CN1625388A - 渗透释放系统 - Google Patents
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- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
Abstract
本发明描述了一种渗透药片，其含有单层压制的片芯，该片芯被具有通孔的可透水层包裹。单层片芯包括(i)单剂量溶解度低于约1mL－1的非熟化药物，(ii)约2.0％至约20％重量的重均分子量自约300,000至约2,000,000的羟乙基纤维素，和(iii)渗透剂。
Description
发明领域
本发明涉及一种药物的渗透释放系统，特别地，涉及一种释放低溶解度药剂的简单渗透片(simple osmotic tablet)。
背景技术
延长了释药时间的口服治疗系统从而实现在一定时间内对系统反应的控制，以及这些治疗系统较传统剂型如分散片和糖浆剂的优势在本领域是众所周知的。渗透系统尤为引人关注(osmotic system)。初级渗透泵(也称为简单渗透系统)的开创工作由Theeuwes在
J.Pharm.Sci.，64(12)，1987-1991(1975)，和US 3,845,770；3,916,899；4,077,407；和4,160,020的美国专利中进行了描述。渗透分散装置是基于内/外渗透压差(如，相对于外流体的穿越可透水壁的渗透压梯度)。简单的渗透系统中，这种装置是由被可透水膜包裹的固体片芯组成的片剂形式。水性体液持续通过可透水膜进入该系统并溶解片芯中含有的活性固体物质。当压力足够大时导致含有药物的溶液被推出膜中的通孔，药物就通过通孔释放。当片芯中的活性物质自身能够产生足够高的渗透压或其中的添加物能使渗透压升高(如，渗透剂(osmagent))时，药物就以预定速度释放实现所需的疗效。实现这种效果的先决条件是水溶性药物要具有足够高的溶解度，这样通过可透水膜进入片芯的水量才会足以溶解片芯中的大部分药物。因此，这种片剂中释放的药物主要为可溶形式。
对于在液体环境(如，体液)中不溶或溶解度低的药物，通过对药物的渗透控释得到所需的疗效将更为困难。因此，简单的渗透系统通常被认为不适于不溶或低溶性药物。
US 4,615,698中描述了一种解决此问题的方法，其公开了使用可坍塌的可透水壁包裹药芯。药物或药物/渗透剂可单独存在或与粘性诱导剂结合存在。粘性诱导剂的作用是增加装置中药物周围的粘性并因此使药物混入排出的液体中。文献中列出了适用作粘性诱导剂的几种不同的非离子性水溶性化合物。不同于早期的渗透装置，可透水壁随着药物通过通孔的释放而坍塌。此系统的优势在于几乎完全释放装置中低溶解度的药物。但是，为了保障正常功能，所设计的外层膜必须不被片芯内部产生的渗透压力破裂。因此，对于一个特定的应用，寻找合适的膜厚度和弹性并在随后的工业化生产此装置过程中保持上述的性质会是困难的。至今此项技术尚未有实现商业化的例子。
还有一种方法涉及双室系统(亦即“推-拉”系统)。参见如US 4,111,202。在推-拉系统中，药物或药物制剂位于一室，用于形成渗透压的水溶性或水膨胀性助剂(如，盐、糖、可膨胀聚合物和水凝胶)位于另一室。两室由柔韧的隔离物彼此分离并在外部由刚性的可透水膜密封。进入第二室的液体导致第一室的体积增加，并接着作用于扩大的柔韧隔离物进而将药物室中的内容物排出系统。推-拉系统的制备技术复杂。例如，在此剂型中必须具有由不同于可透水膜的材料组成的柔韧隔离物。此外，对于难溶的高剂量药物(如，高于200mg)，推-拉系统的体积将会很大导致吞因困难。
US 4,327,725中描述了不使用隔离物的用于难溶药物的推-拉系统。已知的该系统用于商业的例子为GITS(胃-肠治疗系统)，上市的商品如ProcardiaTM XL和GlucotrolTM XL(均可购自Pfizer，Inc.，New York，NY)。片芯由两层组成：一层含有药物，另一层含有渗透驱动成分。刚性可透水层包裹片芯并且有仅与药物层相连的通路。渗透驱动成分为可膨胀的聚合物或水凝胶(如，聚乙二醇)。吸收进入系统的液体导致第二层中的水凝胶膨胀并迫使药物层的内容物穿过通路释放。与传统的包衣片相比，此片的制备复杂。该系统不仅需要更为复杂的双层压片，而且，对压制在一起形成粘连片芯的两制剂的性质要求苛刻。此外通路的位置对于成功释放药物起关键作用(如，通孔必须只与含药层相连)。该系统通常限于活性药物或药物与功能性添加物的剂量低于100mg的情况。
另一种释放难溶性药物的方法是在渗透片片芯中加入产气装置。US4,036,288和4,265,874公开了含有由有限的溶解度药物、产气装置(如泡腾偶联装置)、渗透剂和具有浸湿、增解和发泡能力的表面活性剂(如，十二烷基硫酸钠)组成的单层片芯。通过包裹片芯的刚性可透水性膜吸收的液体引发产气装置产生气体，该气体导致可将药物排出膜孔的足够压力。由于在长时间内持续提供能排出低溶性药物的压力是困难的，因此该技术尚未商业化。
US 4,627,850和5,869,,097公开了用半透膜包裹胶囊片形成囊片的渗透囊片的应用。其工艺繁琐难以制造。此外，对于低溶性药物，该系统需要含有用于膨胀从而排出药物的渗透聚合物的分离室。这种系统结构复杂，不能以患者可摄取的形式提供高剂量的药物。
已有许多热衷于增加渗透系统中特定难溶性药物的溶解度专利得到授权。如US 4,610,686和4,732,915公开了加入有机酸增加氯哌啶醇的溶解度，US 6,224,90 7B1公开了加入碱化剂作为白三烯拮抗剂的增溶剂。这种用于基本的渗透泵型系统的方法的成功取决于所释放药物的碱性或酸性及由此获得的溶解度。对于大多数药物而言，增溶策略无法提供可用于基本渗透泵的足够的溶解度，或会产生其它复杂影响。例如，增溶添加物会致使药芯中含有更多的物质，因此减少了使用这项技术时可释放的药物量。另外，增溶添加物可能对药物稳定性产生不利影响。
US 4,857,336(Re.34,990)公开了一种只有一个药物室的卡马西平口服治疗渗透系统。尽管卡马西平在水中的溶解度差，所要解决的主要问题是卡马西平在贮存时或遇水时的结晶生长(如，熟化)。文中公开，卡马西平的结晶生长可被加入药芯配方中的保护胶体(如，羟丙甲基纤维素)所抑制。US 5,284,662中公开了一种改进制剂，利用与结晶媒晶剂结合的两种不同羟基(C1-C4)烷基纤维素和1∶9至9∶1的C6-糖∶单-或双-糖的混合物以改善装置中卡马西平的释放。
其它单层渗透片也有报道。如Andrx Pharmaceuticals在US 5,654,005；5,736,159；5,837,379；6,099,859；和6,156,342中报道了释放高水溶性或低剂量药物的单层渗透系统的应用。Shire Laboratories在US 6,110,498中公开了使用单一渗透片芯释放溶解形式的药物。
Verma，R.K.等人在
Drug Development and Industrial Pharmacy，2617，695-708(2000)和Santus，G.等人的″Osmotic drug delivery：a review ofthe patent literature，″
Journal of Controlled Release，35，1-21(1995)的综述文章总结并比较了专利文献中用于渗透系统中的不同方法。
释放高剂量水不溶性药物时，应提供便于吞咽的剂型形状。例如，提供囊片形或椭圆形的渗透剂型是有利的。使用标准双层片压片机工业生产双层渗透药物释放系统时需要冲模和冲头为囊片形或椭圆形从而所生产所需的片剂。与更为对称的形状相比，这需要以更大的宽度将“推”层填充入较低的冲模中。由于填充是高度控制，推-层将比相应的对称形状具有更大的质量。而且，适于低溶性药物的双层渗透片在使用时由于膨胀而在包裹层产生显著的张力。这种使包裹层裂开并以无法控制的方式倾倒出药物的倾向促使使用更为对称的片剂形状。因此，双层渗透片商业上总是被制成标准片形(通常是标准圆凹形，SRC)。所以本发明的一个目的是提供一种适于低溶解度药物且以更易于吞咽的形状发挥作用的渗透药物释放系统。
尽管为将不溶性或低溶性药物加入到有效的渗透系统已尝试了几种不同的方法，仍需要进行改善以提供一种更可预测的用于更多类型药物并且便于工业生产的制剂。特别地，仍需要提供一种制剂总体大小合适、能释放更多剂量的低溶性药物的改进系统。
简介
提供了一种渗透药片，其包含(a)单层压缩片芯，含有：(i)单剂量溶解度小于约1mL-1的非熟化药物，(ii)重均分子量自约300,000至约2,000,000(优选约700,000至约1,500,000)的羟乙基纤维素，和(iii)渗透剂，其中片芯中的羟乙基纤维素重量比为自约2.0％至约20％(优选自约3％至约15％，更优选自约5％至约10％)，和渗透剂的重量比为自约15％至约75％(优选自约20％至约75％，更优选自约40％至约60％，最优选自约40％至约55％)；(b)包裹片芯的可透水层；以及(c)层(b)内的至少一个将药物释放到片剂周围液体环境中的通路。一个优选的实施例中，片剂成形为表面积与体积的比值(水膨胀片)大于0.6mm-1；更优选1.0mm-1。优选地，连接所述片芯与液体环境的通路沿着片剂环边区分布，下文中会进行详细解释。更为优选的形状为椭圆形，此片剂加工轴的比值，如限定片形的主轴和次轴，在1.3至3之间；更优选在1.5至2.5之间。另一个实施例中，非熟化药物和渗透剂的结合物的重均延展性自约100至约200Mpa，重均抗张强度自约0.8至约2.0Mpa，重均脆裂系数低于约0.2。
依据本发明的渗透剂型包含非熟化药物和药学上可接受的载体。药物优选含量至少为片芯重量的的30％。载体为概念上被认为是含有剂型中应用的从属的非药物赋形剂。传统的包含载体的赋形剂尤其包括，粘合剂、稀释剂、芳香剂、缓冲剂、着色剂、润滑剂、增稠剂等。一些赋形剂可起多种作用，例如既为粘合剂又为稀释剂。本发明中的必要赋形剂包括渗透剂和高分子量的羟乙基纤维素。本发明优选的赋形剂包括生物利用度提高剂(包括控制或调整pH的酸)、环糊精(尤其是β-环糊精或硫丁基-β-环糊精)、分散助剂和润滑剂。单层芯例如可任选地包含提高生物利用度的添加剂，和/或其它药学上可接受的赋形剂或稀释剂。非熟化药物可是非结晶药物、结晶药物，或含有非结晶或结晶药物和赋形剂的药物颗粒。
定义
本文所用的术语“非熟化”被定义为如下的药学试剂，它们或者为(i)非结晶药物形式(如无定型药物或药物-赋形剂固体溶液)，或者为(ii)结晶药物形式(如多晶形或水合物的形式)；在剂型中具有平均粒径，在无保护胶体或结晶媒晶剂存在下，接触湿气时(或者在正常的贮存条件贮存时或者在装置的使用过程中)制剂中平均微粒大小不会显著增加。术语“结晶媒晶剂”或“保护胶体”是指与药物颗粒分离的(微粒混合)或吸附于颗粒表面的具有阻止结晶生长功能的赋形剂。“显著的颗粒大小变化”是指能阻碍药物在体内性能的颗粒大小变化，如所指出的，通过影响药物溶解速度或将药物释放出剂型的能力而导致生物利用度至少降低约20％。
药物固体结晶生长(熟化)的例子可见H.Weiss，Pharmazie，32，624-625(1977)。为了比较，“熟化”药物的例子为无水的卡马西平，其与湿气接触时生长成长针状(由于形成了二水合物)。在无水卡马西平的例子中，没有稳定胶体存在时的熟化既阻碍了体内的吸收也阻碍了其从渗透装置的释放。
术语“有限的溶解度”是指在生理相关的pH(如pH1-8)中溶解度小于约40mg/mL的药物。有限的溶解度的含义包括“低溶解度”(本文中定义为溶解度小于2mg/mL)，“基本水不溶”(本文中定义为在生理相关pH中水溶解度小于约10μg/m的药物)，“水微溶”(本文中定义为水溶解度约10μg/mL高至约1到2mg/mL的药物)和“中度溶解”(本文中定义为水溶解度高约40mg/mL的药物)。
术语“有限的单剂量溶解度”是指活性药学试剂的溶解度除以其剂量低于约1mL-1。
术语“渗透剂”或“渗透的试剂”是指能产生将应用环境中的水转运至渗透装置片芯的驱动力的任何试剂。
术语“药物”是指药学活性成分，包括其任何常规的药学形式，包括其药学上可接受的盐，活性成分或盐的溶剂合物(包括水合物)，活性成分、盐或溶剂合物的前药，以及配制为在人或动物中产生疗效的任何药学组分。药物的溶解度足够高时，药物也可用作渗透剂，因此减少了释放定量药物所需的赋形剂的量。
术语“提高生物利用度的添加剂”或“生物利用度提高剂”是指本领域所知的增加生物利用度的添加剂(如，增溶剂、提高药物在胃肠道渗透性的添加剂、酶抑制剂等)。通过测定含有和不含有提高剂的制剂的药物动力学可以确定提高生物利用度的添加剂。相对于不含有提高剂时，含有提高剂时的平均AUC(曲线下面积)应至少增加25％。
附图简介
附图不是按照比例绘制的，其中显示了三种优选片形的样式。每一对序号相连的图(如图1-2，图3-4，和图5-6)图解一种优选形状。
图1为优选椭圆形片的侧视图，有一通孔显示在优选位置。
图2为图1片的俯视图。
图3为囊片形片的的侧视图，有一通孔显示在优选位置。
图4为图3囊片形片的俯视图。
图5为具有向内伸展的反向面的优选菱形片的侧视图。
图6为图5菱形片的俯视图，在优选位置指出了通孔。
图7为如图1所示的椭圆形片的侧视图，但该片没有图1中所示的侧环边(band)3。
发明详述
本发明提供一种能够释放有限的溶解度药物的渗透药片，该药片无需辅以将药物释放出装置的单独可膨胀层或室。此外，本发明可以制备出一种剂型以用于高剂量释放有限的溶解度药物，同时体积较小以利于摄取，并且使吞咽较高剂量的形状成为可能。这种系统优选一端有孔的椭圆形片。本发明最简单的渗透片形式含有药学单层片芯，其被具有从片芯释放药物的通路的可透水层片芯包裹。
药芯含有有限的单剂量溶解度(如，溶解度/剂量低于约1mL-1)的非熟化药物、渗透剂，和重均分子量自约300,000至约2,000,000更优选自约700,000至1,500,000的水溶性聚合物羟乙基纤维素(HEC)。
药学试剂或药物
任何非熟化药物形式均可用于本发明；但是，对需要以高剂量释放的有限的溶解度药物(如，药物在吸收入渗透装置的液体中的水溶解度小于约40mg/mL)具有特殊意义；更为优选水溶解度低于约20mg/mL的药物。液体环境主要是指胃肠道，还包括治疗人或动物时可应用药剂的其他生理环境。目前技术能容纳很低剂量的的低溶性药物；而只有少数几种技术可用于高剂量。申请人确定对于单剂量溶解度低于约1mL-1，优选低于0.1mL-1，更优选低于0.01mL-1的药物，本发明提供了一种有益的渗透药物释放系统。需要和药物一起释放生物利用度提高剂时，本发明能够释放大量的这种添加剂，使得药物与提高生物利用度的添加剂的总重量高达750mg(优选低于650mg)。
实际上，任何溶解度/剂量低于约1mL-1的药剂均可用于本发明。此外，药物可采用其药学上可接受的盐以及其无水物、水合物、溶剂合物和/或前药等形式。如上所述，药物(所用的形式)在渗透装置中接触湿气(如贮存中或使用时接触的湿气)后不熟化。药物还可包括活性试剂的组合，独立或协同地提供一种或多种疗效。与提高生物利用度的添加剂合用更合适，添加剂能改善活性药剂的整体有效性。适宜的提高生物利用度的添加剂包括能增加药物在生物环境中溶解度的增溶剂，能保持药物在生物环境中过饱和的物质、pH调节剂、缓冲剂、酶抑制剂、渗透提高剂等。
如前所述，非熟化药物定义为如下的药剂：或者(i)非结晶性药物，或(ii)结晶性药物，在没有结晶媒晶剂存在或保护胶体存在下接触湿气时微粒大小没有显著的增加。显著的微粒大小改变是指使药物在体内的生物利用度(通过药物动力学图中曲线下面积(AUC)表示)降低超过约20％的改变。H.Weiss在
Pharmazie，32，624-625(1977)中记载了一个药物固体结晶生长(熟化)过程。药剂可是结晶的、非结晶，或其混合物，条件为剂型中的微粒大小不显著的增加以至阻碍药物在体内的性能的程度。
为了进行比较，“熟化”药物的例子是卡马西平。在贮存时或有水存在下，结晶的生长趋向通常是该化合物的化学属性及其微粒大小的性质。通常，结晶生长的趋向与微粒大小成反比(如，微粒越小，接触湿气时结晶生长的趋向越高)。剂型中临时出现过饱和的情况下，结晶生长尤为棘手。例如，对更稳定的水合物而言，无水形式的药物可以溶解并形成过饱和溶液(如，小微粒的卡马西平无水结晶)。没有保护胶体时，无水结晶溶于水中并生长成大的水合结晶(参见如US 4,857,336)。另一个例子是结晶直径小于约1μm时。通常加入通过改变药物微粒的表面性质发挥功效的结晶媒晶剂(保护胶体)。
与上述结晶熟化药物不同，适用于本发明实践的微粒的药物形式的一种是药物与赋形剂形成的均相非结晶混合物，该混合物可为过饱和结合。由于药物形式不是结晶的，维持过饱和的添加剂不起保护胶体的作用，因此落入本发明的范围。US2002/0009494A1中公开了这种药物形式的一个例子，在此引用作为参考。
随结晶大小而导致药物吸收的改变通常依赖药物的溶解度、剂量和穿过胃肠道的渗透性。药物适宜的结晶大小通常取决于渗透装置中通路的大小，并在一定程度上取决于使用渗透装置时微粒停留在剂型内部的趋向。优选地，本发明微粒中的药物微粒的平均大小低于约500μm，更优选低于约300μm，最优选低于约200μm。如上所述，如果药物是结晶性的，微粒大小应优选高于约1μm以避免需要加入结晶媒晶剂。微粒大小对药物溶解和口服药物吸收影响的详细讨论参见R.J.Hintz and K.C.Johnson，
Inter.J. Pharm.51，9-17(1989)。
非熟化药物可采用任何固体形式(如结晶、无定型，或其混合物)。固体形式也可包括作为药物颗粒一部分的的赋形剂。药物-赋形剂结合物可由喷雾干燥、挤压、冻干或其它本领域熟练技术人员所知的技术制备。
对于脱离药片残留在液体中的药物，应避免因重力或其它外力产生的沉淀物。绝对微粒密度(相对于残留溶媒)和微粒大小均能影响残留并因此影响24小时后残留在可透水膜(或层)内药物的残留水平。因此在一些情况下基于这种原因，优选使用较小的微粒大小(如，直径小于约20μm)以改善其性能。可使用本领域所知的微粉化方法如喷射研磨和快速沉淀来减少微粒大小。对于本发明的实施而言，平均直径自低于2μm至约300μm的微粒被确定可能具有良好的药物释放。
通过使药物在应用环境中过饱和的配方设计和加工方法制备得到优选的药物形式。设计的更优选药物形式能在应用环境中维持足够长时间的过饱和以利于吸收。例如，WO 0147495Al、EP 1027886A2、EP 1027885A2和US2002/0009494A1中描述了与肠聚合物联合使用的药物，在此引用作为参考。
本领域熟练人员公认本发明通常可应用于广泛的治疗适应症和药物类型。优选药物类型为抗高血压药、抗焦虑药、抗抑郁药、巴比妥酸盐、抗凝血剂、抗惊厥药、降血糖药、减充血剂、抗组胺药、镇咳药、抗肿瘤药、抗心率失常剂(如β-阻滞剂、钙通路阻滞剂和地高辛)、抗炎药、抗精神抑制剂、促智药、降胆固醇剂、抗肥胖剂、治自身免疫病药、抗阳痿剂、抗菌和抗真菌剂、催眠剂、抗帕金森剂、抗阿尔茨海默病剂、抗生素、抗病毒剂和HIV蛋白酶抑制剂。
上述例子以及其它可通过本发明释放的药物和药剂包括：硝苯地平、选自cGMP PDEv抑制剂类的适宜的抗阳痿剂如西地那非，包括其药学上可接受的盐如西地那非枸橼酸盐和西地那非甲磺酸盐；舍曲林，[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基丙基)-胺和3，5-二甲基-4-(3′-戊氧基)-2-(2′，4′，6′-三甲基苯氧基)吡啶；和齐拉西酮，包括其药学上可接受盐。
活性药剂典型地以自约1至约80％重量份存在于药芯中，更优选量为自约2至约60％。本发明特别适用于释放高剂量活性物质，优选100mgA至600mgA之间。
提高生物利用度的添加剂
提高生物利用度的添加剂包括本领域所知的增加生物利用度的添加剂，如增溶剂、增加药物对胃肠道渗透性的添加剂、酶抑制剂等。适宜的增溶添加物包括环糊精和表面活性剂。其它起增溶作用的添加剂包括酸性或碱性添加剂，这些添加剂通过改变胃肠道中局部pH至较天然系统中药物溶解度更大的pH而增溶药物。优选的添加剂是既能改善药物在体内的溶解度，又能增加剂型内渗透压从而减少或消除对其他渗透剂需要的酸。优选酸包括抗坏血酸、2-苯甲酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、苹果酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、谷氨酸、甲苯磺酸和酒石酸。优选与非熟化碱性药物合用的小类由下述酸组成：酒石酸、己二酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、谷氨酸、苹果酸、山梨酸和甲苯磺酸。提高生物利用度的添加剂也包括抑制能降解药物或通过如影响流出物射流机理延缓吸收的酶的物质。另一类提高生物利用度的添加剂包括能使药物在胃肠道中过饱和的药物。这些添加剂包括WO 0147495Al、EP 1027886 A2和EP 1027885A2中公开的肠聚合物，这里引用作为参考。此类型特别优选的聚合物包括乙酸丁二酸羟丙甲基纤维素(HMPCAS)和乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)。
在应用过程中酸或碱还可以调节剂型片芯中pH并因此降低对应用环境pH的药物释放敏感性。特别地，在几种药物中发现它们的分散能力取决于分散水的pH。为了本发明的剂型有效地发挥作用，药物必需分散开并被存在的液体带走。对于这些分散能力对pH敏感的药物而言，已经确定加入5-25％重量份的可溶酸或碱(取决于药物的最佳分散pH)可使药物释放基本不受外环境pH影响。特别优选的适用于碱性药物的酸是酒石酸。优选的碱包括碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐和氧化物，磷酸钠(二盐基和单盐基)、三嗪碱、胍和N-甲基葡萄糖胺。
由于本发明的渗透片能以相对小的剂型释放大量的活性物质(高达约80％活性化合物加上改善性能的赋形剂)，因而特别适于释放提高生物利用度的添加剂以改善药物的体内性能。
羟乙基纤维素
尽管本领域已经公开了几类用于渗透片的聚合物，申请人已确定只有少数几种聚合物在用于有限的溶解度药物的单层渗透系统中释放药物中具有商业价值。加入水溶性聚合物以使药物微粒在通过通路(如通孔)释放出之前悬浮保持在剂型内。高粘性聚合物(如，分子量高达约2,000,000)有助于防止沉淀。然而，聚合物和药物一起在相对低压下挤出通路。在一定的挤出压力下，随着粘度的增加挤出率典型地减缓。申请人惊奇地确定了结合药物微粒的高分子量羟乙基纤维素(HEC)与水形成高粘度溶液后，仍能被相对低的外力挤出片剂。相反，其它具有低重均分子量(如低于约300,000)的聚合物以及HECs(参见实施例2和3)无法在片芯内形成足够高粘度的溶液，因药物沉淀而不能完全释放。当制备片剂时没有加入聚合物会产生药物沉淀的问题，除非持续搅动防止药物微粒沉淀于片芯内，否则会导致药物释放不良。当药物微粒大和/或密度高时沉淀速率会增加，也产生了沉淀问题。能形成具有高粘度溶液且仍能以低压力挤出的HEC的例子是NatrosolTM250H(高分子量羟乙基纤维素，可自Hercules Incorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE购得；分子量约为1M，聚合度约为3,700)。NatrosolTM 250H的浓度低至约为片芯重量3％时与渗透剂(参见实施例部分中的实施例1)合用能够有效地释放药物。NatrosolTM 250H NF是高粘度级非离子纤维素醚，可溶于热水或冷水。25℃时使用Brookfield LVT(30rpm)测量的1％的NatrosolTM 250H溶液的粘度在约1,500至约2,500cps。使用NatrosolTM250G(重均分子量为300,000)时，聚合物的浓度需超过9％重量份才能有效地释放药物微粒。使用分子量更低的HECs(如NatrosolTM 250L)时，高达20％重量份的聚合物也不能有效地释放药物(参见实施例4)。
实施例部分中的实施例2和3中，比较了通常用于渗透装置的许多水溶性聚合物的释放药物效率(如羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)，和CarbopolTM(丙烯酸均聚物购自BF Goodrich，Cleveland，OH)。不同于更常用的水溶性聚合物，NatrosolTM 250H在标准测试条件下24小时内释放90％的药物。在实施例3中，使用不同的药物对高分子量HEC和聚氧乙烯(Polyox WSR N-80和凝结级，均可购自Union Carbide Corp)进行了比较。HEC提供了夹带的独特性质且易于萃取，可更加完全地将药物自药芯释放至周围液体。
优选用于本发明的羟乙基纤维素的重均分子量自约300,00至约2,000,000，聚合度自约1,500至约6,700；更优选自700,000至1,500,000(聚合度3,500至5,000)。实施例4比较了低分子量和高分子量HEC。当所用的羟乙基纤维素聚合物的分子量为700,000至1,500,000时，在片芯中代表性的含量为自约2.0％至约20％重量份，优选自约3％至约15％，更选自约5％至约10％。当所用HEC的分子量在300,000至700,000范围内时，聚合物的含量优选9至20％。
HEC还可为阻碍胶体的形式从而可更均一地溶解。这种HEC的例子为Hercules Corp生产的表面修饰型HEC(HEC-R)。
渗透剂
本发明药物释放装置的片芯包括一种渗透剂(或渗透制剂)。渗透剂提供了将应用环境中水转运至装置片心中所需的驱动力。片芯中渗透剂的浓度自约15％至约75％重量份，优选自约25％至约75％，更优选自约35％至约60％，更为优选自约40％至约55％。许多种渗透剂均可提供将药物泵出渗透装置所需的渗透压。通常，所用的特定渗透剂对装置释放药物几乎没有影响。在实施例部分的实施例6中有说明。已经证实下述因素在选择适用于本发明的渗透剂中有用：
(1)渗透剂和任何渗透剂中杂质与药物潜在的反应；
(2)渗透剂对药物在应用环境中溶解度的影响；
(3)渗透剂溶解度对药物释放率的影响；和
(4)渗透剂的机械性质
优选地，渗透剂不会显著的降低药物在应用环境中的溶解度。当渗透剂是盐时这一问题尤为突出。在许多例子中，因共离子效应盐会降低盐型药物的溶解度。
由于典型的渗透剂是大量使用的赋形剂，渗透剂的压片性质也应予以考虑。典型的压片性质包括流动性(通常对于直接压制的片剂而言)和机械性质。对于本发明的实施而言，通过使应用渗透剂的延展性、抗张强度和脆裂系数(BFI)(Hiestand和Smith在
Powder Technolog，38，145(1984)中进行了描述)与药物的物质性质的匹配确定渗透剂的最佳选择。对于一些自身结合足够高的药物，渗透剂起阻止药物结晶形成坚硬颗粒(制粒过程中)的作用，这种情况优选使用细粒渗透剂。当药物的机械性能与那些渗透剂和任何其它赋形剂的机械性质结合时，最终总混合物的性质决定混合物形成片剂的能力。如果药物、渗透剂和其它赋形剂的微粒大小相当时(大小相差不超过25％)混合物的性质为各成分的加权平均值。对于第一种近似值，平均性质优选落入如下范围方能获得良好的片剂(具有低脆性的片剂)：延展性自约100至约200MPa；抗张强度自约0.8至约2.0Mpa；脆裂系数(BFI)低于约0.2。如上所述，这些性质是指药物、渗透剂和其它赋形剂的混合物，其中各成分微粒大小是相当的。在一些例子中，需要粘合剂以改善片剂的粘连性质。合适的粘合剂包括羟丙基纤维素如KlucelTM EXF(可购自HerculesIncorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE)和羟丙甲基纤维素如PharmacoatTM 603(可购自Shin-Etsu Chemical Company，Japan)。
有时可使用溶解速度不同的渗透剂以影响药物自剂型释放的起始速度。例如，无定型糖如Mannogem EZ和Pharmaburst(均可购自SPI Pharma，Lewes，Delaware)可在剂型置于水环境最初的几小时内提供较快的释放。
在一些例子中，渗透剂可用作提高生物利用度的添加剂。例如，一些酸可在使用装置时提供足够的渗透压，也可在胃肠道中增溶药物。此时，应优选使用渗透剂作为增溶剂(提高生物利用度的添加剂)，因为这样可使一定片剂大小中的活性试剂的剂量最大。下面的实施例部分中的实施例8举例说明了使用增溶酸作为渗透剂的情形。
优选渗透剂包括盐、酸和糖。优选的盐包括氯化钠和氯化钾。优选的酸包括抗坏血酸、2-苯甲酸(2-benzene carboxylic acid)、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、serbacic acid、己二酸、乙二胺四乙酸、谷氨酸、甲苯磺酸和酒石酸。特别优选的酸为酒石酸。优选的糖包括甘露醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇、乳糖、右旋糖和海藻糖。特别优选的糖为山梨醇。这些渗透剂可单独使用也可两种或更多渗透剂合并使用。
此处优选糖作为渗透剂。特别优选的糖为山梨醇。山梨醇可用作直接压制的赋形剂(如自Rouquette America，Inc.in Keokuk，IA购得的Neosorb30/60 DC)或是较小的微粒大小适用于成粒(如NeosorbP110，可自同样的供货商购得)。
分散辅料
在开发此剂型的过程中，确定一些药物的释放受实验所用溶媒的影响。更明确地，溶媒的pH影响一些药物剂型的性能。这可追溯到对药物在溶媒中分散能力。因此，已经确定剂型中的某些添加剂可以改善与药物在某些溶媒中的分散能力。这些添加剂的例子包括分散辅料(典型的为重均分子量低的极性聚合物如carbomoers或聚乙烯醇)、表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)或用于使片芯内pH独立于溶媒的试剂。后者的优选例子为加入酸化剂如酒石酸。当使用的时候，酸的用量优选为片芯成分的5-25％；更优选占片芯的10-20％。另一种优选的分散辅料为poloxamer，如″
Handbook Of Pharmaceutical Excipients″，第三版，(American Pharmaceutical Association)2000，第386-388页公开的聚乙烯氧化物和聚丙烯氧化物的嵌段共聚物。将poloxamer用于本发明时，发现与药物密切接触时效果最好。可通过如将polomamer溶液包衣于药物结晶等方法实现上述密切接触。Poloxamer的使用量优选为片芯1-20％重量份；更优选为片芯1-10％重量份。优选的poloxamer为Pluronic F127(Poloxamer 407可购自BASF Corp.)。
其它可选择的赋形剂
片芯配方可选择地包括一种或多种药学上可接受赋形剂、载体或稀释剂。选用的赋形剂通常在压片时能提供较好的压制外形。例如用于片剂的典型的润滑剂可防止片剂和冲头在冲模中粘连。适宜的润滑剂包括光滑的固体如滑石粉、硬脂酸镁或钙、硬脂酸、轻质无水硅酸和氢化植物油。优选的润滑剂为硬脂酸镁。
其它有用的添加剂可包括如下物质：如表面活性剂(如十八醇、硬脂酸甘油单酯、和十二醇硫酸钠(SLS))、吸附载体(如高岭土和斑脱土)、防腐剂、甜味剂、增色剂、芳香剂(如柠檬酸、薄荷醇、糖胶或桔粉)、稳定剂(如柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、分散试剂、粘合剂(如，羟丙基纤维素)及其混合物。典型地，这些添加剂的含量低于片芯重量的约10％；对于这些多种添加剂，其典型的含量低于片芯重量的约1％。
制备工艺
药物片芯由本领域熟练技术人员熟知的方法制备。例如，片芯(如，在压片机上制得的除了包衣以外的片剂部分)的成分通常在一起混合，压制成固体形式，片芯用可透水包衣包裹，然后，需要时还要提供穿过可透水包衣的释放装置(如，在包衣上钻孔形成通孔)。在一些例子中，各成分可简单混合在一起后直接压制。然而，对一些制剂也需要使用本领域熟练技术人员所知的技术成粒，随后压制成固体形式。
片芯通常由标准的压片工艺制备，如使用本领域熟练技术人员所熟知的旋转压片机。
片形
在开发本剂型时，意外地确定药物的释放速度和置于溶媒24小时后剂型中存留的药物总量(残留量)受片形的影响很大。特别地，确定了体积一定的制剂的表面积对药物释放具有影响。更特定地，确定了片剂在水环境中溶胀约1小时后表面积大小决定了释放率和残留量。因此，尽管标准的SRC(standard radius concave，标准半径凹面)形状为有用的释放系统提供了足够的药物释放，但随着释放质量的增大(片剂体积相应增大)，使用具有较高的表面积/体积比值的片形的优势也随着增大。可通过任何标准方法测量体积和表面积。例如，可通过液体替换测定体积。例如，可将在溶解溶媒中溶胀的片剂放置在包含水的刻度圆柱形容器中。可通过加入片剂前后液体半月面的改变以测定体积。表面积可通过测径法(或使用其它非接触的测量方法)测量各轴线，并使用相应的数学公式进行估算。还可选用其它的表面积测量技术(如BET测量法)。以SRC片为例，三个参数确定了片剂的大小：直径D，杯深cd，和厚度t。表面积可通过如下公式计算：
表面积＝2∏[(D/2)(t-2cd)+(D/2)2+cd2]
本发明优选的表面积/体积比值大于约0.6mm-1；更优选大于1.0mm-1。三种优选的形状为：(1)椭圆形，特征为没有平面，成对包衣将成为问题，尺寸(冲模和冲头)比例约为1.3至3；更优选为1.5至2.5；(2)尺寸(冲模和冲头)比例约为1.3至3的囊片形；更优选为1.5至2.5；以及(3)环形片，片面反向相对(如向内弯曲)而非如标准片似的向外弯曲的。最优选的形状为椭圆形。各优选的形状均设计含有单一的通孔或通路。
用于本发明的优选片形图解于附图中，图1和2表示一种优选片形，图3和4表示另一种优选片形，图5和6表示第三种优选片形。
参见图1和2，片1通常为椭圆形，特征为没有平面，在包衣过程中不利于促成成对。该片的另一特征为有主轴A和次轴B，如图2所示。轴A和B决定片剂的椭圆形或卵形(如，俯视图所示)并因此定义压片机的成片加工轴。主轴和次轴尺寸(冲模和冲头)的优选比例为1.3至3；更优选1.5至2.5。片1还可任选具有垂直于椭圆的横截面环边2，如图2所示。环边2的中线与主轴和次轴均相交，此环边围绕伸展在片剂周围，基本上环绕片剂。片1的特征还在于出孔3，该片优选只有此唯一通孔。通孔3最优选的位置如图1所示，理想的位置为环边2的(假想的)中线(没有在图中显示)和主轴A两交点之一或其附近(3mm以内)。理想地，主轴A与通孔3的几何中点相一致和/或穿过该中点。例如，如通孔3为环形孔，主轴A理想地垂直通过其中心。优选只用一个位于如上所述位置的通孔。通孔的优选直径为500-1100μm。
应该注意，图1和2中的片剂代表了优选的实施方案。可替选的方案为没有图1所示的环边的片剂，这种片剂的侧视图见图7中的片31，此处通孔示于33。
参见图3和4，片11通常为囊片形。图4俯视图可见，其特征为圆柱体的末端结合有有半球体部分。该片为图1和2中公开片剂的不同的类似物。因此，该片进一步特征为主轴C和次轴D，如图4所示。主轴和次轴尺寸(对冲模和冲头)的优选比例为1.3至3；更优选1.5至2.5。片11还具有围绕片剂伸展的环边12，与上述的图1和2相似。片11的另一个特征为具有出孔13。出孔13的位置如图3和4所示，理想的位于环边12的中线与主轴C的交点。理想地，主轴C与孔13的几何中点相一致和/或穿过该中点。例如，如通孔13为环形孔，主轴C理想地垂直通过其中心。
如图5和6所示，片21为环形双面，此处的面相对，如图6俯视图所示。这种片形可参见″
Tableting Specification Manual，第5版(美国药学会出版，Washington D.C.2001)中的″菱形(lozenge shaped)″。尽管俯视图显示为环形，但该片并非球形，正如先前指出的，具有相对的表面22和23，如图5的横截面所示，各表面向内拱，而非标准片似的向外弯曲。通孔24的优选位置为环形面之一的几何中心，如图所示。该片的围绕边25可被认为是另两种片形1和11环边(2和12)的类似物。
可透水包衣
压制后，片芯自冲模中喷射出。然后，使用本领域熟练技术人员所公知的工艺将片芯包裹上可透水包衣。可透水包衣含有至少一个通路，药物基本上经此通路释放出装置。优选地，药物经通路释放而不是主要经透过包衣材料本身释放。术语“通路”、“孔”和“通孔”可相互替换使用且均指通过通路或小孔，无论是通过激光钻孔、使用过程中原位形成或在使用中破裂而机械地形成的。通路可延伸至片芯。但是，由于向片芯内部钻很深的孔会导致药物失效(使用激光钻孔时还有降解的可能)，优选穿入片芯的深度应低于钻点处片剂直径的约10％，优选低于5％。优选地，经激光或机械钻孔提供通路。可透水包衣可由本领域熟练技术人员所熟知的任何常规的膜包衣过程制备(如，在锅中的喷雾包衣或流化床包衣)。可透水包衣通常为片芯重量的约3wt％至约30wt％，优选约6wt％至约15wt％。
优选的包衣形式为可透水聚合膜。通路(可为一个或多个)可在使用时或之前形成。聚合膜的厚度通常在20μm至800μm之间，优选范围为约100μm至约500μm。通路大小由药物微粒大小、装置中通路的数目和使用药物时所需的释放速度决定。典型的通路直径为约25μm至约2000μm，优选约300μm至约1200μm，更优选约400μm至约1000μm。通路可在包衣后由机械或激光钻孔形成或在包衣破裂原位形成。可故意在包衣中设计相对小的弱的部分以控制包衣破裂。还可通过侵蚀可透水材料塞或在片芯凹痕外较薄部分的包衣破裂从而在原位形成通路。包衣上可有许多孔。但是，优选具有只有一个片端孔的椭圆片。
包衣可为浓厚的、多微孔的或“不对称的”，如US 5,612,059和US 5,698,220公开的具有多孔区的浓厚区的片剂，在此引用作为参考。当包衣浓厚时，包衣由可透水材料组成。当包衣多孔时，由可透水或不透水材料组成。
使用浓厚包衣的渗透装置的例子包括US 3,995,631和US 3,845,770，在此引用作为参考。能透过外界液体如水的浓厚包衣，由这些专利所提到的材料以及其它本领域所知的可透水聚合物组成。
这些膜还可以是如US 5,654,005和US 5,458,887所公开的多孔渗水膜或者甚至由防水聚合物形成。US 5,120,548描述了另一种由水不溶性聚合物和可溶化的水溶性添加剂的混合物形成包衣的适宜方法，在此引用作为参考。多孔膜还可如US 4,612,008所描述的通过添加成孔剂形成。上面所有的引用均用于此处作为参考。
此外，只要包衣是多孔的，极为疏水性物质如聚乙烯或聚偏1，1-二氟乙烯也形成水汽可透包衣，尽管这些物质浓厚时基本是水不透的。
可用来形成包衣的物质包括不同等级的丙烯酸、乙烯、酯、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，这些物质在生理相关pH的溶液中为可透水的和水不溶的材料，或易于通过化学改变如交联而形成水不溶物质。
适用于形成包衣的聚合物(或交联态)的具体实例包括增塑的、未增塑的和加固的乙酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、丙酸CA、硝酸纤维素、乙酸丁酸纤维素(CAB)、乙基氨基甲酸CA、CAP、甲基氨基甲酸CA、丁二酸CA、乙酸三苯六甲酸纤维素(CAT)、二乙氨基乙酸CA、乙基碳酸CA、氯乙酸CA、乙基草酸CA、甲基磺酸CA、丁基磺酸CA、对甲苯磺酸CA、乙酸琼脂、三乙酸多糖、乙酸β-葡聚糖、三乙酸β-葡聚糖、乙酰基二甲基乙酸酯(acetaldehyde dimethyl acetate)、刺槐豆胶三乙酸酯、羟化乙烯-乙烯基乙酸酯(hydroxlated ethylene-vinylacetate)、乙基纤维素(EC)、聚乙二醇(PEC)、聚氧丙稀(PPG)、PEG/PPG共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、丙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、聚丙烯酸和酯及聚甲基丙烯酸和酯及其共聚物、淀粉、右旋糖苷、环糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚乙烯酯及醚、天然腊和合成腊。
优选包衣组合物包含纤维素聚合物，特别是纤维素醚、纤维素酯和纤维素酯-醚，如HPMCP等具有酯和醚取代基的纤维素衍生物。
另一个优选包衣材料类型为聚丙烯酸和酯、聚甲基丙烯酸和酯，及其共聚物。
更为优选的包衣组合物包含乙酸纤维素。优选含有乙酸基含量为35％至45％，数均分子量(MWn)为30,000至70,000的乙酸纤维素。更为优选包衣含有纤维素聚合物和PEG。最优选包衣含有乙酸纤维素和PEG。优选的PEG重均分子量为约2000至约5000；更优选为3000至4000。
使用传统的方法包衣，典型地，将包衣材料溶于溶剂，然后浸蘸包衣，流化床包衣，喷雾包衣或优选地锅包衣。优选的包衣溶液含有5至15重量百分比的聚合物。上述可用于纤维素聚合物的典型溶剂包括丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丙基酮、甲基丙基酮、乙二醇单乙基醚、乙二醇单乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚及其混合物。水基乳胶或假乳胶分散系也可用于包衣。由于这些包衣在工业生产时具有避免有机溶剂和潜在的影响环境的优势而被优选。只要聚合物在喷雾温度下保持可溶，还可以加入任意量的成孔剂和非溶剂(如水、乙二醇和乙醇)或增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯和乙酸甘油酯)。US 5,612,059描述了成孔剂及其在制造包衣中的应用，在此引用作为参考。通常，当水不溶添加剂(如乙酸甘油酯)降低药物释放速率时，更多的水溶性添加剂(如PEG)增加了包衣的可透水性(因而增加了药物释放速率)。
通孔
开发此剂型时，确定了通孔的位置和数量对药物释放速率和置于溶媒24小时后药物的残留量具有显著影响。特别地，申请人确定了钻于片剂环边的单孔表现了优越的性能。椭圆形或囊片形片剂的孔优选位于片剂一端的环边上(如，图1所示的与主轴一致)。实施例11显示了此位置处孔的优越性能。椭圆形或囊片形片剂末端孔的优势被认为是由于这种形状具有将所余的可挤出物质集中至排除孔的能力而产生的。
其他包衣
在可透水包衣的内侧或外侧经常需要其他包衣。可透水包衣下面的包衣优选可透水。此包衣可用于改善可透水包衣与片芯的粘合，或在片芯和可透水包衣之间提供化学的和/或作为物理的屏障。屏障包衣可在包裹可透水包衣时隔绝片芯和包衣溶剂的接触或防止贮存时增塑剂(如，PEG)向片芯的移动。外包衣是为妆饰，有助于产品识别和销售，改善口感和可吞咽性。这种包衣也可是为了增强功能。功能性包衣的例子包括肠包衣(如，在胃肠道特定区域溶解的包衣)和浊化包衣(用于光敏药物的避光)。其它的识别产品的特征也可加入包衣的最外层。例如但不限定于打印或轧制辨别信息。其他包衣还可含有于片芯药物相同或不同的药学活性成分。这就提供了组合药物释放和/或可实现特定的药物动力学(如脉动式)。这种包衣可用合适的粘合剂涂膜于片芯上。
此外，活性物质可被压包于片剂表面。许多例子中，如在此引用作为参考的2001年3月14日提交的申请号为60/275889的美国临时专利申请中公开了通过使用可压制膜包衣，使得这种压制包衣更为方便。
包装
渗透片可用不同的方法包装。通常，销售的物品包括装渗透片的容器。本领域熟练技术人员熟知的适宜容器包括如瓶(塑料瓶或玻璃瓶)、塑料袋、箔包等。容器还包括防伪装配以防止别人轻率地使用本包装的内容，还包括消除湿气和/或氧气的装置(如可自Multisorb Technologies Inc.，Buffalo，NY，USA购得的D Series FreshPaxTM氧气吸附剂或可自Mitsubishi GasCorporation，Tokyo，JP购得的AgelessTM和ZPTJTM香袋)。典型地，容器中放置一标签说明容器内容物和适当的警告。
下面的实施例说明了本发明的渗透系统。并使用特定药学活性成分例示本发明的一般性概念。但是，本领域熟练技术人员会认为所用的特定药物不是也不能解释为是对本发明范围的限定。
实施例
除非特别指出，起始原料通常由以下供应商提供，如Aldrich ChemicalsCo.(Milwaukee，WI)，Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)，Acros Organics(Fairlawn，NJ)，Maybridge Chemical Company，Ltd.(Comwall，England)，TygerScientific(Princeton，NJ)，和AstraZenecaPharmaceuticals(London，England)或据本领域熟练技术人员熟知的标准工艺制备得到。实施例中使用的下述原料及其供应商列表如下：
NatrosolTM 250H和250HX(羟乙基纤维素)； Hercules Corporation，
和KlucelTM EXF、EF和HF(羟丙基纤维素) Aqualon，Division，
Wilmington，DE
NeosorbTM P110和30/60 DC Rouquette America，Inc.
(山梨醇)；PearlitolTM 100SD(甘露醇)； Keokuk，IA
和XylisorbTM 90(木糖醇)
PharmacoatTM 603(羟丙甲基纤维素) Shin-Etsu Chemical Corp.，
Tokyo，Japan
十二烷基硫酸钠 Sigma-Aldrich，St.Louis，
MO
硬脂酸镁 Mallinckrodt Inc.
Hazelwood，MO
乙酸基含量39.8％的的乙酸纤维素(398-10)； Eastman Chemicals，
落球粘度为10s Kingsport，TN
聚乙二醇(PEG)3350 Union Carbide Corp.
(subsidiary of Dow Chemical
Co.，Midland，MI)
超细粒蔗糖 Tate & Lyle London，UK
氯化钠 Mallinckrodt Baker Inc.
Phillipsburg，NJ
中级200μm的抗坏血酸 MerckKGaA，Germany
海藻糖 Sigma-Aldrich Co.St.
Louis，MO
CarbopolTM 974 PNF(聚(丙烯酸)) Noveon Inc.Cleveland，OH
XylitabTM 200(木糖醇) Danisco Ingredients USA，
Inc New Century，KS
粉状甘露醇 EM Industries Inc.
Hawthorne，NY
使用US 4,536,518和US 5,248,699中描述的一般工艺制备得到盐酸曲舍林((1S-顺)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐)，这两篇文献在此引用作为参考。
使用US 5,250,534中描述的一般工艺制备得到柠檬酸西地纳非(1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪柠檬酸盐)，此文献在此引用作为参考。
使用WO 0050380(实施例56)中描述的一般工艺制备得到实施例中称为“化合物A”的[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苄基]-甲胺盐酸盐。
除非特别指出，使用Manesty F-Press(自Manesty Corporation，Liverpool，UK可购得的单冲压片机器)制备片芯。Dosage Forms：Tablets，卷2(H.A.Leberman，L.Lachman，J.B.Schwartz，Eds.)，Marcel Dekker，Inc.New York(1990)中描述了此类压片机的使用。
实施例1举例说明了能保证释放至少约80％药物的渗透片芯配方中高分子量羟乙基纤维素(HEC)的浓度范围。
实施例1
使用TurbulaTM搅拌机(购自Glen Mills Inc.，Clifton，NJ)分别混合下表1中六组测试混合物20分钟从而制备得到混合物(不含硬脂酸镁)。
表I
| 成分 | 1-1 | 1-2 | 1-3 | 1-4 | 1-5 | 1-6 |
| 盐酸舍曲林 | 30.0g | 30.0g | 30.0g | 30.0g | 30.0g | 30.0g |
| KluceTM EXF | 5.0g | 5.0g | 5.0g | 5.0g | 5.0g | 5.0g |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.7g | 0.7g | 0.7g | 0.7g | 0.7g | 0.7g |
| NatrasolTM 250H | 0.0g | 3.0g | 6.0g | 10.0g | 15.0g | 30.0g |
| NeosorbTM30/60 DC | 63.3g | 60.3g | 57.3g | 53.3g | 48.3g | 33.3g |
| 硬脂酸镁 | 1.0g | 1.0g | 1.0g | 1.0g | 1.0g | 1.0g |
然后将硬脂酸镁加入各样品中后混合5分钟。片芯(如，未包衣)在使用5/16″(0.79cm)SRC冲头的Manesty F-press上制备，按片均重为299mg设置冲模。然后使用重量比为4.1/1.9/89.0/5.0的乙酸纤维素、聚乙二醇3350、丙酮和水的溶液包衣片芯。使用Vector Hi-Coater LDCS 20 (可购自VectorCorporation，Marion，IA)进行包衣，得到总重为328mg的片剂。各片经0.6mm的钻头机械钻得一穿过包衣的孔。
溶出实验是在使用USP2轮翼(37℃；50RPM)的Hanson SR8溶出仪(可购自Hanson Research Corp.，Chatsworth，CA)中进行的。溶媒(每一样品900mL)为pH4.5的乙酸缓冲液。溶解后对样品进行分析，所用溶液为三乙胺/磷酸盐缓冲液(pH6.6)和四氢呋喃(38％)和甲醇(16％)溶液，所用仪器为具有Waters Symmetry C-18，5-μm色谱柱的HP1100系列HPLC(45℃；流速为1mL/min；注射容积为20μL；275nm检测)。本研究的结果如下表II所示(报道了随时间函数变化的溶媒中的溶解率)：
表II
| 试样 | 6小时 | 8小时 | 12小时 | 24小时 |
| 1-1(0％HEC) | 7％ | 13％ | 23％ | 44％ |
| 1-2(3％HEC) | 42％ | 55％ | 69％ | 84％ |
| 1-3(6％HEC) | 53％ | 62％ | 71％ | 86％ |
| 1-4(10％HEC) | 37％ | 54％ | 77％ | 88％ |
| 1-5(15％HEC) | 40％ | 55％ | 72％ | 87％ |
| 1-6(30％HEC) | 46％ | 62％ | 76％ | 89％ |
实施例2比较了渗透片芯配方中使用高分子量羟乙基纤维素以及其它常用水溶性聚合物的不同。
实施例2
使用列于下表III的配方经共同的工艺制备的片剂来研究不同聚合物对药物释放的影响。
表III
| 成分 | 2-1 | 2-2 | 2-3 | 2-4 |
| 柠檬酸西地那非 | 24.30g | 24.30g | 24.30g | 24.30g |
| XylisorbTM | 18.42g | 18.42g | 0.0g | 18.42g |
| Mannitol PearlitolTM 100SD | 0.0g | 0.0g | 18.42g | 0.0g |
| CarbopolTM 974 PNF | 6.86g | 0.0g | 0.0g | 0.0g |
| HPC KlucelTM HF | 0.0g | 6.86g | 0.0g | 0.0g |
| HPMC PharmacoatTM 603 | 0.0g | 0.0g | 6.86g | 0.0g |
| HEC NatrasolTM HX | 0.0g | 0.0g | 0.0g | 6.86g |
首先TurbulaTM混合上述成分15分钟制备得到混合物。混合物过250μm孔筛后再混合15分钟。上述各混合物中均加入0.43g硬脂酸镁，混合物再Turbula混合5分钟。使用具有7/16″(1.1cm)SRC的F-press加工制备成587mg/片的片芯(相当于每片中约含200mg西地那非游离碱)。在925g丙酮和25g水中溶解35g乙酸纤维素和15g PEG 3350制备得到包衣溶液。片芯使用LDCS 20包衣机(可购自Vector Corp)进行包衣，并增重约6-8％。使用500μm钻头在各片中机械钻得一孔。溶解实验(在pH2)的结果列于下表IV(报道了随时间函数变化的容媒中的溶解率)。PH2的溶媒为0.089N NaCl/0.01N HCl缓冲液。溶出实验使用100rpm转篮的CSP VankelTM溶出仪在37℃下进行，每片置于900mL溶液中。测定292nm的紫外吸收度进行分析。
表IV
| 试样 | 8小时 | 12小时 | 16小时 | 24小时 |
| 2-1(Carbapol) | 18 | 19 | 20 | 23 |
| 2-2(HPC) | 0 | 0 | 3 | 13 |
| 2-3(HPMC) | 4 | 8 | 30 | 53 |
| 2-4(HEC) | 67 | 76 | 79 | 84 |
实施例3进一步举例说明了在渗透系统中使用HEC和其它常用聚合物(聚乙烯氧化物)的差异。
实施例3
将125g盐酸舍曲林、242.5g山梨醇(Neosorb 30/60 DC)、3.5g十二烷基硫酸钠和25g Klucel EXF置于瓶中经Turbula混合30分钟制得混合物。样品1中加入了1g Natrasol 250H HEC、3g Neosorb 30/60 DC和15.8g上述混合物。样品2中加入了1g凝结级的Polyox WSR(Union CarbideCorp.)、3g Neosorb 30/60 DC和15.8g上述混合物。样品3中加入了1gPolyox WSR N80(Union Carbide Corp.)、3g Neosorb 30/60 DC和15.8g上述混合物。每一样品Turbula混合10分钟。每瓶中加入0.2g硬脂酸镁后再Turbula混合5分钟。每一样品的片芯由5/16″SRC的F-press加工制备成300mg的片剂(硬度为10-12kP)。片剂使用重量比为4.1/1.9/89.0/5.0的乙酸纤维素/聚乙二醇3350/丙酮/水溶液进行包衣。包衣时使用Vector Hi-CoaterLDCS 20(可购自Vector Corporation，Marion，IA)并使总片重增加约6％。各片经0.6mm的钻头机械钻得一穿过包衣的孔。使用浆速为50rpm的USPTypeII分析仪测试溶出度，温度为37℃，溶液为900mL的50mM乙酸钠缓冲液(pH4.5)。按照实施例1中描述的方法进行分析。表V中的结果表明了随时间函数变化的溶解率。
表V
| 试样 | 8小时 | 12小时 | 24小时 |
| 3-1(HEC) | 60 | 70 | 83 |
| 3-2(Polyox Coag.) | 42 | 59 | 71 |
| 2-3(Polyox N80) | 10 | 30 | 72 |
实施例4举例说明了高分子量HEC较低分子量HEC的重要性。
实施例4
使用下表V中列出的配方经常规工艺制备片剂，研究了不同配方对药物释放的影响。
表VI
| 成分 | 4-1 | 4-2 | 4-3 |
| 盐酸舍曲林 | 89.59g | 89.59g | 89.59g |
| 甘露醇2080 | 24.79g | 27.11g | 29.26g |
| 右旋糖 | 24.79g | 26.94g | 29.26g |
| HPMC 2910 | 10.58g | 10.58g | 10.58g |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.16g | 1.16g | 1.16g |
| HEC 250H | 8.93g | 8.93g | 0.0g |
| HEC 250L | 4.46g | 0.0g | 4.46g |
在TurbulaTM搅拌机(购自Glen Mills Inc.，Clifton，NJ)中分别混合表VI中列出的三种试验混合物20分钟。每种测试混合物中加入0.83g硬脂酸镁后在Turbula混合5分钟。片芯由1/4″(6.35mm)SRC的F-press加工制备成平均片重为165.3mg的片剂(相应于80mgA)。然后使用重量比为4.1/1.9/89.0/5.0的乙酸纤维素/聚乙二醇3350/丙酮/水的溶液包衣片芯。包衣时使用Vector Hi-Coater LDCS 20(购自Vector Corporation，Marion，IA)并使总片重增加约6％。各片经0.6mm的钻头机械钻得一穿过包衣的孔。按照实施例1中描述的方法进行分析。表VII中显示的结果为随时间函数的溶解百分比。
表VII
| 试样 | 6小时 | 8小时 | 12小时 | 22小时 |
| 4-1 | 70 | 77 | 80 | 93 |
| 4-2(无HEC-L) | 58 | 70 | 79 | 92 |
| 4-3(无HEC-H) | 21 | 26 | 39 | 72 |
实施例5举例说明了本发明在抗抑郁药中的应用及片剂在体内(狗)的性能。
实施例5
80mg的盐酸舍曲林片(基于游离碱)经如下工艺制备：Niro SP1高剪切力制粒机的10L料斗中装入600g盐酸舍曲林、200g NatrosolTM 250H、100g KlucelTM EXF、14g十二烷基硫酸钠和1146g山梨醇(NeosorbTM P110)。在高剪切力下加入9∶1的异丙醇∶水混合物(460g)形成颗粒。颗粒置于盘中在40℃烘箱中干燥16小时。使用装备有0.030英寸(0.762mm)300rpmConidur锉筛的M5A碾磨机碾磨颗粒。所得物与20g硬脂酸镁合并后在V-搅拌机中混合5分钟。将粉末用5/16″(8mm)SRC的KilianTM T100压片机(购自Kilian & Co.，Inc.，IMA Solid Dose Division，Horsham，PA)加工制备成重为299mg的片芯。片剂经Vector HCT-30 EP Hi-包衣机(购自VectorCorporation，Marion，IA)包衣。包衣溶液为重量比为4.1/1.9/89.0/5.0的乙酸纤维素/聚乙二醇3350/丙酮/水的溶液。包衣过程持续至片芯增重为起始重量的10％。所得片剂在40℃烘箱中干燥16小时。使用机械钻在每一片剂表面钻一900μm的孔。体外溶出试验显示在pH4.5环境中，6小时内释放约50％药物，24小时内释放约90％药物。三只狗一次给药四片。几天后重复这一过程。从粪便中回收片剂并分析残存在片芯中的药物。根据通便的大体时间记录在狗体内的存留时间。结果如下：9-17小时释放67.6±0.6％(样本数＝8)；20-27小时释放68.5±0.6％(样本数＝12)；30-40小时释放82±1％(样本数＝4)。作为比较，pH6.8(模拟肠液)的体外溶出度试验结果为：9-17小时释放约62％，20-27小时释放72％，30-40小时释放85％。
实施例6举例说明了保持良好的药物释放性能的同时使用不同渗透剂的灵活性。
实施例6
通过合并表VIII中列出的物质制备试验物并使用实施例2中描述的工艺进行测试。
表VIII
| 成分 | 6-1 | 6-2 | 6-3 | 6-4 | 6-5 |
| 柠檬酸西地那非 | 24.3g | 24.3g | 24.3g | 24.3g | 24.3g |
| NatrasolTM 250HX | 3.43g | 3.43g | 3.43g | 3.43g | 3.43g |
| PharmacoatTM 603 | 3.43g | 3.43g | 3.43g | 3.43g | 3.43g |
| PearlitolTM(甘露醇) | 18.42g | 0.0g | 0.0g | 0.0g | 0.0g |
| NeosorbTM P100T(山梨醇) | 0.0g | 18.42g | 0.0g | 0.0g | 0.0g |
| XylisorbTM 90(木糖醇) | 0.0g | 0.0g | 18.42g | 0.0g | 0.0g |
| 海藻糖 | 0.0g | 0.0g | 0.0g | 18.42g | 0.0g |
| 氯化钠 | 0.0g | 0.0g | 0.0g | 0.0g | 18.42g |
向每一瓶中加入0.43g硬脂酸镁后再进行5分钟的Turbula混合。使用7/16″(1.1mm)SRC的F-press加工制备成587mg/片的片芯(每片相应于200mgA西地那非游离碱)。将35g乙酸纤维素和15g PEG 3350溶于925g丙酮和25g水制得包衣溶液。使用LDCS 20包衣机对片剂进行包衣并使总片重增加约6至8％。使用500μm钻头对各片机械钻得一孔。溶出试验(pH2)结果显示在下表IX中(报道了随时间函数的在溶媒中溶解的百分比)
表IX
| 样品 | 8小时 | 12小时 | 16小时 | 24小时 |
| 6-1(甘露醇) | 45％ | 64％ | 76％ | 82％ |
| 6-2(山梨醇) | 48％ | 63％ | 74％ | 87％ |
| 6-3(木糖醇) | 57％ | 71％ | 78％ | 88％ |
| 6-4(海藻糖) | 39％ | 56％ | 66％ | 79％ |
| 6-5(NaCl) | 48％ | 63％ | 69％ | 76％ |
实施例7举例说明了使用既作为提高生物利用度的赋形剂(基于其在体内被预期的性能)又作为渗透剂的可溶性酸。
实施例7
通过Turbula混合下述成分20分钟制得混合物：24.3g柠檬酸西地那非、2.14g NatrasolTM 250HX、2.14g PharmacoatTM 603、4.29g XylisorbTM 90和16.71g抗坏血酸。混合物加入0.43g硬脂酸镁后再进行5分钟的Turbula混合。使用7/16″(1.1mm)SRC的F-press加工制备成587mg/片的片芯(每片相应于200mg西地那非游离碱)。将35g乙酸纤维素和15g PEG 3350溶于925g丙酮和25g水制得包衣溶液。使用LDCS 20包衣机对片剂进行包衣并使总片重增加约6至8％。使用500μm钻头对各片机械钻孔。溶出度试验(pH2)结果显示在8、12、16和24小时时各自相应的释放率为68％、77％、81％和87％。
实施例8进一步说明了本发明的多功能性。
实施例8
含有[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苄基]-甲胺盐酸盐(相当于含有300mg游离碱)的片剂通过下述工艺制备。高剪切力制粒单元(Niro SP1，10L bowl)中装入1015.2g药物、375.7g蔗糖(超细粒)、375.7g甘露醇粉末、121.8g羟乙基纤维素(NatrosolTM 250HX)、20.3g十二烷基硫酸钠，和101.7g羟丙基纤维素(KluceITM EF)。各成分以300rpm旋转速度和1000rmp切碎速度干燥混合5分钟。在高剪切力下加入9∶1的异丙醇∶水混合溶液(旋转速度为500rpm，切碎速度为1000rpm)。加入液体添加物后的样品在高剪切力下再混合1分钟。颗粒置于盘中在40℃烘箱中干燥16小时。使用装备有棒转子速度为300rpm的0.030″(0.762mm)Conidur锉筛的Fitzpatrick M5A碾磨机碾磨颗粒。所得物与19.6g硬脂酸镁合并后在8夸脱V-搅拌机中混合5分钟。将粉末由7/16″(1.1cm)SRC的Kilian旋转压片机压片加工制得重675mg的片芯(每片相应于300mg西地那非游离碱)。所得片剂经LDCS-20Hi-Coater进行包衣。包衣溶液为4.1/1.9/89/5.0(重量比)的乙酸纤维素/聚乙二醇3350/丙酮/水的溶液。包衣过程持续至片芯增重为起始重量的6-8％。所得片剂在40℃烘箱中干燥16小时。使用机械钻在每一片剂表面钻一900μm的孔。PH4.5(乙酸钠缓冲液)的体外溶出显示药物在12小时内释放率为84％，24小时内释放率为97％。
实施例9举例说明了配方中合用酸添加物及其有益效果
实施例9
含有[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苄基]-甲胺盐酸盐(相当于含有300mg游离碱)的片剂通过合并15.2药物、5.6g山梨醇、5.6g酒石酸、1.8g羟乙基纤维素(Natrosol 250HX)、0.3g十二烷基硫酸钠和1.5g羟丙基纤维素(Klucel-EF)制备得到。混合物在琥珀色玻璃瓶中用Turbula搅拌机混合20分钟。混合物装入小型制粒单元并在高剪切力作用下在6.5分钟内加入9∶1的异丙醇∶水混合溶液(7-8mL)。颗粒置于托盘中在40烘箱中干燥16小时。使用装备有0.030″(0.762mm)Conidur锉筛的Fitzpatrick L1A碾磨机以300rpm的速度碾磨颗粒。所得物中加入0.3g硬脂酸镁并使用Turbula搅拌机在瓶中混合5分钟。使用7/16″(1.1mm)SRC的Manesty F-press加工制备成675mg/片的片芯。使用LDCS-20包衣机进行包衣。包衣溶液为4.1/1.9/89/5.0(重量比)的乙酸纤维素(398-10；Eastman Chemicals)/聚乙二醇3350/丙酮/水的溶液。包衣过程持续至片芯增重为起始重量的6-8％。所得片剂在40℃烘箱中干燥16小时。使用机械钻在每一片剂表面钻一900μm的孔。PH7.5的模拟肠液(磷酸钾缓冲液)体外溶出实验显示含有酒石酸的制剂在12小时内的释放率为61％，16小时内的释放率为68％。相对应的，使用实施例9中同样方法制备的制剂(不含酒石酸)在12小时内的释放率为52％，16小时的释放率为53％。
实施例10举例说明了囊片形片剂较标准SRC形片剂的有利之处。
实施例10
49.5克Neosorb P110、50克[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苄基]-甲胺盐酸盐和0.25克硬脂酸镁在瓶中混合，过筛，然后turbula混合。使用FitzpatrickIR220 Chilsonator滚动压制混合物。使用研钵和研槌碾碎得到的带状压缩物。97.8克碾碎物与11.6克Natrosol 250HNF和5.8克Klucel EXF混合、瓶中混合、过筛并进行turbula混合。加入1.2克硬脂酸镁后turbula混合4分钟。片芯经最初的滚动压制1∶1(重量比)的化合物A和山梨醇的混合物进行制备。在瓶中将84％的上述混合物与10％Natrasol 250H NF和5％KlucelEXF合并制得混合物。此时，向混合物中加入1％的硬脂酸镁并进行5分钟turbula混合。使用7/16″SRC或0.254×0.748″囊片形F-press加工制备成629mg/片的片芯。使用Vector LDCS20 Hicoater和4％(重量比)的乙酸纤维素398-10、2％的PEG 3350、89％的丙酮和5％的水作为包衣溶液对片芯进行包衣得到增重9-10％的片剂。在SRC片表面或囊片形一端的末端机械钻得单孔(0.9mm)。使用USP Apparatus 2在50rpm的转速，37℃温度下进行溶出度试验，所用溶媒含50mM乙酸钠，pH为4.5。HPLC分析溶液中药物浓度。SRC形片释放50％药物的时间为10.4±2.2小时，囊片形片的时间为6.3±0.3小时。
实施例11表明囊片形片孔位置的有利之处。
实施例11
49.5克Neosorb P110、50克[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苄基]-甲胺盐酸盐和0.25克硬脂酸镁在瓶中混合，过筛，然后turbula混合。使用FitzpatrickIR220 Chilsonator滚动压制混合物。使用研钵和研槌碾碎得到的带状压缩物。97.8克碾碎物与11.6克Natrosol 250HNF和5.8克Klucel EXF混合，瓶中混合，过筛并进行turbula混合。加入1.2克硬脂酸镁后turbula混合4分钟。片芯经最初的滚动压制1∶1(重量比)的化合物A和山梨醇的混合物进行制备。在瓶中将84％的上述混合物与10％Natrasol 250H NF和5％KlucelEXF合并制得混合物。此时，向混合物中加入1％的硬脂酸镁并进行5分钟turbula混合。使用0.254×0.748″囊片形F-press加工制备成629mg/片的片芯。使用Vector LDCS20 Hicoater和4％(重量比)的乙酸纤维素398-10、2％的PEG 3350、89％的丙酮和5％的水作为包衣溶液对片芯进行包衣的得到较平均片芯重量增重9-10％的片剂。经(1)在片剂表面机械钻孔；(2)在环边一末端钻得1孔；(3)在环边两端各钻1孔得到通孔(0.9mm)。使用USPApparatus 2在50rpm的转速，37℃温度下进行溶出度试验，所用溶媒含50mM乙酸钠，pH为4.5。HPLC分析溶液中药物浓度。在37℃温度下进行溶出度试验，所用溶媒为pH4.5的含50mM乙酸钠的溶液，所用分析仪器为HPLC。表面有一孔的片剂释放50％药物的时间为8.2±0.2小时，末端有一孔的片剂释放50％药物的时间为6.3±0.3小时，两末端各有一孔的片剂释放50％药物的时间为6.8±0.3小时。
实施例12表明了菱形片剂(lozenge-shaped)的有利之处
实施例12
制备片芯时，合并42％(重量比)[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苄基]-甲胺盐酸盐，42％Neosorb 30/60DC，10％250H和5％Klucel EXF，手动过#20筛，在瓶中使用turbula搅拌机混合20分钟。加入硬脂酸镁(1％)后继续混合5分钟。使用7/16″SRC(对照)制得629mg/片的片芯，使用7/16″平面斜边制得750mg/片的片芯。平面片芯置于车床上雕刻成所需形状，直至片芯重量为629mg/片。使用Vector LDCS20 Hicoater和4％(重量比)的乙酸纤维素398-10、2％的PEG 3350、89％的丙酮和5％的水作为包衣溶液对片芯进行包衣的得到较平均片芯重量增重9-10％的片剂。在片剂表面机械钻得单孔(0.9mm)。使用USP Apparatus 2在50rpm的转速，37℃温度下进行溶出度试验，所用溶媒含50mM乙酸钠，pH为4.5。HPLC分析溶液中药物浓度。在37℃温度下进行溶出度试验，所用溶媒为pH4.5的含50mM乙酸钠的溶液，所用分析仪器为HPLC。SRC对照片释放50％药物的时间为9.4小时，锯齿SRC形片的时间为6.57.6小时。
实施例13举例说明了剂型中加入分散剂的优点。
实施例13
制备涂有分散剂的药物时首先将1.00g Pluronic F127 NF溶解于15.0g乙醇中。将10.09g[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苄基]-甲胺盐酸盐在该乙醇溶液中混成浆状。所得物在50℃烘箱中干燥12小时。干燥物过#40筛。在150-cc琥珀色瓶中合并7.20g上述过筛物、0.75g Klucel EXF、0.90g HEC Natrosol250 HX和6.00g Neosorb 30/60 DC制得试验混合物。在150-cc琥珀色瓶中合并6.48g化合物A、0.75gKlucel EXF、0.90g HEC Natrosol 250HX和6.72gNeosorb 30/60 DC制得对照混合物。试验混合物和对照混合物均过#16筛后turbula混合20分钟。在各种情况下，加入0.15g硬脂酸镁，然后再混合5分钟。使用0.313×0.625″囊片形的F-压片机加工制得775mg/片的片剂。使用Vector LDCS20 Hicoater和4％(重量比)的乙酸纤维素398-10、2％的PEG3350、89％的丙酮和5％的水作为包衣溶液对片剂进行包衣的至增重9-10％。在片剂环边末端机械钻得单孔(0.9mm)。使用USP Apparatus 2在50rpm的转速，37℃温度下进行溶出试验，所用溶媒为模拟肠液(SIN)，50Mm KH2PO4，pH为6.8)。使用HPLC分析溶液中药物浓度。进行溶出度试验时所用溶媒由模拟肠液(SIN)组成，该模拟肠液为由磷酸缓冲液配制的pH6.8的溶液，温度为37℃，所用分析仪器为HPLC。SRC对照片释放50％药物的时间为10.4小时，分散试验片的时间为8.56小时。
实施例14举例说明了剂型中混有碳酸氢钠的优点。
实施例14
在1.7L的Procept MI-MI-Pro料斗中合并169.6g[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苄基]-甲胺盐酸盐、82.9g的NeosorbP110(sorbitol，SPI Poyols)和7.5g的Klucel EXF(羟丙基纤维素，Aqualon)制得湿粒。颗粒以300rpm旋转速度和1000rmp切碎速度干燥混合4.0分钟。向混合物中以20g/min的液体速度加入56g乙醇，同时以600rpm旋转速度和1000rmp切碎速度湿法制粒4.5分钟。颗粒物在40℃对流炉中干燥16小时。颗粒物经300rpm具有0.030英寸Conidur锉筛的Fitzpatrick L1A研磨。最终含碳酸氢钠的制剂组合物通过将37.6g的制粒物与下述超细粒成分混合进行制备：12.5g的Neosorb 30/60DC(山梨醇，SPI Pharma，Lewes，Del.)、10.5g的酒石酸、5.0g的Natrosol 250H(羟乙基纤维素，Aqualon)和3.5g的碳酸氢钠。列出的成分在Turbula搅拌机中瓶混15分钟。接着加入硬脂酸镁后再于Turbula中混合2分钟。使用椭圆形(0.3125×0.6250英寸，Thomas Engineering)单冲F-压片机加工制得重量为775mg厚度为0.281英寸的片芯。使用Vector LDCS20 Hicoater和3.3％(重量比)的乙酸纤维素398-10、1.7％的PEG 3350、90.0％的丙酮和5.0％的水作为包衣溶液对片芯进行包衣的得到平均片芯重量增重7-9％的片剂。在椭圆形片的一端(环边)机械钻得一释放孔。此外，不含碳酸氢钠的对照制剂经相同的方法制备，其处理方法、包衣配方和释放孔的位置/大小均相同。对照片由下述组分组成：42.9g制粒物、14.3lg的Neosorb 30/60 DC(sorbitol，SPIPharma)、7.0g的酒石酸、4.9g的Natrosol 250H(羟乙基纤维素，Aqualon)和0.88g硬脂酸镁。使用USPApparatus 2在50rpm下900mL模拟肠液(SIN，50mMKH2PO4，pH6.8)中进行溶出试验。经HPLC测试溶出样本中化合物A的浓度。经24小时的溶出测试，97％的药物自含有碳酸氢钠的片剂中释放，而只有91％的药物自对照片中释放。
实施例15描述了优选片剂的制备和过程。
实施例15
制备2000g颗粒时，首先制备2000mL的90％异丙醇和10％的水混合溶液。下述成分加入SP1型高剪切力制粒机的10L料斗中：427.3g山梨醇、1125.6g[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苄基]-甲胺盐酸盐、134.9g的HEC 250HX和112.5g的Klucel EXF。这些成分以400rpm旋转速度和1000rpm切碎速度混合5分钟。然后设定旋转速度为500rpm切碎速度为1000rpm并同时以100g/mL速度泵入441.7mL的异丙醇/水。液体加入后立即停止混合。混合物置于盘中在40℃烘箱中干燥16小时。干粒经刀进式M5A碾磨机(300rpm，具有0.0315″Conidur锉盘)碾磨超过约4分钟。混合物加入4-夸脱V-搅拌机并混合15分钟。然后转入8-夸脱V-搅拌机中并加入396.9g酒石酸。混合物混合10分钟。此时，加入21.0g硬脂酸镁再混合5分钟。使用0.265×0.490″(用于150mgA；片重340mg)或0.3175×0.635″(用于300mgA；片重674mg)囊片形Killian T-100旋转压片机加工制备片芯。包衣溶液通过如下方法制备，将53.2g PEG 3350溶于140g水中，加入114.8g乙酸纤维素，在持续搅拌下加入2492g丙酮。使用LDCS-20锅包衣机以约20g/min的速度(出口温度28～30℃，气流30cfm)喷雾包衣溶液，直至增重至预定的基于平均片芯重量的6-7％。两种不同大小的片芯分别包衣。然后将片剂置于盘中在40℃烘箱中干燥16小时。干片或经0.9mm钻头机械钻孔或经激光钻得同样大小的孔。
实施例16
落入本发明范围的西地那非的如下配方按照实施例2中的通用工艺进行配制，配方如表X所示：
表X：配方
所有数值的单位均为克
| 成分 | 新配方 | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
| 柠檬酸西地那非 | 24.3 | 24.3 | 24.3 | 24.3 | 24.3 | 24.3 | 24.3 | |
| Xylisorb 90 | 22.06 | 10.75 | 10.75 | 8.1 | 15.6 | 13.1 | 8.1 | 8.1 |
| HPMC | 1.09 | 1.09 | 1.09 | 2.15 | 2.15 | 2.15 | 2.15 | 2.15 |
| HEC | 2.14 | 2.14 | 2.14 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 硬脂酸镁 | 0.43 | 0.43 | 0.43 | 0.45 | 0.45 | 0.45 | 0.45 | 0.45 |
| 柠檬酸西地那非(微粉化的) | 24.3 | |||||||
| 甲磺酸西地那非 | 24.3 | |||||||
| 抗坏血酸 | 11.31 | 11.31 | 10.0 | |||||
| 天冬氨酸 | 2.5 | 5 | ||||||
| 柠檬酸 | 10 | |||||||
| 酒石酸 | 10 | |||||||
Claims (15)
1.一种渗透片，含有
(a)单层压制的片芯，含有
(i)单剂量溶解度低于约1mL-1的非熟化药物，
(ii)重均分子量自约300,000至约2,000,000的羟乙基纤维素，以及
(iii)渗透剂
其中所述的羟乙基纤维素在所述的片芯中占约2.0％至约20％重量且所述的渗透剂占约15％至约75％重量份；
(b)包裹所述片芯的可透水层；以及
(c)所述层(b)内至少有一个将所述药物释放至围绕所述片剂的液体环境中的通路。
2.权利要求1的渗透片，其中所述的羟乙基纤维素的重均分子量为700,000至1,500,000。
3.权利要求2的渗透片，其中所述的羟乙基纤维素在所述片芯中占约3％至约15％重量。
4.权利要求1的渗透片，其中所述的存在于所述片芯中的渗透剂为糖。
5.权利要求4的渗透片，其中所述的糖为山梨醇。
6.权利要求1的渗透片，其中所述的非熟化药物和所述的渗透剂的结合物的平均延展性自约100至约200Mpa。
7.权利要求1的渗透片，其中所述的非熟化药物和所述的渗透剂的结合物的平均抗张强度自约0.8至约2.0Mpa。
8.权利要求1的渗透片，其中所述的非熟化药物和所述的渗透剂的结合物的平均脆裂系数低于约0.2。
9.权利要求1的渗透片，在所述的片剂中还含有5至25％重量的pH调节剂。
10.权利要求9的渗透片，其中与非熟化碱性药物合用的所述的pH调节剂选自酒石酸、己二酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、谷氨酸、马来酸、山梨酸和甲苯磺酸。
11.权利要求9的渗透片，其中这种片剂的表面积与体积比值大于0.6mm-1。
12.权利要求1的渗透片，其中所述片剂为椭圆形以使得主轴与次轴比值为1.3至3。
13.权利要求1的渗透片，其中所述片剂为囊片形以使得主轴与次轴比值为1.3至3。
14.如权利要求12或13的渗透片，还含有一单孔，该孔在主轴和片剂外表交叉点3mm内形成。
15.权利要求1的渗透片，其中所述非熟化药物至少占所述片芯重量的30％。
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