 1
Rozpustí se 9 g 3-(hydroxyfenylmethyl)fenylacetonitrilu ve 150 ml toluenu a za míchání se smíchá s 5,8 ml (80 mmol) thionylchloridu. Reakční směs se za míchání udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny. Přitom se oddě• · · ·
lí přibližně 50 ml toluolu prostřednictvím odlučovače vody. Rozpouštědlo se oddělí a tak se získá 3-(chlorfeny1methyl)feny 1 aceton i tr i 1 .
c) 3 - ( D i methylam i nofenylmethyl)fenylaceton i tri 1
Bez dalšího zpracování se 3-(chlorfeny1 methyl)fenylacetonitril, získaný jako zbytek při způsobu podle odstavce b), smíchá s 80 ml 20% roztoku dimethylaminu v methanolu. Reakční směs se nechá stát po dobu přibližně 12 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se vyjme do etheru. Etherová fáze se promyje vodou a pak 2n kyselinou chlorovodíkovou. Etherová fáze se zahodí a vodná fáze, okyselená kyselinou chlorovodíkovou, se alkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se extrahuje etherem a etherová fáze se po vysušení zfiltruje. Ether se oddestiluje. Získá se 3-( dimethylaminofeny1 methyl)fenylacetonitri 1 v podobě oleje.
d) 3-( Dimethylaminofenylmethyl)fenyloctová kyselina
Vyjme se 3,3 g 3-(dimethylaminofenylmethyl)fenylacetonitrilu do směsi obsahující 25 ml koncentrované kyseliny sírové, 25 ml kyseliny octové a 25 ml vody a vaří se 20 hodin za míchání. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rozpustí ve vodě. Přidá se tolik roztoku chloridu barnatého (přibližně 80 g chloridu barnatého) až filtrát, odsátý přes křemelinu, již nevykazuje žádný síran barnatý. Filtrát se zahustí. Zbytek se suspenduje v ethanolu a nerozpuštěné podíly se odfiltrují. Filtrát se opět zahustí, zbytek se smíchá s vodou a nastaví se na alkalickou hodnotu pH koncentrovaným roztokem amoniaku. Roztok se extrahuje dichlormethanem a dichlormethanová fáze se vysuší. Obvyklým zpracováním se získá ethylester v podobě oleje. Vaří se 1,7 g tohoto oleje ve 20 ml 25% kyseliny chlorovodíkové tři hodiny. Roztok se odpaří k suchu. Tak se získá • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 9 99
9 * 9 99 9 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9 99 99
- 29 3- (dimethy1aminofenylmethy1)fenyloctová kyselina (amorfní).
e) Chlorid 3-(dimethylaminofenylmethyl)fenyloctové kyseliny
Za míchání se 1,5 g 3-(dimethylaminofenylmethyl)feny1octové kyseliny zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu půl hodiny v 15 ml thionylchloridu. Při reakci nespotřebovaný thionylchlorid se oddestiluje. Zbytek se vyjme do toluolu a opět se destiluje.
f) Methylester 3-(dimethylaminofenylmethy1)fenyl-2-acetamido4- chlorbenzoové kyseliny
Chlorid 3-( dimethy1amínofenylmethy11fenyloctové kyseliny se rozpustí ve 30 ml dichlorethanu. Přidá se 0,9 g (5 mmol) methyl esteru 2-amino-4-chlorbenzoové kyseliny a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu přibližně půl hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se vyjme do dichlormethanu, promyje se vodou, roztokem sody a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší, rozpouštědlo se oddestiluje a zbylý olej se chromatografuje na sloupci vyplněném silikagelem za použití jakožto elučního činidla systému dichlormethan/1 až 2 % methanolu/0,1 až 0, 2 Z hydroxidu amonného. Získá se methylester 3 - ( dimethylam i nofenylmethy1)fenyl-2-acetam ido-4chlorbenzoové kyseliny v podobě oleje.
g) 7-Chlor-3-[ ( dimethylam i nofenylmethyl)fenyl1 -1,2-di hydro-4hydroxych i no1 i n-2-on
Rozpustí se 2,0 g (4,6 mmol) methylesteru 3-(dimethyl-mi nofenylmethyl)fenyl-2-acetamido-4-chlorbenzoové kyseliny v 15 ml tetrahydrofuranu. Za chlazení a míchání se přikape 15 ml 1 molárního roztoku hexamethyldisilazidu draselného v tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu jeden a půl hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se smíchá • 9 · 9
- 30 • ·9 • · 9 • ···
9 9 * ·
9 9 9
999 99 99 *9 99 • 9 9 9 9
9 9 9« « 999 9 9
9 9 9
9 9 9 9 s vodou. Takto získaný roztok se promyje dichlormethanem. Vodná fáze se kyselinou chlorovodíkovou upraví na kyselou hodnotu pH a znova se extrahuje dichlormethanem. Oddělená organická fáze se vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje. Pro další čištění získaného oleje se produkt, vyjme do ethanolu, okyselí se etherovou kyselinou chlorovodíkovou, tře se s etherem a produkt se odsaje. Získá se 7-chlor-3-[(dimethylaminofenylmethyl)fenyl]1,2-dihydro-4-hydroxychinolin-2-onhydrochlorid v podobě dihydβ rátu o teplotě tání přibližně 230 C.
Obdobně se získá:
5,7-di chlor-3-[3-d i methylam i nofenylmethyl 1 fenyl]-1,2dihydro-4-hydroxychinolin)-2-on
7-chlor-3-[3-methy1ami nofeny1methy1)fenyl]- 1,2dihydro-4-hydroxychinolin)-2-on
5.7- di chlor-3-[3-methylam i nofenylmethyl)fenyl]-l,2d i hydro-4-hydroxychi no1 i n)-2- on
7-chlor-3-[3-( isopropylami nofenylmethyl)fenyll-l,2dihydro-4-hydroxychinolin)-2-on
5.7- dichlor-3-[3-(isopropylaminofenylmethyl)fenyl]-l,2di hydro-4-hydroxychinolin)-2-on
Příklad 4
7-Chlor-3-[4-í 2-dimethylaminomethylbenzyl ) fenyl]-1,2-dihydro4-hydroxychi no1in)-2-on
a) Ethylester 2-(4-formylfenyl)octové kyseliny
Rozpustí se 25,7 g ethylesteru 4-brommethylfenyloctové kyseliny a 28 g hexamethylentetraminu ve 200 ml 20% kyseliny octové, za míchání se zahříváním udržuje na teplotě 100 C a
- 31 ·♦ » fe* «fe «4» • · · * • ♦ fefe • · · ♦ fe • * fe • fe * · čtyři hodiny se míchá. Reakční roztok se nechá vychladnout a přidá se uhličitan sodný až do získání nasyceného roztoku. Tento roztok se extrahuje etherem, vysuší se a ether se odstraní. Zbytek se čistí chromatografujií (silikagel, systém methyl - terč.-butylether/ether 1:1).
b) Ethyl ester 2 - ( N,N-di methylam i nomethy1)fenyl)hydroxymethy1 4-feny1 octové kyseliny
Rozpustí se 3 ml N,N-dimethylbenzylaminu ve 20 ml diethyletheru a smíchá se při teplotě místnosti za míchání se 25 ml 6-molárního m-butyl1 ithiového roztoku. Míchá se po dobu dalších 24 hodin při teplotě místnosti, přičemž se vytvoří a
sraženina. Do získaného roztoku se přikape při teplotě O C 3,84 g ethylesteru 2-(4-formy1fenyl)octové kyseliny, rozpuštěného ve 20 ml diethyletheru a čtyři hodiny se míchá při teplotě místnosti. Zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se ethyl ester 2 - ( N,N-di methy1am i nomethy 1)fenyl)hydroxymethy1 - 4-fenyloctové kyseliny (v podobě oleje).
c) Ethyl ester 2 - ( N;N-di methy1am i nomethyl)fenyl)methyl -4fenyloctové kyseliny
O
Ochladí se 40 ml trifluoroctové kyseliny na teplotu O C. Za míchání se po částech vnesou 2 g natriumborhydridu. Při teplotě 15 C se přikape 3,8 g ethylesteru 2-(N,N-dimethylami nomethyl)fenyl)hydroxymethy1 -4-fenyloctové kyseliny, rozpuštěného ve 30 ml dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, vlije se na led a koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného se hodnota pH upraví na alkalickou. Získaný roztok se extrahuje dichlormethanem. Oddělená organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se rozpustí v methyl - terč.butyletheru a zfiltruje se. Po odstranění rozpouštědla se získá žlutý olej, který se čistí chromatografii (silikagel, systém * ·
- 32 • 9 • 44 ♦ 4
4 I
44 methyl - terč. -buty1ether/diethyl ether, 1:1) a tak se získá ethylester 2-(N,N- dimethylaminomethyl)fenyl)methyl-4-feny1octové kyše 1 i ny
d) 2 - ( N,N-di methylam i nomethyl)fenyl)methyl -4-fenyloctová kyše 1 i na
Rozpustí se 600 mg ethylesteru 2-(N,N-dimethylaminomethyl)fenyl)methyl - 4-fenyloctové kyseliny v 15 ml 25% kyseliny chlorovodíkové a pět hodin se vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme do toluolu a rozpouštědlo se opět oddestiluje. Získá se hydrochlorid 2-(N,N dimethylaminomethyl)fenyl)methyl-4-fenyloctové kyseliny.
e) Methylester 2-(N,N-dimethylaminomethylbenzyl)-4-fenylacetam i do-2-(4-chlorbenzoové kyše1 i ny)
Pod zpětným chladičem se zahřívá 600 mg 2-(N,N-dimethylaminomethyl)fenyl)methyl -4-fenyloctové kyseliny (v podobě hydrochloridu) po dobu půl hodiny s 10 ml thionylchloridu. Roztok se zahustí a zbytek se vyjme do toluolu. Toluol se opět oddestiluje. Takto získaný chlorid kyseliny se vyjme do 10 ml dichlormethanu, přidá se 353 mg methylesteru 2-amino-4-chlorbenzoové kyseliny a jednu hodinu se zahřívá pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje. Obvyklým zpracováním se získá methylester 2-ίN,N-dimethylaminomethylbenzyl)-4-fenylacetamido-2-(4-chlorbenzoové kyseliny) v podobě oleje.
f) 7-Chlor-3-[4-(2-dimethy1ami nomethylbenzyl)fenyl]-1,2dihydro-4-hydroxychinolin)-2-ondimethansulfonát
Rozpustí se 500 mg methylesteru 2-(N,N-dimethylaminomethylbenzyl )-4-fenylacetamido-2-(4-chlorbenzoové kyseliny) ve 20
O ml tetrahydrofuranu. Při teplotě nižší než 10 C se přidá za míchání 2,5 ml 1-molárního roztoku hexamethyldisilazidu draΜ 4444
- 33 • 4 · 4 4
444 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
444 «· 44 *
44
4 4 4
4 44
444 4 4 • 4 4
4« 44 selného v tetrahydrofuranu. Po dobu přibližně 12 hodin se míchá při teplotě místnosti. Vytvoří se jemná sraženina, která se přidáním methanolu opět rozpustí. Reakční roztok se zahustí a zbytek se rozpustí ve vodě. Obvyklým zpracováním se získá 7chlor-3-[4-(2-di methylam i nomethylbenzyl 1 fenyl]-1,2-di hydro-4O hydroxychino1 inl - 2-ondimethansulfonát o teplotě tání 1OO C.
Obdobným způsobem se získá:
5,7-di chior-3-[4-f 2-di methylam i nomethylbenzyl 1 fenyl]-1,2d i hydro-4-hydroxych inolin)-2-on,
7-chior-3-[3-(2-di methylam i nomethylbenzyl)fenyl]-1,2di hydro-4-hydroxychinolin)-2-on,
5.7- di chior-3-[3-f 2-di methylam inomethylbenzyl)fenyl]- 1,2dihydro-4-hydroxychinolin)-2-on,
7-chior-3-[3-(3-di methylam i nomethylbenzyl)fenyl]- 1,2d i hydro- 4-hydroxych inolin)-2-on,
5.7- dichior-3-[3-f 3-dimethylaminomethylbenzyl)fenyl]-1,2d i hydro- 4-hydroxychinolin)-2-on,
7-chior-3-[3-f 4-di methy1am i nomethylbenzyl)fenyl]- 1,2dihydro-4-hydroxychinolin)-2-on,
5, 7-dichior-3-[3-f 4-dimethylaminomethylbenzyl)fenyl]- 1,2dihydro-4-hydroxychinolin)-2-on a
7-chior-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenoxyfenyl-1,2-dihydro4-hydroxych inolin)-2-on.
•4 4·44 • · • 44
- 34 ·♦*
4
4 ·
4 4 4 · 4
4 • 4
4
4 • 44 •
• 4 • 4
4
4
Farmaceutické prostředky objasňují následující příklady:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampuli, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné 1átky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaše1iny za aseptických podmínek.
• t# ·· ···· ·« ·· · · · · · W 1 1 • ··♦ · · « * · »« • · ·*« · · · ·· · * · ♦ · « · ♦ · ··· »e 4 »· · · » ♦ ♦ ♦ ·
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné 1átky obecného vzorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulί, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát chinolin-2-(IH)-onu pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování neurodegenerativních změn centrálního nervového systému.
···· • 9
- 36 9 ·
99 9 9
9
9 9
9 9
9 9
9 9 • 9 9
9 9 9
9 99
9fl99 9
9 9
Claims (10)
- 99 99PATENTOVÉ NÁROKYDerivát chinolin-2-(IH)-onu obecného vzorce I kdeR1 : a R3 znamenáR2 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu A nebo OA,R4R5R5
atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -(CH2>»-NR6R7, atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -(CH2>n-NR6R7, atom vod í ku, skupinu A nebo spolu s R7 skup i nu -(CH2)4 R7XAHal mn nebo -(CH2)5, atom vodíku, skupinu A nebo-(CH2)m- s vazbou ke stejnému nebo sousednímu kruhu B nebo D nebo spolu s R6 skupinu -(CH2)4 nebo -ÍCH2)s, skupinu -CHR5- , -NR5- , -O- , nebo -S- , alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,1 až 3 a0 aš 3, *4 • · · 4- 37 4» 44 ► 9 4 « » · 449*4 4 «9 4 «44 94 přičemž alespoň jeden z R4 a R5 znamená skupinu -(CH2)m-NR6R7 nebo -(CH2>n-NR6R7, a jeho možné enantiomery, soli a solváty. - 2. Derivát chinolin-2-(IH)-onu podle nároku 1 obecného vzorce I ve formě enantiomeru nebo diastereomeru.
- 3. Derivát chinolin-2-<IH)-onu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kterým je 7-chlor-l,2-díhydro-4-hydroxy-3-[3(R, S)- 1,2, 3,4-tetrahydro-2-methyl-4-i sochi nolinyl)fenyl]chino1in-2-on.
- 4. Způsob přípravy derivátu chinolin-2-(IH)-onu podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde jednotlivě symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III dli) nebo reaktivní karboxylátovou skupinu, vzorce IV a G znamená kyanoskupinu se sloučeninou obecného (IV) kde R3, R4 a X mají shora uvedený význam a Q znamená reaktivní karboxy1átovou skupinu, získaná sloučenina obecného vzorce IIR1 dl)- 38 9 9999 9 9 99 999 · * • · 9 9 9 9 99 9 9 9 9 999 9 99 99 999 99 • 9 9 99 9 9999 9 9 99 9 999 99 kde Rl, R2, R2, R4 a X mají shora uvedený kyanoskupinu nebo reaktivní karboxylátovou tomnosti zásady jako hydridu sodého, nebo draselného cyklizuje za získání sloučeniny význam, a G znamená skupinu, se v příhexamethyldisilazidu obecného vzorce I, nebo pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III, kde znamená G alkylesterovou skupinu s 1 až A atomy uhlíku v alkylovém podílu se sloučeninou obecného vzorce IV, kde znamená Q alkylesterovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém. podílu, a získaná sloučenina obecného vzorce V (V) kde R1, R2, R3, R4 a X mají shora uvedený význam a Q1 znamená reaktivní karboxylátovou skupinu, se v přítomnosti kyseliny cyklizuje za získání sloučeniny obecného vzorce I, nebo pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VIT, kde R3, R4 a X mají shora uvedený význam a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce (Vlil) »· 4444 • 4- 39 4 4 4 44 • ·44 4 44 4 4 4 · 44 4 4 «444 * 44 44 kde R1 a R2 ma j í shora becného vzorce VI uvedený význam, a získaná sloučenina o- kde R1 z í skání převád í až R4 a X mají shora uvedený význam, se cyklizuje za sloučeniny obecného vzorce I, která se popřípadě na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát chinolin-2(lH)-onu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyzioloaickv vhodnou sůl nebo enantiomer nebo diastereomer.
- 6. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyzná čující se tím. že se zpracovává derivát chinolin2-(lH)-onu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodná sůl, nebo enantiomer nebo diastereomer sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě s další účinnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
- 7 . Použ i t í obecného vzorce jeho enantiomeru prostředku.derivátu chinolίη-2-ίIH)-onu podle nároku 1 I a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli nebo nebo diastereomeru pro výrobu farmaceutického • ·· 1111 · 9 1 ♦ ··· · · ♦ • 1 1 · 1 19119 19 1119 19 11 · «·«· ·* ·· • » » · • ♦ ·♦ ··· 9 99 1 9- 40
- 8. Použití podle nároku 7 pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování nemocí způsobených špatnou funkcí nebo poruchami centrálního nervového systému.
- 9. Použití podle nároku 7 pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování následků mrtvice nebo traumatu mozku.
- 10. Použití derivátu chinolin~2~(IH)-onu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli nebo jeho enantiomeru nebo diastereomeru pro léčení nemocí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19601782A DE19601782A1 (de) | 1996-01-19 | 1996-01-19 | Chinolin-2-(1H)one |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ224098A3 true CZ224098A3 (cs) | 1998-10-14 |
Family
ID=7783141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ982240A CZ224098A3 (cs) | 1996-01-19 | 1997-01-10 | Derivát chinolin-2-(1H)-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6028080A (cs) |
| EP (1) | EP0885196A1 (cs) |
| JP (1) | JP2000503308A (cs) |
| KR (1) | KR19990077308A (cs) |
| CN (1) | CN1211974A (cs) |
| AR (1) | AR005646A1 (cs) |
| AU (1) | AU716230B2 (cs) |
| BR (1) | BR9707027A (cs) |
| CA (1) | CA2243474C (cs) |
| CZ (1) | CZ224098A3 (cs) |
| DE (1) | DE19601782A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9900563A3 (cs) |
| MX (1) | MX9805700A (cs) |
| NO (1) | NO983333L (cs) |
| PL (1) | PL327829A1 (cs) |
| SK (1) | SK93198A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997026244A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA97364B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE387429T1 (de) * | 1999-11-03 | 2008-03-15 | Amr Technology Inc | Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin |
| US7273889B2 (en) * | 2002-09-25 | 2007-09-25 | Innovative Drug Delivery Systems, Inc. | NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity |
| US7166738B2 (en) * | 2004-04-23 | 2007-01-23 | Roche Palo Alto Llc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US7625949B2 (en) * | 2004-04-23 | 2009-12-01 | Roche Palo Alto Llc | Methods for treating retroviral infections |
| KR20080056220A (ko) * | 2005-10-19 | 2008-06-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 페닐-아세트아마이드 ｎｎｒｔ 저해제 |
| JP2011512359A (ja) * | 2008-02-14 | 2011-04-21 | アミラ ファーマシューティカルズ，インク． | プロスタグランジンｄ２受容体のアンタゴニストとしての環式ジアリールエーテル化合物 |
| US8497381B2 (en) | 2008-02-25 | 2013-07-30 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | Antagonists of prostaglandin D2 receptors |
| JP5627453B2 (ja) | 2008-03-31 | 2014-11-19 | 株式会社レナサイエンス | プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１阻害剤 |
| US8426449B2 (en) * | 2008-04-02 | 2013-04-23 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors |
| GB2463788B (en) * | 2008-09-29 | 2010-12-15 | Amira Pharmaceuticals Inc | Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors |
| US8378107B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-02-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors |
| US8383654B2 (en) | 2008-11-17 | 2013-02-26 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors |
| DK2607348T3 (da) | 2009-03-31 | 2021-05-25 | Renascience Inc | Inhibitor af plasminogenaktivatorinhibitor-1 |
| KR20120115989A (ko) | 2010-01-06 | 2012-10-19 | 판미라 파마슈티칼스, 엘엘씨 | Ｄｐ2 길항제 및 이의 용도 |
| WO2014171464A1 (ja) | 2013-04-15 | 2014-10-23 | 株式会社レナサイエンス | Ｐａｉ－１阻害剤の新規用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69113115T2 (de) * | 1990-05-31 | 1996-06-13 | Merck Sharp & Dohme | Dioxo-tetrahydrochinolinderivate. |
| US5268378A (en) * | 1990-05-31 | 1993-12-07 | Merck Sharp & Dohme, Limited | Dioxo-tetrahydroquinoline derivatives |
| GB9022785D0 (en) * | 1990-10-19 | 1990-12-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9125515D0 (en) * | 1991-11-29 | 1992-01-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| EP0685466A1 (de) * | 1994-06-02 | 1995-12-06 | Ciba-Geigy Ag | 3-Heteroaliphatyl- und 3-Hetero-(aryl)aliphatyl-2(1H)-chinolonderivate |
-
1996
- 1996-01-19 DE DE19601782A patent/DE19601782A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-10 KR KR1019980705454A patent/KR19990077308A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-01-10 AU AU13112/97A patent/AU716230B2/en not_active Ceased
- 1997-01-10 CZ CZ982240A patent/CZ224098A3/cs unknown
- 1997-01-10 SK SK931-98A patent/SK93198A3/sk unknown
- 1997-01-10 BR BR9707027A patent/BR9707027A/pt unknown
- 1997-01-10 EP EP97900586A patent/EP0885196A1/de not_active Withdrawn
- 1997-01-10 PL PL97327829A patent/PL327829A1/xx unknown
- 1997-01-10 HU HU9900563A patent/HUP9900563A3/hu unknown
- 1997-01-10 CN CN97192395A patent/CN1211974A/zh active Pending
- 1997-01-10 CA CA002243474A patent/CA2243474C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-10 JP JP9525656A patent/JP2000503308A/ja not_active Withdrawn
- 1997-01-10 US US09/101,837 patent/US6028080A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-10 WO PCT/EP1997/000084 patent/WO1997026244A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-01-16 ZA ZA97364A patent/ZA97364B/xx unknown
- 1997-01-17 AR ARP970100184A patent/AR005646A1/es unknown
-
1998
- 1998-07-15 MX MX9805700A patent/MX9805700A/es unknown
- 1998-07-17 NO NO983333A patent/NO983333L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2243474C (en) | 2009-10-27 |
| US6028080A (en) | 2000-02-22 |
| PL327829A1 (en) | 1999-01-04 |
| WO1997026244A1 (de) | 1997-07-24 |
| BR9707027A (pt) | 1999-07-20 |
| JP2000503308A (ja) | 2000-03-21 |
| MX9805700A (es) | 1998-11-29 |
| AU716230B2 (en) | 2000-02-24 |
| AU1311297A (en) | 1997-08-11 |
| CN1211974A (zh) | 1999-03-24 |
| ZA97364B (en) | 1997-07-22 |
| NO983333L (no) | 1998-09-18 |
| SK93198A3 (en) | 1999-01-11 |
| KR19990077308A (ko) | 1999-10-25 |
| HUP9900563A2 (hu) | 1999-06-28 |
| DE19601782A1 (de) | 1997-07-24 |
| EP0885196A1 (de) | 1998-12-23 |
| AR005646A1 (es) | 1999-07-14 |
| NO983333D0 (no) | 1998-07-17 |
| CA2243474A1 (en) | 1997-07-24 |
| HUP9900563A3 (en) | 2000-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| JP3531169B2 (ja) | 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途 | |
| RU2125041C1 (ru) | Арилацетамиды, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| US10053407B2 (en) | Crystalline cannabidivarin | |
| CZ224098A3 (cs) | Derivát chinolin-2-(1H)-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| DE3717561A1 (de) | Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JPH0819065B2 (ja) | ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体 | |
| JPH02138254A (ja) | 複素環誘導体 | |
| JP2015157836A (ja) | キノロン化合物及び医薬組成物 | |
| US4806547A (en) | Isoquinoline derivatives, analgesic compounds thereof and method of treating pain | |
| KR20070046879A (ko) | 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트 | |
| JPH06508377A (ja) | ヘテロ環式化合物 | |
| CA1302409C (en) | Benzazepine derivatives | |
| HU186523B (en) | Process for producing quinoline derivatives | |
| TWI526434B (zh) | 雜環化合物 | |
| KR20070046878A (ko) | 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트 | |
| US6770668B2 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use | |
| PT85688B (pt) | Processo para a preparacao de novos naftilderivados, e de composicoes farmaceuticas que os contenham | |
| US4198424A (en) | Substituted 1-phenyl-2-pyrrolidin-2-yl-ethanols, their synthesis, their use and their compositions | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| IE61901B1 (en) | "Substituted 1h-imidazoles" | |
| JP5769504B2 (ja) | 医薬 | |
| EP0629615B1 (en) | Indole derivatives as glutamate antagonists | |
| KR910010134B1 (ko) | 인돌 유도체의 제조방법 | |
| NZ229899A (en) | Benzazepine and isoindole derivatives and pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |