CZ2016816A3

CZ2016816A3 - Crystalline forms of 2-[1-Ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-1yl]azetidin-3yl]-acetonitrile with phosphoric acid and the method of their preparation

Info

Publication number: CZ2016816A3
Application number: CZ2016-816A
Authority: CZ
Inventors: Markéta Slavíková; Eszter Tieger; Tomáš Kubelka; Marcela Tkadlecova; Lukáš Krejčík; Ondřej Dammer
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2016-12-21
Filing date: 2016-12-21
Publication date: 2018-07-04
Also published as: WO2018113801A1

Abstract

Řešení se týká nových krystalických forem baricitinibu s kyselinou fosforečnu, chemického názvu 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7-pyrrolo[2,3-]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitril fosfát. Dalším řešením je způsob jejich přípravy, stejně jako jejich použití ve farmaceuticky přijatelných kompozicích.The present invention relates to novel crystalline forms of baricitinib with phosphoric acid, the chemical name 2- [1-ethylsulfonyl-3- [4- (7-pyrrolo [2,3-] pyrimidin-4-yl) pyrazol-1-yl] azetidine-3. -yl] acetonitrile phosphate. Another solution is to prepare them as well as to use them in pharmaceutically acceptable compositions.

Description

Krystalické formy 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yI)pyrazoI-lyl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravyCrystalline forms of 2- [1-ethylsulfonyl-3- [4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -pyrazol-1-yl] -azetidin-3-yl] -acetonitrile and a process for their preparation

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká nových krystalických forem baricitinibu s kyselinou fosforečnou vzorce I, chemickým názvem 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoI-l-yl]azetidin-The present invention relates to novel crystalline forms of baricitinib with phosphoric acid of the formula I, with the chemical name 2- [1-ethylsulfonyl-3- [4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) pyrazol-1-yl] azetidine-

3-yl]acetonitril fosfát. Vynález se také vztahuje ke způsobu jejich přípravy, stejně jako jejich použití ve farmaceuticky přijatelných kompozicích.3-yl] acetonitrile phosphate. The invention also relates to a process for their preparation, as well as to their use in pharmaceutically acceptable compositions.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Baricitinib vzorce II, chemicky 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l yl]azetidin-3-yl]acetonitril je inhibitor JAK1/JAK2 tyrosin kinázy a je určen pro léčbu revmatoidní artritidy. Další možné indikace zahrnují různé autoimunitní nemoci, jako jsou například psoriáza, diabetická nefropatie, atopická dermatitida, lupus a další (Drugs Fut 2013, 38, 611).Baricitinib of formula II, chemically 2- [1-ethylsulfonyl-3- [4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) pyrazol-1-yl] azetidin-3-yl] acetonitrile is an inhibitor of JAK1 / JAK2 tyrosine kinase and is intended for the treatment of rheumatoid arthritis. Other possible indications include various autoimmune diseases such as psoriasis, diabetic nephropathy, atopic dermatitis, lupus and others (Drugs Fut 2013, 38, 611).

Poprvé je baricitinib zmíněn v patentové přihlášce firmy Incyte W02009114512. V patentové přihlášce je popsán fosfát baricitinibu jako bílá krystalická látka charakterizovaná pouze teplotou tání • · · · · · · •··· ··· ······· ·«· ··Baricitinib is first mentioned in Incyte patent application WO2009114512. Baricitinib phosphate is described in the patent application as a white crystalline substance characterized solely by its melting point. ··············

187 °C. Nejsou zde uvedeny ani charakterizovány konkrétní krystalické formy baricitinib fosfátu. Dále je v této přihlášce popsána sůl baricitinibu s trifluorooctovou kyselinou, stejně jako příprava volného baricitinibu.187 ° C. Specific crystalline forms of baricitinib phosphate are not disclosed or characterized. Further, this application describes a salt of baricitinib with trifluoroacetic acid, as well as the preparation of free baricitinib.

Další patentová přihláška společnosti Incyte W02010039939 popisuje použití Baricitinibu pro léčbu některých nemocí očí jako například syndrom suchého oka (SSO).Another Incyte patent application WO2010039939 discloses the use of Baricitinib for the treatment of certain eye diseases such as dry eye syndrome (SSO).

Je popsáno několik krystalových forem volného baricitinibu. Patentová přihláška firmy Sun Pharmaceutical Industries Ltd WO2015145286 popisuje amorfní formu baricitinibu. Stejná společnost v další patentové přihlášce WO2015166434 popisuje kiystalovou formu volného baricitinibu charakterizovanou difrakčními píky XRPD CuKa: 2,98; 3,48; 3,52; 4,65; 5,31; 5,43; 5,75; 5,91 a 7,06. Dále jsou firmou Egis Pharmaceuticals popsány další dvě krystalové formy volného baricitinibu, které byly publikovány 27. listopadu 2015 (IPCOM000244270D). První krystalová forma je charakterizována difrakčními píky XRPD CuKa: 4.15; 12.47; 13.98; 14.58; 15.40; 16.28; 16.67; 19.06; 25.18; 25.52. Druhá z popisovaných forem byla připravena zahříváním první formy na 120°C a je charakterizována difrakčními píky XRPD CuKa: 4.13; 12.42; 13.97; 14.96; 16.25; 16.49; 18.83; 19.21; 25.05; 25.54.Several crystal forms of free baricitinib are described. The Sun Pharmaceutical Industries Ltd patent application WO2015145286 describes an amorphous form of baricitinib. The same company in another patent application WO2015166434 describes a crystalline form of free baricitinib characterized by XRPD CuKa diffraction peaks: 2.98; 3.48; 3.52; 4.65; 5.31; 5.43; 5.75; 5.91 and 7.06. In addition, Egis Pharmaceuticals describes two other crystal forms of free baricitinib that were published on November 27, 2015 (IPCOM000244270D). The first crystal form is characterized by XRPD CuKa diffraction peaks: 4.15; 12.47; 13.98; 14.58; 15.40; 16.28; 16.67; 19.06; 25.18; 25.52. The second of the described forms was prepared by heating the first mold to 120 ° C and is characterized by XRPD CuKα diffraction peaks: 4.13; 12.42; 13.97; 14.96; 16.25; 16.49; 18.83; 19.21; 25.05; 25.54.

Patentová přihláška CN105693731 firmy Shanghai Biotech se zabývá přípravou nového polymorfu volného baricitinibu. Další patentová přihláška CN105294699 společnosti Shanghai Xunhe pharma popisuje metodu pro přípravu baricitinibu. Patentová přihláška CN05541891 od Southeast Univ se zabývá přípravou intermediátů v syntéze baricitinibu a jejich aplikací na syntézu baricitinibu.Patent application CN105693731 from Shanghai Biotech is concerned with the preparation of a new polymorph of free baricitinib. Another patent application CN105294699 from Shanghai Xunhe pharma describes a method for preparing baricitinib. Patent application CN05541891 from Southeast Univ is concerned with the preparation of intermediates in the synthesis of baricitinib and their application to the synthesis of baricitinib.

Zatím poslední patentová přihláška W02016125080 od firmy Sun Pharmaceutical Industries Ltd popisuje proces přípravy baricitinibu a jeho intermediátů.The latest patent application WO2016125080 from Sun Pharmaceutical Industries Ltd describes a process for preparing baricitinib and its intermediates.

Konkrétní pevné fáze solí baricitinibu s kyselinou fosforečnou, řádně charakterizované vhodnými analytickými metodami nebyly doposud v literatuře popsány. Objev nových pevných fází (polymorfy, solváty a hydráty) aktivní farmaceutické sloučeniny skýtá možnost vybrat vhodnou modifikaci mající žádané fýzikálně-chemické vlastnosti a zpracovatelnost pro zlepšení vlastností farmaceutického produktu neboť ovlivňuje její rozpustnost, chemickou stabilitu, čistící efekt při isolaci, mechanické vlastnosti jako je velikost částic a podobně, které jsou důležité při přípravě lékových forem.Specific solid phases of the salts of baricitinib with phosphoric acid, properly characterized by suitable analytical methods, have not been described in the literature. The discovery of new solid phases (polymorphs, solvates and hydrates) of the active pharmaceutical compound offers the possibility to select a suitable modification having the desired physicochemical properties and processability to improve the properties of the pharmaceutical product as it affects its solubility, chemical stability, isolation cleaning effect, mechanical properties such as particles and the like, which are important in the preparation of dosage forms.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předmětem tohoto vynálezu jsou nové krystalické formy solí baricitinibu s kyselinou fosforečnou vzorce I, chemickým názvem 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoMyI]azetidin-3-yl]acetonitril fosfát, které splňují farmaceutické požadavky.The present invention provides novel crystalline forms of the salts of baricitinib with phosphoric acid of the formula I, with the chemical name 2- [1-ethylsulfonyl-3- [4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) pyrazolyl] azetidine- 3-yl] acetonitrile phosphate that meet pharmaceutical requirements.

• ·• ·

Tyto formy jsou výhodné zejména z hlediska přípravy vysoce čistého baricitinibu a vykazují dobrou chemickou stabilitu a vhodnou rozpustnost pro použití k přípravě farmaceutických přípravků. Vynález se také vztahuje ke způsobu jejich přípravy stejně jako k jejich použití ve farmaceuticky přijatelných kompozicích.These forms are particularly advantageous for the preparation of high-purity baricitinib and exhibit good chemical stability and suitable solubility for use in the preparation of pharmaceutical compositions. The invention also relates to a process for their preparation as well as to their use in pharmaceutically acceptable compositions.

Dalším předmětem tohoto vynálezu jsou nové krystalické formy baricitinib fosfátu, které jsou označené A, B, C, D, E, F a G. Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické soli baricitinibu s kyselinou fosforečnou. Dalším předmětem tohoto vynálezu je krystalický hemifosfát baricitinibu. Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu jsou nové krystalické formy Baricitinib hemifosfátu označené I a II. Tyto nové formy jsou charakterizovány RTG práškovým záznamem, který je uveden níže v oddílu Podrobný popis vynálezu.It is a further object of the present invention to provide novel crystalline forms of baricitinib phosphate, which are designated A, B, C, D, E, F and G. A still further object of the present invention is a process for preparing a crystalline salt of baricitinib with phosphoric acid. A further object of the present invention is crystalline baricitinib hemiphosphate. Yet another object of the present invention are novel crystalline forms of Baricitinib hemiphosphate designated I and II. These new forms are characterized by an X-ray powder pattern which is set forth in the Detailed Description of the Invention section below.

Předmětem tohoto vynálezu je krystalická forma baricitinib fosfátu A, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.2; 12.8; 16.5; 19.5; 22.4 a 25.8 ± 0.2° 2-theta. Dále je předmětem vynálezu krystalická forma baricitinib fosfátu B, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.3; 12.7; 15.9; 17.8; 20.7 a 26.6 ± 0.2° 2-theta. Dalším předmětem vynálezu je také krystalická forma baricitinib fosfátu C, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.7; 8.6; 14.7; 17.3; 18.5; 20.1 a 27.4 ± 0.2° 2-theta. Ještě dalším předmětem vynálezu je krystalická forma baricitinib fosfátu D, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.6; 8.1; 18.2; 20.6; 22.3; 25.2 a 29.3 ± 0.2° 2-theta. Dále je předmětem vynálezu krystalická forma baricitinib fosfátu E, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.1; 13.5; 17.5; 19.5; 22.9 a 26.2 ± 0.2° 2-theta. Dokonce ještě dalším předmětem vynálezu je krystalická forma baricitinib fosfátu F, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4.5; 15.2; 18.1; 20.9; 23.6 a 26.4 ± 0.2° 2-theta. Dále je předmětem vynálezu krystalická forma baricitinib fosfátu G, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4.5; 15.2; 18.1; 20.9; 23.6 a 26.4 ± 0.2° 2-theta.An object of the present invention is a crystalline form of baricitinib phosphate A showing characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 3.2; 12.8; 16.5; 19.5; 22.4 and 25.8 ± 0.2 ° 2-theta. The present invention further provides a crystalline form of baricitinib phosphate B, exhibiting characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 3.3; 12.7; 15.9; 17.8; 20.7 and 26.6 ± 0.2 ° 2-theta. Another object of the invention is also a crystalline form of baricitinib phosphate C, exhibiting characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 3.7; 8.6; 14.7; 17.3; 18.5; 20.1 and 27.4 ± 0.2 ° 2-theta. Yet another object of the invention is a crystalline form of baricitinib phosphate D showing characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 3.6; 8.1; 18.2; 20.6; 22.3; 25.2 and 29.3 ± 0.2 ° 2-theta. The present invention further provides a crystalline form of baricitinib phosphate E, exhibiting characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 3.1; 13.5; 17.5; 19.5; 22.9 and 26.2 ± 0.2 ° 2-theta. Yet another object of the invention is a crystalline form of baricitinib phosphate F showing characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 4.5; 15.2; 18.1; 20.9; 23.6 and 26.4 ± 0.2 ° 2-theta. The invention further provides a crystalline form of baricitinib phosphate G, exhibiting characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 4.5; 15.2; 18.1; 20.9; 23.6 and 26.4 ± 0.2 ° 2-theta.

Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma baricitinib hemifosfátu. Ještě dalším předmětem vynálezu je krystalická forma baricitinib hemifosfátu I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.8; 8.1; 16.9; 19.0 a 22.0 ± 0.2° 2-theta. Dále je předmětem vynálezu krystalická forma baricitinib hemifosfátu II, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4.0; 16.2; 18.5; 20.4; 22.9 a 26.0 ± 0.2° 2-theta.Another object of the invention is a crystalline form of baricitinib hemiphosphate. Yet another object of the invention is a crystalline form of baricitinib hemiphosphate I showing characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 3.8; 8.1; 16.9; 19.0 and 22.0 ± 0.2 ° 2-theta. The present invention further provides a crystalline form of baricitinib hemiphosphate II, exhibiting characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 4.0; 16.2; 18.5; 20.4; 22.9 and 26.0 ± 0.2 ° 2-theta.

Předmětem vynálezu je také způsob přípravy krystalické formy baricitinibu s kyselinou fosforečnou vzorce I, přičemž baricitinib a/nebo baricitinib fosfát je rozpuštěn a/nebo suspendován v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z methylethylketonu, propanolu, acetonitrilu nebo ve směsi rozpouštědel vybrané ze skupiny sestávající z ethanolu a vody a/nebo acetonu a vody.The present invention also provides a process for preparing a crystalline form of baricitinib with phosphoric acid of formula I, wherein baricitinib and / or baricitinib phosphate is dissolved and / or suspended in a solvent selected from the group consisting of methyl ethyl ketone, propanol, acetonitrile or a solvent mixture selected from ethanol and water and / or acetone and water.

Způsob přípravy se dále vyznačuje tím, že baricitinib je rozpuštěn v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z methylethylketonu, propanolu, acetonitrilu nebo ve směsi rozpouštědel vybrané ze skupiny sestávající z ethanolu a vody a/nebo acetonu a vody, a poté je přidána kyselina fosforečná. Způsob přípravy může dále zahrnovat kroky: a) rozpuštění baricitinibu v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z methylethylketonu, propanolu, acetonitrilu nebo ve směsi rozpouštědel vybrané ze skupiny sestávající z ethanolu a vody a/nebo acetonu a vody, b) přidání 85% vodného roztoku kyseliny fosforečné, c) míchání vzniklé směsi, d) izolování krystalické soli baricitinib fosfátu, volitelně zahrnující krok sušení produktu z kroku c). Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy přičemž baricitinib fosfát je suspendován ve směsi rozpouštědel ethanol a voda a/nebo aceton a voda. Způsob přípravy pak dále zahrnuje kroky: a) suspendování baricitinib fosfátu ve směsi rozpouštědel ethanol a voda a/nebo aceton a voda, b) míchání suspenze, s výhodou při 50 °C a s výhodou po dobu 2 týdnů, c) izolování krystalické soli baricitinib hemifosfátu, volitelně zahrnující krok sušení produktu z kroku b).The process is further characterized in that baricitinib is dissolved in a solvent selected from the group consisting of methyl ethyl ketone, propanol, acetonitrile or a solvent mixture selected from the group consisting of ethanol and water and / or acetone and water, and then phosphoric acid is added. The process may further comprise the steps of: a) dissolving baricitinib in a solvent selected from the group consisting of methyl ethyl ketone, propanol, acetonitrile or a solvent mixture selected from the group consisting of ethanol and water and / or acetone and water, b) adding 85% aqueous acid solution d) isolating the crystalline baricitinib phosphate salt, optionally comprising the step of drying the product of step c). Another object of the invention is a process wherein baricitinib phosphate is suspended in a solvent mixture of ethanol and water and / or acetone and water. The process further comprises the steps of: a) suspending baricitinib phosphate in a solvent mixture of ethanol and water and / or acetone and water, b) stirring the suspension, preferably at 50 ° C and preferably for 2 weeks, c) isolating the crystalline salt of baricitinib hemiphosphate optionally comprising the step of drying the product of step b).

Ještě dalším předmětem vynálezu je použití forem, které jsou výše předmětem vynálezu k přípravě farmaceutické kompozice obsahující sůl baricitinibu s kyselinou fosforečnou a alespoň jeden farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.Yet another object of the invention is the use of the forms of the invention above for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a baricitinib phosphoric acid salt and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Přehled obrázkůOverview of pictures

Obr. 1: XRPD záznam formy A Baricitinib fosfátuGiant. 1: XRPD pattern of Baricitinib phosphate Form A

Obr. 2: XRPD záznam formy B Baricitinib fosfátuGiant. 2: XRPD pattern of Baricitinib phosphate Form B

Obr. 3: XRPD záznam formy C Baricitinib fosfátuGiant. 3: XRPD pattern of Baricitinib phosphate Form C

Obr. 4: XRPD záznam formy D Baricitinib fosfátuGiant. 4: XRPD pattern of Baricitinib phosphate Form D

Obr. 5: XRPD záznam formy E Baricitinib fosfátuGiant. 5: XRPD pattern of Baricitinib phosphate Form E

Obr. 6: XRPD záznam formy F Baricitinib fosfátuGiant. 6: XRPD pattern of Baricitinib phosphate Form F

Obr. 7: XRPD záznam formy G Baricitinib fosfátuGiant. 7: XRPD pattern of Baricitinib phosphate Form G

Obr. 8: XRPD záznam formy I Baricitinib hemifosfátuGiant. 8: XRPD pattern of Baricitinib hemiphosphate Form I

Obr. 9: XRPD záznam formy II Baricitinib hemifosfátuGiant. 9: XRPD pattern of Baricitinib hemiphosphate Form II

Obr. 10: XRPD záznam formy Baricitinib fosfátu (podle W02009114512) • · • · • «Giant. 10: XRPD record of Baricitinib phosphate form (according to WO2009114512)

Podrobný popis vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Následující popis je předložen, aby umožnil osobě obvykle znalé oboru uskutečnit a použít různá provedení. Popisy konkrétních zařízení, technik a aplikací jsou uvedeny jen jako příklady. Odborníkům s obvyklou zkušeností v oboru budou ihned zřejmé různé úpravy popsané zde v příkladech, a zde popsané obecné principy mohou být aplikovány na jiné příklady a aplikace, aniž by došlo k odchýlení od ducha a rozsahu různých provedení. Různá provedení proto nejsou omezena na ta zde v příkladech popsaná a ukázaná, ale budou spadat do rozsahu vymezeného patentovými nároky. Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout nové krystalické formy baricitinibu s kyselinou fosforečnou vzorce I, chemickým názvem 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrroIo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]azetidin-3-yI]acetonitril fosfát, které splňují farmaceutické požadavky.The following description is presented to enable a person of ordinary skill in the art to make and use various embodiments. Descriptions of specific devices, techniques, and applications are given only as examples. Those of ordinary skill in the art will readily appreciate the various modifications described herein in the Examples, and the general principles described herein may be applied to other examples and applications without departing from the spirit and scope of the various embodiments. Therefore, various embodiments are not limited to those described and shown in the examples, but will fall within the scope of the claims. It is an object of the present invention to provide novel crystalline forms of baricitinib with phosphoric acid of the formula I, with the chemical name 2- [1-ethylsulfonyl-3- [4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) pyrazol-1-yl] azetidin-3-yl] acetonitrile phosphate that meet pharmaceutical requirements.

Variace ve struktuře krystalů solí baricitinibu mohou ovlivnit rychlost rozpouštění (která může ovlivňovat biologickou dostupnost atd.), připravitelnost (např. snadnost manipulace, schopnost konzistentně připravovat dávky známé síly) a stabilitu (např. tepelnou stabilitu, trvanlivost atd.) farmaceutického léčivého přípravku, zejména je-li tento formulován v pevné orální dávkovači podobě (např. v podobě tablety). Terapeutické použití a výroba baricitinibu zahrnuje vývoj nových pevných forem solí baricitinibu, které jsou biologicky dostupnější a stabilní.Variations in the crystal structure of baricitinib salts may affect dissolution rate (which may affect bioavailability, etc.), readiness (eg ease of handling, ability to consistently prepare doses of known strength) and stability (eg thermal stability, shelf life, etc.) of the pharmaceutical medicinal product, especially when formulated in a solid oral dosage form (eg, in the form of a tablet). The therapeutic use and manufacture of baricitinib involves the development of new solid forms of baricitinib salts that are more bioavailable and stable.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že výše uvedené krystalické soli baricitinib fosfátu mohou být snadno připraveny a doposud nebyly v literatuře popsány a nebyla uveřejněna žádná analytická data pevné fáze (difraktogramy rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích, data rentgenové krystalografie atd.) sloužící k charakterizaci krystalových fází.It has now surprisingly been found that the aforementioned crystalline salts of baricitinib phosphate can be readily prepared and no solid phase analytical data (powder X-ray diffraction spectroscopy, X-ray crystallography data, etc.) for characterization of the crystal phases have been reported to date. .

• · « ··· · · · • · · · ··· · ··· • · · · · · ♦ · • ·· · · · ·· • · · · · · ···· · · · ······· «·· ··· «· • • ······ «·· ··

Forma A baricitinib fosfátu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 1. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 3.2; 12.8; 16.5; 19.5;Baricitinib phosphate Form A exhibits a distinctly crystalline nature. An X-ray powder pattern of this salt is shown in Figure 1. The characteristic diffraction patterns using CuKα radiation are 3.2; 12.8; 16.5; 19.5;

22.4 a 25.8 ± 0.2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 1.22.4 and 25.8 ± 0.2 ° 2-theta. Further diffraction peaks are shown in Table 1.

Tabulka 1: Difrakční píky formy A Baricitinib fosfátuTable 1: Diffraction peaks of Baricitinib phosphate Form A

Pos. [°20] Pos. [° 20] d[Á] d [Á] Rel. Int. [%] Rel. Int. [%] 3,15 3.15 27,988 27,988 100,0 100.0 12,80 12.80 6,908 6,908 14,4 14.4 15,08 15.08 5,869 5,869 6,0 6.0 16,04 16.04 5,520 5,520 18,3 18.3 16,49 16.49 5,370 5,370 42,8 42.8 17,56 17.56 5,047 5,047 11,2 11.2 18,81 18.81 4,714 4,714 6,7 6.7 19,45 19.45 4,560 4,560 40,4 40.4 20,68 20.68 4,292 4,292 6,2 6.2 21,95 21.95 4,046 4,046 3,1 3.1 22,45 22.45 3,958 3,958 9,9 9.9 24,34 24.34 3,654 3,654 6,4 6.4 25,12 25.12 3,542 3,542 6,1 6.1 25,80 25.80 3,451 3,451 11,9 11.9 26,70 26.70 3,336 3,336 6,5 6.5

Forma B baricitinib fosfátu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 2. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 3.3; 12.7; 15.9; 17.8; 20.7 a 26.6 ± 0.2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 2.Baricitinib phosphate Form B exhibits a distinctly crystalline nature. The X-ray powder pattern of this salt is shown in Figure 2. The characteristic diffraction patterns using CuKα radiation are 3.3; 12.7; 15.9; 17.8; 20.7 and 26.6 ± 0.2 ° 2-theta. Additional diffraction peaks are shown in Table 2.

Tabulka 2: Difrakční píky formy B Baricitinib fosfátuTable 2: Diffraction peaks of Baricitinib phosphate Form B

Pos. [°20] Pos. [° 20] d[A] d [A] Rel. Int. [%] Rel. Int. [%] 3,27 3.27 27,008 27,008 84,1 84.1 6,41 6.41 13,786 13,786 21,7 21.7 12,74 12.74 6,944 6,944 50,4 50.4 15,94 15.94 5,554 5,554 100,0 100.0 16,70 16.70 5,304 5,304 79,3 79.3 17,81 17.81 4,975 4,975 72,4 72.4 18,58 18.58 4,771 4,771 24,3 24.3 20,65 20.65 4,298 4,298 71,5 71.5

• ·• ·

Pos. [°20] Pos. [° 20] d[Á] d [Á] Rel. Int. [%] Rel. Int. [%] 22,55 22.55 3,940 3,940 51,8 51.8 23,85 23.85 3,728 3,728 39,2 39.2 26,59 26.59 3,350 3,350 45,8 45.8 27,50 27.50 3,241 3,241 23,8 23.8 29,16 29.16 3,060 3,060 31,8 31.8

Forma C baricitinib fosfátu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 3. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 3.7; 8.6; 14.7; 17.3; 18.5; 20.1 a 27.4 ± 0.2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 3.Baricitinib phosphate Form C exhibits a distinctly crystalline nature. The X-ray powder pattern of this salt is shown in Figure 3. The characteristic diffraction patterns using CuKα radiation are 3.7; 8.6; 14.7; 17.3; 18.5; 20.1 and 27.4 ± 0.2 ° 2-theta. Additional diffraction peaks are shown in Table 3.

Tabulka 3: Difrakční píky formy C Baricitinib fosfátuTable 3: Diffraction peaks of Baricitinib phosphate Form C

Pos. [°20] Pos. [° 20] d[Á] d [Á] Rel. Int. [%] Rel. Int. [%] 3,69 3.69 23,940 23,940 100,0 100.0 7,35 7.35 12,024 12,024 6,0 6.0 7,79 7.79 11,342 11,342 6,2 6.2 8,24 8.24 10,728 10,728 4,0 4.0 8,59 8.59 10,280 10,280 11,3 11.3 11,05 11.05 8,001 8,001 3,2 3.2 13,49 13.49 6,559 6,559 3,9 3.9 14,74 14.74 6,004 6,004 8,1 8.1 15,93 15.93 5,558 5,558 4,6 4.6 16,60 16.60 5,338 5,338 3,7 3.7 17,33 17.33 5,112 5,112 12,5 12.5 17,99 17.99 4,928 4,928 6,0 6.0 18,48 18.48 4,798 4,798 26,1 26.1 19,19 19.19 4,622 4,622 11,8 11.8 20,10 20.10 4,413 4,413 14,0 14.0 21,53 21.53 4,124 4,124 2,5 2.5 22,14 22.14 4,012 4,012 3,3 3.3 23,63 23.63 3,763 3,763 3,5 3.5 23,95 23.95 3,713 3,713 3,8 3.8 24,43 24.43 3,640 3,640 4,5 4,5 25,29 25.29 3,518 3,518 2,7 2.7 25,68 25.68 3,467 3,467 2,1 2.1 26,17 26.17 3,403 3,403 3,8 3.8

• · » · ·• · »

Pos. [°20] Pos. [° 20] d[Á] d [Á] Rel. Int. [%] Rel. Int. [%] 27,37 27.37 3,256 3,256 4,2 4.2 30,85 30.85 2,896 2,896 1,9 1.9

Forma D baricitinib fosfátu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 4. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 3.6; 8.1; 18.2; 20.6; 22.3; 25.2 a 29.3 ± 0.2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 4.Baricitinib phosphate Form D exhibits a distinctly crystalline nature. The X-ray powder pattern of this salt is shown in Figure 4. The characteristic diffraction patterns using CuKα radiation are 3.6; 8.1; 18.2; 20.6; 22.3; 25.2 and 29.3 ± 0.2 ° 2-theta. Additional diffraction peaks are shown in Table 4.

Tabulka 4: Difrakční píky formy D Baricitinib fosfátuTable 4: Diffraction peaks of Baricitinib phosphate Form D

Pos. [°20] Pos. [° 20] d[Á] d [Á] Rel. Int. [%] Rel. Int. [%] 3,64 3.64 24,250 24,250 100,0 100.0 7,32 7.32 12,061 12,061 16,6 16.6 8,09 8,09 10,914 10,914 14,9 14.9 11,00 11.00 8,039 8,039 4,0 4.0 13,02 13.02 6,796 6,796 8,2 8.2 13,63 13.63 6,493 6,493 3,5 3.5 14,68 14.68 6,030 6,030 21,9 21.9 15,49 15.49 5,716 5,716 4,9 4.9 16,69 16.69 5,308 5,308 6,4 6.4 17,17 17.17 5,159 5,159 8,8 8.8 18,25 18.25 4,858 4,858 34,1 34.1 19,34 19.34 4,585 4,585 15,6 15.6 19,98 19.98 4,440 4,440 12,3 12.3 20,62 20.62 4,304 4,304 27,6 27.6 21,34 21.34 4,161 4,161 11,7 11.7 22,25 22.25 3,991 3,991 28,3 28.3 25,25 25.25 3,525 3,525 22,1 22.1 26,89 26.89 3,313 3,313 9,0 9.0 27,83 27.83 3,203 3,203 3,6 3.6 29,32 29.32 3,043 3,043 9,1 9.1 33,86 33.86 2,645 2,645 4,7 4.7 34,87 34.87 2,571 2,571 4,1 4.1

Forma E baricitinib fosfátu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 5. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 3.1; 13.5; 17.5; 19.5; 22.9 a 26.2 ± 0.2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 5.Baricitinib phosphate Form E exhibits a distinctly crystalline nature. An X-ray powder pattern of this salt is shown in Figure 5. The characteristic diffraction patterns using CuKα radiation are 3.1; 13.5; 17.5; 19.5; 22.9 and 26.2 ± 0.2 ° 2-theta. Additional diffraction peaks are shown in Table 5.

Tabulka 5: Difrakční píky formy E Baricitinib fosfátuTable 5: Diffraction peaks of Baricitinib phosphate Form E

Pos. [°20] Pos. [° 20] d[Á] d [Á] Rel. Int. [%] Rel. Int. [%] 3,0985 3,0985 28,49165 28.49165 100 100 ALIGN! 8,1888 8,1888 10,78846 10.78846 12,95 12.95 9,4035 9,4035 9,39747 9,39747 6,74 6.74 10,2949 10.2949 8,5857 8.5857 8,32 8.32 12,4334 12.4334 7,11338 7.11338 15,96 15.96 13,5445 13.5445 6,53221 6,53221 46,7 46.7 14,8443 14.8443 5,96303 5,96303 6,68 6.68 15,3206 15.3206 5,7787 5,7787 26,9 26.9 16,4786 16.4786 5,37514 5,37514 35,73 35.73 17,1405 17.1405 5,16902 5,16902 20,85 20.85 17,6478 17.6478 5,02157 5,02157 37,78 37.78 18,213 18,213 4,86699 4,86699 11,25 11.25 18,9677 18.9677 4,67502 4,67502 20,89 20.89 19,4899 19.4899 4,55092 4,55092 37,03 37.03 20,5028 20,5028 4,3283 4,3283 32,43 32.43 21,878 21,878 4,05926 4,05926 19,3 19.3 22,7847 22.7847 3,89973 3,89973 26,57 26.57 23,437 23,437 3,79264 3,79264 7,59 7.59 24,4472 24.4472 3,63816 3,63816 8,23 8.23 25,0954 25.0954 3,54564 3,54564 14,94 14.94 26,1896 26.1896 3,39994 3,39994 35,89 35.89 27,2226 27.2226 3,27322 3.27322 10,74 10.74 27,5392 27.5392 3,23631 3.23631 11,1 11.1 28,8066 28.8066 3,09673 3.09673 8,32 8.32

Forma F baricitinib fosfátu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 6. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 4.5; 15.2; 18.1; 20.9;Form F baricitinib phosphate exhibits a distinctly crystalline nature. The X-ray powder pattern of this salt is shown in Figure 6. The characteristic diffraction patterns using CuKα radiation are 4.5; 15.2; 18.1; 20.9;

23.6 a 26.4 ± 0.2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 6.23.6 and 26.4 ± 0.2 ° 2-theta. Further diffraction peaks are shown in Table 6.

Tabulka 6: Difrakční píky formy F Baricitinib fosfátuTable 6: Diffraction peaks of Baricitinib phosphate Form F

Pos. [°20] Pos. [° 20] d[A] d [A] Rel. Int. [%] Rel. Int. [%] 4,49 4.49 19,664 19,664 100,0 100.0 6,39 6.39 13,824 13,824 11,0 11.0

• 9 • ·• 9 • ·

Pos. [°20] Pos. [° 20] d[A] d [A] Rel. Int. [%] Rel. Int. [%] 12,44 12.44 7,109 7,109 7,5 7.5 12,98 12.98 6,816 6,816 14,7 14.7 13,38 13.38 6,611 6,611 20,4 20.4 14,24 14.24 6,216 6,216 10,9 10.9 15,20 15.20 5,824 5,824 37,8 37.8 16,00 16.00 5,536 5,536 H,1 H, 1 16,14 16.14 5,487 5,487 11,6 11.6 17,82 17.82 4,974 4,974 25,2 25.2 18,11 18.11 4,895 4,895 37,8 37.8 18,43 18.43 4,810 4,810 14,4 14.4 19,34 19.34 4,587 4,587 17,6 17.6 19,96 19.96 4,444 4,444 14,4 14.4 20,88 20.88 4,251 4,251 73,3 73.3 21,54 21.54 4,121 4,121 14,6 14.6 22,78 22.78 3,901 3,901 12,5 12.5 23,63 23.63 3,763 3,763 25,6 25.6 25,79 25.79 3,452 3,452 9,7 9.7 26,38 26.38 3,376 3,376 28,4 28.4 27,53 27.53 3,237 3,237 9,3 9.3 27,83 27.83 3,203 3,203 9,0 9.0 29,13 29.13 3,063 3,063 6,3 6.3

Forma G baricitinib fosfátu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 7. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 4.5; 15.2; 18.1; 20.9;Form G of baricitinib phosphate exhibits a distinctly crystalline nature. The X-ray powder pattern of this salt is shown in Figure 7. The characteristic diffraction patterns using CuKα radiation are 4.5; 15.2; 18.1; 20.9;

23.6 a 26.4 ± 0.2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 7.23.6 and 26.4 ± 0.2 ° 2-theta. Additional diffraction peaks are shown in Table 7.

Tabulka 7: Difrakční píky formy G Baricitinib fosfátuTable 7: Diffraction peaks of Baricitinib phosphate Form G

Pos. [°20] Pos. [° 20] d[A] d [A] Rel. Int. [%] Rel. Int. [%] 3,74 3.74 23,605 23,605 100,0 100.0 7,72 7.72 11,448 11,448 8,2 8.2 9,55 9.55 9,255 9,255 6,9 6.9 11,40 11.40 7,756 7,756 4,6 4.6 12,62 12.62 7,007 7,007 3,6 3.6 13,30 13.30 6,651 6,651 7,0 7.0 14,35 14.35 6,169 6,169 10,0 10.0

• · • ·• · • ·

Pos. [°20] Pos. [° 20] d[A] d [A] Rel. Int. [%] Rel. Int. [%] 15,20 15.20 5,823 5,823 22,4 22.4 15,63 15.63 5,664 5,664 36,3 36.3 16,70 16.70 5,303 5,303 7,5 7.5 17,29 17.29 5,125 5,125 9,2 9.2 18,72 18.72 4,735 4,735 55,8 55.8 19,44 19.44 4,564 4,564 23,8 23.8 20,37 20.37 4,357 4,357 17,9 17.9 20,72 20.72 4,283 4,283 22,1 22.1 21,14 21.14 4,198 4,198 30,5 30.5 22,08 22.08 4,022 4,022 25,8 25.8 23,06 23.06 3,853 3,853 31,3 31.3 24,97 24.97 3,563 3,563 19,5 19.5 26,19 26.19 3,400 3,400 11,9 11.9 27,15 27.15 3,282 3,282 11,8 11.8 28,27 28.27 3,155 3,155 6,3 6.3 28,79 28.79 3,098 3,098 7,7 7.7 30,46 30.46 2,933 2,933 4,7 4.7

Dalším předmětem tohoto vynálezu je krystalická forma baricitinib hemifosfátu.Another object of the present invention is a crystalline form of baricitinib hemiphosphate.

Forma I baricitinib hemifosfátu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 8. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKajsou 3.8; 8.1; 16.9; 19.0 a 22.0 ± 0.2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 8.Baricitinib hemiphosphate Form I exhibits a distinctly crystalline nature. An X-ray powder pattern of this salt is shown in Figure 8. Characteristic diffraction using CuKα radiation is 3.8; 8.1; 16.9; 19.0 and 22.0 ± 0.2 ° 2-theta. Additional diffraction peaks are shown in Table 8.

Tabulka 8: Difrakční píky formy I Baricitinib hemifosfátuTable 8: Diffraction peaks of Baricitinib hemiphosphate Form I

Pos. [°20] Pos. [° 20] d[Á] d [Á] Rel. Int. [%] Rel. Int. [%] 3,76 3.76 23,500 23,500 98,1 98.1 8,10 8.10 10,907 10,907 100,0 100.0 9,34 9.34 9,465 9,465 6,6 6.6 11,25 11.25 7,856 7,856 7,6 7.6 12,62 12.62 7,009 7,009 5,8 5.8 15,14 15.14 5,849 5,849 8,9 8.9 16,94 16.94 5,229 5,229 66,5 66.5 18,43 18.43 4,810 4,810 31,6 31.6 19,01 19.01 4,665 4,665 79,5 79.5 19,83 19.83 4,474 4,474 27,2 27.2

Pos. [°20] Pos. [° 20] d [A] d [A] Rel. Int. [%] Rel. Int. [%] 21,10 21.10 4,207 4,207 8,9 8.9 22,00 22,00 4,036 4,036 25,5 25.5 23,84 23.84 3,729 3,729 7,8 7.8 24,41 24.41 3,644 3,644 18,3 18.3 24,80 24.80 3,587 3,587 16,8 16.8 25,41 25.41 3,503 3,503 17,1 17.1

Forma II baricitinib hemifosfátu vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 9. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKajsou 4.0; 16.2; 18.5; 20.4; 22.9 a 26.0 ± 0.2° 2-theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 9.Baricitinib hemiphosphate Form II exhibits a distinctly crystalline nature. The X-ray powder pattern of this salt is shown in Figure 9. Characteristic diffraction using CuKα radiation 4.0; 16.2; 18.5; 20.4; 22.9 and 26.0 ± 0.2 ° 2-theta. Additional diffraction peaks are shown in Table 9.

Tabulka 9: Difrakční píky formy II Baricitinib hemifosfátuTable 9: Diffraction peaks of Baricitinib hemiphosphate Form II

Pos. [°20] Pos. [° 20] d[Á] d [Á] Rel. Int. [%] Rel. Int. [%] 4,00 4.00 22,057 22.057 13,4 13.4 8,02 8.02 11,017 11,017 4,8 4.8 8,43 8.43 10,485 10,485 5,5 5.5 12,88 12.88 6,868 6,868 12,2 12.2 13,26 13.26 6,670 6,670 9,0 9.0 14,04 14.04 6,302 6,302 11,3 11.3 14,99 14.99 5,906 5,906 12,5 12.5 15,39 15.39 5,752 5,752 8,5 8.5 16,23 16.23 5,457 5,457 100,0 100.0 16,77 16.77 5,283 5,283 41,1 41.1 17,43 17.43 5,083 5,083 49,5 49.5 17,94 17.94 4,941 4,941 13,8 13.8 18,28 18.28 4,850 4,850 14,3 14.3 18,59 18.59 4,768 4,768 37,4 37.4 19,75 19.75 4,490 4,490 32,9 32.9 20,44 20.44 4,342 4,342 28,5 28.5 21,03 21.03 4,220 4,220 11,9 11.9 21,53 21.53 4,124 4,124 15,4 15.4 22,90 22.90 3,880 3,880 32,5 32.5 23,81 23.81 3,734 3,734 22,0 22.0 24,27 24.27 3,664 3,664 9,7 9.7 25,15 25.15 3,538 3,538 18,5 18.5

Pos. [°20] Pos. [° 20] d[Á] d [Á] Rel. Int. [%] Rel. Int. [%] 25,46 25.46 3,496 3,496 13,4 13.4 26,01 26.01 3,423 3,423 25,4 25.4 26,37 26.37 3,377 3,377 15,3 15.3 28,15 28.15 3,168 3,168 13,6 13.6 28,45 28.45 3,135 3,135 16,4 16.4 29,11 29.11 3,065 3,065 9,4 9.4 30,12 30.12 2,965 2,965 6,2 6.2

Forma baricitinib fosfátu připravena podle patentové přihlášky W02009114512. Tento proces jsme zopakovali a změřili rentgenové difrakční spektrum této formy, které je uvedeno na obrázku 10.. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 3.7; 8.4; 17.2; 18.6; 19.5 and 25.4 ± 0.2° 2theta. Další difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 10. Je vidět, že tato forma se liší od forem, které jsou předmětem tohoto vynálezu včetně způsobu přípravy těchto forem. Formy, které jsou předmětem tohoto vynálezu velice výhodné zejména z hlediska přípravy vysoce čistého baricitinibu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí a vykazují dobrou chemickou stabilitu a vhodnou rozpustnost pro použití k přípravě farmaceutických přípravků.Baricitinib phosphate form prepared according to patent application WO2009114512. We repeat this process and measure the X-ray diffraction spectrum of this form, as shown in Figure 10. The characteristic diffraction patterns using CuKα radiation are 3.7; 8.4; 17.2; 18.6; 19.5 and 25.4 ± 0.2 ° 2theta. Further diffraction peaks are shown in Table 10. It can be seen that this form differs from the forms of the present invention, including the method for preparing these forms. The forms of the present invention are particularly advantageous in view of the preparation of high purity baricitinib or pharmaceutically acceptable salts thereof and exhibit good chemical stability and suitable solubility for use in the preparation of pharmaceutical compositions.

Tabulka 10; Difrakční píky Baricitinib fosfátu podle W02009114512Table 10; Diffraction peaks of Baricitinib phosphate according to WO2009114512

Pos. [°20] Pos. [° 20] d[A] d [A] Rel. Int. [%] Rel. Int. [%] 3,68 3.68 23,983 23,983 100,0 100.0 7,39 7.39 11,958 11,958 5,6 5.6 7,85 7.85 11,256 11,256 25,3 25.3 8,44 8.44 10,474 10,474 29,5 29.5 14,83 14.83 5,971 5,971 8,0 8.0 15,77 15.77 5,615 5,615 8,8 8.8 17,23 17.23 5,142 5,142 43,2 43.2 18,01 18.01 4,922 4,922 18,4 18.4 18,56 18.56 4,778 4,778 42,9 42.9 19,46 19.46 4,559 4,559 24,6 24.6 20,49 20.49 4,332 4,332 5,7 5.7 21,81 21.81 4,071 4,071 5,3 5.3 23,99 23.99 3,706 3,706 9,4 9.4 24,80 24.80 3,587 3,587 6,1 6.1 25,41 25.41 3,502 3,502 19,2 19.2 26,20 26.20 3,399 3,399 6,6 6.6

• · · ··· ··· • · · · ··· · ··· • · · · ···· ···· ··· ······· ··· ··· · ··· ··· · · ··· · ··· · · · ···············

Pos. [°20] Pos. [° 20] d[Á] d [Á] Rel. Int. [%] Rel. Int. [%] 27,07 27.07 3,291 3,291 5,9 5.9 27,74 27.74 3,214 3,214 5,3 5.3

Seznam analytických metodList of analytical methods

Měřící parametry XRPD·.XRPD measurement parameters.

Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,02° 20, doba setrvání na kroku: 200 s, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka ^λΑ°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.Diffractograms were measured on X'PERT PRO MPD PANalytical diffractometer, CuKa radiation (λ = 1.542 Å), excitation voltage: 45 kV, anode current: 40 mA, measuring range: 2 - 40 ° 20, step size: 0.02 ° 20, residence time per step: 200 s, measurement was performed on a flat powder sample that was deposited on a Si plate. Programmable divergence irradiators with irradiated sample area of 10 mm, Soller iris diaphragms 0.02 rad and anti-scatter irradiation ^λ Α ° were used for primary optics adjustment. The X'Celerator detector with maximum opening of the detection slot, 0.02 rad Soller aperture and 5.0 mm anti-dispersion aperture were used for secondary optics adjustment.

Stanovení stechiometrie baricitinibu báze a kyseliny fosforečné v solích pomocí NMR’.Determination of stoichiometry of baricitinib base and phosphoric acid in salts by NMR '.

Molámí poměr kyseliny fosforečné a baricitinibu báze, byl určen pomocí *H a ³¹P NMR spektrometrie s využitím metody interního standardu. NMR spektra byla měřena na přístroji Bruker Avance 500 s frekvencemi 500 MHz pro ’H spektra a 202,4 MHz pro ³¹P spektra v DMSO-d₆.The molar ratio of phosphoric acid to baricitinib base was determined by 1 H and ³¹ P NMR spectrometry using an internal standard method. NMR spectra were measured on a Bruker Avance 500 instrument with frequencies of 500 MHz for 1 H spectra and 202.4 MHz for ³¹ P spectra in DMSO-d ₆ .

Stanovení chemické čistoty HPLC'.Determination of HPLC chemical purity.

Analýzy kapalinovou chromatografii byly provedeny na přístroji Acquity UPLC s TUV detektorem na koloně Ascentis Express C8 100 x 3,0 mm, 2,7 mm při 25°C. Pro oddělení analytů byl použit lineární gradient s mobilní fází obsahující 10 mM KH₂PO₄ o pH 6,5 (A) a acetonitril (B):Liquid chromatography analyzes were performed on an Acquity UPLC instrument with a TUV detector on an Ascentis Express C8 100 x 3.0 mm, 2.7 mm column at 25 ° C. A linear gradient with mobile phase containing 10 mM KH ₂ PO ₄ at pH 6.5 (A) and acetonitrile (B) was used to separate the analytes:

Čas (min) Time (min) A (% V/V) A (% V / V) B (% V/V) B (% I / O) 0,0 0.0 90 90 10 10 0,5 0.5 90 90 10 10 9,5 9.5 20 20 May 80 80 10,5 10.5 20 20 May 80 80 11,0 11.0 90 90 10 10 12,0 12.0 90 90 10 10

Průtok byl 0,6 ml/min. 1 ml vzorku (0,5 mg/ml připravený ve směsi voda/acetonitril - 1/1) byl nastříknut do systému a analyty byly detekovány při 227 nm.The flow rate was 0.6 ml / min. A 1 ml sample (0.5 mg / ml prepared in water / acetonitrile - 1/1) was injected into the system and the analytes were detected at 227 nm.

Příklady provedeníExamples

Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.The following examples are intended to illustrate and explain the invention, and are not intended to limit the scope of protection as defined by the claims.

Příklad 1Example 1

Příprava formy A Baricitinib fosfátuPreparation of Baricitinib Phosphate Form A

Baricitinib (0,50 g; 1,3 mmol) byl za varu rozpuštěn v methylethylketonu (MEK, 20 ml) a během 30 minut byl přikapán roztok kyseliny fosforečné (0,31 g; 2 ekvivalenty; 85% konc. ve vodě) v ethanolu (2 ml). Vzniklá suspenze byla míchána 1 hodinu při teplotě 68 °C, pak pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Sraženina byla odfiltrována a sušena při 35 °C a 200 mbar po dobu 18h. Byl získán Baricitinib fosfát formy A jako bílý prášek (585 mg; 92,6 %). Stechiometrie 1:1; HPLC 99,9%.Baricitinib (0.50 g; 1.3 mmol) was dissolved in methyl ethyl ketone (MEK, 20 mL) at boiling point and a solution of phosphoric acid (0.31 g; 2 equivalents; 85% conc. In water) was added dropwise over 30 min. ethanol (2 mL). The resulting suspension was stirred at 68 ° C for 1 hour, then slowly cooled to room temperature and stirred overnight. The precipitate was filtered off and dried at 35 ° C and 200 mbar for 18h. Baricitinib phosphate Form A was obtained as a white powder (585 mg; 92.6%). Stoichiometry 1: 1; HPLC 99.9%.

Příklad 2Example 2

Příprava formy B Baricitinib fosfátuPreparation of Baricitinib phosphate Form B

Baricitinib (0,50 g; 1,3 mmol) byl za varu rozpuštěn vw-propanolu (30 ml) a během 30 minut byl přikapán roztok kyseliny fosforečné (0,28 g; 1,8 ekvivalentu; 85% konc. ve vodě) v ethanolu (2 ml). Vzniklá suspenze byla míchána 1 hodinu při teplotě 68 °C, pak pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Sraženina byla odfiltrována a sušena při 35 °C a 200 mbar po dobu 18h. Byl získán Baricitinib fosfát formy B jako bílý prášek (522 mg; 82,7%). Stechiometrie 1:1,01; HPLC 99,1%.Baricitinib (0.50 g; 1.3 mmol) was dissolved in n-propanol (30 mL) at boiling point and a phosphoric acid solution (0.28 g; 1.8 equiv; 85% conc. In water) was added dropwise over 30 min. in ethanol (2 mL). The resulting suspension was stirred at 68 ° C for 1 hour, then slowly cooled to room temperature and stirred overnight. The precipitate was filtered off and dried at 35 ° C and 200 mbar for 18h. Baricitinib phosphate Form B was obtained as a white powder (522 mg; 82.7%). Stoichiometry 1: 1.01; HPLC 99.1%.

Příklad 3Example 3

Příprava formy C Baricitinib fosfátuPreparation of Baricitinib Phosphate Form C

Baricitinib (0,30 g; 0,8 mmol) byl za varu rozpuštěn v acetonitrilu (7 ml) a během 30 minut byl přikapán roztok kyseliny fosforečné (0,20 g; 2,1 ekvivalentu; 85% konc. ve vodě) vmethanolu (1,2 ml). Vzniklá suspenze byla míchána 1 hodinu při teplotě 68 °C, pak pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Sraženina byla odfiltrována a sušena při 35 °C a 200 mbar po dobu 18h. Byl získán Baricitinib fosfát formy C jako bílý prášek (376 mg; 99,2%). Stechiometrie 1:1,14.Baricitinib (0.30 g; 0.8 mmol) was dissolved in acetonitrile (7 mL) at boiling and a solution of phosphoric acid (0.20 g; 2.1 equiv; 85% conc. In water) in methanol was added dropwise over 30 min. (1.2 mL). The resulting suspension was stirred at 68 ° C for 1 hour, then slowly cooled to room temperature and stirred overnight. The precipitate was filtered off and dried at 35 ° C and 200 mbar for 18h. Baricitinib phosphate Form C was obtained as a white powder (376 mg; 99.2%). Stoichiometry 1: 1.14.

Příklad 4Example 4

Příprava formy D Baricitinib fosfátuPreparation of Baricitinib Phosphate Form D

Baricitinib (0,30 g; 0,8 mmol) byl za varu rozpuštěn v acetonitrilu (7 ml) a během 30 minut byl přikapán roztok kyseliny fosforečné (0,22 g; 2,4 ekvivalentu; 85% konc. ve vodě) v 2-propanolu (1,5 ml). Vzniklá suspenze byla míchána 1 hodinu při teplotě 68 °C, pak pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Sraženina byla odfiltrována a sušena při 35 °C a 200 mbar po dobu 18h. Byl získán Baricitinib fosfát formy D jako bílý prášek (371 mg; 97,9%). Stechiometrie 1:1.Baricitinib (0.30 g; 0.8 mmol) was dissolved in acetonitrile (7 mL) at boiling point and a solution of phosphoric acid (0.22 g; 2.4 equivalents; 85% conc. In water) was added dropwise over 30 min. 2-propanol (1.5 mL). The resulting suspension was stirred at 68 ° C for 1 hour, then slowly cooled to room temperature and stirred overnight. The precipitate was filtered off and dried at 35 ° C and 200 mbar for 18h. Baricitinib phosphate form D was obtained as a white powder (371 mg; 97.9%). Stoichiometry 1: 1.

• · · · ··· · · · · »9 » · · · · ·9 9 9

Příklad 5Example 5

Příprava formy E Baricitinib fosfátuPreparation of Baricitinib Phosphate Form E

Baricitinib (1,00 g; 2,67 mmol) byl za refluxu rozpuštěn ve směsi ethanol/voda (10 ml; směs v poměru 3/1). K roztoku byla po kapkách přidána fosforečná kyselina (276 μΐ; 1,5 ekv.). Vzniklá směs byla pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Sraženina byla odfiltrována, promyta směsí ethanol/voda (směs 3/1) a sušena při 40°C a 200 mbar po dobu 18h. Byl získán Baricitinib fosfát formy E jako bílý prášek (971 mg; 77%). Stechiometrie 1:1.01, HPLC 99,8%.Baricitinib (1.00 g; 2.67 mmol) was dissolved in ethanol / water (10 mL; 3/1) at reflux. Phosphoric acid (276 μΐ; 1.5 eq) was added dropwise to the solution. The resulting mixture was slowly cooled to room temperature and stirred overnight. The precipitate was filtered off, washed with ethanol / water (3/1) and dried at 40 ° C and 200 mbar for 18h. Baricitinib phosphate form E was obtained as a white powder (971 mg; 77%). Stoichiometry 1: 1.01, HPLC 99.8%.

Příklad 6Example 6

Příprava formy F Baricitinib fosfátuPreparation of Baricitinib Phosphate Form F

Baricitinib (0,30 g; 0,8 mmol) byl za varu rozpuštěn v acetonitrilu (7 ml) a během 30 minut byl přikapán roztok kyseliny fosforečné (0,24 g; 2,6 ekvivalentů; 85% konc.) v acetonu (1,2 ml). Vzniklá suspenze byla míchána 1 hodinu při teplotě 68 °C, pak pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Sraženina byla odfiltrována a sušena při 35 °C a 200 mbar po dobu 18h. Byl získán Baricitinib fosfát formy F jako bílý prášek (397 mg). Stechiometrie 1:1,36.Baricitinib (0.30 g; 0.8 mmol) was dissolved in acetonitrile (7 mL) at boiling point and a solution of phosphoric acid (0.24 g; 2.6 equivalents; 85% conc.) In acetone was added dropwise over 30 minutes. 1.2 ml). The resulting suspension was stirred at 68 ° C for 1 hour, then slowly cooled to room temperature and stirred overnight. The precipitate was filtered off and dried at 35 ° C and 200 mbar for 18h. Baricitinib phosphate Form F was obtained as a white powder (397 mg). Stoichiometry 1: 1.36.

Příklad 7Example 7

Příprava formy G Baricitinib fosfátuPreparation of Baricitinib Phosphate Form G

Baricitinib fosfát (100 mg) byl suspendován ve směsi aceton/voda (směs v poměru 98/2). Suspenze byla míchána při 50°C v třepačce po dobu 2 týdnů. Sraženina byla odfiltrována a sušena na vakuu. Byl získán Baricitinib fosfát formy G jako bílý prášek (90 mg; 90%). Stechiometrie 1:0,92.Baricitinib phosphate (100 mg) was suspended in acetone / water (98/2). The suspension was stirred at 50 ° C in a shaker for 2 weeks. The precipitate was filtered off and dried under vacuum. Baricitinib phosphate form G was obtained as a white powder (90 mg; 90%). Stoichiometry 1: 0.92.

Příklad 8Example 8

Příprava formy I Baricitinib hemifosfátuPreparation of Baricitinib Hemiphosphate Form I

Baricitinib fosfát (200 mg) byl suspendován ve směsi ethanol/voda (směs v poměru 3/1). Suspenze byla míchána při 50°C v třepačce po dobu 2 týdnů. Sraženina byla odfiltrována a sušena na vakuu. Byl získán Baricitinib hemifosfát formy I jako bílý prášek (185 mg; 93%). Stechiometrie 1:0,6.Baricitinib phosphate (200 mg) was suspended in ethanol / water (3/1). The suspension was stirred at 50 ° C in a shaker for 2 weeks. The precipitate was filtered off and dried under vacuum. Baricitinib hemiphosphate Form I was obtained as a white powder (185 mg; 93%). Stoichiometry 1: 0.6.

Příklad 9Example 9

Příprava formy II Baricitinib hemifosfátuPreparation of Baricitinib hemiphosphate Form II

Baricitinib (0,30 g; 0,8 mmol) byl za varu rozpuštěn v«-propanolu (18 ml) a během 30 minut byl přikapán roztok kyseliny fosforečné (0,22 g; 2,4 ekvivalenty; 85% konc.) v ethanolu (1,2 ml). Vzniklá suspenze byla míchána 1,5 hodiny při teplotě 68 °C, pak pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Sraženina byla odfiltrována a sušena při 35 °C a 200 mbar po dobu 18h. Byl získán Baricitinib hemifosfát formy II jako bílý prášek (371 mg; 97,9%). Stechiometrie 1:0,5.Baricitinib (0.30 g; 0.8 mmol) was dissolved in n-propanol (18 mL) at boiling and a solution of phosphoric acid (0.22 g; 2.4 equivalents; 85% conc.) In a dropwise manner was added dropwise over 30 minutes. ethanol (1.2 mL). The resulting suspension was stirred at 68 ° C for 1.5 hours, then slowly cooled to room temperature and stirred overnight. The precipitate was filtered off and dried at 35 ° C and 200 mbar for 18h. Baricitinib hemiphosphate Form II was obtained as a white powder (371 mg; 97.9%). Stoichiometry 1: 0.5.

Příklad 10Example 10

Příprava Baricitinib fosfátu podle patentu W02009114512Preparation of Baricitinib phosphate according to WO2009114512

Baricitinib (8,00 g; 21,5 mmol) byl suspendován ve směsi acetonitrilu (184 ml) a ethanolu (64 ml) a při teplotě 63 °C byl během 40 minut přikapán roztok kyseliny fosforečné (3,26 g, 1,3 ekvivalenty; 85% koně.) v ethanolu (28,4 ml). Reakční směs pak byla pomalu ochlazena na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Sraženina byla odfiltrována a promyta acetonitrilem (25 ml). Krystaly byly rozmíchány v ethanolu (110 ml) a během 25 minut byl přikapán roztok kyseliny fosforečné (1,54 g; 0,6 ekvivalentu; 85% konc.) v ethanolu (20 ml). Reakční směs byla zahřáta k varu a míchána při této teplotě 1 hodinu. Po vychlazení na laboratorní teplotu byly krystaly odsáty, promyty ethanolem (30 ml) a směsí ethanol a heptan (12 ml+24 ml). Krystaly byly sušeny při 35 °C a 200 mbar po dobu 18h. Byl získán baricitinib fosfát jako bílý prášek (7,40 g; 81,4%) o teplotě tání 185,0 - 185,9°C Stechiometrie 1:1,13; HPLC 99,9%.Baricitinib (8.00 g; 21.5 mmol) was suspended in a mixture of acetonitrile (184 mL) and ethanol (64 mL) and a solution of phosphoric acid (3.26 g, 1.3 mL) was added dropwise at 63 ° C over 40 min. equivalents; 85% horse.) in ethanol (28.4 mL). The reaction mixture was then slowly cooled to room temperature and stirred overnight. The precipitate was filtered off and washed with acetonitrile (25 mL). The crystals were stirred in ethanol (110 mL) and a solution of phosphoric acid (1.54 g; 0.6 equiv; 85% conc.) In ethanol (20 mL) was added dropwise over 25 minutes. The reaction mixture was heated to boiling and stirred at this temperature for 1 hour. After cooling to room temperature, the crystals were aspirated, washed with ethanol (30 mL) and ethanol-heptane (12 mL + 24 mL). The crystals were dried at 35 ° C and 200 mbar for 18h. Baricitinib phosphate was obtained as a white powder (7.40 g; 81.4%), mp 185.0-185.9 ° C Stoichiometry 1: 1.13; HPLC 99.9%.

Claims

PATENT CLAIMS

A crystalline form of baricitinib phosphate A showing characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 3.2; 12.8; 16.5; 19.5; 22.4 and 25.8 ± 0.2 ° 2-theta.

2. A crystalline form of baricitinib phosphate B showing characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 3.3; 12.7; 15.9; 17.8; 20.7 and 26.6 ± 0.2 ° 2-theta.

3. A crystalline form of baricitinib phosphate C showing characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 3.7; 8.6; 14.7; 17.3; 18.5; 20.1 and 27.4 ± 0.2 ° 2-theta.

A crystalline form of baricitinib phosphate D showing characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 3.6; 8.1; 18.2; 20.6; 22.3; 25.2 and 29.3 ± 0.2 ° 2-theta.

5. A crystalline form of baricitinib phosphate E showing characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 3.1; 13.5; 17.5; 19.5; 22.9 and 26.2 ± 0.2 ° 2-theta.

A crystalline form of baricitinib phosphate F showing characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 4.5; 15.2; 18.1; 20.9; 23.6 and 26.4 ± 0.2 ° 2-theta.

A crystalline form of baricitinib phosphate G, showing characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 4.5; 15.2; 18.1; 20.9; 23.6 and 26.4 ± 0.2 ° 2-theta.

8. Crystalline form of baricitinib hemiphosphate.

The crystalline form of baricitinib hemiphosphate I according to claim 8, showing characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 3.8; 8.1; 16.9; 19.0 and 22.0 ± 0.2 ° 2-theta.

The crystalline form of baricitinib hemiphosphate II according to claim 8, showing characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 4.0; 16.2; 18.5; 20.4; 22.9 and 26.0 ± 0.2 ° 2-theta.

A process for the preparation of a crystalline form of baricitinib with phosphoric acid of formula I

H ₃ PO _4, characterized in that baricitinib and / or baricitinib phosphate is dissolved and / or suspended in a solvent selected from the group consisting of methyl ethyl ketone, propanol, acetonitrile or a solvent mixture selected from the group consisting of ethanol and water and / or acetone, and water.

A process according to claim 11, wherein the baricitinib is dissolved in a solvent selected from the group consisting of methyl ethyl ketone, propanol, acetonitrile or a solvent mixture selected from the group consisting of ethanol and water and / or acetone and water, and thereafter phosphoric acid added.

A process according to claims 11 and 12, comprising the steps of:

(a) dissolving baricitinib in a solvent selected from the group consisting of methyl ethyl ketone, propanol, acetonitrile or a solvent mixture selected from the group consisting of ethanol and water and / or acetone and water;

b) addition of 85% aqueous phosphoric acid solution,

c) mixing the resulting mixture,

d) isolating the crystalline baricitinib phosphate salt, optionally comprising the step of drying the product of step c).

Process according to Claim 11, characterized in that the baricitinib phosphate is suspended in a solvent mixture of ethanol and water and / or acetone and water.

A method according to claims 11 and 14, comprising the steps of:

(a) suspending baricitinib phosphate in a solvent mixture of ethanol and water and / or acetone and water,

b) stirring the suspension, preferably at 50 ° C and preferably for 2 weeks,

c) isolating the crystalline baricitinib hemiphosphate salt, optionally comprising the step of drying the product of step b).

Use of the crystalline forms according to claims 1 to 10 for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a baricitinib phosphoric acid salt and at least one pharmaceutically acceptable excipient.