CN117604108A - 用于肝癌诊断和预后判断的生物标志物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种用于肝癌诊断和预后判断的生物标志物及其应用。更具体地，本发明涉及一种用于肝癌的诊断和预后判断的生物标志物，所述生物标志物选自MME、PRCP和MEP1B中的一种或多种。本发明人已发现，MME、PRCP和MEP1B在肝癌患者中的表达水平低于健康人群中的表达水平。更特别地，本发明人发现，MME、PRCP和MEP1B的低水平表达在用于诊断肝癌时具有良好的灵敏度和特异性，并且与肝癌患者的预后相关，因此可以作为用于肝癌诊断和预后判断的生物标志物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种用于肝癌诊断和预后判断的生物标志物及其应用。
背景技术
肝癌是常见的恶性肿瘤之一，近年来，其发病率在全球范围内呈上升趋势。据估计，到2025年，全球每年将有100万人口罹患肝癌。据世界卫生组织发布的2018年全球范围内恶性肿瘤流行情况的数据显示：肝癌新发病例约84万人，在所有恶性肿瘤中位居第六名；死亡病例约78万人，在恶性肿瘤中位居第四名。因此，肝癌严重威胁人类的生命健康，是人类面临的重要公共卫生问题之一。
原发性肝癌包括肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)、肝内胆管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)以及其它罕见的癌症，其中肝细胞肝癌是原发性肝癌最常见的形式，占比高达90％左右。乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、黄曲霉素、嗜烟、酗酒、糖尿病、肥胖等是引发肝癌的主要原因。早期肝癌症状不明显，患者通常仅仅表现出非特异性的消化道症状，如食欲不振、恶心、呕吐等，因此很难在早期确诊。超过85％的肝癌患者在就诊时已经是中晚期，患者生存期不足2年。因此，肝癌早筛的意义重大，可以显著提高患者的生存期和生活质量，也可以大大减少癌症的治疗费用。
目前临床上常用的肝癌的诊断方法包括：腹部超声、血清学甲胎蛋白(AFP)检测、X线计算机断层成像(CT)、磁共振成像(MRI)及细针穿刺活检等。单独腹部彩超检查对早期肝癌诊断的灵敏度只有32％，单独血清甲胎蛋白检测对早期肝癌诊断的灵敏度约为32％-49％。彩超联合血清甲胎蛋白检测可将肝癌诊断的敏感性提升至63％左右，灵敏度仍较低。而其它影像学检查如CT或MRI等有辐射性，且花费较高，而且同超声一样，受医师操作水平和患者体型的影响。所以，整体来讲，这些方法或灵敏度低或对医师技术水平要求较高或花费较大或具有创伤性，难以满足早期筛查的需求。
已发现可潜在用于肝癌诊断和预后判断的几种生物标志物，包括Glypican-3(GPC3)蛋白，其是一种肝癌特异性抗原蛋白，通常在胚胎和肝细胞癌（HCC）患者的肿瘤细胞中表达，GPC3具有成为肝癌标志物和治疗靶点的巨大潜力。去唾液酸糖蛋白受体2(ASGR2)被发现在肝癌患者外周血中表达水平明显升高，提示ASGR2基因的表达水平可能与肝癌发生发展相关，检测其表达水平有望作为肝癌早期发病的预测指标。然而这些生物标志物在肝癌诊断和预后判断中的应用仍需更深入研究，并且仍然需要寻找其他新的肝癌诊断和预后判断生物标志物。
循环肿瘤细胞是从原发肿瘤或者转移肿瘤上脱落下来、释放进入血液循环中的一群肿瘤细胞亚群。近些年的研究发现，一方面，循环肿瘤细胞在肿瘤发生的很早期就可能出现在患者的外周血中，这为癌症的早期诊断提供了帮助。另一方面，这些循环肿瘤细胞还可以用来预测癌症患者的预后，循环肿瘤细胞的发现往往预示着肿瘤的复发或转移，这也提示患者的预后不良。如何使用循环肿瘤细胞来对癌症尤其是特定癌症例如肝癌进行诊断或者预后，这也是我们未来在循环肿瘤细胞系列探索中的一个重要方向。使用循环肿瘤细胞进行诊断或预后的一大好处是其可以有效替代肿瘤活检，对于那些无法进行病理组织活检的患者，这是一个很好的替代指标，它可以帮助临床医生实时地对癌症的生物学特征进行动态监测和判断。然而，由于循环肿瘤细胞数量稀少，利用其作为诊断癌症尤其是特定癌症例如肝癌的手段存在挑战，并非所有的癌症相关标志物都可以在循环肿瘤细胞中被检测到。
因此，寻找新的肝癌诊断相关标志物尤其是适用于借助循环肿瘤细胞进行诊断的生物标志物具有重要的临床价值。
发明内容
为了解决上述问题，本发明人已发现，MME、PRCP和MEP1B在肝癌患者中的表达水平低于健康人群中的表达水平。更特别地，本发明人发现，MME、PRCP和MEP1B的低水平表达在用于诊断肝癌时具有良好的灵敏度和特异性，并且与肝癌患者的预后相关，因此可以作为用于肝癌诊断和预后判断的生物标志物。
如本文所用，MME是膜金属内肽酶（membrane metalloendopeptidase，MME）的简称，其NCBI Gene ID为4311。
如本文所用，PRCP是脯氨酰羧肽酶（prolylcarboxypeptidase，PRCP）的简称，其NCBI Gene ID为5547。
如本文所用，MEP1B是穿膜肽酶A亚基β（meprin A subunit beta，MEP1B）的简称，其NCBI Gene ID为4225。
具体地，本发明提供了一种用于肝癌诊断的生物标志物，其中所述生物标志物选自MME、PRCP和MEP1B中的一种或多种，优选全部。
在其他方面，本发明还提供了一种用于肝癌预后判断的生物标志物，其中所述生物标志物选自MME、PRCP和MEP1B中的一种或多种，优选全部。
在其他方面，本发明还提供了一种用于肝癌诊断的试剂盒，所述试剂盒包含用于检测MME、PRCP和MEP1B表达的试剂。
在其他方面，本发明还提供了一种用于肝癌预后判断的试剂盒，所述试剂盒包含用于检测MME、PRCP和MEP1B表达的试剂。
在其他方面，本发明还提供了检测MME、PRCP和MEP1B表达的试剂在制备用于肝癌的诊断的工具中的用途。
在其他方面，本发明还提供了检测MME、PRCP和MEP1B表达的试剂在制备用于肝癌的预后判断的工具中的用途。
进一步地，所述肝癌的诊断包括以下步骤：
（1）收集待测受试者的样本，和收集对照样本；
（2）检测并比较待测受试者样本和对照样本中MME、PRCP和MEP1B的表达水平；
如果待测受试者的样本中MME、PRCP和MEP1B的表达水平与对照样本中MME、PRCP和MEP1B的表达水平相比降低，则诊断所述待测受试者患有肝癌或处于患有肝癌的风险中。
进一步地，所述对照样本来源于健康人群或待测受试者的健康组织。
进一步地，所述肝癌的预后判断包括以下步骤：
（1）收集预后肝癌患者的样本为待测组，并以预前肝癌患者的样本为对照组；
（2）检测并比较待测组和对照组的样本中MME、PRCP和MEP1B的表达水平；
如果待测组样本中MME、PRCP和MEP1B的表达水平与对照组样本中MME、PRCP和MEP1B的表达水平相比升高，则判断待测组的预后良好。
如本文所用，所述受试者包括哺乳动物，优选为灵长类哺乳动物，更优选为人。
如本文所用，所述待测受试者的样本包括受试者的临床生物样本，包括但不限于血清、血浆、全血、分泌物、棉拭子、脓液、体液、组织、器官、石蜡切片、肿瘤组织、活检样本、循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA或尿液脱落细胞中的一种或几种。在优选的实施方案中，所述待测受试者的样本包括待测受试者的肝脏组织，例如肝脏活检样本，所述对照样本来源于健康受试者的肝脏组织，例如肝脏活检样本，或待测受试者的健康组织，例如癌旁组织。在优选的实施方案中，所述待测受试者的样本为循环肿瘤细胞。
如本文所用，所述预后和预前肝癌患者的样本包括受试者的临床生物样本，包括但不限于血清、血浆、全血、分泌物、棉拭子、脓液、体液、组织、器官、石蜡切片、肿瘤组织、活检样本、循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA或尿液脱落细胞中的一种或几种。在优选的实施方案中，所述预后和预前肝癌患者的样本包括待测受试者的肝脏组织，例如肝脏活检样本。在优选的实施方案中，所述预后和预前肝癌患者的样本为循环肿瘤细胞。
如本文所用，检测待测受试者的样本中MME、PRCP和MEP1B的表达的试剂没有特别限制，并且是本领域技术人员熟知且容易获得的用于检测受试者样本中MME、PRCP和MEP1B在mRNA或蛋白质水平上的表达的试剂。例如，用于检测受试者样本中MME、PRCP和MEP1B的表达的试剂可以包括用于实时荧光定量PCR、酶联免疫吸附法(ELISA)、蛋白/肽段芯片检测、化学发光、免疫印迹、微珠免疫检测、微流控免疫的相应试剂。
本发明的有益效果
本发明人已发现，MME、PRCP和MEP1B在肝癌患者中的表达水平低于健康人群中的表达水平。更特别地，本发明人发现，MME、PRCP和MEP1B的低水平表达，尤其是这三者在联合使用时，在用于诊断肝癌时具有良好的灵敏度和特异性，并且与肝癌患者的预后相关，因此可以作为用于肝癌诊断和预后判断的生物标志物。此外，本发明还发现可以通过收获受试者的循环肿瘤细胞并检测其中MME、PRCP和MEP1B的表达水平来对肝癌进行诊断和预后判断。
附图说明
图1显示了MME、PRCP和MEP1B在肝癌组织样本和癌旁正常组织样本中的表达水平。
图2显示了MME、PRCP和MEP1B在肝癌患者循环肿瘤细胞中的表达水平。
图3显示了MME、PRCP和MEP1B在人肝癌细胞Huh-7和人正常肝细胞L02中的表达水平。
图4显示了在过表达MME、PRCP和MEP1B后，人肝癌细胞Huh-7的迁移能力和侵袭能力的变化。
图5显示了MME、PRCP和MEP1B单独和联合地在肝癌患者与健康人群中的ROC曲线分析。
图6显示了MME、PRCP和MEP1B单独和联合地在肝癌患者与健康人群中的Kaplan-Meier生存曲线分析。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1：人肝癌与配对正常组织的表达谱芯片分析
肿瘤基因组图谱(TCGA)计划由美国National Cancer Institute(NCI)和National Human Genome Research Institute(NHGRI)于2006年联合启动的项目，利用大规模测序为主的基因组分析技术，针对36种癌症进行大规模实验，TCGA基因组分析中心(GCC)比对肿瘤和正常组织，寻找与各癌症或者亚型相关的基因突变、扩增或者缺失。为理解癌症的分子机制，提高人们对癌症发病分子基础的科学认识提供帮助。
TCGA标准方法下载132对肝癌组织和正常组织的全基因表达谱数据及临床信息，统计分析采用R语言(3.1.1版本)软件，需安装及加载的程序包(heatmap，venndiagram，hist等)，然后用DESeq和edgeR程序包进行分析，找出差异表达的基因。最终筛选到在肝癌中显著低表达的三种基因，即MME、PRCP和MEP1B。
实施例2：MME、PRCP和MEP1B在肝癌中低表达
收集临床105例肝癌组织样本和58例癌旁正常组织样本，分别使用TRIzol法提取上述肝癌组织样本和癌旁正常组织样本的RNA，利用RT-qPCR方法分别检测MME、PRCP和MEP1B的mRNA水平。结果如图1所述，其证实MME、PRCP和MEP1B在肝癌中低表达。
实施例3：肝癌患者的循环肿瘤细胞中MME、PRCP和MEP1B表达水平的检测
1）抽取肝癌患者静脉血10mL于ACD抗凝管中，常规离心分离血浆备用；
2）对血浆中CTC细胞进行富集及分离，具体步骤为：通过向血浆中加入样本密度分离液（Cytelligen）提取血浆中单细胞层，之后加入免疫细胞去除磁珠对所提取单细胞层中的CD45+免疫细胞进行去除，通过差向富集对单细胞层中CTC进行浓缩及富集；
3）离心收获富集的CTC细胞，加入1ml的RNA裂解液吸至无酶EP管中；向EP管中加入200ul氯仿，剧烈震荡15秒，室温静止3min，反复3次；12000×g、4℃离心15min；将上层水相加入新的无酶的EP管，在EP管中加入等体积异丙醇，颠倒、混匀，静置10min；12000×g、4℃离心15min；弃掉EP管液体，加入75％的乙醇1ml，震荡EP管；12000×g、4℃离心5min；弃净上清后室温放置干燥；加入适量DEPC水溶解RNA；检测RNA的纯度和浓度并通过RT-qPCR检测CTC细胞中MME、PRCP和MEP1B的表达，并将其与收获自正常肝脏组织的细胞中MME、PRCP和MEP1B的表达进行比较，结果如图2所述，其证实MME、PRCP和MEP1B在肝癌患者CTC细胞中低表达。
实施例4：MME、PRCP和MEP1B影响肝癌细胞的侵袭及迁移
将人肝癌细胞Huh-7和人正常肝细胞L02用含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基(含100U·mL-1青霉素和0.1mg·mL-1链霉素)，于37℃，5％CO2恒温培养箱中培养。
将培养的细胞消化收集后如实施例3所述提取RNA并通过RT-qPCR检测正常细胞及癌细胞中MME、PRCP和MEP1B的表达。结果如图3所示，其显示MME、PRCP和MEP1B在人肝癌细胞Huh-7中的表达低于在人正常肝细胞L02中的表达。
分别构建MME、PRCP和MEP1B的cDNA序列（分别为SEQ ID No.1、SEQ ID No.2和SEQID No.3），连接于稳定表达质粒，进行病毒包装并转染肝癌细胞以得到过表达MME、PRCP和MEP1B的肝癌细胞(过表达结果如图3所示)，然后进行Transwell细胞迁移及侵袭实验验证，结果如图4所示，其显示在过表达MME、PRCP和MEP1B后，人肝癌细胞Huh-7的迁移能力和侵袭能力有所下降，其中MME、PRCP和MEP1B同时过表达时的下降更为显著。
实施例5：MME、PRCP和MEP1B的肝癌诊断价值
利用实施例2测定的MME、PRCP和MEP1B在肝癌组织样本和癌旁正常组织样本中的mRNA水平通过受试者工作曲线(ROC)对MME、PRCP和MEP1B的独立诊断及联合诊断实验结果进行分析。结果如图5所示，其显示MME（灵敏度61.9％，特异性74.14％）、PRCP（灵敏度77.14％，特异性65.52％）和MEP1B（灵敏度63.81％，特异性62.07％）mRNA表达对肝癌具有良好的诊断效果，但联合诊断效果最佳，ROC曲线下面积AUC(area under the ROC curve)＝0.9235，灵敏度可达86.67％，特异性可达81.03％。从此结果可知，单独的MME、PRCP和MEP1B具有一定的诊断效用，但诊断特异性和灵敏度仍不足，而三者联合使用时可以实现优异的灵敏度和特异性。因此，MME、PRCP和MEP1B可以用于单独和联合诊断肝癌。
实施例6：MME、PRCP和MEP1B与肝癌临床预后的关系
利用实施例2测定的MME、PRCP和MEP1B在肝癌组织样本和癌旁正常组织样本中的mRNA水平，统计分析MME、PRCP和MEP1B与肝癌患者的整体生存率的关系。结果如图6所示，可以看出，MME高表达(MMEHigh+PRCPLow+MEP1BLow)、PRCP高表达(MMELow+PRCPHigh+MEP1BLow)或MEP1B高表达(MME Low+PRCP Low+MEP1BHigh)的肝癌患者组的五年总体生存率高于MME、PRCP和MEP1B低表达(MMELow+PRCPLow+MEP1BLow)的肝癌患者组，并且MME、PRCP和MEP1B三者同时高表达(MMEHigh+PRCPHigh+MEP1BHigh)的肝癌患者组的五年总体生存率出人意料地非常高。这说明：MME、PRCP和MEP1B低表达与肝癌患者的不良预后有关，当MME、PRCP和MEP1B均高表达时，可以指示肝癌患者的良好预后。
需要说明的是，本发明的说明书及其附图中给出了本发明的较佳的实施例，但是，本发明可以通过许多不同的形式来实现，并不限于本说明书所描述的实施例，这些实施例不作为对本发明内容的额外限制，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。并且，上述各技术特征继续相互组合，形成未在上面列举的各种实施例，均视为本发明说明书记载的范围；进一步地，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种用于肝癌诊断的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物选自MME、PRCP和MEP1B中的一种或多种。
2.一种用于肝癌预后判断的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物选自MME、PRCP和MEP1B中的一种或多种。
3.一种用于肝癌诊断的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包含用于检测MME、PRCP和MEP1B表达的试剂。
4.一种用于肝癌预后判断的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包含用于检测MME、PRCP和MEP1B表达的试剂。
5.检测MME、PRCP和MEP1B表达的试剂在制备用于肝癌的诊断的工具中的用途。
6.检测MME、PRCP和MEP1B表达的试剂在制备用于肝癌的预后判断的工具中的用途。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述肝癌的诊断包括以下步骤：
（1）收集待测受试者的样本，和收集对照样本；
（2）检测并比较待测受试者样本和对照样本中MME、PRCP和MEP1B的表达水平；
如果待测受试者的样本中MME、PRCP和MEP1B的表达水平的表达水平与对照样本中MME、PRCP和MEP1B的表达水平的表达水平相比降低，则诊断所述待测受试者患有肝癌或处于患有肝癌的风险中。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述对照样本来源于健康人群或待测受试者的健康组织，
所述待测受试者的样本为血清、血浆、全血、分泌物、棉拭子、脓液、体液、组织、器官、石蜡切片、肿瘤组织、活检样本、循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA或尿液脱落细胞中的一种或几种。
9.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述肝癌的预后判断包括以下步骤：
（1）收集预后肝癌患者的样本为待测组，并以预前肝癌患者的样本为对照组；
（2）检测并比较待测组和对照组的样本中MME、PRCP和MEP1B的表达水平；
如果待测组样本中MME、PRCP和MEP1B的表达水平的表达水平与对照组样本中MME、PRCP和MEP1B的表达水平的表达水平相比升高，则判断待测组的预后良好。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述预后和预前肝癌患者的样本为血清、血浆、全血、分泌物、棉拭子、脓液、体液、组织、器官、石蜡切片、肿瘤组织、活检样本、循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA或尿液脱落细胞中的一种或几种。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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