CZ20022000A3 - Způsoby přípravy a nová krystalická forma leflunomidu - Google Patents
Způsoby přípravy a nová krystalická forma leflunomidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022000A3 CZ20022000A3 CZ20022000A CZ20022000A CZ20022000A3 CZ 20022000 A3 CZ20022000 A3 CZ 20022000A3 CZ 20022000 A CZ20022000 A CZ 20022000A CZ 20022000 A CZ20022000 A CZ 20022000A CZ 20022000 A3 CZ20022000 A3 CZ 20022000A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- leflunomide
- solvent
- form iii
- solution
- crystals
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
Způsoby přípravy a nová krystalická forma leflunomidu
Oblast techniky:
Předložený vynález se týká nové formy III leflunomidu a způsobů přípravy forem I, II, a III leflunomidu.
Dosavadní stav techniky:
Leflunomid (5-methylisoxazol-4-karboxylová kyselina), mající vzorec I:
(1) je inhibitorem pyrimidinové biosyntézy s antiproliferační aktivitou a je ve Spojených státech Amerických schválen pro léčení revmatické artritidy.
Předložený vynález se týká polymorfních forem leflunomidu. Polymorfismus je vlastnost některých molekul tvořit v pevném stavu více než jednu krystalickou formu. Jediná molekula může dát vzniknout řadě pevných látek s rozdílnými fyzikálními vlastnostmi, které lze měřit v laboratoři, jako je tepelné chování - tedy teplota tání a termogram diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) - disoluční rychlost, tekutost, práškový rentgenogram, infračervené absorpční spektrum a NMR spektrum. Rozdílnost fyzikálních vlastností polymorfů vyplývá z orientace a intermolekulární interakce sousedících molekul v pevném objemu. Proto tedy jsou polymorfy rozdílné pevné látky mající společný, stejný molekulový vzorec, které dokonce mohou mít různé výhodné a/nebo nevýhodné fyzikální vlastnosti v porovnání s ostatními formami polymorfní rodiny.
Jednou zvláštností farmaceutické sloučeniny, která se může měnit v závislosti na její polymorfní formě, je její rychlost disoluce ve vodném rozpouštědle. Rychlost disoluce může mít terapeutický význam, neboť může účinkovat rychlostí, kdy je orálně podávané léčivo vnášeno do krevního toku pacienta. Rychlost disoluce je také třeba brát v úvahu při přípravě sirupů, elixírů a jiných tekutých léčivých přípravků. Rychlejší rozpouštění tvoří úspěšnou produkci těchto tekutých farmaceutik.
Patent US 4 284 786 popisuje přípravu leflunomidu z 5-methylisoxazol-4karboxylové kyseliny a 4-trifluormethylanilinu. Leflunomid je získán ze surového produktu z příkladů a.l-a.7 podle tohoto patentu rekrystalizací z toluenu. Produkt rekrystalizace je reprodukovatelně identifikován svou teplotou tání při 166,5 °C. Patent US 4 824 786 a s ním související americká patentová přihláška pořadového čísla [Kenyon & Kenyon zástupce v rejstříku č, 166/1202] jsou zde tímto začleněny jako odkazy s ohledem na metody přípravy leflunomidu.
Podle australského patentu č. AU-A-78870/98 se při praktickém provedení postupu podle patentu US 4 284 786 získá forma I leflunomidu. Patent AU-A-78870/98 charakterizuje formu I leflunomidu jeho práškovým rentgenogramem, v kterém se uvádí, že má výrazné píky při 16.70, 18.90, 23.00, 23.65 a 29.05 ° při 20 a slabé píky při 8.25, 12.65, 15.00,15.30,18.35, 21.25, 22.15,24.10, 24.65, 25.45,26.65,27.40, 28.00 a 28.30 0 při 2Θ.
Patent AU-A-78870/98 dále popisuje formu II leflunomidu, o které se tvrdí, že je dříve neznámou formou. Podle patentu AU-A-78870/98 je forma II kineticky stabilní do 40 °C a snadněji se rozpouští ve vodě, než forma I. Forma II je charakterizovaná svým práškovým rentgenogramem a IR absorpčním spektrem. Uvádí se, že forma II vykazuje výrazné píky v práškovém rentgenogramu při 10.65,14.20, 14.80, 16.10, 21.70, 23.15, 24.40, 24.85, 25.50, 25.85, 26.90 a 29.85 ° při 2Θ, a slabé píky při 7.40, 9.80,13.10, 15.45, 16.80, 20.70, 21.45, 22.80, 23.85, 27.25 a 28.95 ° při 2Θ. Uvádí se, že infračervené absorpční spektrum formy II má pásy při 427, 484, 511, 592, 628, 672, 701, 733, 754, 763, 831, 852, 877, 894, 908, 940, 948, 960, 974, 1014, 1065, 1109, 1160, 1188, 1241, 1264, 1321, 1361, 1384, 1410, 1481, 1636, 1607, 1663, 1691, 1779, 1811, 3065, 3111, 3129, 3201, 3221, 3274, 3279, 3355, 3434 a 3442 cm'1.
Podle patentu AU-A-78870/98 může být forma II získána suspendováním formy II ve vodě nebo směsích vody a Ci.C4alkoholů, acetonu nebo methylethylketonu. Suspenze je zahřívána na méně než 40 °C, aby se urychlila konverze formy I na formu II, která trvá od 3665 hodin, pokud není suspenze zahřívána. Krystaly formy I a II nejsou během tohoto postupu zcela rozpuštěny, dokonce ani při zahřívání, jelikož leflunomid je v těchto rozpouštědlech slabě rozpustný. Postup musí být monitorován analyzováním vzorků, aby se určilo, kdy je konverze úplná. Tento postup spotřebovává spoustu času vzhledem k nízké přechodové rychlosti polymorfu.
Podle AU-A-78870/98 může být rovněž forma II získána rychlým ochlazením roztoku leflunomidu v C]-C4alkoholu, acetonu, methylethylketonu, ethylacetátu, toluenu nebo dichlormethanu. Rychlého ochlazení může být dosaženo pomalým vnášením roztoku do studené nádoby rychlostí, která neohřívá nádobu na více než -10 °C, nebo rozstřikováním do chladné nebo evakuované komory. Každá metoda zachytává molekuly v kineticky upřednostňované formě II a každá metoda vyžaduje speciální vybavení nebo materiály.
Zahřívání nebo chlazení může být důležitým faktorem pro cenu průmyslové produkce farmaceutik. Šokové chlazení vyžaduje speciální zařízení a přídavný reaktor, což zvyšuje cenu. Teplota -10 °C, které může být dosaženo rozpouštěním chloridu sodného v ledové vodě, je zhruba spodní hranicí teplot, které jsou získatelné bez drahého zařízení nebo materiálů. Bylo by velice vhodné, kdybychom byli schopni krystalizovat formu II leflunomidu při teplotě -10 °C nebo výše.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout ekonomický postup přípravy formy II leflunomidu pro použití ve farmaceutických prostředcích. Překvapivě jsme zjistili, že forma II leflunomidu může být získána vysrážením leflunomidu z roztoku ve vybraných polárních rozpouštědlech a směsích polárních rozpouštědel a „antirozpouštědel“ bez. uchýlení se k rychlému ochlazování. Volitelné pomalé ochlazování, které vyvolává a maximalizuje krystalizaci formy II leflunomidu, se může provádět při teplotě obvykle nad -10 °C. Takto získaná forma II leflunomidu je v dobrém výtěžku. Dokonce v systémech rozpouštědel, kde je výtěžek formy II menší než 50%, může být nevysrážený. leflunomid snadno odstraněn a recyklován.
Předložený vynález rovněž poskytuje novou formu III leflunomidu. Neočekávaně jsme zjistili, že nová forma leflunomidu označená jako forma III se získá krystalizací leflunomidu podle našeho postupu rekrystalizace formy II z různých rozpouštědlových systémů. Forma III se získá, když je rozpouštědlem 2-pyrrolidon nebo směs 2- pyrrolidonu a vody. Také bylo zjištěno, že zahříváním formy III na asi 60 °C pod vakuem po delší časové období se tato transformuje na formu I.
Popis obrázků na výkresech:
OBR. 1 je charakteristickým práškovým rentgenogramem leflunomidu-formy III.
OBR.2 je charakteristickým DSC termogramem leflunomidu-formy III.
OBR.3 je charakteristickým DSC termogramem leflunomidu.-formy I.
Podrobný popis vynálezu:
Předložený vynález popisuje novou formu III leflunomidu a způsoby přípravy forem I, II a III leflunomidu.
Postupem přípravy formy II leflunomidu podle předloženého vynálezu je postup krystalizace. Postup může probíhat při běžné, zvýšené nebo snížené teplotě. Vhodné je pro získání dobrých výtěžků formy II leflunomidu použití tohoto postupu bez ochlazování pod -10 °C a přednostně není pod 0 °C. Ještě výhodněji se postup provádí v laboratorním nebo průmyslovém zařízení při teplotě okolí. V odpovědi na potřebu zlepšení účinnosti při výrobě formy II leflunomidu, která má požadované vlastnosti rozpustnosti ve vodném roztoku, jsme nalezli krystalizační podmínky, které upřednostňují selektivní krystalizací formy II v dobrém výtěžku a při ekonomických teplotách výroby.
Náš postup přípravy formy II leflunomidu zahrnuje rozpouštění jakékoliv formy leflunomidu v rozpouštědle, dále označovaném, jako „rozpouštědlo leflunomidu“, za vzniku roztoku leflunomidu, a potom krystalizací leflunomidu za podmínek, které poskytují formu II.
Potom jsou krystaly izolovány dekantací, filtrací, odpařováním nebo jakoukoliv jinou běžnou metodou, která odděluje krystaly od většiny rozpouštědla. Po izolování mohou být krystaly popřípadě promyty a/nebo sušeny.
Roztok leflunomidu je vyroben rozpouštěním jakékoliv formy leflunomidu v jednom z rozpouštědel leflunomidu, jejich směsí nebo směsí s jinými rozpouštědly. Leflunomid může být chemicky čistý nebo nečistý a může být jedinou formou leflunomidu nebo směsí forem. Přednostně je leflunomid téměř chemicky čistý.
Rozpouštědly leflunomidu podle předloženého vynálezu pro krystalizaci formy II leflunomidu jsou dimethylsulfoxid („DMSO“), 2-ethoxyethanol, l,3-dimethylimidfazolin-2on („DMI“), aceton, isopropylalkohol („IPA“), 1,2-dimethoxyethan („DME“), methanol („MeOH“), dioxan, Ν,Ν-dimethylformamid („DMF“) a ethylacetát („EtOAc“).
Leflunomid může být rozpuštěn v rozpouštědle leflunomidu při kterékoliv možné teplotě, ale obvykle je rozpouštěn při teplotě okolí nebo zvýšené teplotě. Obecně může být zvýšená teplota podle předloženého vynálezu tak vysoká, jako je teplota refluxu rozpouštědla při tlaku okolí, ačkoliv vyšší teplota do teploty refluxu rozpouštědla při vyšším tlaku může být použita rovněž.
V postupu přípravy formy II leflunomidu podle předloženého vynálezu může být krystalizace vyvolána buď přidáním „antirozpouštědla“ nebo snížením teploty na asi -10 °C nebo vyšší, nebo oboje. Roztok leflunomidu může být před krystalizaci filtrován, aby se z leflunomidu odstranily pevné nečistoty, nebo aby se odstranil nerozpuštěný leflunomid.
„Antirozpouštědla“ podle předloženého vynálezu jsou voda a Cs-Cs alkany, které jsou kapalné při teplotě nad 20 °C, jako je pentan a jeho větvené a cyklické isomery, hexan a jeho větvené a cyklické isomery, heptan a jeho větvené a cyklické isomery a oktan a jeho větvené a cyklické větvené isomery. Termín „isomery“ označuje molekuly mající stejný počet atomů uhlíku. Cyklické isomery nebudou mít nezbytně stejný molekulový vzorec nebo hmotnost jako lineární nebo větvené isomery. Mezi nízkomolekulárními alkany jsou nej výhodnější hexany,zej měna n-hexan, směsi hexanů a směsi hexanů a pentanů. Poměr rozpouštědlo : antirozpouštědlo se může měnit od 1:0, do 1:10, přednostně od 1:0,15 do 1:3. Preferovanými
rozpouštědly pro použití při krystalizací formy II leflunomidu přidáním antirozpouštědla jsou DMF, DMI a dioxan.
Krystalizace formy II leflunomidu může být rovněž vyvolána ochlazením na teplotu ne nižší než -10 °C, přednostně ne nižší než 0 °C. Zvláštní rychlost, nebo „šok“, techniky chlazení a zařízení není vyžadováno. Běžně může být roztok leflunomidu ochlazen chlazením nádoby obsahující roztok se studenou solankou, cirkulující ledovou vodou nebo přiváděnou vodou, nebo přerušením zahřívání nebo jakýmikoliv jinými běžnými prostředky. Preferovanými rozpouštědly leflunomidu, z nichž může leflunomid krystalizovat ve formě II při běžném chlazení, jsou DMSO, DME a 2-ethoxyethanol.
Jestli je krystalizace vyvolána přidáním antirozpouštědla nebo chlazením, může být dále urychlena přidáním krystalových zrn leflunomidu-formy II.
Roztok leflunomidu by měl být ponechán stát, bez nebo s mícháním, asi půl hodiny nebo více poté, co roztok začne houstnout, aby byl výtěžek lepší.
V každém provedení postupu přípravy formy II leflunomidu je rozpouštědlo odstraněno. Rozpouštědlo může být odstraněno jakoukoliv běžnou metodou, jako je dekantace nebo filtrování, přednostně filtrováním. Nevysrážený leflunomid může být odstraněn koncentrováním matečné kapaliny a získáním druhé várky leflunomidu - formy II z koncentrátu. Alternativně může být rozpouštědlo odpařeno a zbytek může být spojen s jinou dávkou výchozího leflunomidu.
Krystaly formy II leflunomidu získané po odstranění rozpouštědla mohou být promyty, např. vodou, a sušeny při teplotě okolí pod vakuem. Získaný produkt jev podstatě čistý leflunomid-forma II.
Z jiného hlediska poskytuje předložený vynález novou formu III leflunomidu. Forma III leflunomidu je identifikovatelná svým práškovým rentgenogramem, který má charakteristické píky 8.0,9.8, 12.0, 13.4, 14.6, 16.1, 19.7, 21.9, 24.3, 25.4, 26.6 a 36.6 ± 0,2 ° při 20. Práškové rentgenogramy byly získány použitím rentgenového práškového • · difraktometru Philips, Goniometrického modelu 1050/70 při rychlosti skenování 2° za minutu s Cu ozařováním (λ = 1,5418 Á).
Forma III leflunomidu je rovněž identifikovatelná svými tepelnými vlastnostmi. DSC termogram formy III leflunomidu při 10 °C/min vykazuje pouze ostrý endotermní pík při 82 °C (viz. Obr.2). Pro porovnání DSC termogram forem I a forem II leflunomidu vykazuje ostrý endotermní pík při 167 °C (viz. Obr.3 a 4). Termogramy z diferenční skenovací kalorimetrie byly získány metodami známými ze stavu techniky použitím DSC Mettler 821 Star°. Forma III obsahuje kolem 30 % hmotnostních rozpouštědla z krystalizace a kolem 70 % leflunomidu. Přítomnost rozpouštědla není detekovatelná termogravimetrickou analýzou, protože rozpouštědlo je netěkavé.
Forma III leflunomidu se vyrobí obecně podle výše popsané metody přípravy leflunomidu formy II stím, že jako rozpouštědlo leflunomidu se použije 2-pyrrolidinon. Uložením formy III při zvýšených teplotách, přednostně při 40-80 °C, výhodněji asi při 60 °C, po prodloužené časové období, přednostně kolem 12 hodin až po několik dní, výhodněji asi 2 a půl dne, je forma III transformována do formy I.
Podle jednoho postupu přípravy formy III leflunomidu je 2-pyrrolidinon zahříván na teplotu od 40 °C do asi 70 °C, výhodněji od asi 50 °C až asi do 60 °C, a nejvýhodněji kolem 55 °C, a leflunomid je rozpuštěn za získání téměř nasyceného leflunomidového roztoku. Jedním z postupů získání téměř nasyceného roztoku je přidání přebytku leflunomidu a po ponechání dostatečně dlouhé doby, aby se 2-pyrrolidinon nasytil leflunomidem, se přidá další množství 2-pyrrolidinonu, přednostně méně než 10 % z původního objemu, pro rozpuštění nerozpuštěného leflunomidu. Horký roztok může být také filtrován, aby se odstranil nerozpuštěný leflunomid.
Po získání téměř nasyceného roztoku je roztok přednostně ponechán ochladit na teplotu okolí, aby krystalizovala forma III leflunomidu. Potom jsou krystaly izolovány běžnými prostředky, jako je dekantace, filtrace nebo odpařování rozpouštědla nebo jiná taková metoda, kterou se oddělují krystaly z objemu rozpouštědla. Po izolování mohou být krystaly promyty a/ nebo sušeny.
··
Podle jiného postupu přípravy leflunomidu -formy III je leflunomid rozpuštěn ve 2pyrrolidinonu za získání koncentrovaného roztoku leflunomidu. Rozpouštění se může výhodně provádět při teplotě okolí. Do roztoku se přidá určitý objem vody, přednostně kolem jedné poloviny až stejné množství vzhledem k 2-pyrrolidinonu, aby se vyvolala krystalizace. Potom jsou krystaly izolovány jakoukoliv metodou, kterou se oddělují krystaly z rozpouštědla. Po izolování mohou být krystaly promyty a /nebo sušeny.
Metody izolování krystalů a jiné aspekty postupů pro přípravu formy III leflunomidu jsou obecně stejné jako při postupech pro přípravu formy II leflunomidu podle předloženého vynálezu.
Forma III leflunomidu je vhodná pro léčení akutních imunologických onemocnění, jako jsou sepse, alergie, nemoci vyplývající z reakcí štěp-versus-hostitel a hostitel-versus-štěp; autoimunní onemocnění, jako je revmatická artritida, systémová lupus erythrématosus, a sklerosa multiplex; lupenka, atopická dermatitida, astma, kopřivka, rýma, uveitida, diabetes typu II, fibrosa jater, cystická fibrosa a rakovina. Předložený vynález rovněž poskytuje farmaceutické prostředky a dávkové formy obsahující leflunomid-formu III, vhodné pro použití při léčení revmatické artritidy. Prostředky mohou obsahovat farmaceuticky přijatelné nosiče, tedy jeden nebo více farmaceutických excipientů.
Prostředky mohou mít několik nebo mnoho excipientů, v závislosti na použité dávkové formě, požadované rychlosti uvolňování a dalších faktorech. Například prostředky podle předloženého vynálezu mohou obsahovat ředidla, jako jsou materiály odvozené zcelulosy, jako je prášková celulosa, mikrokrystalická celulosa, mikrojemná celulosa, methylcelulosa, ethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, soli karboxymethylcelulosy a jiné substituované a nesubstituované celulosy, škrob, předželatinovaný škrob; anorganická ředidla, jako je uhličitan vápenatý a dihydrogenfosforečnan vápenatý a jiná ředidla známá z farmaceutického průmyslu. Další vhodná ředidla zahrnují vosky, cukry a cukrové alkoholy jako je manitol a sorbitol, laktosa, laktosa monohydrát a sprejově sušená laktosa, akrylátové polymery a kopolymery, stejně jako pektin, dextrin a želatina. Ředidla mohou rovněž modifikovat rychlost uvolňování leflunomidu z prostředku.
• 9 99 9 9 • » ·
9 9 9 «99 999 ·«»
Další excipienty zahrnují tabletovací pojivá, jako je povidon, arabská guma, předželatinovaný škrob, alginát sodný, glukosa a další pojivá používaná při mokré i suché granulaci a tabletovacích postupech s přímým lisováním. Excipienty, které mohou být rovněž přítomny v pevném složení nových forem setralin hydrochloridu, dále zahrnují dezintegrační prostředky, jako je škrobový glykolát, krospovidon, nízko-substituovaná hydroxypropylcelulosa a další. Přídavné excipienty zahrnují tabletovací lubrikanty, jako je stearát hořečnatý a vápenatý, stearyl-fumarát sodný a polyethylenglykol; ochucovadla, sladidla, konzervační prostředky; farmaceuticky přijatelné barvy; a klouzadla, jako je oxid křemičitý a talek.
Ať je použit lefluomid-forma III v čisté formě nebo ve složení, může být ve formě prášku, granulí, shluků nebo v jakékoliv jiné pevné formě. Leflunomid- forma III může být použit pro přípravu kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry, masti, roztoky a podobné. Luflunomid forma III může být také použit pro přípravu pevných farmaceutických prostředků míšením, mícháním, granulaci za mokra, granulaci za sucha, nebo jinými metodami.
Forma III leflunomidu a prostředky, které ji obsahují, mohou být předkládány pacientovi v dávkách. Dávky mohou být upraveny pro podávání pacientovi orální, bukální, parenterální, oční, rektální a transdermální cestou. Orální dávky zahrnují tablety, pilule, kapsle, pastilky, sáčky, suspenze, prášky, zdravotní bonbóny, elixíry a podobné. Forma III leflunomidu může být také podávána jako čípky, oční masti a suspenze, a parenterální suspenze. Nej výhodnější cestou podávání formy III leflunomidu je orální podávání.
Kapslové dávky budou samozřejmě obsahovat pevnou kompozici uvnitř kapsle, která může být vyrobena ze želatiny nebo jiného zapouzdřovacího materiálu. Tablety a prášky mohou být potaženy. Tablety a prášky mohou být potaženy enterickým potahem. Entericky potažené práškové formy mohou mít potahy obsahující celuloso-acetát kyseliny fialové, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, polyvinylalkohol-ftalát, karboxymethylethylcelulosu a kopolymer styrenu a kyseliny maleinové, kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu, a podobné materiály a, pokud je to požadováno, mohou být použity s vhodnými plastifikátory a/nebo rozptylovacími činidly. Potažené tablety mohou mít potah «
• « · • · ♦·· ♦ na povrchu tablety nebo to mohou být tablety obsahující prášek nebo granule s enteríckým potahem.
Výhodné orální dávky podle předloženého vynálezu obsahují od asi 20 mg do asi 100 mg leflunomidu-formy III nebo směsi formy III s jinými formami.
Předložený vynález je popsán s odkazem na konkrétní výhodná provedení, a následující příklady jsou uvedeny pro další ilustraci postupů, pomocí nichž mohou být formy II a III leflunomidu získány. Odborník znalý stavu techniky rozpozná obměny a náhrady postupů, popsaných a příkladně provedených, které nevybočují z ducha a rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu:
Příprava formy III leflunomidu
PŘÍKLAD I: Krystalizace formy II z DMSO
DMSO (8 ml) byl ohřát na 50 °C. Za míchání byl do DMSO přidán leflunomid (5,6 g). Po ukončení rozpouštění leflunomidu byl míchaný roztok ponechán ochladit na teplotu okolí. Tvorba krystalů byla zaznamenána, když dosáhla teplota roztoku 40 °C. Směs byla míchána po dalších 30 minut a potom byly krystaly izolovány filtrací, promyty vodou a potom sušeny pod vakuem při 30 °C za získám leflunomidu -formy III (3,4 g, 61 %).
PŘIKLAD 2: Krystalizace formy II z DMSO/vody
Leflunomid (1,07 g) byl rozpuštěn vmíchaném DMSO (6 ml) při teplotě okolí. Do míchaného roztoku byla přidávána po kapkách voda (12 ml). Krystaly, které se tvořily, byly izolovány filtrací, promyty vodou a potom sušeny pod vakuem při teplotě okolí za získání leflunomidu-formy II (1 g, 93 %).
PŘÍKLAD 3: Krystalizace formy II z DME/hexanu
Leflunomid (6,1 g) byl rozpuštěn v DME (10 ml) při teplotě okolí. Do míchaného roztoku byl přidán hexan (16 ml). Potom byla směs zahřívána po asi 30 min., po této době se zdálo, že krystalizace přestala. Krystaly byly izolovány filtrací přes filtrační papír a sušeny ve vakuu při 30 °C za získání leflunomidu-formy II (2,4 g, 39 %).
♦ ♦ *
♦ ·♦· ·» ·· •to • · · to « · • · · * · toto · ·
PŘÍKLAD 4: Krystalizace formy II z DMI/vody
Leflunomid (4,0 g) byl rozpuštěn v DMI (10 ml) při teplotě okolí. Do míchaného roztoku byla přidána voda (12,5 ml). Směs byla míchána po asi 30 minut, kdy se zdálo, že krystalizace již ustala. Krystaly byly izolovány filtrací přes filtrační papír a sušeny ve vakuu při 30 °C za získání leflunomidu -formy II (3,1 g, 78 %).
PŘÍKLADY 5-11: Krystalizace formy II ze směsí jiných rozpouštědel a vody
Leflunomid -forma II byl získán postupem podle příkladu 4 ze směsí jiných rozpouštědel a vody ve výtěžku ležícím v rozmezí od 29 do 82 %, jak je uvedeno v tabulce 1.
Tabulka 1
v pr. v c. | Leflunomid (g) | Rozpouštědlo | (ml) | Anti-rozp. | (ml) | Forma II (g) | % Výtěžek |
5 | 5,6 | Aceton | 10 | Voda | 6 | 2,3 | 41 |
6 | 1,7 | MeOH | 10 | Voda | 1,5 | 0,75 | 44 |
7 | 1,3 | Dioxan | 10 | Voda | 8 | 0,9 | 69 |
8 | 11 | DMF | 10 | Voda | 6 | 9 | 82 |
9 | 2,8 | DME | 10 | Voda | 9,3 | 1,1 | 39 |
10 | 1,9 | EtOAc | 10 | Voda | 26 | 0,55 | 29 |
11 | 0,8 | IPA | 10 | Voda | 15 | 0,4 | 50 |
PŘÍKLAD 12: Krystalizace formy II z 2-ethoxy-ethanolu
Leflunomid (5,6 g) byl rozpuštěn ve 2-ethoxy-ethanolu (10 ml) při 60 °C. Získaný roztok byl ponechán ochladit na teplotu okolí 20 °C. Krystaly byly izolovány filtrací a sušeny při 30 °C pod vakuem za získání formy II leflunomidu (1,6 g, 29 %).
Příprava forem III a I leflunomidu
PŘÍKLAD 13: Krystalizace formy III z 2-pyrrolidonu a transformace formy III na formu I
·· 4 ·· 44 * · • · 4 • 4 4 • · 4 •« 4444
2-Pyrrolidon (10 ml) byl zahříván na 55 °C a za míchání byl přidán leflunomid (10 g). Po ukončení rozpouštění byl roztok ponechán ohřát na teplotu okolí. Asi po jedné hodině byla směs zfiltrována přes papírový filtr. Po sušení pod vakuem při teplotě okolí bylo získáno 8 g (80%) leflunomidu-formy III.
Forma III byla uložena v otevřeném kontejneru pod vakuem po dva a půl dne při 60 °C, po této době byla konvertována na formu I leflunomidu.
PŘÍKLAD 14: Krystalizace formy III z 2-pyrrolidonu/vody
2-Pyrrolidon (5 ml) byl zahříván na asi 40 °C a za míchání byl přidán leflunomid (1 g). Po ukončení rozpouštění byl roztok ponechán ochladit na teplotu okolí. Do míchaného roztoku byla přidána voda (3 ml). Krystaly byly izolovány filtrací, promyty vodou (3 g) a sušeny při teplotě okolí pod vakuem do konstantní hmotnosti. Byl získán leflunomid (1 g, 100 %) jako krystalická forma III.
pl/ άοΟΖ ~ 2__οοο * · · 0 00 ··
00 00 00 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 • 00 0 0000 0 • 0 0 0 0 0 0
0*0 000 000 0-00 99 0000
Claims (30)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Forma III leflunomidu.
- 2. Leflunomid mající práškové rentgenové reflexe 8,0, 9,8, 12,0 a 19,7° ±0,2 při 2 Θ.
- 3. Leflunomid podle nároku 2 mající práškové rentgenové reflexe 8,0, 9,8, 12,0, 13,4, 14,6, 16,1, 19,7, 21,9,24,3, 25,4, 26,6 a 36,6 ± 0,2 ° při 20.
- 4. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství leflunomidu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 5. Farmaceutická dávková forma vyznačující se tím, že obsahuje leflunomid podle nároku 1.
- 6. Farmaceutická dávková forma podle nároku 5 ve formě tablety, pilule, kapsle, pastilky, sáčku, suspenze, prášku, zdravotního bonbónu nebo elixíru.
- 7. Způsob léčení revmatické artritidy vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání pacientovi, který takové léčení potřebuje, terapeuticky účinného množství formy III leflunomidu.
- 8. Způsob přípravy formy II leflunomidu vyznačující se tím, že zahrnuje krokya) rozpuštění leflunomidu v rozpouštědle za vzniku roztoku leflunomidu,b) krystalizaci formy II leflunomidu z roztoku leflunomidu při teplotě 0 °C nebo výše, ac) izolování formy II leflunomidu.
- 9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že leflunomid je vybrán z jakékoliv formy I, II a III leflunomidu nebo jejich směsí.• · · * 44 4444 *· 44 44 4 4 4 • · 4 « 4 · ♦ • · · 4 44444 • 4 4 4 4 4 0444 444 444 444 4· 4444
- 10. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že krystalizace formy II leflunomidu je vyvolána přidáním anti-rozpouštědla do roztoku leflunomidu nebo běžným chlazením roztoku.
- 11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že anti-rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny sestávající z vody a C5-C8 alkanů.
- 12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím že Cs-Cg alkany jsou zvoleny ze skupiny sestávající z hexanů, a směsi hexanů s pentany.
- 13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že C5-C8 alkan je n-hexan.
- 14. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že krok rozpouštění leflunomidu v rozpouštědle dále zahrnuje zahřívání rozpouštědla.
- 15. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny sestávající z 2-ethoxyethanolu, dimethylsulfoxidu, isopropylalkoholu, methanolu, dioxanu, ethyl-acetátu, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu, 1,2-dimethoxyethanu, acetonu a N,N-dimethylformamidu.
- 16. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny sestávající z N,N-dimethylformamidu, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu a dioxanu.
- 17. Způsob přípravy formy III leflunomidu vyznačující se tím, že zahrnuje krokya) rozpouštění leflunomidu v rozpouštědle za získání roztoku leflunomidu,b) krystalizaci formy III leflunomidu z roztoku leflunomidu, ac) izolování formy III leflunomidu.
- 18. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že rozpouštědlem je 2-pyrrolidon.• · • · • ♦ «fefefefe fefefe fefefe fefefe «·· fefe ····
- 19. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že krok rozpouštění leflunomidu v rozpouštědle dále zahrnuje zahřívání rozpouštědla na zvýšenou teplotu rozpouštění 45 °C nebo vyšší.
- 20. Způsob podle nároku 19 vyznačující se tím, že zvýšená teplota rozpouštění je kolem 55 °C.
- 21. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že rozpouštědlem je směs 2-pyrrolidonu a vody.
- 22. Způsob přípravy formy III leflunomidu vyznačující se tím, že zahrnuje krokya) rozpouštění leflunomidu v obsahu s vodou mísitelného rozpouštědla za získání roztoku leflunomidu,b) přidání vody do roztoku leflunomidu, ac) izolování krystalů formy III leflunomidu.
- 23. Způsob podle nároku 22 vyznačující se tím, že rozpouštědlem je 2-pyrrolidon,
- 24. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že poměr vody ku rozpouštědlu je kolem 2:5.
- 25. Způsob přípravy formy I leflunomidu vyznačující se tím, že zahrnuje krokya) zahřívání krystalů formy III leflunomidu po časové období dostatečné k přeměně krystalů formy III na formu I leflunomidu, ab) odebrání krystalů formy I leflunomidu.
- 26. Způsob podle nároku 25 vyznačující se tím, že krystaly formy III leflunomidu jsou zahřívány na teplotu mezi 40 a 80 °C.
- 27. Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že krystaly formy III leflunomidu jsou zahřívány na teplotu kolem 60 °C.
- 28. Způsob podle nároku 25 vyznačující se tím, že krystaly formy III leflunomidu jsou zahřívány po časové období od asi dvanácti hodin do asi tří dnů.• ·16 · · 00··* J υ 0 0 · ♦ 0 · #··<·♦ ······
- 29. Způsob podle nároku 28 vyznačující se tím, že krystaly formy III leflunomidu jsou zahřívány po časové období od asi dvou do asi tří dnů.
- 30. Způsob podle nároku 25 vyznačující se tím, že krystaly formy III leflunomidu jsou zahřívány za sníženého tlaku.• o ··Xf co co
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17122899P | 1999-12-16 | 1999-12-16 | |
US17123799P | 1999-12-16 | 1999-12-16 | |
US18264700P | 2000-02-15 | 2000-02-15 | |
US20241600P | 2000-05-08 | 2000-05-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20022000A3 true CZ20022000A3 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=27496942
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20022000A CZ20022000A3 (cs) | 1999-12-16 | 2000-12-14 | Způsoby přípravy a nová krystalická forma leflunomidu |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6610718B2 (cs) |
EP (1) | EP1242077A4 (cs) |
JP (1) | JP2003517011A (cs) |
KR (1) | KR20020067545A (cs) |
CN (1) | CN1411373A (cs) |
AU (1) | AU779931B2 (cs) |
CA (1) | CA2397601A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20022000A3 (cs) |
HR (2) | HRP20020521A2 (cs) |
HU (1) | HUP0204069A3 (cs) |
IL (1) | IL149792A0 (cs) |
PL (1) | PL356243A1 (cs) |
SK (1) | SK8332002A3 (cs) |
WO (1) | WO2001043742A1 (cs) |
YU (1) | YU45102A (cs) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE59801792D1 (de) * | 1997-08-08 | 2001-11-22 | Aventis Pharma Gmbh | Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid |
WO2001043742A1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide |
EP1255565A1 (de) * | 2000-01-13 | 2002-11-13 | MERCK PATENT GmbH | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend 2-pyrrolidon als lösungsvermittler |
WO2001060363A1 (en) * | 2000-02-15 | 2001-08-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A method for synthesizing leflunomide |
US20050158371A1 (en) * | 2002-02-12 | 2005-07-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel external agent |
WO2006103506A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Sertraline-containing pharmaceutical compositions and a process for preparation thereof |
CN101563082A (zh) * | 2006-09-05 | 2009-10-21 | 窦德献 | 治疗免疫介导性皮肤病的组合物和方法 |
CN101143834B (zh) * | 2006-09-15 | 2010-09-08 | 欣凯医药化工中间体(上海)有限公司 | N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的多晶型及其制备方法 |
WO2009004374A1 (en) | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Generics [Uk] Limited | Process for introduction of hydroxyethoxy side chain in bosentan |
NZ600010A (en) | 2007-10-24 | 2013-11-29 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline forms of bosentan, processes for their preparation and uses thereof |
PT2245018T (pt) | 2008-02-08 | 2017-12-05 | Generics Uk Ltd | Processo para preparar bosentano |
US8975402B2 (en) | 2008-11-03 | 2015-03-10 | Generics [Uk] Limited | HPLC method for the analysis of bosetan and related substances and use of these substances as reference standards and markers |
CN101817797B (zh) * | 2009-02-26 | 2013-04-10 | 江苏亚邦爱普森药业有限公司 | 高纯度3-甲基-n-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的合成方法 |
KR102495018B1 (ko) | 2013-11-15 | 2023-02-06 | 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 | {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도 |
US11801232B2 (en) * | 2019-11-27 | 2023-10-31 | Yale University | Targeting of ARID1A-deficient cancers by inhibiting de novo pyrimidine synthesis pathway |
CN112898215B (zh) * | 2021-02-04 | 2022-11-08 | 美罗药业股份有限公司 | 一种来氟米特晶型i的制备方法 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2854439A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
US5268382A (en) * | 1985-09-27 | 1993-12-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus |
GB8619432D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
US5494911A (en) * | 1990-05-18 | 1996-02-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides, pharmaceuticals containing these compounds and their use |
US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
US5610173A (en) * | 1994-01-07 | 1997-03-11 | Sugen, Inc. | Formulations for lipophilic compounds |
DE19610955A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid |
GB9624038D0 (en) * | 1996-11-19 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
DE19711800A1 (de) * | 1997-03-21 | 1998-09-24 | Hoechst Ag | Verlängerung der Expression von transgenen Proteinen durch immunmodulierende Behandlung |
DE59801792D1 (de) * | 1997-08-08 | 2001-11-22 | Aventis Pharma Gmbh | Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid |
EP0933633A1 (en) * | 1997-12-11 | 1999-08-04 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Process for obtaining L-dihydroorotic acid and use thereof |
US7691890B2 (en) * | 1998-03-11 | 2010-04-06 | James W. Williams | Anti-viral uses of leflunomide products |
US6303652B1 (en) * | 1998-08-21 | 2001-10-16 | Hughes Institute | BTK inhibitors and methods for their identification and use |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
DE19908527C2 (de) * | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
DE60005017T2 (de) * | 1999-06-25 | 2004-06-09 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Prodrugs von impdh-inhibierenden carbamaten |
WO2001043742A1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide |
WO2001060363A1 (en) * | 2000-02-15 | 2001-08-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A method for synthesizing leflunomide |
WO2001072298A1 (en) * | 2000-03-27 | 2001-10-04 | The General Hospital Corporation | Treatments for immune-mediated ear disorders |
WO2002013822A1 (en) * | 2000-08-14 | 2002-02-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Micronized leflunomide |
EP1401801B1 (en) * | 2000-08-24 | 2006-11-02 | The University Of Tennessee Research Corporation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
JP4212278B2 (ja) * | 2001-03-01 | 2009-01-21 | 日本たばこ産業株式会社 | 移植片拒絶反応抑制剤 |
US20040229849A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-11-18 | Jost-Price Edward Roydon | Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines |
WO2005018697A2 (en) * | 2003-08-13 | 2005-03-03 | Medtronic, Inc. | Active agent delivery systems, including a single layer of a miscible polymer blend, medical devices, and methods |
EP1684820A2 (en) * | 2003-08-13 | 2006-08-02 | Medtronic, Inc. | Active agent delivery systems including a miscible polymer blend, medical devices, and methods |
US20050053600A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-10 | Lane Thomas E. | Methods for treating rheumatoid arthritis |
-
2000
- 2000-12-14 WO PCT/US2000/033866 patent/WO2001043742A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 EP EP00989253A patent/EP1242077A4/en not_active Withdrawn
- 2000-12-14 IL IL14979200A patent/IL149792A0/xx unknown
- 2000-12-14 CN CN00817283A patent/CN1411373A/zh active Pending
- 2000-12-14 CA CA002397601A patent/CA2397601A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-14 SK SK833-2002A patent/SK8332002A3/sk unknown
- 2000-12-14 YU YU45102A patent/YU45102A/sh unknown
- 2000-12-14 KR KR1020027007575A patent/KR20020067545A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 JP JP2001544880A patent/JP2003517011A/ja active Pending
- 2000-12-14 PL PL00356243A patent/PL356243A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 HU HU0204069A patent/HUP0204069A3/hu unknown
- 2000-12-14 US US09/736,727 patent/US6610718B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-14 AU AU25788/01A patent/AU779931B2/en not_active Ceased
- 2000-12-14 CZ CZ20022000A patent/CZ20022000A3/cs unknown
-
2002
- 2002-06-14 HR HR20020521A patent/HRP20020521A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-08 US US10/410,493 patent/US6806373B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-22 US US10/897,778 patent/US20050004191A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-02-23 HR HR20050176A patent/HRP20050176A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL356243A1 (en) | 2004-06-28 |
EP1242077A4 (en) | 2006-01-04 |
IL149792A0 (en) | 2002-11-10 |
EP1242077A1 (en) | 2002-09-25 |
YU45102A (sh) | 2006-01-16 |
US20030203952A1 (en) | 2003-10-30 |
HRP20020521A2 (en) | 2004-08-31 |
WO2001043742A1 (en) | 2001-06-21 |
US20010031878A1 (en) | 2001-10-18 |
CN1411373A (zh) | 2003-04-16 |
AU779931B2 (en) | 2005-02-17 |
HUP0204069A3 (en) | 2005-01-28 |
US6610718B2 (en) | 2003-08-26 |
JP2003517011A (ja) | 2003-05-20 |
SK8332002A3 (en) | 2003-04-01 |
CA2397601A1 (en) | 2001-06-21 |
HRP20050176A2 (en) | 2005-08-31 |
KR20020067545A (ko) | 2002-08-22 |
US6806373B2 (en) | 2004-10-19 |
US20050004191A1 (en) | 2005-01-06 |
AU2578801A (en) | 2001-06-25 |
HUP0204069A2 (hu) | 2003-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2002366383B2 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate | |
US6767913B2 (en) | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms | |
CZ20022000A3 (cs) | Způsoby přípravy a nová krystalická forma leflunomidu | |
SK862003A3 (en) | Carvedilol | |
EP1742933A2 (en) | Crystalline methanesulfonic acid addition salts of imatinib | |
NO341013B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavirbisulfat,og former derav | |
EP1704152A2 (en) | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof | |
JP2019523273A (ja) | ベリノスタットの多形形態、およびその調製のためのプロセス | |
TW201736343A (zh) | 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺鹽之新穎晶形 | |
EP1257270B1 (en) | A method for synthesizing leflunomide | |
CN105517992B (zh) | 新型结晶性芳烷基胺化合物及其制造方法 | |
CA2437402A1 (en) | New crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation | |
CA2518999A1 (en) | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation | |
US7655800B2 (en) | Crystalline 1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine, 7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1H-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses | |
AU2005202109A1 (en) | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide | |
WO2007038677A2 (en) | Methods for preparation of ladostigil tartrate crystalline form a1 | |
EP1655285A1 (en) | Method for preparation of a crystalline form of carvedilol (form II) | |
EP1473035A1 (en) | Leflunomide of high purity | |
WO2011001213A1 (en) | A process for preparing dexketoprofen trometamol form a and form b crystals |