CS271469B2 - Method of phenoxyalkylcarboxyl acid's derivatives production - Google Patents
Method of phenoxyalkylcarboxyl acid's derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS271469B2 CS271469B2 CS872073A CS207387A CS271469B2 CS 271469 B2 CS271469 B2 CS 271469B2 CS 872073 A CS872073 A CS 872073A CS 207387 A CS207387 A CS 207387A CS 271469 B2 CS271469 B2 CS 271469B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- acid
- ethyl
- optionally
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vynález ее týká způsobu výroby derivátů fenoxyalkylkarboxylových kyselin eubstltuo váných na fenylu v poloze 2- a 3- obecného vzorce IThe invention also relates to a process for the preparation of phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives substituted on the phenyl in the 2- and 3-position of the general formula I
ve kterém se nachází sulfonylaminoalkylová skupina v orto- nebo meta-poloze ke skupině fenoxyalkylkarboxylové kyseliny a ve kterém značí fenylovou nebo bifenylovou skupinu, které mohou být Jednou nebo několikrát substituovány halogenem, kyanoskupinou, alkylovou skupinou e 1 až δ uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo alkoxyskuplnou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nebo fenylová skupina může být Jednou nebo několikrát substituována hydroxylovou skupinou, nltroskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, acetylaminoskupinou, acstylovou skupinou nebo amidoskupinou,in which the sulfonylaminoalkyl group is ortho- or meta-position to the phenoxyalkylcarboxylic acid group and in which it denotes a phenyl or biphenyl group which may be substituted one or more times with halogen, cyano, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, trifluoromethyl or alkoxy C 1 -C 5, or the phenyl may be substituted one or more times with hydroxyl, n -trio, C 1 -C 5 alkylamino, C 1 -C 5 dialkylamino, acetylamino, acyl or amido,
O 4O 4
Ra R vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, oR a R a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, o
R vodíkový atom, alkylovou skupinu β 1 až 8 uhlíkovými atomy, bsnzylovou skupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až 16 uhlíkovými atomy nebo benzoylovou skupinu a n číslo 1 až 3,R is a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a benzyl group, a C 2 -C 16 alkanoyl group or a benzoyl group and the n number is 1 to 3,
Jakož i jejich fyziologicky neškodných solí, esterů a amidů.As well as their physiologically acceptable salts, esters and amides.
V DE-OS č. 28 09 377 Jsou popsány fenoxyalkylkarboxylové kyseliny 8 účinkem snižujícím hladinu lipidů a potlačujícím agregaci trombocytů, které jsou substituovány v poloze 4-.DE-OS No. 28 09 377 describes phenoxyalkylcarboxylic acids 8 with a lipid-lowering effect and a platelet aggregation suppressor which are substituted in the 4-position.
S překvapením bylo zjištěno, že také v poloze 2-, popřípadě 3- substituované deriváty fenoxykarboxylové kyseliny vykazují účinek snižující hladinu tuků a thromboxan-A^-antagonistické působení.It has surprisingly been found that also in the 2- or 3-position substituted phenoxycarboxylic acid derivatives exhibit a fat-lowering effect and a thromboxane-N-antagonist action.
Sloučeniny obecného vzorce I se podle předloženého vynálezu vyrábějí tak, že se amin obecného vzorce IIThe compounds of formula (I) according to the invention are prepared by reacting an amine of formula (II)
ve kterém mají R a n výše uvedený význam, popřípadě za Intermediární ochrany aminoskupiny, popřípadě hydroxylová skupiny, nechá o sobě známým způsobem reagovat v libovolném pořadí ss sulfonovu kyselinou obecného vzorce IIIwherein R and n are as hereinbefore defined, optionally with the intermediary protection of an amino group or a hydroxyl group, in a manner known per se, with a sulfonic acid of the general formula III
R1 - S020H (III) , ví které· ná výše uvedený význam, popřípadě e jejím halogenidsm nebo esterem, a ss sloučeninou obecného vzorce IVR 1 - S0 2 0H (III) knows that · the foregoing meanings, or e halogenidsm or its ester, and ss the compound of formula IV
CS 271 469 B2CS 271 469 B2
X - С - Y (IV),X - С - Y (IV)
4 ve kterém mají R a R výše uvedený význam aWherein R and R are as defined above and
X značí atom halogenu aX represents a halogen atom and
Y značí amidovou skupinu, nitrilovou skupinu, karbaldehydovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, aminomethylovou skupinu nebo formylovou skupinu , načež se popřípadě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí R vodíkový atom, N-alkylují alkylhalogenldom nebo díalkyleulfátsm, nebo N-acylují chloridem, anhydridem nebo esterem kyseliny a popřípadě se získané deriváty kyseliny obecného vzorce I převedou na volnou kyselinu nebo se popřípedě volná kyeeline obecného vzorce 1 ssterifikuje alkoholem nebo se převede na amid nebo fyziologicky neškodnou sůl.Y represents an amide group, a nitrile group, a carbaldehyde group, a hydroxymethyl group, an aminomethyl group or a formyl group, followed by optionally compounds of formula I in which R is hydrogen, N-alkylated with alkyl halide or dialkyl sulfate, or N-acylated with chloride, anhydride or and optionally converting the acid derivatives of the formula I to the free acid or optionally converting the free cyeeline of the formula I with an alcohol or converting it into an amide or physiologically acceptable salt.
Nové sloučeniny obecného vzorce I vykazují výborný 8ntagonietický účinek proti thromboxenu A^, jakož i proti prostaglandin-endoperoxidu. Inhibují agregaci krevních destiček a zamezují konstrikci hladkého svalstva, jakož i bronchokonstrikci·The novel compounds of the formula I show an excellent 8-antagonistic action against thromboxen A 4 as well as against prostaglandin endoperoxide. Inhibit platelet aggregation and prevent smooth muscle constriction as well as bronchoconstriction ·
Uvedené vlastnosti z těchto sloučenin dělají cenné léčiva к aplikaci například při kardiovaskulárních chorobách a při asthma a pro profylakci krevního oběhu. Dále mohou být použity při transplantacích orgánů a dialyze ledvin s jsou vhodné к zabránění recidivy při chorobách žaludku. Obzvláštní význam spočívá v možnosti příznivého ovlivnění thrombotlckých procesů nebo jejich potlačení. Uvedené sloučeniny jsou dáls vhodné pro aplikaci při poruchách periferního krevního oběhu a mohou se například použít při cerebrálních ischemických stavech.These properties make these compounds valuable drugs for application in, for example, cardiovascular diseases and asthma and for the prophylactic circulation of blood. In addition, they can be used in organ transplantation and kidney dialysis to be useful in preventing relapse in stomach diseases. Of particular importance is the possibility of favorably influencing or suppressing thrombotic processes. The compounds are furthermore suitable for application in peripheral circulation disorders and can be used, for example, in cerebral ischemic conditions.
Konečně mohou předmětné sloučeniny brzdit zabudovávání acetátu do cholesterinu a jsou tedy vhodné к aplikaci při poruchách látkové přeměny tuků.Finally, the present compounds may inhibit the incorporation of acetate into cholesterin and are thus suitable for administration in disorders of the fat metabolism.
□ako estery karboxylových kyselin obecného vzorce I přicházejí v úvahu estery s nižšími jednomocnými alkoholy, jako je například methylalkohol nebo ethylalkohol, nebo e vícemocnými alkoholy, jako je například glycerol. jsou zde však zahrnuty také takové alkoholy. které obsahují ještě jiné funkční skupiny, například sthanolamin.As the carboxylic acid esters of the formula I, esters with lower monovalent alcohols, such as methanol or ethyl alcohol, or polyhydric alcohols, such as glycerol, are suitable. however, such alcohols are also included. which still contain other functional groups, for example sthanolamine.
Amidy podle předloženého vynálezu, odvozené od karboxylových kyselin obecného vzorce I. obsahují jako aminovou komponentu například amoniak, kyselinu p-amlnobsnzoovou. beta-alanin» etanolamin a 2-aminopropanol. přičemž tyto dosud jmenované mají být výhodné. V úvahu ale také přicházejí alkylaminy, jako je například íeopropylamin nebo terc.-butylamin, dlalkylaminy, jako je například diothylamin, dále cyklické aminy. Jako je například morfolin. nebo 4-alkylpiperaziny. 4-aralkylpiperaziny a 4-arylpipsraziny. jako je například 4-methylpiperazin. 4-(4-chlorbenzyl)-piperazin nebo 4-(3-methoxyfenyl)-piperezin.The amides of the present invention derived from the carboxylic acids of the formula I contain, for example, ammonia, p-amnobenzosic acid as the amine component. beta-alanine-ethanolamine and 2-aminopropanol. the latter to be preferred. However, alkylamines such as isopropylamine or tert-butylamine, dlalkylamines such as diothylamine and cyclic amines are also suitable. Such as morpholine. or 4-alkylpiperazines. 4-aralkylpiperazines and 4-arylpipsrazines. such as 4-methylpiperazine. 4- (4-chlorobenzyl) piperazine or 4- (3-methoxyphenyl) piperazine.
Výše uváděná definice sloučenin vyráběných podle předloženého vynálezu zahrnuje ale také všechny možné stereoisomery. jakož i Jejich směsi.However, the above definition of the compounds produced according to the present invention includes all possible stereoisomers. as well as mixtures thereof.
O AO A
Pro případ, že R a R značí alkylové skupiny, mohou fenoly obecného vzorce II nebo jejich reakční produkty reagovat ee sulfonovu kyselinou obecného vzorce III také se směsí z alifatického ketonu, chloroformu a alkalického hydroxidu. Výhodně se tato varianta způsobu používá pro výrobu derivátů kyseliny isomáselné, přičemž jako keton se používá aceton· .Způsob podle vynálezu ee provádí výhodně ve dvou stupních. Kondenzace sloučenin obecného vzorce II ee sulfonovými kyselinami obecného vzorce III nebo jejich deriváty na straně jedné a sloučenina obecného vzorce IV na straně druhé, es výhodně provádí tak, žeIn the case where R and R are alkyl, the phenols of formula II or their reaction products may also be reacted with a sulfonic acid of formula III with a mixture of an aliphatic ketone, chloroform and an alkali hydroxide. Preferably, this process variant is used for the production of isobutyric acid derivatives, wherein acetone is used as the ketone. The process according to the invention is preferably carried out in two steps. The condensation of the compounds of the formula II with the sulfonic acids of the formula III or derivatives thereof on the one hand, and the compound of the formula IV on the other hand, is preferably carried out by:
CS 271 469 B2 эе nejdříve obě reaktivní ekupiny sloučeniny obecného vzorce II blokují lehce odětěpitelnými ochrannými skupinami, získané sloučenina se neché reagovat se aulfonovou kyselinou obecného vzorce III nebo s jejím derivátem, popřípadě ee sloučeninou obecného vzorce IV, ochranné skupiny se opět odštěpí a nakonec ae tento reaktivní meziprodukt nechó reagovat ae sloučeninou obecného vzorce IV, popřípadě obecného vzorce III. Výhodný je postup, při kterém se nejprve nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, chráněná na aminoskupině, ae sloučeninou obecného vzorce IV. Po odštěpení ochranné ekupiny se nechá proběhnout reakce se sulfonovou kyselinou obecného vzorce III nebo s jejím derivátem.Firstly, both reactive groups of the compound of formula (II) are blocked by readily removable protecting groups, the compound obtained is reacted with an aulfonic acid of formula (III) or a derivative thereof, optionally ee with a compound of formula (IV); this reactive intermediate does not react with a compound of formula IV or III. Preferred is a process in which the amine-protected compound of formula II is first reacted with a compound of formula IV. After cleavage of the protecting group, reaction with a sulfonic acid of formula III or a derivative thereof is allowed to proceed.
Namísto volných aminů obecného vzorce II ee mohou při reakci použít také jejich so- li.Instead of the free amines of formula II ee, their salts may also be used in the reaction.
□ako reaktivní deriváty sulfonových kyselin obecného vzorce III přicházejí v úvahu obzvláště halogenidy, jakož i estery. Reakce halogenidů sulfonových kyselin se sloučeninami obecného vzorce II se provádějí účelně za přídavku činidla vázajícího kyseliny, jako Je například acetát alkalického kovu, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, fosforečnan sodný, oxid vápenatý, uhličitan vápenatý nebo uhličitan hořečnatý. Tuto funkci mohou ale také převzít organické base, Jako je například pyridin nebo triethylamin, přičemž jako inertní rozpouštědlo slouží například diethylether. benzen, methylenchlorid, dioxan nebo přebytek terciárního aminu·Suitable reactive sulfonic acid derivatives of the general formula III are, in particular, halides and esters. The reactions of the sulfonic acid halides with the compounds of formula (II) are conveniently carried out with the addition of an acid binding agent, such as an alkali metal acetate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium phosphate, calcium oxide, calcium carbonate or magnesium carbonate. However, organic bases such as, for example, pyridine or triethylamine can also assume this function, for example diethyl ether being the inert solvent. benzene, methylene chloride, dioxane or excess tertiary amine ·
Při použití anorganického činidla vázajícího kyeeliny se Jako reakční medium používá například voda, vodný ethylalkohol nebo vodný dioxan.When using an inorganic acid-binding agent, for example, water, aqueous ethanol or aqueous dioxane are used as the reaction medium.
Pro reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce IV se jako výhodné doporučuje převéat nejprve aminoekupinu ve sloučenině obecného vzorce II na chráněnou skupinu, například na ftalimidovou skupinu, které se po reakci například s hydroxylaminem o sobě známým způsobem opět lehce odštěpí. Mohou se ale použít také Jiné skupiny pro chránění aminoskupiny, známé z chemie peptidů, které ae po reakci opět odštěpí. Výhodné je blokování aminoskupiny pomocí acylové ekupiny, jako je formylová nebo acetylová skupina, které se po reakci se silnou zásadou, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo také s vodnými minerálními kyeelinami, Jako je například kyselina chlorovodíková, mohou opět lehce odštěpit.For the reaction of a compound of the formula II with a compound of the formula IV, it is preferable to first convert the amino group in the compound of the formula II to a protected group, for example a phthalimide group, which is readily cleaved again after reaction with hydroxylamine. However, other amino protecting groups known from peptide chemistry can also be used, which are cleaved again after the reaction. It is preferred to block the amino group with an acyl group, such as a formyl or acetyl group, which, after reaction with a strong base, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or also with aqueous mineral acids such as hydrochloric acid, can be easily cleaved off again.
□ako reaktivní sloučenina obecného vzorce IV přichází v úvahu obzvláště taková, u které značí X anion silné kyseliny, například kyseliny halogenvodíkové nebo sulfonové.As reactive compound of the formula IV, in particular those in which X represents an anion of a strong acid, for example hydrohalic or sulphonic acid.
Reakce se může dále zlepšit tak, že se fenolická hydroxyskupina ve sloučenině obecného vzorce II převede například reakcí s alkoholátem sodným na fenolát. Reakce obou komponent se provádí v rozpouštědle, jako je například toluen nebo xylen, methylethylketon nebo dimethylformamid, výhodně za tepla·The reaction can be further improved by converting the phenolic hydroxy group of the compound of formula II, for example, by reaction with sodium alcoholate into the phenolate. The reaction of the two components is carried out in a solvent such as toluene or xylene, methyl ethyl ketone or dimethylformamide, preferably hot.
Případná dodatečná H-alkylace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí R2 vodíkový atom, se může provádět o sobě známými metodami výhodně tak, že ae sloučenina, kde subetituent R2 značí vodíkový atom, nechá reagovat a alkylhalogenidem nebo dialkylsulfátem za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny, jako je například hydroxid sodný.Optional additional H-alkylation of a compound of formula I wherein R 2 is a hydrogen atom may be carried out by known methods, preferably by reacting the compound wherein the R 2 substituent is a hydrogen atom with an alkyl halide or dialkyl sulfate in the presence of a binder. acids such as sodium hydroxide.
Zavedení acylové skupiny R2 do sulfonamidu obecného vzorce I (R2 H) ee provádí za podmínek, které Jsou pro acylace aminů běžné, totiž reakcí 8 aktivním derivátem karboxylové kyseliny, jako je například halogenid kyeeliny, směsný anhydrid nebo aktivní ester, za přítomnosti inertního rozpouštědla a za přítomnosti base, □ako inertní rozpouštědlo přichází například v úvahu methylenchlorid, benzen, dimethylformamid a další.The introduction of the acyl group R 2 into the sulfonamide of formula I (R 2 H) ee is carried out under conditions which are common for the acylation of amines, namely reaction 8 with an active carboxylic acid derivative such as a cyeeline halide, mixed anhydride or active ester in the presence solvents and in the presence of a base, methylene chloride, benzene, dimethylformamide and others are suitable as inert solvents.
Amidy odvozené od karboxylových kyselin obecného vzorce I podle vynálezu ee výhodně vyrábějí o sobě známými metodami z karboxylových kyselin nebo jejich reaktivních derivátů, jako Jsou například halogenidy, estery, azidy, anhydridy nebo směsné anhydridy, reakcí s aminy. Jako aminové komponenty mohou přicházet v úvahu například amoniak, alkylaminy, dialkylaminy nebo také aminoalkoholy, jako Je například athanolamin a 2-aminopropaCS 271 469 82 nol. jakož i aminokyseliny, jako je například kyselina p-aminobenzoové, beta-alanin a další. Jiné hodnotné aminové komponenty jsou alkylpiperaziny, aralkylpiperaziny a arylpiperaziny·The carboxylic acid amides of the formula I according to the invention are preferably prepared by methods known per se from carboxylic acids or reactive derivatives thereof, such as, for example, halides, esters, azides, anhydrides or mixed anhydrides, by reaction with amines. Possible amine components are, for example, ammonia, alkylamines, dialkylamines or also aminoalcohols, such as, for example, athanolamine and 2-aminopropa (CS) 271 469 82 nol. as well as amino acids such as p-aminobenzoic acid, beta-alanine and others. Other valuable amine components are alkylpiperazines, aralkylpiperazines and arylpiperazines.
Pro výrobu eolí 8 farmakologicky neškodnými organickými nebo anorganickými basemi, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid amonný, methylglukamin, morfolin nebo athanolamin, se mohou nechat reatovat karboxylová kyseliny s odpovídajícími bassmi. V úvahu přicházejí také směsi kaeboxylových kyselin s vhodnými uhličitany, popřípadě hydrogenuhličitany alkalických kovů.For the preparation of the eoli 8 by pharmacologically harmless organic or inorganic bases, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, ammonium hydroxide, methylglucamine, morpholine or athanolamine, the carboxylic acids can be reacted with the corresponding basses. Mixtures of carboxylic acids with suitable alkali metal carbonates or bicarbonates are also suitable.
Pro výrobu léčebných přípravků se sloučeniny obecného vzorce I smísí o sobě známým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosnými substancemi, aromatickými látkami, chuťovými látkami a barvivý a zformují ae například do tablet nebo dražé, nebo se za přídavku odpovídajících pomocných látek rozpustí nebo suspendují ve vodě nebo oleji, jako je například olivový olej.For the manufacture of medicaments, the compounds of the formula I are admixed in a manner known per se with suitable pharmaceutical carriers, flavoring agents, flavoring agents and coloring agents and formed into, for example, tablets or dragees or dissolved or suspended in water or oil with the addition of the corresponding excipients. such as olive oil.
Substance obecného vzorce I se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě orálně a parenterálně. Jako injekční medium ee může použít výhodně voda, přičemž jsou zde obsaženy pro injekční roztoky běžná stabilizační činidla, látky zprostředkující rozpouštění a/nebo pufry. Jako takovéto přísady je možno například jmenovat tartétové nebo borátové pufry, ethylalkohol, dimethylsulfoxid, komplexotvorná činidla, jako je například kyselina ethylendiamintetraoctová, vysokomolekulární polymery, jako je například polyethylenoxid pro regulaci viskozity, nebo polyethylenové deriváty sorbitanhydridů.The substances of the formula I can be applied in liquid or solid form orally and parenterally. Water may preferably be used as the injectable medium, and the usual stabilizing agents, solubilizers and / or buffers are included for injectable solutions. Such additives include, for example, tartet or borate buffers, ethanol, dimethylsulfoxide, complexing agents such as ethylenediaminetetraacetic acid, high molecular weight polymers such as polyethylene oxide to control viscosity, or polyethylene derivatives of sorbitan hydrides.
Pevné nosné látky jsou například škrob, laktosa, mannitol, methylcelulosa, mastek, vysokodisperzní kyselina křemičitá, vysokomolekulární mastné kyseliny, jako je kyselina stearové, želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky nebo pevné vysokomolekulární polymery, jako jsou polyethylenglykoly. Přípravky pro orální aplikaci mohou popřípadě obsahovat chuťové látky a sladidla.Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, methylcellulose, talc, high disperse silicic acid, high molecular weight fatty acids such as stearic acid, gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, or solid high molecular polymers such as are polyethylene glycols. Oral formulations may optionally contain flavoring and sweetening agents.
Aplikovaná dávka závisí na stáří, zdravotním stavu a hmotnosti pacienta, na míře onemocnění a na druhu popřípadě současně prováděných ošetření, na častosti aplikace a na typu požadovaného účinku. Obvykle činí denní dávka aktivní sloučeniny 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Normálně je účinná denní dávka 0,5 až 40 mg/kg a výhodná je dávka v rozmezí 1,0 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti při jedné nebo několika aplikacích, aby se dosáhlo požadovaných výsledků.The dose to be administered depends on the age, health and weight of the patient, the degree of the disease and the type of treatment, if any, the frequency of administration and the type of effect desired. Usually, the daily dose of the active compound is 0.1 to 50 mg / kg body weight. Normally, an effective daily dose is 0.5 to 40 mg / kg, and a dose in the range of 1.0 to 20 mg / kg body weight is preferred in one or more applications to achieve the desired results.
Následující příklady provedení ukazují některé varianty, kterých je možno použít pro přípravu sloučenin podle vynálezu. Tyto příklady však předložený vynález nikterak neomezují.The following Examples illustrate some variants that can be used to prepare the compounds of the invention. However, these examples do not limit the present invention.
Příklad 1Example 1
Kyselina 3-/2-(4-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová3- [2- (4-Chloro-phenylsulfonylamino) -ethyl] -phenoxyacetic acid
a) 3-/2-{acetamino)ethyl/fenola) 3- / 2- (acetamino) ethyl / phenol
К roztoku ze 27,2 g (157 milimolů) 3-hydroxy-fenyIethylaminu, 280 ml methylenchloridu a 47,6 g (470 milimolů) triethylaminu se za chlazení v ledové lázni přikapává roztok ze 24,6 g (313 milimolů) асеtylchloridu a 30 ml methylenchloridu. Potom se reakční směs po dobu jedné hodiny míchá při teplotě místnosti, extrahuje se 2 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek se smísí se 156 ml 2 N hydroxidu sodného a 320 ml methylalkoholu a reakční směs se pod ochrannou dusíkovou atmosférou zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 40 °C. Potom se oddestiluje methylalkohol, zbytek se zpracuje s aktivním uhlím a za chladu se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Nyní ee produkt extrahuje methylenchloridem, do kterého bylo přidáno trochu acetonu, methylenchloridová fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Olejovitý surový produkt (výtěžek 23,3 g, 83 % te5To a solution of 27.2 g (157 millimoles) of 3-hydroxyphenylethylamine, 280 ml of methylene chloride and 47.6 g (470 millimoles) of triethylamine was added dropwise a solution of 24.6 g (313 millimoles) of acetyl chloride and 30 ml. ml of methylene chloride. The reaction mixture was stirred for one hour at room temperature, extracted with 2 N hydrochloric acid, water and sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The oily residue was treated with 156 ml of 2 N sodium hydroxide and 320 ml of methanol, and the reaction mixture was heated at 40 ° C under a nitrogen atmosphere for 2 hours. Then, the methanol is distilled off, the residue is treated with activated carbon and acidified with concentrated hydrochloric acid in the cold. Now that the product is extracted with methylene chloride to which some acetone has been added, the methylene chloride phase is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. Oily crude product (yield 23.3 g, 83% te5)
CS 271 469 B2 orle) ее bez dalšího Čištění dále zpracovává·CS 271 469 B2 eagle without further cleaning ·
b) athyleter kyseliny 3-/2-(acetamino)ethyl/fenoxyoctovéb) 3- / 2- (acetamino) ethyl / phenoxyacetic acid ethyl ether
Směs ze 23,3 g (130 milimoló) 3-/2-(acetamino)ethyl/fenolu, 230 ml butanonu, 26,1 g (186 milimoló) práškovitého bezvodého uhličitanu draselného se ponechá po dobu 8 hodin zahřívat pod zpětným chladičem, potom se horká reakční směs odsaje a promyje se butanonem. Po odpaření rozpouštědla produkt vykrystalizuje. Rozetře se s těžkým benzinsm (Ligroin), odsaje se a čistí es digerací těžkým benzinem. Výtěžek je 30,7 g (89 % teorie), teplota tání je 82 až 83 °C.A mixture of 23.3 g (130 millimoles) of 3- / 2- (acetamino) ethyl / phenol, 230 ml of butanone, 26.1 g (186 millimoles) of powdered anhydrous potassium carbonate was refluxed for 8 hours, then The hot reaction mixture was filtered off with suction and washed with butanone. The product crystallizes after evaporation of the solvent. Spread with heavy gasoline (Ligroin), aspirate and clean with digeration with heavy gasoline. Yield: 30.7 g (89% of theory);
c) Kyselina 3-(2-aminoethyl)fenoxyoctovéc) 3- (2-Aminoethyl) phenoxyacetic acid
Směs ze 23,6 g (89 milimoló) sthylestsru kyseliny 3-/2-(acetamino)ethyl/fsnoxyoctové a 200 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem, potom as přidá aktivní uhlí a reakční roztok se za horka odsaje. Po přídavku 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové es rsakční směs ponechá delší dobu stát v chladnu, odsaje se, promyje es studenou 2 N kyselinou chlorovodíkovou a vysuší es přes hydroxid draselný. Výtěžek činí 12,0 g (58 % teorie) hydrochloridu; teplota tání 216 až 217 °C.A mixture of 3- (2- (acetamino) ethyl) phenoxyacetic acid ethyl ester (23.6 g, 89 millimoles) and 3 N hydrochloric acid (200 ml) was heated at reflux for 6 hours. heat suction. After addition of 50 ml of concentrated hydrochloric acid, the reaction mixture is allowed to stand for some time in the cold, filtered off with suction, washed with cold 2 N hydrochloric acid and dried over potassium hydroxide. Yield: 12.0 g (58% of theory) of hydrochloride; mp 216-217 ° C.
d) Ethylester kyseliny 3-(2-aminoethyl)fenoxyoctovéd) 3- (2-Aminoethyl) phenoxyacetic acid ethyl ester
Směs z 10,7 g (46 milimoló) kyseliny 3-(2-smlnoethyl)fenoxyoctové, 100 ml absolutního ethylalkoholu a na Špičku špachtle kyseliny p-tolueneulfonové se po dobu 3 hodin zahřívá pod zpětným chladičem, potom es rsakční směs silně ochladí s vyloučené krystaly se odsají. Po rekrystalizaci z ethylalkoholu se získá 8,3 g (69 % teorie) hydrochloridu s teplotou táni 119 až 120 °C.A mixture of 10.7 g (46 millimolar) of 3- (2-chloroethyl) phenoxyacetic acid, 100 ml of absolute ethyl alcohol and a spatula tip of p-toluene sulfonic acid is heated to reflux for 3 hours, then the reaction mixture is strongly cooled and precipitated. the crystals are aspirated. Recrystallization from ethanol gave 8.3 g (69% of theory) of the hydrochloride, m.p. 119-120 ° C.
e) Ethylester kyseliny 3-/2-(4-chlor-fenylsulfonylamlno)ethyl/fenoxyoctovée) 3- / 2- (4-Chloro-phenylsulfonylamino) -ethyl / phenoxyacetic acid ethyl ester
Ke směsi z 8,3 g (32 milimoló) hydrochloridu ethylsstsru kyseliny 3-(2-aminosthyl)fenoxyoctové a 8,0 g (66 milimoló) tristhylaminu es přidá při teplotě O °C za míchání 6,6 g (32 milimoló) 4-chlorbenzensulfochloridu a reakční smě8 se míchá po dobu dalších tří hodin při teplotě O °C a dalších Čtyř hodin při teplotě místnosti. Potom se směs extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší es bszvodým síranem sodným a nakonec se odpaří. Po kryatalizaci ze směsi toluenu a hsptanu se získá 10,4 g (82 % teorie) substance s teplotou tání 65 až 66 °C«To a mixture of 8.3 g (32 millimolar) of ethyl 3- (2-aminosthyl) phenoxyacetic acid hydrochloride and 8.0 g (66 millimolar) of tristhylamine is added at 0 ° C with stirring 6.6 g (32 millimolar) of 4. The reaction mixture was stirred for an additional three hours at 0 ° C and an additional four hours at room temperature. The mixture was then extracted with dilute hydrochloric acid and water, dried over anhydrous sodium sulfate and finally evaporated. Crystallization from toluene / heptane yields 10.4 g (82%) of the substance with a melting point of 65-66 ° C.
f) Kyselina 3-/2-(4-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctováf) 3- [2- (4-Chlorophenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid
Směs ze 6,2 g (15>6 milimoló) ethylesteru, 40 ml 2 N hydroxidu eodného a 40 ml ethylalkoholu se po dobu tří hodin míchá při teplotě 60 °C, potom se ve vakuu odpaří ethylalkohol, extrahuje se alkalický roztok diethyletherem a potom se přídavkem koncentrované kyeeliny chlorovodíkové vysráží. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a vykrystalizuje es z 50% ethylalkoholu· Výtěžek Činí 5,1 g (88 % teorie), teplota tání 119 až 120 °C.A mixture of 6.2 g (15 > 6 mmol) of ethyl ester, 40 ml of 2 N sodium hydroxide and 40 ml of ethanol is stirred at 60 DEG C. for three hours, then the ethanol is evaporated off under vacuum, extracted with an alkaline solution with diethyl ether. is precipitated by the addition of concentrated hydrochloric acid. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and crystallized from 50% ethyl alcohol. Yield 5.1 g (88% of theory), m.p. 119 DEG-120 DEG.
Analogickým způsoben se získá z hydrochloridu ethylesteru kyeeliny 3-(2-aminoethyl) fsnoxyoctové aIn an analogous manner, 3- (2-aminoethyl) phenoxyacetic acid ethyl ester hydrochloride is obtained from
a) 4-brom-bsnzsnsulfonylchloridu:(a) 4-bromobenzenesulfonyl chloride:
ethylester kyseliny 3-/2-(4-brom-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové;3- [2- (4-Bromo-phenylsulfonylamino) -ethyl] -phenoxy-acetic acid ethyl ester;
Výtěžek 94 % teoriej teploto tání 76 až 77 °C (heptan + toluen) a z náj kyselina 3-/2-(4-brom-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové;Yield 94% of theory, m.p. 76-77 ° C (heptane + toluene) and from 3- [2- (4-bromophenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid;
Výtěžek 97 % teorie; teplota tání 125 až 126 °C (vodný ethylalkohol)Yield 97% of theory; mp 125-126 ° C (aqueous ethyl alcohol)
b) 4-kyano-benzeneulfonylchloridu:(b) 4-cyanobenzeneulphonyl chloride:
ethylester kyseliny 3-/2-(4-kyano-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové;ethyl 3- [2- (4-cyanophenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid;
Surový výtěžek kvantitativní, bezbarvá olejovitá kapalina; a z něj kyselina 3-/2-(4-kyano-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;Crude yield quantitative, colorless oil; and thereof 3- [2- (4-cyanophenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid;
CS 271 469 B2CS 271 469 B2
Výtěžek 81 % teorie, teplote táni 136 ež 137 °C (vodný ethylakohol);Yield 81% of theory, m.p. 136 DEG-137 DEG C. (aqueous ethyl alcohol);
c) 3-chlor-benzensulfochloridu:(c) 3-chlorobenzenesulfochloride:
ethyleeter kyseliny 3-/2-(3-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové;3- [2- (3-chlorophenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid ethyl ether;
Surový výtěžek kvantitativní, bezbarvá olejovitá kapalina, a z něj kyselina 3-/2-(3-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;Crude yield: quantitative, colorless oil, 3- (2- (3-chlorophenylsulfonylamino) ethyl) phenoxyacetic acid;
Výtěžek 87 % teorie, teplota táni 117 až 118 °c, (vodný ethylakohol);Yield 87% of theory, m.p. 117 DEG-118 DEG C. (aqueous ethyl alcohol);
d) 2-methyl-benzensulfochloridu :(d) 2-methylbenzenesulphochloride:
ethylester kyseliny 3-/2-(2-methy1-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové;3- [2- (2-methyl-phenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid ethyl ester;
Výtěžek 96 % teorie, bezbarvá olejovitá kapalina, a z něj kyselina 3-/2-(2-methyl-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;Yield 96% of theory, colorless oil, 3- [2- (2-methylphenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid;
Výtěžek 91 % teorie, teplota tání 116 až 117 °C (vodný ethylalkohol);Yield 91% of theory, m.p. 116 DEG-117 DEG C. (aqueous ethyl alcohol);
e) 3—trifluormethy1-benzensulfonylehloridu;e) 3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl chloride;
ethylester kyseliny 3-/2-(3-trifluormethyl-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová; Výtěžek 92 % teorie, bezbarvá olejovitá kapalina, a z něj kyselina 3-/2-(3-trifluormethyl-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;3- [2- (3-Trifluoromethyl-phenylsulfonylamino) -ethyl] -phenoxy-acetic acid ethyl ester; Yield 92% of theory, colorless oil, 3- [2- (3-trifluoromethylphenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid;
Výtěžek 95 % teorie, teplota tání 114 až 115 °C (vodný ethylakohol);Yield 95% of theory, m.p. 114 DEG-115 DEG C. (aqueous ethyl alcohol);
f) 4-(4-chlorfenyl)-benzensulfochloridu;f) 4- (4-chlorophenyl) -benzenesulfochloride;
ethylester kyseliny 3-/2-(4-(4-chlorfeny1)fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové; Výtěžek 86 % teorie, teplota tání 93 až 94 °C (butanol), a z něj ethylester kyseliny 3-/2-(4-(4-chlorfenyl)fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové; Výtěžek 86 % teorie, teplota táni 147 až 148 °C (ledová kyselina octová);3- / 2- (4- (4-chlorophenyl) phenylsulfonylamino) ethyl / phenoxyacetic acid ethyl ester; Yield: 86% of theory, m.p. 93 DEG-94 DEG C. (butanol), ethyl 3- [2- (4- (4-chlorophenyl) phenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid ethyl ester; Yield 86%, m.p. 147-148 ° C (glacial acetic acid);
g) 3-methy1-benzensulfonylchloridu :(g) 3-methyl-1-benzenesulphonyl chloride:
ethylester kyseliny 3-/2-(3-methyl-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová«ethyl 3- / 2- (3-methylphenylsulfonylamino) ethyl / phenoxyacetic acid
Výtěžek 60 % teorie, bezbarvá olejovitá kapalina; a z něj kyselina 3-/2-(3-methyl-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;Yield 60% of theory, colorless oil; and therefrom 3- [2- (3-methylphenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid;
Výtěžek 79 % teorie, teplota táni 131 až 132 °C (diethylether);Yield 79% of theory, m.p. 131 DEG-132 DEG C. (diethyl ether);
h) 4-methy1-benzensulfonylchloridu:(h) 4-methyl-1-benzenesulphonyl chloride:
ethylester kyseliny 3-/2-(4-methyl-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;ethyl 3- [2- (4-methylphenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid;
Výtěžek 92 % teorie, bezbarvá olejovitá kapalina, a z něj kyselina 3-/2-(4-methyl-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;Yield 92% of theory, colorless oil, 3- [2- (4-methylphenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid;
Výtěžek 82 % teorie, teplota tání 119 až 120 °C (vodný ethylalkohol);Yield 82%, mp 119-120 ° C (aqueous ethyl alcohol);
i) 2-chlor-benzensulfonylchloridu:(i) 2-chlorobenzenesulfonyl chloride:
ethyleeter kyseliny 3-/2-(2-chlor-fenylsulfonylamino)athyl/fenoxyoctová;3- [2- (2-Chloro-phenylsulfonylamino) -ethyl] -phenoxy-acetic acid ethyl ether;
Výtěžek 90 % teorie, bezbarvá olejovitá kapalině, a z něj kyselina 3-/2-(2-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;Yield 90% of theory, colorless oil, 3- [2- (2-chlorophenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid;
Výtěžek 78 % teorie, teplota tání 137 až 138 °C (těžký benzin);Yield 78% of theory, m.p. 137 DEG-138 DEG C. (naphtha);
k) 3-brom-benzen6ulfonylchloridu:(k) 3-bromobenzenesulfonyl chloride:
ethylester kyseliny 3-/2-(3-brom-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;ethyl 3- [2- (3-bromophenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid;
Výtěžek 97 % teorie, bezbarvá olejovitá kapalina, a z něj kyselina 3-/2-(3-brom-fenoxyamino)ethyl/fenoxyoctová;Yield 97% of theory, colorless oil, 3- [2- (3-bromophenoxyamino) ethyl] phenoxyacetic acid;
Výtěžek 60 % teorie, teplota tání 122 až 123 °C (diethylether);Yield 60% of theory, m.p. 122 DEG-123 DEG C. (diethyl ether);
l) 2,3-dichlor-benzeneulfonylchloridu:(l) 2,3-dichlorobenzeneulphonyl chloride:
ethylester kyseliny 3-/2-(2,3-dichlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové;3- [2- (2,3-dichlorophenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid ethyl ester;
Výtěžek 65 % teorie, bezbarvá olejovitá kapalina, a z něj kyselina 3./2-(2,3-dichlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;Yield 65% of theory, colorless oily liquid, and 3./2-( 2,3-Dichlorophenylsulfonylamino) ethyl / phenoxyacetic acid;
Výtěžek 45 % teorie, teplota tání 141 až 142 °C (těžký benzin a diethylether);Yield 45% of theory, m.p. 141 DEG-142 DEG C. (naphtha and diethyl ether);
CS 271 469 B2CS 271 469 B2
m) 3,4-dichlor-benzen8ulfochloriduί ethylester kyseliny 3-/2-(3,4-dichlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové ;m) 3- [2- (3,4-Dichlorophenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid ethyl ester;
Výtěžek 96 % teorie, teplota tání 65 až 67 °C (vodný ethylalkohol), a z něj kyselina 3-/2-(3,4-dichlor-fenylsulfonylamino)ethy1/fenoxyoctová;Yield 96% of theory, m.p. 65 DEG-67 DEG C. (aqueous ethyl alcohol), 3- (2- (3,4-dichlorophenylsulfonylamino) ethyl) phenoxyacetic acid;
Výtěžek 97 % teorie, teplota táni 143 až 144 °C (vodný ethylalkohol).Yield 97%, mp 143-144 ° C (aqueous ethyl alcohol).
Příklad 2Example 2
Kyselina 3-/2-(fenylsulfonylamino)ethy1/fenoxyoctová3- [2- (Phenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid
Zahřívá ae směs z 1,6 g (50 milimolů) hydrochloridu kyseliny 3-(2-aminoathyl)fenoctové, 200 ml vody a 60 milimolů uhličitanu draselného na teplotu 80 °C a za této teploty a za míchání ее к této reakční eměsi pomalu přidá 8,83 g (50 milimolů) benzensulfochloridu. Potom ee reakční směe míchá dalěí dvě hodiny při teplotě 80 °C, ochladí ее a pH ee upraví pomocí kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 2. Směs sa ponechá stát v chladnu, potom se odsaje, promyje sa ledovou vodou, vyeuěi se a ze směsi octanu ethylnatého a těžkého benzinu ee překrystalizuje·Heat a mixture of 1.6 g (50 millimoles) of 3- (2-aminoethyl) -phenacetic acid hydrochloride, 200 ml of water and 60 millimoles of potassium carbonate to 80 ° C and slowly add to this reaction mixture while stirring. 8.83 g (50 millimoles) of benzenesulfochloride. Thereafter, the reaction mixture was stirred at 80 ° C for a further 2 hours, cooled to pHе and the pH was adjusted to 2 with hydrochloric acid. and heavy gasoline ee recrystallizes ·
Výtěžek činí 12,4 g (75 % teorie), teplota tání 78 až 79 °C.Yield: 12.4 g (75% of theory);
Příklad 3Example 3
Kyselina 2-/2-(4-chlor-fenylsulfonylamino)ethy1/fenoxyoctová2- [2- (4-Chlorophenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid
a) 2-/2-(acetanino)ethyl/fenola) 2- / 2- (acetanino) ethyl / phenol
Smíchá se roztok 58 g (0,214) milimolů) hydrobromidu fenethylaminu v 500 ml vysušeného pyridinu za míchání a chlazení ledem po kapkách sa 36 g (0,47 molů) acetylchloridu. Potom se reakční směs míchá ještě tři hodiny a nalije se na led. Směs ee potom zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a extrahuje se methylenchloridem· Spojené organické extrakty se vysuší a zahustí. Zbytek se rozetře s těžkým benzinem.A solution of 58 g (0.214 millimoles) of phenethylamine hydrobromide in 500 ml of dried pyridine is mixed dropwise with stirring and ice-cooling with 36 g (0.47 mol) of acetyl chloride. The reaction mixture was stirred for three hours and poured onto ice. The mixture was then basified with concentrated ammonia and extracted with methylene chloride. The combined organic extracts were dried and concentrated. The residue is triturated with heavy gasoline.
Výtěžek činí 30,9 g (81 % teorie)j teplota tání 133 až 135 °C.Yield: 30.9 g (81% of theory);
b) Ethylester kyseliny 2-/2-(acetamino)ethyl/fenoxyoctovéb) 2- / 2- (Acetamino) ethyl / phenoxyacetic acid ethyl ester
24,7 g (138 milimolů) 2-/2-(acetamino)ethyl/fenolu se za míchání zahřívá po dobu 24 hodin pod zpětným chladičem ее 38,1 g (0,276 molů) uhličitanu draselného, 34,6 g (C,207 molů) ethylesteru kyseliny bromoctové a 500 ml butanonu. Potom ee organická sraženina odfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek po odpaření se vyjme do methylenchloridu, roztok ee promyje 2 N hydroxidem sodným, vyeuěí ae a odpaří Výtěžek činí 31,7 g (87 % teorie), bezbarvá olej ovitá kapalina·24.7 g (138 millimoles) of 2- / 2- (acetamino) ethyl / phenol are heated under reflux for 24 hours ее 38.1 g (0.276 mol) of potassium carbonate, 34.6 g (C, 207) mol) of ethyl bromoacetate and 500 ml of butanone. The organic precipitate was then filtered off and the filtrate was concentrated. The evaporation residue is taken up in methylene chloride, the solution is washed with 2 N sodium hydroxide solution, dried and evaporated. The yield is 31.7 g (87% of theory), a colorless oil.
c) Kyselina 2-(2-aminoathyl)fenoxyoctovác) 2- (2-Aminoethyl) phenoxyacetic acid
Směe ze 39,5 g (148 milimolů) ethyleeteru kyseliny 2-/2-(acetamino)ethyl/fenoxyoctové, 82,9 g (1,48 molu) hydroxidu draselného, 195 ml ethylalkoholu a 160 ml vody se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání po dobu 48 hodin. Po ochlazení se hodnota pH upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 5 a vysrážený chlorid draselný se odfiltruje. Filtrát ee zahustí a získá se jako zbytek 33,2 g hydrochloridu jako surový produkt, který obsahuje určité množství chloridu draselného.A mixture of 39.5 g (148 millimoles) of ethyl 2- / 2- (acetamino) ethyl / phenoxyacetic acid ethyl ether, 82.9 g (1.48 moles) of potassium hydroxide, 195 ml of ethanol and 160 ml of water is heated to reflux. stirring for 48 hours. After cooling, the pH is adjusted to 5 with concentrated hydrochloric acid and the precipitated potassium chloride is filtered off. The filtrate was concentrated to give 33.2 g of the hydrochloride residue as a crude product containing some potassium chloride.
d) Ethylester kyseliny 2-(2-eminoethyl)fenoxyoctovéd) 2- (2-Aminoethyl) phenoxyacetic acid ethyl ester
23,4 g výše uvedeným způsobem získaného surového produktu se suspenduje ve 100 ml abeolutního ethylalkoholu a za chlazení ledem se nasytí chlorovodíkem. Reakční směe ee ponechá stát přes noc při teplotě místnosti a potom ae zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Dále ee eměs odpaří, zbytek ee vyjme do vody a vzniklý roztok se přečistí aktivním uhlím. Filtrát se odpaří a bezvodý zbytek ee rozmíchá e absolutním ethylCS 271 469 Θ2 alkoholem. Nerozpustný chlorid draselný se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se po rozetření se směsí ethyletheru a acetonu nechá vykrystalizovat.23.4 g of the crude product obtained above are suspended in 100 ml of abeolute ethanol and saturated with hydrogen chloride under ice-cooling. The reaction mixture is allowed to stand overnight at room temperature and then refluxed for one hour. It is then evaporated, the residue is taken up in water and the resulting solution is treated with activated carbon. The filtrate was evaporated and the anhydrous residue was stirred with absolute ethyl CS 271 469-2 alcohol. Insoluble potassium chloride was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was crystallized by trituration with a mixture of ethyl ether and acetone.
Výtěžek činí 23,6 g (87 % teorie) hydrochloridu; teplota táni 76 až 79 °C.Yield: 23.6 g (87% of theory) of hydrochloride; mp 76-79 ° C.
e) Ethylester kyseliny 2-/2-(4-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové(e) 2- / 2- (4-Chloro-phenylsulfonylamino) -ethyl / phenoxyacetic acid ethyl ester
Smlsl se směs ze 2,59 g (10 milimolů) hydrochloridu ethylesteru kyseliny 2-(2-aminoethyl)fenoxyoctová, 3,0 g (30 milimolů) triethylaminu a 30 ml methylenchloridu za míchání při teplotě v rozmezí O až 5 °C se 2,11 g (10 milimolů) 4-chlorbenzensulfochloridu. Potom se odstraní chladicí lázeň a reakční směs se míchá Ještě po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Oále ee přidá aktivní uhlí a odfiltruje se vysrážený hydrochlorid triethylaminu. Filtrát se promyje nejprve 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou a potom 0,5 N hydroxidem sodným a vodou, načež ee vysuší a odpaří. Produkt ee zíeká jako zbytek ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.A mixture of 2.59 g (10 millimoles) of ethyl 2- (2-aminoethyl) phenoxyacetic acid hydrochloride, 3.0 g (30 millimoles) of triethylamine and 30 ml of methylene chloride was stirred with stirring at 0-5 ° C. 11 g (10 millimoles) of 4-chlorobenzenesulfochloride. The cooling bath was then removed and the reaction stirred for 3 hours at room temperature. Activated carbon was added and the precipitated triethylamine hydrochloride was filtered off. The filtrate was washed first with 0.5 N hydrochloric acid and then with 0.5 N sodium hydroxide and water, then dried and evaporated. The product is collected as a residue as a colorless oil.
Výtěžek činí 4,0 g (kvantitativní výtěžek).Yield 4.0 g (quantitative yield).
f) Kyselina 2-/2-(4-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctovéf) 2- [2- (4-chlorophenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid
4,0 g (10 milimolů) esteru získaného postupem podle e) se rozpustí v 50 ml methylalkoholu a za míchání se emisí se 30 ml 1 N hydroxidu draselného. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 50 °C, načež se methylalkohol ve vakuu odpaří. Oako zbytek získaný vodný roztok se nejprve promyje diathyletherem, potom se přečistí aktivním uhlím a konečně se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená olejovité kapalina se extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se přečieti aktivním uhlím, vysuší se a odpaří. Oako zbytek se získá bezbarvá olejovité kapalina, která se ponechá po rozetření 8 těžkým benzinem krystalizovat.4.0 g (10 millimoles) of the ester obtained according to e) are dissolved in 50 ml of methanol and stirred with emission of 30 ml of 1 N potassium hydroxide. The reaction mixture was stirred for 16 hours at 50 ° C, then the methanol was evaporated in vacuo. The oak residue obtained in the aqueous solution was first washed with diethyl ether, then purified with charcoal and finally acidified with dilute hydrochloric acid. The resulting oily liquid was extracted with methylene chloride. The combined extracts were treated with charcoal, dried and evaporated. The oily residue is a colorless oil which is crystallized after trituration with 8.
Výtěžek činí 2,0 g (54 % teorie): teplota táni 113 až 115 °C.Yield: 2.0 g (54% of theory);
Analogickým způsobem se získá z ethylesteru kyseliny 2-(2-aminoethyl)fenoxyoctováIn an analogous manner, 2- (2-aminoethyl) phenoxyacetic acid ethyl ester is obtained
a) p-toluensulfonylchloridu:(a) p-toluenesulfonyl chloride:
ethylester kyseliny 2-/2-(4-mathyl-fenylsulfonylamino)athyl/fenoxyoctové ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.2- [2- (4-Methyl-phenylsulfonylamino) -ethyl] -phenoxy-acetic acid ethyl ester as a colorless oil.
Výtěžek kvantitativní, a z něj kyselina 2-/2-(4-methyl-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová, výtěžek činí 51 % teorie; teplota tání 120 až 122 °C;Quantitative yield, 2- (2- (4-methylphenylsulfonylamino) ethyl) phenoxyacetic acid, 51% of theory; mp 120-122 ° C;
b) 4-methoxy-benzensulfonylchloridu?b) 4-methoxybenzenesulfonyl chloride?
ethylester kyseliny 2-/2-(4-methoxy-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové ve formě bezbarvé olejovité kapaliny a v kvantitativním výtěžku, a z něj kyselina 2-/2-(4-methoxy-fenyleulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové;2- [2- (4-methoxyphenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid ethyl ester in the form of a colorless oil and in quantitative yield, and therefrom 2- [2- (4-methoxyphenyleulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid;
výtěžek Činí 56 % teorie: teplota tání 131 až 133 °C.Yield 56% of theory: mp 131-133 ° C.
Přiklad 4Example 4
Kyselina 2-/2-(fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové2- / 2- (phenylsulfonylamino) ethyl / phenoxyacetic acid
Smísí se roztok 17,5 g (68 milimolů) hydrochloridu ethylesteru kyseliny 2-(2-aminoethyl)fenoxyoctové a 200 ml pyridinu za míchání při teplotě v rozmezí O až 5 °C s 12,5 g (71 milimolů) benzensulfonylchloridu. Potom se odstraní ledová lázeň a reakční směs ee nejprve míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a potom po dobu 6 hodin při teplotěA solution of 2- (2-aminoethyl) phenoxyacetic acid ethyl ester hydrochloride (17.5 g, 68 mmol) and pyridine (200 ml) was stirred at 0-5 ° C with 12.5 g (71 mmol) of benzenesulfonyl chloride. The ice bath was then removed and the reaction mixture was first stirred for 4 hours at room temperature and then for 6 hours at room temperature.
CS 271 469 62 °C. Nakonec ee směs vlije na led, vodná směs ee okyselí a extrahuje se methylenchlorldem. Spojené extrakty ee vysuší a odpaří. Ve formě olejovité kapaliny ee zieké ethyle8ter kyseliny 2-/2-(fenyleulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové.CS 271 469 62 ° C. Finally, the mixture is poured onto ice, the aqueous mixture is acidified and extracted with methylene chloride. The combined extracts were dried and evaporated. Ethyl 2- (2- (phenyleulfonylamino) ethyl) phenoxyacetic acid ethyl ester is an oily liquid.
Výtěžek činí 18,6 g (76 % teorie).Yield: 18.6 g (76% of theory).
Směs ze 13,6 g (37 milimolů) tohoto esteru, 100 ml 1 N hydroxidu draselného a 150 ml methylalkoholu se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 60 °C. Potom se oddestiluje methylalkohol ve vakuu a vodný zbytek se okyselí. Získá se v názvu uvedená sloučenina, Výtěžek Činí 8,6 g (69 % teorie); teplota tání 130 až 133 °C.A mixture of 13.6 g (37 millimoles) of this ester, 100 ml of 1 N potassium hydroxide and 150 ml of methanol is stirred for 16 hours at 60 ° C. The methanol is then distilled off in vacuo and the aqueous residue is acidified. Yield: 8.6 g (69% of theory); mp 130-133 ° C.
Přiklad 5Example 5
Kyselina 3-/2-(N-methyl-3-chlor-fenyleulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové3- / 2- (N-Methyl-3-chloro-phenyleulfonylamino) -ethyl / phenoxyacetic acid
Směs z 8,0 g (20,1 milimolů) ethylesteru kyeeliny 3-/2-(3-chlor-fenylsulfonylamino) -ethyl/fenoyyoctové, 100 ml abeolutního ethylalkoholu a 20,1 milimolů ethylátu sodného se odpaří do sucha, zbytek se rozpustí v 50 ml absolutního dimethylformamidu а к roztoku se přidá 2,85 g (20,1 milimolů) methyljodidu· Po tříhodinovém mícháni při teplotě 80 °C se reakční směs ochladí, smíchá se s vodou a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, odpaří se a chromatografuje se na sloupci silikagelu za pomoci směsi methylenchloridu a methylalkoholu (99 : 1). Ve formě bezbarvé olejovité kapaliny se získá ethylester kyseliny 3-/2-(N-methyl-3-chlor-fenylsulfonylamino) ethyl/f enoxyoctové .A mixture of 8.0 g (20.1 mmol) of ethyl 3- [2- (3-chloro-phenylsulfonylamino) -ethyl] -phenoyylacetic acid ethyl ester, 100 ml of abeolute ethyl alcohol and 20.1 mmol of sodium ethylate was evaporated to dryness, the residue dissolved methyl iodide (2.85 g, 20.1 mmol) is added to 50 ml of absolute dimethylformamide and the solution is stirred. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate, evaporated and chromatographed on a silica gel column using methylene chloride / methanol (99: 1). Ethyl 3- [2- (N-methyl-3-chlorophenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid ethyl ester was obtained as a colorless oil.
Výtěžek činí 7,5 g (91 % teorie).Yield: 7.5 g (91% of theory).
Zmýdelnění uvedeného esteru na karboxylovou kyselinu se provádí analogickým postupem, jako je uvedeno v příkladě 1 f).The saponification of said ester to carboxylic acid is carried out in an analogous manner to that described in Example 1 f).
Výtěžek činí 90 % teorie; teplota tání 138 až 139 °C (ethylalkohol + voda 2:1).Yield: 90%. mp 138-139 ° C (ethanol + water 2: 1).
Analogicky se získá z ethylesteru kyseliny 3-/2-(3-chlor-fenylsulfonylamlno)sthyl/ -fenoxyoctové a benzylchloridu:Analogously obtained from ethyl 3- [2- (3-chloro-phenylsulfonylamino) -ethyl] -phenoxy-acetic acid and benzyl chloride:
a) ethylester kyseliny 3-/2-(N-benzyl-3-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové ve formě bezbarvé olejovité kapaliny;(a) 3- [2- (N-benzyl-3-chlorophenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid ethyl ester as a colorless oil;
Výtěžek činí 90 % teorie; a z něj kyselina 3-/2-(N-benzyl-3-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová; výtěžek činí 85 % teorie;Yield: 90%. and therefrom 3- [2- (N-benzyl-3-chlorophenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid; yield 85% of theory;
teplota tání 134 až 135 °C (ethylalkohol ♦ voda 2:1), a z ethylesteru kyseliny 3-/2-(4-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové a n-otkylchloridu:m.p. 134-135 ° C (ethyl alcohol-water 2: 1), and from ethyl 3- (2- (4-chlorophenylsulfonylamino) ethyl) phenoxyacetic acid and n-alkyl chloride:
b) ethylester kyseliny 3-/2-(N-(n-oktyl)-4-chlor-fenylsulfonylamino)sthyl/fenoxyoctové ve formě bezbarvé olejovité kapaliny;b) 3- [2- (N- (n-octyl) -4-chlorophenylsulfonylamino) methyl] phenoxyacetic acid ethyl ester as a colorless oil;
výtěžek činí 69 % teorie; a z něj kyselina 3-/2-(N-(n-oktyl)-4-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl-fenoxyoctové; výtěžek činí 98 % teorie;yield 69% of theory; and therefrom 3- [2- (N- (n-octyl) -4-chlorophenylsulfonylamino) ethylphenoxyacetic acid; yield 98% of theory;
teplota tání 68 až 69 °C (ethylalkohol + voda 2:1).mp 68-69 ° C (ethanol + water 2: 1).
Příklad 6Example 6
Ethylester kyseliny 3-/2-(N-acetyl-3-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové3- / 2- (N-Acetyl-3-chloro-phenylsulfonylamino) -ethyl / phenoxyacetic acid ethyl ester
К ledové směsi z 8,0 g (20,1 milimolů) ethylesteru kyseliny 3-/2-(3-chlor-fsnylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové, 100 ml methylenchloridu a 3,1 g (30,2 milimolů) triethylCS 271 469 B2 aminu se během 15 minut přikape roztok 1,58 g (20,1 milimolů) acetylchloridu a 50 ml methylenchloridu. Potom se reakční směs míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, extrahuje se 2 N kyselinou chlorovodíkovou a vodou a vysuěí se pomocí bezvodého síranu sodného. Po chromátografii na sloupci silikagelu pomocí methylenchloridu se získá požadovaný ester ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.Ice mixtures of 8.0 g (20.1 millimoles) of ethyl 3- / 2- (3-chlorophenylsulfonylamino) ethyl / phenoxyacetic acid, 100 ml of methylene chloride and 3.1 g (30.2 millimoles) of triethylCS 271 469 B2 A solution of 1.58 g (20.1 mmol) of acetyl chloride and 50 ml of methylene chloride was added dropwise over 15 minutes. The reaction mixture was stirred for two hours at room temperature, extracted with 2 N hydrochloric acid and water and dried over anhydrous sodium sulfate. Chromatography on a silica gel column with methylene chloride gives the desired ester as a colorless oil.
Výtěžek činí 4,95 g (63 % teorie).Yield: 4.95 g (63% of theory).
Analogickým způsobem se získá z ethylesteru kyseliny 3-/2-(4-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové aIt is obtained in an analogous manner from 3- [2- (4-chlorophenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid ethyl ester and
a) n-oktanoylchloridu:(a) n-octanoyl chloride:
ethylester kyseliny 3-/2-(N-(n-oktanoyl)-4-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové ve formě bezbarvé olejovité kapaliny;3- [2- (N- (n-octanoyl) -4-chlorophenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid ethyl ester as a colorless oil;
výtěžek činí 67 % teorie athe yield is 67% of theory
b) n-hexadekanoylchloridu:(b) n-hexadecanoyl chloride:
ethylester kyseliny 2-/2-(N-n-hexadekanoyl)-4-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové ve formě bezbarvé olejovité kapaliny;2- [2- (N-n-hexadecanoyl) -4-chlorophenylsulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid ethyl ester as a colorless oil;
výtěžek činí 71 % teorie.yield 71%.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863610643 DE3610643A1 (en) | 1986-03-29 | 1986-03-29 | NEW PHENOXYALKYL CARBONIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207387A2 CS207387A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271469B2 true CS271469B2 (en) | 1990-10-12 |
Family
ID=6297529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS872073A CS271469B2 (en) | 1986-03-29 | 1987-03-26 | Method of phenoxyalkylcarboxyl acid's derivatives production |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0239907B1 (en) |
| JP (1) | JPS62238259A (en) |
| AT (1) | ATE67483T1 (en) |
| AU (1) | AU582043B2 (en) |
| CS (1) | CS271469B2 (en) |
| DD (1) | DD263287A5 (en) |
| DE (2) | DE3610643A1 (en) |
| DK (1) | DK155387A (en) |
| ES (1) | ES2037676T3 (en) |
| FI (1) | FI871360A (en) |
| GR (1) | GR3003100T3 (en) |
| HU (1) | HU197879B (en) |
| IL (1) | IL82039A0 (en) |
| PT (1) | PT84572B (en) |
| ZA (1) | ZA872254B (en) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8528398D0 (en) * | 1985-11-19 | 1985-12-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JPS62277347A (en) * | 1986-02-25 | 1987-12-02 | Microbial Chem Res Found | Novel performed chemical mediator aabustatin analog compound |
| IL83230A (en) * | 1986-08-06 | 1992-06-21 | Tanabe Seiyaku Co | Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AT396235B (en) * | 1987-02-06 | 1993-07-26 | Tanabe Seiyaku Co | New sulphonyl amino phenoxy acetic acid cpds. - are platelet agglutination inhibitors useful for treating e.g. cerebral thrombosis and pulmonary embolism |
| GB8708233D0 (en) * | 1987-04-07 | 1987-05-13 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutically active compounds |
| EP0325245B1 (en) * | 1988-01-19 | 1993-10-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use |
| JPH068274B2 (en) * | 1988-01-19 | 1994-02-02 | 田辺製薬株式会社 | Phenoxyacetic acid derivative |
| JPH068275B2 (en) * | 1988-02-04 | 1994-02-02 | 田辺製薬株式会社 | Phenoxyacetic acid derivative |
| DE3829455A1 (en) * | 1988-08-31 | 1990-03-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | SULFONAMIDOALKYL-CYCLOHEXAN COMPOUNDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS |
| DE3829431A1 (en) * | 1988-08-31 | 1990-03-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | SULPHONAMID WITH TETRAZOLYL RESIDUE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS |
| US5173500A (en) * | 1988-08-31 | 1992-12-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmaceutical compositions and methods of sulphonamides containing a tetrazolyl radical |
| US5280043A (en) * | 1988-10-10 | 1994-01-18 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Sulphonamido containing phenylalkanoic acids as thromboxane A2 antagonists |
| US5256812A (en) * | 1989-01-31 | 1993-10-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxamides and sulfonamides |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| DE3942923A1 (en) * | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | NEW PHENOXYALKYL CARBONIC ACID AMIDES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| JPH05125038A (en) * | 1991-03-07 | 1993-05-21 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Phenoxyalkanoic acid derivative and its production |
| CA2092152A1 (en) * | 1992-03-23 | 1993-09-24 | Azuma Igarashi | Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2809377A1 (en) * | 1978-03-04 | 1979-09-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | PHENOXYALKYL CARBONIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| GB8528398D0 (en) * | 1985-11-19 | 1985-12-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1986
- 1986-03-29 DE DE19863610643 patent/DE3610643A1/en not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-03-24 AT AT87104281T patent/ATE67483T1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-24 DE DE8787104281T patent/DE3773026D1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-24 EP EP87104281A patent/EP0239907B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-24 ES ES198787104281T patent/ES2037676T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-25 DD DD87301115A patent/DD263287A5/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 DK DK155387A patent/DK155387A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-03-26 PT PT84572A patent/PT84572B/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 CS CS872073A patent/CS271469B2/en unknown
- 1987-03-27 AU AU70723/87A patent/AU582043B2/en not_active Ceased
- 1987-03-27 JP JP62071957A patent/JPS62238259A/en active Pending
- 1987-03-27 FI FI871360A patent/FI871360A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-03-27 HU HU871347A patent/HU197879B/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 ZA ZA872254A patent/ZA872254B/en unknown
- 1987-03-29 IL IL82039A patent/IL82039A0/en unknown
-
1991
- 1991-11-11 GR GR91401329T patent/GR3003100T3/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT43559A (en) | 1987-11-30 |
| FI871360A (en) | 1987-09-30 |
| IL82039A0 (en) | 1987-10-20 |
| PT84572A (en) | 1987-04-01 |
| DK155387D0 (en) | 1987-03-26 |
| ZA872254B (en) | 1987-11-25 |
| AU582043B2 (en) | 1989-03-09 |
| EP0239907A1 (en) | 1987-10-07 |
| EP0239907B1 (en) | 1991-09-18 |
| DE3773026D1 (en) | 1991-10-24 |
| DK155387A (en) | 1987-09-30 |
| GR3003100T3 (en) | 1993-02-17 |
| AU7072387A (en) | 1987-10-15 |
| HU197879B (en) | 1989-06-28 |
| DD263287A5 (en) | 1988-12-28 |
| ATE67483T1 (en) | 1991-10-15 |
| FI871360A0 (en) | 1987-03-27 |
| DE3610643A1 (en) | 1987-10-01 |
| CS207387A2 (en) | 1990-02-12 |
| ES2037676T3 (en) | 1993-07-01 |
| JPS62238259A (en) | 1987-10-19 |
| PT84572B (en) | 1989-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1088664A3 (en) | Process for preparing alkylphenylcarboxylic acid sulfonamides | |
| CS271469B2 (en) | Method of phenoxyalkylcarboxyl acid's derivatives production | |
| US5464872A (en) | Arylalkyl (thio) amides | |
| JPH06506445A (en) | Hydroxamic acid derivatives, their production methods and uses | |
| PL124924B1 (en) | Method of manufacture of derivatives of phenoxyalkylcarboxylic acid | |
| JP2002540189A (en) | Diaryl derivatives and their use as medicaments | |
| JP2601008B2 (en) | Naphthyl oxazolidone derivatives, their preparation and their synthetic intermediates | |
| CA2253342A1 (en) | Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors | |
| JPH0395154A (en) | (di-(tert.-butyl(hydroxy)phenylthio))-substituted hydroxamic acid derivative | |
| AU593039B2 (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| JPH0253762A (en) | Novel sulfonamide, and metabolic function disease and circulation disorder treatment drug containing the same | |
| CZ389792A3 (en) | Thiazolidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| SU664561A3 (en) | Method of obtaining 2-(4-acylamino-alkyl)-phenoxy/-alkylcarboxylic acid derivatives or salts thereof | |
| SK147897A3 (en) | Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy | |
| RU2161613C2 (en) | Arylalkylthiadiazinones, method of their synthesis, pharmaceutical composition | |
| CH639078A5 (en) | AMIDES DERIVED FROM 5-PYRIMIDINIC CARBOXYLIC ACIDS, THEIR PREPARATION AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM. | |
| EP0149419B1 (en) | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| BE779775A (en) | DERIVATIVES OF UREA, METHOD FOR PREPARING THEM AND THEIR APPLICATIONS | |
| FR2460934A1 (en) | ISOQUINOLINE DERIVATIVES CONTAINING SULFUR, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME | |
| JP2018527324A (en) | Substituted hydrophobic benzenesulfonamido thiazole compounds for use in treating cancer | |
| PT93677A (en) | A preparation for the preparation of thio-uricyl derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| RU2194046C2 (en) | Novel nitromethylketones, method of their synthesis and compositions comprising thereof | |
| US4318925A (en) | 4-Homoisotwistane derivatives | |
| CA1076117A (en) | Process for the production of new arylic ethers and their derivatives | |
| CA1209142A (en) | Process for obtaining novel cyanoguanidines and pharmaceutical compositions containing them |