CZ217495A3 - 2,3-cyclically condensed 1,4-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which said substances are comprised and their use - Google Patents

2,3-cyclically condensed 1,4-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which said substances are comprised and their use Download PDF

Info

Publication number
CZ217495A3
CZ217495A3 CZ952174A CZ217495A CZ217495A3 CZ 217495 A3 CZ217495 A3 CZ 217495A3 CZ 952174 A CZ952174 A CZ 952174A CZ 217495 A CZ217495 A CZ 217495A CZ 217495 A3 CZ217495 A3 CZ 217495A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
carbon atoms
straight
compounds
dihydropyridines
Prior art date
Application number
CZ952174A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Dr Urbahns
Siegfried Dr Goldmann
Hans Georg Dr Heine
Bodo Dr Junge
Rudolf Dr Schohe-Loop
Henning Dr Sommermeyer
Thomas Dr Glaser
Reilinde Dr Wittka
Vry Jean Marie Viktor Dr De
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ217495A3 publication Critical patent/CZ217495A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3

Description

výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových 2,3-cyklicky kondensovaných
1,4-dihydropyridinů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv, obzvláště pro ošetření centrálního nervového systému.
Dosavadní stav techniky
Z publikace DE 20 031 48ní jsou již známé 1,4,5,6,7,8-hexahydro-5-oxochinoliny a 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-dekahydro-1,8-dioxoakridiny se spasmolytickýra a antipyretickým účinkem.
Kromě toho jsou známé 1-substituované deriváty 1,4-dihydropyridinu s cerebrálním prokrvení zvyšujícím účinkem (viz DE 23 028 66) .
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou 2,3-cyklicky kondensované 1,4-dihydropyridiny obecného vzorce I
ve kterém
R značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až pětkrát stejně nebo různě substituované kyanoskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou s až 6 uhlíkovými atomy,
R1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a
D a E značí společně bivalentní zbytek vzorce -CO-(CH2)3~, -CO-CH2-C(CH3)2-CH2- , -C0-0-CH2- nebo -CH2-O-CO- , a jejich soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují překvapivě specifický a selektivní modulující účinek na draslíkové kanály a jsou tím vhodné pro použití jako léčiva, obzvláště jako prostředky pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému a srpkovité anemie.
Fyziologicky neškodné soli jsou soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová nebo kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu existuj i ve stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i dměsí diastereomerů. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti .
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
R značí fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluorraethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou s až 4 uhlíkovými atomy,
R1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu a
D a E značí společně bivalentní zbytek vzorce -CO-(CH2)3-, -CO-CH2-C(CH3)2-CH2- , -CO-O-CH2- nebo -CH2-0-C0- , a j ej ich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R značí fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, kte ré jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substi tuované kyanoskupinou, atomem fluoru nebo chloru, tri fluormethylovou skupinou nebo methylthioskupinou,
R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, o
R značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu a
D a E značí společně bivalentní zbytek vzorce -CO-(CH2)3~, -CO-CH2-C(CH3)2-CH2- , -CO-O-CH2- nebo -CH2-O-CO- , a jejich soli.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se vyznačují nepředpokládatelným cenným spektrem účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou kanálmodulátory s překvapivou selektivitou pro na vápníku závislé kaliové kanály velké vodivosti (BK(Ca)-kanály) , obzvláště kalium-kanálmodulátory centrálního nervového systému. Současně se vyznačují nepřítomností signifikantních kalcium-antagonistických a kalciura-agonistických účinků.
Na základě svých farmakologických vlastností se mohou látky podle předloženého vynálezu použít pro výrobu léčiv pro ošetření centrálně degenerativních onemocnění, jako je například výskyt demence (Multiinfarktdemenz (MID) , primárně degenerativní demence (PDD) , presenilní a senilní Alzheimerscherova choroba, HIV-demence a jiné formy demence) , Parkinsonova nemoc nebo amyotrofická lateralsklerosa, jakož i sklerosa multiplex.
Dále jsou uvedené účinné látky vhodné pro ošetření poruch výkonu mozku ve stáří, mozkově organického psychosyndromu (HOPS, Organic brain syndrom, OBS) a stářím způsobených poruch paměti (age associated memory impairment, AAMI) .
Účinné látky podle předloženého vynálezu j sou cenné pro profylaxi a léčení následků poruch prokrvení mozku, jako jsou mozkové ischemie, případy mrtvice, lebečních-mozkových traumat a subarachnoidálního krvácení.
Dále jsou cenné pro aplikaci při depresích a psychosách, například schisofrenii. Kromě toho jsou vhodné pro aplikaci při poiruchách neuroendokrinních sekrecí, jakož i neurotransmittersekrecích a s tím spojených zdravotních poruchách, jako jsou mánie, alkoholismus, drogová závislost, náruživost nebo chorobné neuropatiích, které jsou napříklaý přístup k jídlu. Dalšími možnostmi aplikace je ošetření migrén, poruch spánku a neuropatií. Kromě toho jsou vhodné jako prostředky proti boslestem.
Účinné látky j sou dále vhodné pro ošetření poruch imunitního systému, obzvláště proliferace T-lymfocytů a pro ovlivnění hladkého svalstva, obzvláště dělohy, močového měchýře a bronchiálního traktu a pro ošetření s tím spojených onemocnění, jako je například astma, urinární inkontinence a pro ošetření arytmie, angíny a diabetes.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby 2,3-cyklicky kondensovaných 1,4-dihydropyridinů, jehož podstata spočívá v tom, že se (A) v případě, že D/E / -CH2-O-CO- , převedou aldehydy obecného vzorce II
R - CHO (II), ve kterém má R výše uvedený význam, nejprve reakcí se sloučeninami obecných vzorců III a IV
ve kterých maj í R^, D a E výše uvedený význam, ale R^ neznačí vodíkový atom,
X' (V) ν inertním rozpouštědle a popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocného prostředku, na sloučeniny obecného vzorce V
R r'o2c 1
H,C^N 3 I H ve kterém mají R, R1, D a E výše uvedený význam, a potom se nechají obvyklými metodami reagovat s alkylačními činidly obecného vzorce VI
R2 - X (VI), ve kterém má R výše uvedený význam a
X značí atom halogenu, výhodně jodu, nebo se (B) v případě, že D/E značí zbytek -CH2-O-CO- , nechá reagovat 2-amino-2-buten-4-olid obecného vzorce VII
s benzylidenovými sloučeninami obecného vzorce VIII ve kterém má
(VIII)
R a R1 výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti kyseliny octové na sloučeniny obecného vzorce IX
ve kterém mají R a R3 výše uvedený význam, a potom se provede obvyklými činidly alkylace, a v případě, že R^ = Η , se ester pomocí obvyklých metod hydrolysuj e.
Způsob podle předloženého vynálezu znázornit pomocí následujícího reakčního je možno příkladně schéma.
I ch3
Cl
o
Jako rozpouštědla jsou zde vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, acetonitril, aceton, amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylf ormamid, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid a tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen. Stejně tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Jako obzvláště výhodný je možno uvést isopropylalkohol, ethylalkohol, tetrahydrofuran, methylalkohol, dioxan aceton a dimethylformamid.
Jako base jsou vhodné všeobecně hydridy, uhličitany nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například hydrid sodný, uhličitan draselný nebo terč.-butylát draselný, nebo cyklické aminy, jako je například piperidin, dimethylaminopyridin, alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, jako je například triethylamin. Obzvláště výhodný je v závislosti na reakčním kroku piperidin, dimethylaminopyridin, pyridin, hydrid sodný, terč.-butylát draselný a uhličitan draselný.
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu je poměr látek, účastnících se reakce, libovolný. Všeobecně se však pracuje při molárních množstvích reaktantů.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 10 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 100 °C a obzvláště při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Reakce se mohou provádět při normálním tlaku, je však ale možno pracoivat také za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa . Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Jako rozpouštědla pro alkyláci jsou rovněž vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen nebo chlorbenzen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Stejně tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Jako obzvláště výhodný j e možno uvést dimethylformamid.
Jako base jsou vhodné všeobecně hydridy nebo alkoholá ty alkalických kovů, jako je například hydrid sodný, nebo terč.-butylát draselný, nebo cyklické aminy, jako je například piperidin, dimethylaminopyridin a alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, jako je například triethylamin Obzvláště výhodný je hydrid sodný.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí -10 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 100 °C a obzvláště při teplotě místnosti.
Alkylace se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech při teplotě v rozmezí -5 °C až 150 °C , výhodně 0 °C až 100 °C .
Reakce se mohou provádět při normálním tlaku, je však ale možno pracoivat také za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa . Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Base se všeobecně používají v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 2 mol, vždy vztaženo na jeden mol alkylované sloučeniny.
Enantiomerně čisté formy se získají například tak, že se směsi diastereomerů sloučenin obecného vzorce I , ve kterém R /R značí opticky aktivní esterový zbytek, rozdělí pomocí obvyklých metod, potom se buď přímo reesterifikuje, nebo se nejprve vyrobí chirální karboxylové kyseliny a potom se esterifikací s odpovídajícími alkoholy vyrobí enantiomerně čisté dihydropyridiny.
Dělení diastereomerů se provádí všeobecně buď frakcionovanou krystalisací, sloupcovou chromatografií nebo dělením podle Craiga. Jaký způsob je optimální se musí zjišťovat případ od případu, mnohdy je ale účelné využít kombinace jednotlivých postupů. Obzvláště výhodné je dělení krystalisací nebo podle Craiga, popřípadě kombinace obou metod.
Enantiomerně čisté sloučeniny jsou také dostupné chromatografii racemických esterů na chirální fázi.
Sloučeniny obecných vzorců II, III, IV, V, VI, VII a VIII jsou známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu vykazují cenné, nepředpokládatelné spektrum účinku, obzvláště vzhledem ke své selektivitě na na vápníku závislé draslíkové kanály s velkou vodivostí.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, které vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I , nebo z jedné nebo několika účinných látek obecného vzorce I sestávají, jakož i způsob výroby těchto přípravků.
Účinné látky obecného vzorce I jsou v těchto prostředcích přítomny v koncentracích 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou farmaceutické prostředky obsahovat také jiné farmaceuticky účinné látky.
Výše uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrábět obvyklými způsoby podle známých metod, například za použití pomocné látky nebo látek a nosiče nebo nosičů.
Všeobecně se ukázalo pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné podávat účinné látky obecného vzorce I v celkovém množství asi 0,01 až asi 100 mg/kg , výhodně asi 0,1 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek.
Může být případně výhodné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, na tíži onemocnění, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá.
Příklady provedení vynálezu
Směsi pohyblivých fází :
a : raethylenchlorid/ethylacetát : 10 : 1 b : methylenchlorid/methylalkohol : 10 : 1 c : PE/ethylacetát : 7:3
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Methylester kyseliny 1,4,5,7-tetrahydro-4-(4-chlorfenyl)-2-methyl-5-oxo-furo-(3,4b)-pyridin-3-karboxylové
g (21,3 mmol) 4-chlorbenzaldehydu, 4,0 g (21,3 mmol)m methylesteru kyseliny 4-acetoxyoctové (vyrobeno podle DE 84 34436 78) a 2,5 g (21,3 mmol) methylesteru kyseliny 3-aminokrotonové se rozpustí ve 40 ml isopropylalkoholu a roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Potom se smísí s 10 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a zahřívá se dalších 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Vsázka se potom rozdělí mezi toluen a vodu. Po vysušení (MgSO^) a zahuštění organické fáze se získá bílá pevná látka, která se čistí filtrací přes 50 g silikagelu (ethylacetát/PE 1:1) a následující rekrystalisací z ethylacetát/PE . Získá se takto 2,6 g (8,13 mmol , 38 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Příklad II
Isopropylester kyseliny 4-(2,3-dichlorfenyl)-2-methyl-5-oxo-1,4,5,7,8-hexahydrochinolin-3-karboxylové
3,50 g (20 mmol) 2,3-dichlorbenzaldehydu , 2,24 g (20 mmol) dihydroresorcinu a 2,86 g (20 mmol) isopropylesteru kyseliny 3-aminokrotonové se rozpustí ve 100 ml isopropylalkoholu a reakční směs se míchá po dobu 5 hodin za varu pod zpětným chladičem. Získaný produkt se vysráží, smísí se s 50 ml vody, ochladí se na teplotu místnosti, odsaje se a postupně se promyje isopropylalkoholem, ethyl16 alkoholem a diethyletherem. Výtěžek : 5,8 g (47 % teorie) .
Příklad III
2-azido-gama-butyrolakton
N.
1,56 g (10 mmol) 2-brom-gama-butyrolaktonu se rozpustí ve 2 ml dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se smísí se 612 mg (12,5 mmol) azidu lithného. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, smísí se s vodou a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se třikrát promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získá se takto 110 g (866 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
MS : 127 .
Příklad IV
2-amino-buten-4-olid
H.N
K roztoku 50 g sodíku v 5 ml ethylalkoholu se při teplotě 20 °C přikape 1,02 g (0,8 mmol) sloučeniny z příkladu III ve 2 ml ethylalkoholu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se za sníženého tlaku zahustí. Vysrážená pevná látka se rozmíchá s malým množstvím chladného ethylalkoholu a získaný zbytek se rozpustí v horkém ethylesteru kyseliny octové. Roztok se přefiltruje a zahustí se. Získá se takto 350 mg (44 % teorie) bezbarvé pevné látky.
MS : 99 .
Příklad V
Isopropylester kyseliny 1,4,5,7-tetrahydro-4-(2,3-dichlorfenyl) -2-methyl-7-oxo-furo[3,4-b]pyridin-3-karboxylové
9,0 g (30 mmol) Isopropylesteru kyseliny 2-acetyl-3-(2,3-dichlorfenyl)akrylové a 3,0 g (30 mmol) sloučeniny z příkladu IV se rozpustí v 60 ml isopropylalkoholu a smísí se s 1,7 ml (30 mmol) AcOH . Reakční směs se udržuje po dobu 20 hodin za varu pod zpětným chladičem, potom se zahustí a získaný zbytek se čistí přes 100 g silikagelu (ethylacetát/petrolether 10 : 1 , potom 5:1). Získaný materiál se překrystalisuje z diethyletheru. Získá se takto 4,08 g (36 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
MS : 381
Rf = 0,61 (petrolether/ethylacetát =7 ; 3).
Výrobní příklady
Příklad 1
Isopropylester kyseliny 4-(2,3-dichlorfenyl)-1,2-dimethyl-5-oxo-l ,4,5,7,8-hexahydrochinolin-3-karboxylové
1,5 g (3,8 mmol) isopropylesteru kyseliny 4-(2,3-dichlorfenyl) -2-methyl-5-oxo-l, 4,5,7,8-hexahydrochinolin-3-karboxylové se rozpustí ve 20 ml THF a při teplotě 0 °C se smísí se 138 mg (4,6 mmol) hydridu sodného. Reakční směs se nechá míchat po dobu 15 minut při teplotě místnosti, při teplotě 0 °C se přidá 1,08 g (7,6 mmol) methyljodidu a znovu se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se reakční směs smísí s vodou a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se pětkrát promyje vodou, vysuší se a zahustí. Získaný zbytek se překrystalisuje ze směsi isopropylalkoholu a petrolethe ru.
Výtěžek : 1,20 g (77 % teorie)
MS : 407
Rf = 0,52 (a) .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce 1 .
Tabulka 1
Př. X, Y R1 výtěžek {% teor.) Rj/MS
2 3-H, 4-C1 ch3 72 0,42 (CH^Cl/AcOEt 10+1) 345
3 2-C1, 3-C1 -ch3 74 0,33 (CHjClj/AcOEt 10+1) 379
Příklad 4
Isopropylester kyseliny 4-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,7,7-tetramethyl-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-3-karboxylové
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 se z 1,5 g (3,55 mmol) isopropylesteru kyseliny 4-(2,3-dichlorfenyl)-2-methyl-5-oxo-l ,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-3-karboxylové se methylací pomocí 1,4 g (7,14 mol) methyljodidu v DMF získá 0,98 g (63 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny. Výtěžek : 60 % teorie
Rf = 0,59 (dichlormethan/ethylacetát = 10 : 1)
MS : 435 .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 4 se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce 2 .
Př. X,Y R1 výtěžek (% teor.) t.t.(°C) /Rf
5 3-H, 4-C1 ch3 76 0,9 (CH^/MeOH 10+1)
6 2-C1, 3-C1 ch3 77 0,85 (CH2Cl2/MeOH 10+1)
Příklad 7
Isopropylesxer kyseliny 1,4,5,7-Xetrahydro-4-(3,4-dichlorf enyl-1,2-diraethyl-5-oxo-furo[3,4-b]pyridin-3-karboxylové
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 4 se ze 2,0 g (5,24 mmol) methylesteru kyseliny 1,4,5,7-tetrahydro-4-(4-chlorfenyl)-2-methyl-5-oxo-furo[3,4-b]pyridin-3-karboxylové se methylací pomocí 1,47 g (10,4 mol) methyljodidu v DMF získá 1,07 g v názvu uvedené sloučeniny.
Výtěžek : 29 % teorie = 0,40 (dichlormethan/ethylacetát = 10 : 1)
MS : 395 .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 7 se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce 3 .
Tabulka 3
Př. X, Y R1 R2 výtěžek (% teor.) t.t JOQ / Rf
8 4-C1, 3-H ch3 ch3 54 167-70
9 2-C1, 3-Cl (CH3)2HC- c2h5 9 154-55
10 2-C1, 3-C1 ch3 ch3 69 0,72 / b
11 2-F, 3-F ch3 ch3 65 0,29 / a
12 4-F ch3 ch3 35 0,28 / a
13 2-F, 6-C1 ch3 ch3 34 0,37 / a
Příklad 14
Isopropylester kyseliny 1,4,5,7-tetrahydro-4-(2,3-dichlorf enyl-1,2-dimethyl-7-oxo-furo[3,4-b] pyridin-3-karboxylové
1,5 g (3,92 mmol) isopropylesteru kyseliny 1,4,5,7-tetrahydro-4- (2,3-dichlorfenyl)-2-methyl-7-oxo-furo[3,4-b]pyridin-3-karboxylové se nechá reagovat se 141 mg (4,70 mmol) hydridu sodného a 1,11 g (7,84 mmol) methyljodidu za získání 0,97 g v názvu uvedené sloučeniny Výtěžek : 63 % teorie
Rf = 0,61 (PE/ethylacetát =7 : 3).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 14 se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce 4 .
X
Př. Rl X,Y výtěžek (% teor.) Rf‘
15 -CH(CH3)2 2-C1, 3-C1 63 0,61 / c
16 -CH(CH3)2 4-Ci 47 0,65 / c
17 -ch3 2-C1, 3-C1 62 0,47 / c
S^Rubidium-eflux z C6-BUl-glioma-buněk
Pokusy se provádějí s nepatrnými změnami podle metody, popsané Tas a kol. (Neurosci. Lett. 94, 279 - 284, /1988/).
Z dat se vypočte přes basální eflux ionomycinem vyvolané zvýšení efluxu a stanoví se jako 100 % . Stimulace za přítomnosti zkoušených látek se potom vztahuje na tuto hodnotu.
Testovaná data
Příklad 1
Isopropylester kyseliny 4-(2,3-dichlorfenyl)-1,2-dimethyl-5-oxo-l ,4,5,7,8-hexahydrochinolin-3-karboxylové 38% residuální eflux při 1 μΜ použité substanci.
Příklad 8
Methylester kyseliny 1,4,5,7-tetrahydro-4-(4-chlorfenyl)-1,2-dimethyl-7-oxo-furo[3,4-b] pyridin-3-karboxylové 53% residuální eflux při 1 μΜ použité substanci.
Příklad 11
Methylester kyseliny 1,4,5,7-tetrahydro-4-(2,3-difluorfenyl) -1,2-dimethyl-5-oxo-furo[3,4-b]pyridin-3-karboxylové 73% residuální eflux při 1 μΜ použité substanci.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY J. S 9 S S 0
    1. 2,3-cyklicky kondensované 1,4-dihydropyridiny obecného vzorce I ve kterém
    R značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až pětkrát stejně nebo různě substituované kyanoskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou s až 6 uhlíkovými atomy,
    R1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,
  2. 2 v
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a
    D a E značí společně bivalentní zbytek vzorce -CO-(CH2)3-,
    -CO-CH2-C(CH3)2-CH2- , -CO-O-CH2- nebo -CH2-0-C0- , a jejich soli.
    2. 2,3-cyklicky kondensované 1,4-dihydropyridiny podle nároku 1 , obecného vzorce I ve kterém
    R značí fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou s až 4 uhlíkovými atomy,
    R1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s az 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu a
    D a E značí společně bivalentní zbytek vzorce -CO-(CH2)3~, -CO-CH2-C(CH3)2-CH2- , -CO-O-CH2- nebo -CH2-0-C0- , a jejich soli.
  3. 3. 2,3-cyklicky kondensované 1,4-dihydropyridiny podle nároku 1 , obecného vzorce I ve kterém
    R značí fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované kyanoskupinou, atomem fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinou nebo methylthioskupinou,
    R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    R značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu a
    D a E značí společně bivalentní zbytek vzorce -CO-(CH2)3-, -C0-CH2-C(CH3)2-CH2- , -C0-0-CH2- nebo -CH2-0-C0- , a jejich soli.
  4. 4. Způsob výroby 2,3-cyklicky kondensovaných 1,4-dihydropyridinů obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se (A) v případě, že D/E / -CH2-O-CO- , převedou aldehydy obecného vzorce II
    R - CHO (II) , ve kterém má R výše uvedený význam, nejprve reakcí se sloučeninami obecných vzorců III a IV r1o2c.
    h3c (HI) und
    NH2
    D (IV)
    Έ ve kterých mají R^, D a E výše uvedený význam, ale neznačí vodíkový atom, v inertním rozpouštědle a popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocného prostředku, na sloučeniny obecného vzorce V (V) ve kterém mají R, R1, D a E výše uvedený význam, a potom se nechaj i obvyklými metodami reagovat s alkylačními činidly obecného vzorce VI
    R2 - X (VI), ve kterém má výše uvedený význam a
    X značí atom halogenu, výhodně jodu, nebo se (B) v případě, že D/E značí zbytek -CH^-O-CO- , nechá reagovat 2-amino-2-buten-4-olid obecného vzorce VII s benzylidenovými sloučeninami obecného vzorce VIII (VIII) ve kterém má R a R1 výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti kyseliny octové na sloučeniny obecného vzorce IX (IX) ve kterém maj í R a R·^ výše uvedený význam, a potom se provede obvyklými činidly alkylace, a v případě, že R1 = Η , se ester pomocí obvyklých metod hydrolysuje.
  5. 5.
    Léčiva, vyznačuj ící tím, že ob31 sáhují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 .
  6. 6. Způsob výroby léčiv, vyznačující se tím, že se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 převede popřípadě s obvyklými pomocnými a nosnými látkami na vhodnou aplikační formu.
  7. 7. 2,3-cyklicky kondensované 1,4-dihydropyridiny podle nároku 1 , obecného vzorce I pro použití při potírání nemocí.
  8. 8. Použití 2,3-cyklicky kondensováných 1,4-dihydropyridinů podle nároku 1 , obecného vzorce I pro výrobu léčiv pro ošetření centrálního nervového systému.
CZ952174A 1994-08-25 1995-08-24 2,3-cyclically condensed 1,4-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which said substances are comprised and their use CZ217495A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4430092A DE4430092A1 (de) 1994-08-25 1994-08-25 2,3-Cyclisch kondensierte 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ217495A3 true CZ217495A3 (en) 1996-03-13

Family

ID=6526497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ952174A CZ217495A3 (en) 1994-08-25 1995-08-24 2,3-cyclically condensed 1,4-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which said substances are comprised and their use

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6121284A (cs)
EP (1) EP0705830A1 (cs)
JP (1) JPH0859622A (cs)
KR (1) KR960007594A (cs)
CN (1) CN1127250A (cs)
AU (1) AU3011095A (cs)
CA (1) CA2156672A1 (cs)
CZ (1) CZ217495A3 (cs)
DE (1) DE4430092A1 (cs)
FI (1) FI953956A (cs)
HU (1) HU218209B (cs)
IL (1) IL115029A0 (cs)
NO (1) NO953321L (cs)
PL (1) PL310147A1 (cs)
SK (1) SK104495A3 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6265417B1 (en) 1997-12-18 2001-07-24 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6593335B1 (en) 1997-12-18 2003-07-15 Abbott Laboratories Potassium channel openers
JP2002528452A (ja) * 1998-10-28 2002-09-03 アボット・ラボラトリーズ ジヒドロピリジン化合物および使用方法
US6538004B2 (en) 2000-03-03 2003-03-25 Abbott Laboratories Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers
MXPA02008615A (es) * 2000-03-03 2003-04-14 Abbott Lab Abridores de canales de potasio de dihidropirazolona triciclica y dihidroisoxazolona triciclica.
US20050075359A1 (en) * 2003-03-14 2005-04-07 Rikako Kono Large conductance calcium-activated K channel opener
TW200519091A (en) * 2003-09-10 2005-06-16 Synta Pharmaceuticals Corp Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
US8916550B2 (en) * 2005-05-09 2014-12-23 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
TWI401254B (zh) * 2005-05-09 2013-07-11 Hydra Biosciences Inc 用於調節ｔｒｐｖ３功能之化合物
US9233926B2 (en) * 2008-09-17 2016-01-12 Sanford-Burnham Medical Research Institute Compounds for stem cell differentiation
US9012217B2 (en) * 2008-09-17 2015-04-21 Burnham Institute For Medical Research Benzimidazole compounds differentiate a mammalian stem cell into mesodermal or cardiomyocyte cells

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2003148A1 (de) 1970-01-24 1971-07-29 Bayer Ag Neue 1,4-Dihydropyridinderivate
US4021434A (en) * 1972-01-22 1977-05-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sodium β-[2,6-dimethyl-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-1-yl]ethyl sulfate
GB1430961A (en) 1972-01-22 1976-04-07 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1-substituted-1,4-dihyddrypyridine derivatives
DE3410645A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3443678A1 (de) * 1984-11-30 1986-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 4-acyloxy-3-oxo-buttersaeureestern
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3629545A1 (de) * 1986-08-30 1988-03-10 Bayer Ag Dihydropyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4125271A1 (de) * 1991-07-31 1993-02-11 Bayer Ag Neue n-alkylierte 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureester

Also Published As

Publication number Publication date
IL115029A0 (en) 1995-12-08
SK104495A3 (en) 1996-06-05
KR960007594A (ko) 1996-03-22
US6121284A (en) 2000-09-19
HU9502503D0 (en) 1995-10-30
HU218209B (hu) 2000-06-28
FI953956A0 (fi) 1995-08-23
CA2156672A1 (en) 1996-02-26
FI953956A (fi) 1996-02-26
EP0705830A1 (de) 1996-04-10
JPH0859622A (ja) 1996-03-05
HUT74615A (en) 1997-01-28
AU3011095A (en) 1996-03-07
PL310147A1 (en) 1996-03-04
DE4430092A1 (de) 1996-02-29
NO953321L (no) 1996-02-26
CN1127250A (zh) 1996-07-24
NO953321D0 (no) 1995-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9023868B2 (en) Deuterium-enriched lenalidomide
KR100523366B1 (ko) 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도
CZ422297A3 (cs) 4-Aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny, které mají neurotrofní a neuroprotektivní účinky, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin
CZ219895A3 (en) The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments
CZ217495A3 (en) 2,3-cyclically condensed 1,4-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which said substances are comprised and their use
CZ332995A3 (en) The use of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, 5-acyl-1,4-dihydropyridines per se, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US20090082432A1 (en) Deuterium-enriched ramelteon
US5328931A (en) N-alkylated 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid esters
JPH10502649A (ja) ジオキソ−チオピラノ−ピリジン−カルボン酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用
US7956080B2 (en) Deuterium-enriched SDX-101
JP2007091750A (ja) フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造法
CZ332895A3 (en) Use of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
CZ239496A3 (en) Substituted 4h-pyrans, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
US20090082385A1 (en) Deuterium-enriched desloratidine
CZ217395A3 (en) Cyclohexadiene derivatives process of their preparation, their use and medicaments in which said compounds are comprised
JP6808088B2 (ja) 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとしてのフルオロピペリジン化合物
WO2008157657A1 (en) Deuterium-enriched tenofovir
SK120793A3 (en) 4-heterocyclylsubstituted dihydropyridines
US20090069381A1 (en) Deuterium-enriched raloxifene
US5719181A (en) Use of acyl-substituted aminopyrans
US20090076089A1 (en) Deuterium-enriched pantoprazole
US20080299217A1 (en) Deuterium-enriched bifeprunox
US20090076095A1 (en) Deuterium-enriched nicorandil
US20080299218A1 (en) Deuterium-enriched valsartan
US20090082401A1 (en) Deuterium-enriched tiagabine