CN1232412A - 用来制造特别用于化学或生物制品试样的、具有凹坑的板的方法和装置 - Google Patents

Abstract

根据本方法,可藉助热变形对一种由塑态材料制成的片材进行处理。提供一模具(4),它穿制有多个孔(5_i),所述各孔根据待形成在所述片材内的各凹坑的分布情况而分布,将所述片材放置在所述模具(4)上,并将所述片材加热至使它处于塑态的温度,并在所述片材的两侧面之间建立一气压,从而使垂直于所述模具的各孔的所述片材能凸耸入这些孔内,从而呈现出各凹坑(7_i)的形状,由此使各凹坑的底部与所述模具的其它表面脱开而没有任何接触。

Description

用来制造特别用于化学或生物制品试样的、具有凹坑的板的方法和装置

                        本发明的背景

本发明涉及一种用来制造特别用于化学或生物制品试样的、具有凹坑的板的方法和装置，更具体地说，涉及一种由塑态热变形材料制成的片材所制成的板。

已知这种具有各凹坑的板可用来进行生物试验或培养，并且它们是由一种已热变形的有机塑料材料(聚碳酸酯)片材制成的。装在各凹坑内的各试样常常需要用一显微镜透过各凹坑的底部来进行观察，尤其是当这些试样含有因重力作用而聚集在这些凹坑底部的活细胞时。由有机塑料材料制成的板通常不太适于进行这种观察，因为这种有机塑料材料的光学性能不理想，诸如双折射、所述材料的荧光性、无光学光洁度的表面等。

为了克服这种缺陷，有一种所谓的“微量滴定法”板，它是由一种注塑材料制成的，这种板包括多个二维分布的、无底的凹部。将一由具有光学品质的聚碳酸酯制成的板胶合在所有的凹部上，以形成变得独立的各凹坑的底部。显然，这种板可以利用显微镜、透过各凹坑的底部来进行观察，但是，它仍具有以下缺陷：它需要利用一可能对细胞培养物来说具有毒性的粘结剂来胶合所述聚碳酸酯板，将各板胶合在一起还会提高所述板的制造成本。

                        本发明的概述

本发明旨在制造一种具有各凹坑的板，它没有上述缺陷，并且可以利用一显微镜进行观察，同时制造成本低廉。

本发明的该目的，以及其它一些在阅读了以下描述后变得清楚的目的，是由一种用来制造本发明前序部分内所描述的那种类型的、具有各凹坑的板的方法来实现的，该包括包括以下步骤：

a)提供一模具，所述模具穿制有多个孔，所述各孔根据待形成的的各凹坑的分布情况而设置；

b)将一可热变形材料放置在所述模具上，并将所述片材加热至使它处于塑态的温度，以及

c)在所述片材的两侧面之间建立一气压，从而使垂直于所述模具的各孔的所述片材能凸耸入这些孔内，从而呈现出各凹坑的形状，由此使各凹坑的底部与所述模具的其它表面脱开而没有任何接触。

正如将在下文中看到的那样，这种方法可以使一凹坑的底部的两个相对的表面保持一具有光学品质的表面或光洁状态，从而可以透过该底部来进行观察，这种光学光洁度保持完好，因为在模制过程中，各凹坑的底部和其它表面之间发生的任何能影响其表面状况的接触均得以避免。

为了实施这种方法，本发明提供了一种装置，它包括a)一模具，它具有一能承接一可热变形片材的侧面，所述模具垂直于所述侧面穿制有多个孔，b)一限定所述模具使之具有一空间的壳体，c)用来对所述片材进行加热并使它处于塑态的装置，以及d)一低压气体发生器，它可以有选择地连接于所述空间，以藉助凸耸入垂直于所述各孔的所述片材的各孔内而使所述片材内的孔热变形。

本发明的方法可以制造一种具有各凹坑的板，所述板包括分布在由热塑性材料制成的片材内的热变形凹坑，其特点在于，形成在片材内的凹坑的壁面的两侧呈现出具有光学性能的表面状态。所用的热塑性材料最好由无机玻璃组成。

本发明的其它特征和优点将在阅读了以下描述后变得更为清楚。

                        附图的简要说明

图1是用来实施本发明方法的装置的第一实施例的示意图。

图2是一块利用图1所示装置获得的、具有诸个凹坑的板的局部立体图。

图3是本发明板的剖视图，所述板安装在一适于该板的框架上。

图4是用来实施本发明方法的装置的第二实施例的示意图。

                        较佳实施例的描述

现请参阅图1，它以剖视图的形式示出了一限定出一空间2的壳体1，所述空间可以被设置成通过一管子3的中介作用与一低压发生器(未示)连通。所述壳体被一模具4所封闭，所述模具4的总体形状呈一其上被一些圆柱形孔5₁、5₂、…5_i穿孔的平板，并且其轴线垂直于其表面。这些孔也可以是圆锥形的，并且在这种情况下，它们的锥度是5-20°。它们的截面可以是圆形的或者是多边形的，例如，边缘倒圆的方形。诸孔最好具有相同的几何形状，并且是以一种密集的、规则的、二维分布形式呈行、列设置的。

为了能制造出一块根据本发明的、具有诸个凹坑的板，在将一诸如无机玻璃之类的热塑性材料片材或一诸如聚碳酸酯之类的有机材料片材放置在模具4上之后，将壳体1放置在一烘炉内。所述片材的表面状态所具有的光学品质必须可与待制造的各凹坑的底部壁面所需性能相适应。对所述烘炉进行加热至可使玻璃达到一其粘度适于进行热变形作业的温度。空间2内随即就建立起一与存在于所述烘炉内的气体压力相比较低的低压，特别是在与面朝着空间2相对的所述板面处建立起一低压。由于气压差，所述玻璃板就在该板的那些覆盖住各孔5i的区域内发生变形。这些区域朝着空间2的方向耸起，并逐渐呈现出一种近似半球形的形状。

根据本发明的一重要特征，对所述板的温度、往壳体1内施加低压的时间以及该低压值进行调节，从而在它们逐渐变形的过程中，所述板的凸耸区域基本上能始终保持与所述孔的各表面以及其它任一表面相分开。以此方式，可以保证一具有诸凹坑7₁、7₂、…、7_i的板6的制造，如图1的剖视图所示的那样，每一凹坑的壁面的两侧具有一优良的光学光洁度，这是由于在真空下利用热变形来形成这些凹坑的过程中，这些壁面和所述模具的各表面之间是没有任何接触的。

可以理解的是，所获得的光学光洁度对于生物培养的观察来说是非常有利的，例如，透过在该处完成这些培养的各凹坑底部来观察。当用来制造所述板的材料是一种具有光学性能的材料时，诸如无机或有机玻璃，更是如此。对于生物的培养来说，由于矿物玻璃(mineral glass)的化学惰性，因此，选择一种矿物玻璃是特别合适的。

还应予注意的是，由于采用真空热变形方法来制造这些凹坑，因此，本发明的具有凹坑6的板具有这样一些凹坑，这些凹坑的底部厚度要薄于在开口处的厚度。因此，本发明的制造方法可以制成出其凹坑底部厚度较小的板，例如小于0.2毫米，所述板适于利用一具有极短焦距的显微镜进行观察，诸如，共焦显微镜。在图3中，示出了这样一种显微镜的透镜20，它正通过一index-adapting液体的液滴21对一凹坑的底部进行观察。

作为一说明性和非限制性例子，下面对具有本发明各凹坑的板的一实施例进行描述，如图2和图3所示。所述板由一种平面状的玻璃板制成，在康宁公司的产品目录中其标号为0211，该板覆盖住一80毫米×116毫米的表面，并包括呈8、16或32行且12、24或48列设置的96、384或1536个凹坑。所述板还可以具有一显微镜载物片(26×76毫米)的标准尺寸，并包括例如60或250个凹坑。各凹坑的间距适于用于多路分布吸移管的常用装置。

为了使这些板热变形，模具4由一种耐火合金制成，在UGINE公司的产品目录中其标号为NS 30(AFNOR Z12CN25-20)，该模具穿制有一些深度为2毫米且直径为2毫米的孔，这些孔被一些厚度至少为0.25毫米并最好具有5-20℃[原文如此]后角的壁面所隔开。在承接玻璃板的所述模具的表面上，预备了粉状氢氧化钙的酒精悬浮液(alcohol suspension)，后者具有小于1毫米的粒径，加入分散剂，诸如可以从BYK Chemie公司(德国)获得的试剂DISPERBYK 190。该悬浮液有助于在具有各凹坑的板发生热变形之后将所述板与所述模具分开。由于是施加在所述模具的顶面上，因此，该悬浮液不会影响各凹坑底部的表面状态。

将平面状的玻璃板安装在模具4上，并将所述板/模具、壳体组件设置在一烘炉内，并将后者加热至一近似675-695℃的温度，并保持该温度约5-7分钟，同时将一0.75巴的低压施加给空间2。

最初的平面状玻璃板最好具有0.3毫米的厚度。从上文中可以看到，各凹坑的底部的厚度较小，在该例子中，近似0.160毫米。这种厚度与显微镜的透镜的焦距相一致，尤其是共焦显微镜，其焦距通常是0.2毫米。

由于形成有各凹坑并且所述板的温度能使得所述板具有足够的刚度(或近似550-600℃)，因此，在所述模具可以保持冷却并损坏所述板之前，藉助在空间2内建立一微小的过压，可将所述板与所述模具分开。

图2示出了利用一具有机械扫描作用的显微镜看到的所得板的表面的一局部。在该图中，各凹坑7_i、7_i+1大体上呈半球形的形状，该图还示出了各凹坑的开口藉助一些表面而彼此相连，具有一连续的曲率，而不是不连续的。从至少两个角度说，这种几何形状是有利的。它可以防止当液体介质内的培养物被分布在各凹坑内时各气泡被俘获在所述表面上。它还可以有助于活细胞因重力作用而收集在各凹坑的底部，这将在下文中看到。

有两种方法可以用来将培养物分布在一液体介质内，或者，更普通的是，分布在各不同凹坑的任何液体内。第一种方法包括使用一些彼此独立的或成组的标准微量吸移管。第二种方法包括将一液滴沉积在所述板上，所述液滴可同时覆盖住几个相邻的凹坑。藉助重力，该液体可散布在所述板上，还可能会填满其它相邻的凹坑。如果液体含有植物或动物细胞，人们可注意到，在重力作用下，它们自己就会分布在各凹坑之间，并且较佳的是，它们会重新聚集在它们的底部。

还可以将一种诸如硅烷之类的疏水制品施加于所述板的表面，围住各凹坑的各开口。该表面的这种处理有助于各凹坑的填充，因为它可以防止液体停留在各凹坑之间。它还可以避免在相邻凹坑被填满之后有液体将两相邻凹坑连通起来。这种处理可以对一块具有250个或1536个直径为2毫米的凹坑的板进行操作，而不需要进行特殊的预防措施，而且这种板甚至还可以被上下倒置过来，以例如进行悬滴培养。

本发明的具有各凹坑的板6可以藉助一被卸空的框架8来支承，所述框架8具有一边缘8’，所述板6的周缘紧抵在所述边缘上，如图3所示。板6可以被胶合于或焊接于框架8，于边缘8’处。框架8的高度大于板6的厚度，从而可以防止各凹坑的底部与一其上放置所述框架的表面相接触。后者还有助于对本发明的板进行手动或自动的搬运作业，

图4示出了用来实施本发明方法的所述装置的另一实施例，它适于进行连续的生产，并且从经济的角度说也是有利的。这种装置包括一盛装熔融玻璃的容器(未示)，它可通过一狭缝9将一粘度经调整的玻璃片材排放出去。该片材是由一圆柱形滚筒10来处理(take up)，所述圆柱形滚筒安装得能使它围绕固定轴11旋转，并且可以藉助装置(未示)以预定速度被驱动。

滚筒10与一位于所述滚筒内部的圆柱形内芯整体地相连。所述内芯的表面于滚筒10的内表面稍稍隔开，紧靠在那些形成内芯12上的诸如13₁、13₂等轴向凸肋上。

对于它来说，固定轴11被掏空而呈圆周腔室14的形式，该腔室通过一径向沟槽15和一轴向通道16的中介作用而与一低压发生器(未示)连通。当滚筒10转动时，腔室14在每一时刻均能藉助诸如18₁、18₂之类的环形腔室之一与诸如17₁、17₂、17₃之类的几个径向沟槽之一连通，所述环形腔室位于滚筒10和内芯12之间，于各凸肋13_i的平面处。

滚筒10起着一用于玻璃片材19的模具的作用，所述玻璃片材将该滚筒包封起来。为此，所述滚筒上有一些穿孔5’_i，如图1中的模具4那样。由于所述低压发生器与管子16相连，因此，连续不断地从狭缝19中传送下来的玻璃片材19藉助所述滚筒表面的抽吸作用而被抓紧，然后该玻璃片材将所述滚筒的近似1/4表面包封住。片材19在其与滚筒相接触的侧面处因管子17_i的作用受到一低压，所述管子可在一给定时刻将一低压传送至相应的旋转环形腔室18₁、18₂。可见，穿制在滚筒10内的穿孔5’_i随后是起着图1所示模具的孔5_i的作用，在玻璃片材19的各凹坑的形成过程中，它通过使这些凹坑的表面与任何接触面相分开而形成的，如结合图1在上文中看到的那样。对离开漏斗9的玻璃的流动速率、所述滚筒的旋转速度、片材19的温度和厚度，以及施加于该片材的低压进行调整，从而可以获得基本上半球形的、与图1所示的那些相同的凹坑。经过如此变形的片材离开滚筒10，从而随后可以在一高温下进行切割，并随后藉助未予图示的装置而冷却，以形成分段6_i、6_i+1，每一所述分段均能构成一块根据本发明的具有各凹坑的板。

清楚的是，图4所示装置可保证板的连续生产，与图1所示装置相比，其生产过程更适于大生产量。对于这种生产过程来说，玻璃的温度可以在740-760°C范围内，并且玻璃片材和滚筒之间的接触时间仅为5-20秒。所述滚筒的温度可藉助未予示出的装置而保持在近似550-600℃。

至此显然的是，本发明确实可以获得预定目的，也就是，可以保证以低成本来制造具有各凹坑的板，所述板可透过它们的底部、借助显微镜来观察各凹坑的含量。除了本发明板的前文指出的那些优点之外，所述板还具有可含有各种数量凹坑的优点，所述数量可以是很高的，所述制造方法适于小容积的凹坑，例如，0.2-10毫升。由于具有数量极多的凹坑，所以可同时对大量试样进行处理，例如，100,000试样/天，这在如今已是很常规的。此外，本发明板的各凹坑，由于它们的几何形状和它们的无中断性连接，因此，有助于使每一凹坑内的所含液体形成一凸弯液面。当所述液体含有活细胞时，它们由此可因具有一用来与空气交换氧的最大表面而得到益处，这对于活细胞的发展来说是有利的。此外，如果所述凹坑的容积很小，这些凹坑内表面所含的毒素对各凹坑内所含试样造成的污染，以及盛装在各凹坑内的溶剂通过各壁面的散逸作用也是尤为重要的。本发明使用具有高化学惰性的玻璃来制造具有这样一些小容积凹坑的板是特别有利的，它可以最大程度地减少该问题。

正如从上文中可以看到的那样，本发明可以制造出具有大体半球形底部的凹坑的板。如果有将几摩尔的珠滴的综合体放置在这些凹坑内，那么，它可以有利地降低覆盖住各珠滴的试剂的容积。

当然，本发明并不仅限于所描述的和所示出的那些实施例，这些实施例仅仅是作为例子给出的。因此，本发明的板可以用来在一些化学制品以及生物制品或材料的试样上进行试验。此外，虽然由于无机玻璃具有上述化学惰性，因此对于制造这种板来说是较佳的，但是，也可以采用其它材料或例如有机的热塑性材料。除了具有光学品质的透明材料之外，如果不需要透过所述凹坑的底部来进行观察，也可以用其它材料。

Claims (14)

1．一种用来藉助一处于塑态的片材的变形来制造一具有诸凹坑的板的方法，所述板设计成能容纳化学或生物制品试样，它包括以下步骤：

a)提供一具有多个孔的模具(4；10)，所述各孔根据待形成在所述片材内的各凹坑的分布情况而分布，

b)将一可热变形材料的片材放置在所述模具(4；10)上，并将所述片材加热至使它处于塑态的温度，以及

c)在所述片材的两侧面之间建立一气压，从而使垂直于所述模具的各孔的所述片材能凸耸入这些孔内，从而呈现出各凹坑(5_i；5’_i)的形状，由此使各凹坑的底部与所述模具的其它表面脱开而没有任何接触。

2．一种用来实施如权利要求1所述方法的装置，其特征在于，它包括a)一模具(4；10)，它具有一能承接一可热变形片材的侧面，所述模具垂直于所述侧面穿制有多个孔(5_i；5’_i),b)一限定所述模具(4；10)使之具有一空间(2；18)的壳体(1；12),c)用来对所述片材进行加热并使它处于塑态的装置，以及d)一低压气体发生器，它可以有选择地连接于所述空间(2；18)，以藉助凸耸入垂直于所述各孔的所述片材的各孔内而在所述片材内使凹坑(7_i)热成形。

3．如权利要求2所述的装置，其特征在于，穿制入所述模具(4；10)内的各孔(5_i；5’_i)的形状可以是从以下形状中选择出来的：圆柱形、或圆锥形，并且横截面是圆形或多边形的。

4．如权利要求2或3所述的装置，其特征在于，所述各孔(5_i；5’_i)以一种规则地方式二维地分布。

5．如权利要求2-4中任一权利要求所述的装置，其特征在于，所述模具(4)的那一承接所述片材的表面大体上是平面状的，并且它可以承接一个体化的片材。

6．如权利要求2-5中任一权利要求所述的装置，其特征在于，它包括在空间(2)内建立低压的装置，所述低压可以将所述模制板与其模具(4)分开。

7．如权利要求2-4中任一权利要求所述的装置，其特征在于，所述模具(10)的那一承接所述片材的表面是圆柱形的，而且该表面围绕其轴线连续地转动以承接一处于塑态的片材(19)，所述片材藉助一供送源(9)而连续地卸料在所述模具的一部分表面上，所述片材离开该表面从而提供一具有各凹坑的连续片材。

8．如权利要求7所述的装置，其特征在于，它包括连续地切割藉助模具(10)的表面所提供的片材以形成一些具有各凹坑的板的装置。

9．利用权利要求1所述方法获得的、具有各凹坑的板，它包括分布在由热塑性材料制成的片材内的热成形凹坑，其特征在于，形成在片材内的凹坑(7_i)的壁面的两侧呈现出具有光学品质的表面状态。

10．如权利要求9所述的板，其特征在于，它由无机玻璃组成。

11．如权利要求9和10中任一权利要求所述的板，其特征在于，其厚度是从底部朝着各凹坑的开口方向递增。

12．如权利要求11所述的板，其特征在于，在各凹坑底部处的其厚度小于0.2毫米。

13．如权利要求9-12中任一权利要求所述的板，其特征在于，围绕各凹坑的开口，它具有一疏水的覆层。

14．如权利要求9-13中任一权利要求所述的板，其特征在于，它包括以二维方式规则分布的凹坑。

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