CN116888116A - Gpr84拮抗剂和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I化合物、其组合物和使用所述化合物、其组合物抑制GPR84的方法，以及GPR84介导的病症的治疗。

Description

GPR84拮抗剂和其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年2月2日提交的美国临时专利申请系列编号63/144,701的权益和优先权；所述申请的内容特此通过引用并入。
技术领域
本发明涉及适用于拮抗G蛋白偶联受体84(GPR84)的化合物和方法。本发明还提供了包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
发明背景
G蛋白偶联受体84(GPR84)，也称为EX33、GPCR4和G蛋白偶联受体84，是主要在免疫细胞中表达并且在炎症性疾患中上调的中链脂肪酸受体。
作为经表达序列标签数据挖掘策略的结果，GPR84从人类B细胞分离出来并进行表征(Wittenberger等人，2001.J.Mol.Biol.307，799-813.)，并且还使用简并引物逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)方法，旨在鉴定嗜中性粒细胞中表达的新颖趋化因子受体(YousefiS等人，2001.J.Leukoc.Biol.69，1045-1052.)。
GPR84仍为孤儿GPCR，直至鉴定出碳链长度为9-14的中链游离脂肪酸(FFA)作为此受体的配体(Wang J等人，2006.J.Biol.Chem.281，34457-34464.)。GPR84被描述为通过癸酸(C10：0)、十一烷酸(C11：0)和月桂酸(C12：0)活化，其中效力分别为5μM、9μM和11μM。三种小分子也描述为具有一些GPR84激动剂活性：3，3′-二吲哚甲烷(DIM)(Wang等人，2006)、恩贝酸(embelin)(Hakak Y等人，2007.WO2007027661(A2).)和6-正辛基氨基尿嘧啶(6-OAU)(Suzuki M等人，2013.J.Biol.Chem.288，10684-10691.)。
GPR84已显示表达于免疫细胞，至少但不限于多形核白细胞(PMN)、嗜中性粒细胞、单核细胞、T细胞和B细胞中。(Hakak等人，2007；Venkataraman C，KuoF.2005.Immunol.Lett.101，144-153；Wang等人，2006；Yousefi等人，2001)。嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中的GPR84的水平经测量比T细胞和B细胞中更高。GPR84表达在可能在炎症反应传播中起一定作用的组织(例如肺、脾、骨髓)中得到证实。
例如，在近期的一篇综述中，du Bois报道了肺间质性疾病如特发性肺纤维化(IPF)的疗法的现状。可引起弥漫性肺瘢痕形成的间质性肺病有近300种不同的损伤性或炎症性病因，并且IPF病理学的初始阶段极可能涉及炎症(du Bois RM..2010.Nat.Rev.DrugDiscov.9，129-140.)，并且可有利地使用涉及抗炎治疗的组合疗法。
在LPS刺激之后，单核细胞/巨噬细胞中的GPR84表达高度上调(Wang等人，2006)。
GPR84基因敲除(KO)小鼠可存活并且与野生型同窝小鼠对照无区别(Venkataraman和Kuo 2005)。据报道，在GPR84缺陷型小鼠中，T和B细胞响应于各种有丝分裂原的增殖是正常的(Venkataraman和Kuo 2005)。与野生型同窝小鼠对照相比，来自GPR84KO小鼠的T辅助细胞2(Th2)分化的T细胞分泌更高水平的IL4、IL5、IL13，即3种主要的Th2细胞因子。相比之下，在来自GPR84 KO小鼠和野生型同窝小鼠的Th1分化的T细胞中，Th1细胞因子(INFγ)的产生类似(Venkataraman和Kuo 2005)。
另外，癸酸、十一烷酸和月桂酸剂量依赖性地增加了来自经LPS刺激的RAW264.7鼠类巨噬细胞样细胞的白细胞介素-12 p40亚基(IL-12 p40)的分泌。促炎性细胞因子IL-12通过诱发并维持T辅助细胞1(Th1)反应和抑制T辅助细胞2(Th2)反应而在促进细胞介导的免疫性以根除病原体中起关键作用。中链FFA经由其对GPR84的直接作用可影响Th1/Th2平衡。
Berry等人鉴定出活动性肺结核(TB)的全血393个基因的转录特征(Berry MPR等人，2010.Nature 466，973-977.)。GPR84是活动性TB的这种全血393个基因的转录特征的一部分，表明GPR84在感染性疾病中的潜在作用。
GPR84表达在小神经胶质细胞中也有所描述，小神经胶质细胞是髓系-单核细胞来源的中枢神经系统(CNS)的初级免疫效应细胞(Bouchard C等人，2007.Glia 55，790-800.)。如在外周免疫细胞中所观测到的，小神经胶质细胞中的GPR84表达在炎症性疾患中是高度可诱导的，例如TNFα和IL1处理，但在内毒素血症和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中也很明显，表明在神经炎症过程中起作用。那些结果表明，GPR84将不仅在内毒素血症和多发性硬化期间在CNS中上调，并且也在产生TNFα或IL-1β促炎性细胞因子的所有神经疾患中上调，包括脑损伤、感染、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)、帕金森病(Parkinson′s disease，PD)。
也在脂肪细胞中观测到GPR84表达并且显示其通过炎性刺激而增强(Nagasaki H等人，2012.FEBS Lett.586，368-372.)。结果表明，GPR84的表达是由来自浸润性巨噬细胞的TNFα触发并且加重在肥胖与糖尿病/肥胖症之间的恶性循环，并且因此GPR84活性的抑制可能有益于治疗内分泌和/或代谢性疾病。
在神经损伤之后，GPR84表达也在神经元周围的小神经胶质细胞中上调。(Gamo等人，2008.J.Neurosi.28(46)，11980-11988.)。此外，在GPR84基因敲除小鼠中，对机械刺激的过敏性在炎症性和神经病理性疼痛的小鼠模型中显著降低或完全不存在(Nicol LSC等人，2015.J.Neurosci.35，8959-8969.)。阻断GPR84活化的分子可因此具有递送广谱镇痛的潜力。
相比于来自健康供体的造血干细胞，来自急性髓系白血病(AML)患者的人类白血病干细胞(LSC)中的GPR84表达增加。GPR84同时加强β-连环蛋白信号传导和建立MLL白血病所必需的致癌转录程序(Dietrich等人，2014.Blood 124(22)，3284-3294)。对GPR84的抑制显著抑制了前LSC的细胞生长、降低LSC频率并减弱干细胞衍生的MLL白血病的复原，MLL白血病代表AML的特别具侵袭性和耐药性的亚型。靶向致癌性GPR84/β-连环蛋白信号传导轴可代表用于AML和可能的其他白血病的新颖治疗策略。
GPR84表达在从饲喂西方饮食的LDLR-/-小鼠的主动脉动脉粥样硬化病变中分离的M1型巨噬细胞中增加49.9倍(KadlA等人，2010.Circ.Res.107，737-746.)。因此，靶向GPR84的分子可具有治疗动脉粥样硬化的潜在益处。
在实验性食管炎中，GPR84在食管组织中，主要在上皮细胞中上调，并且在用奥美拉唑(omeprazole)(质子泵抑制剂)或STW5(一种草药制剂，其显示改善食管炎，而不影响反流物pH)处理的大鼠中显著降低(Abdel-Aziz H等人，2015.Mol.Med.21，1011-1024.)。大鼠组织和HET-1A细胞(一种人类食管鳞状细胞系)中的免疫印迹(Western blot)和免疫组织化学支持此发现。还发现GPR84在来自具有B级反流性食管炎的患者的食管活组织切片中显著上调。阻断GPR84受体活性的分子可因此代表用于治疗食管炎的新型治疗范例。
因此，鉴定和开发新颖化合物、其制备方法和其在制备药剂中的用途对于患有炎症性疾患、疼痛、神经炎症性疾患、神经退行性疾患、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病、心血管疾病、白血病和/或涉及免疫细胞功能受损的疾病的患者将是非常需要的。
另外，仍非常需要鉴定和开发适用于制备供预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病，并且更特别是NASH和/或IPF用的药剂的新颖化合物。
发明内容
现已发现，本发明的化合物和其药学上可接受的组合物可有效作为GPR84的拮抗剂。在某些实施方案中，本发明提供了具有本文中呈现的式的化合物。
本发明的化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗与GPR84相关的多种疾病、病症或疾患。此类疾病、病症或疾患包括本文所描述的那些疾病、病症或疾患。
本发明所提供的化合物也可用于研究生物学和病理学现象中的GPR84；研究身体组织中出现的纤维化过程；以及比较评估体外或体内新型GPR84抑制剂或嗜中性粒细胞和巨噬细胞趋化性的其他调节因子。
具体实施方式
1.本发明的某些实施方案的一般描述：
在某些方面，本发明提供了式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、环B、环C、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m、n和p中的每一者单独地和组合地如下文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物和药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗GPR84介导的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐。
2.化合物和定义；
本发明的化合物包括在本文中一般描述并且通过本文所公开的类别、子类和种类进一步说明的那些化合物。如本文所用，除非另有指示，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版来鉴定。另外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999；和“March′s Advanced Organic Chemistry”，第5版，编者：Smith，M.B.和March，J.，JohnWiley&Sons，New York：2001，其全部内容特此通过引用并入。
如本文所用，术语“脂族”或“脂族基团”意指直链(即无支链)或支链的被取代或未被取代的烃链(其为完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元)或具有单个连接至分子其余部分的连接点的单环烃或双环烃(其为完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元)，但其并非芳族(在本文中也称为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)。除非另外说明，否则脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，并且在其他实施方案中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元，但不为芳族的单环C3-C6烃，其与分子其余部分具有单一连接点。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链、被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基和其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所用，术语“桥连双环”是指具有至少一个桥键的饱和或部分不饱和的任何双环系统，即碳环或杂环。如IUPAC所定义，“桥键”是多个原子或一个原子的非支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”是与三个或更多个骨架原子(除氢以外)键合的环系的任何骨架原子。在一些实施方案中，桥连双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥连双环基团在本领域中是众所周知的并且包括在下文中阐述的那些基团，其中每个基团在任何可取代碳或氮原子处连接至分子的其余部分。除非另外规定，否则桥连双环基团任选地被一个或多个如关于脂族基团阐述的取代基取代。另外或可替代地，桥连双环基团的任何可取代氮任选地被取代。示例性桥连双环包括：
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一者或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N取代的吡咯烷基中))。
如本文所用的术语“不饱和”意指部分具有一个或多个不饱和单元。
如本文所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和直链或支链烃链”是指如本文所定义为直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。被取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基代替的聚亚甲基。适合的取代基包括下文关于被取代的脂族基团所描述的那些取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基基团。被取代的亚烯基链是含有至少一个双键并且一个或多个氢原子被取代基代替的聚亚甲基。适合的取代基包括下文关于被取代的脂族基团所描述的取代基。
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环或双环环系，其中系统中的至少一个环为芳族并且其中系统中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等的可携带一个或多个取代基的芳族环系。如本文所用，在术语“芳基”范围内还包括芳族环融合至一个或多个非芳族环的基团，例如二氢茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)是指具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子；具有6、10或14个在环状阵列中共享的π电子；并且除碳原子以外具有一至五个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式；和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括杂芳族环稠合至一个或多个芳基、环脂族基或杂环基环的基团，其中除非另外指定，否则基团或连接点处于杂芳族环上或杂芳族环所稠合的一个环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。杂芳基可为单环或双环。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基”或“杂芳族”互换使用，所述术语中的任一者包括任选地被取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地被取代。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用并且是指稳定的5元至7元单环或7元至10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，并且除碳原子以外具有一个或多个，优选一个至四个如上文所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括被取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，从而产生稳定结构，并且任何环原子可任选地被取代。此类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环”、“杂环基团”、“杂环部分”和“杂环基(heterocyclicradical)”在本文中可互换使用，并且还包括其中杂环基环与一个或多个芳基、杂芳基或环脂族环稠合的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基可为单环或双环。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基基团，其中烷基和杂环基部分独立地且任选地被取代。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。如本文所定义，术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括芳基或杂芳基部分。
如本文所描述，本发明的化合物可含有“任选地被取代的”部分。一般来说，术语“被取代”无论前面是否有术语“任选地”都意指指定部分的一个或多个氢被适合的取代基代替。除非另有指示，否则“任选地被取代”的基团可在基团的每个可取代位置处具有适合的取代基，并且当任何既定结构中的超过一个位置可被超过一个选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。本发明所预想的取代基的组合优选为形成稳定或化学可行的化合物的组合。如本文所用的术语“稳定”是指在经历容许其产生、检测和在某些实施方案中其回收、纯化以及用于本文所公开的目的中的一者或多者的条件时基本上不改变的化合物。
“任选地被取代”的基团的可取代碳原子上的适合单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0- 4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可被Ro取代；-CH＝CHPh，其可被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可被Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)C(NRo)N(Ro)2；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0- 4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo、-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；-SiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可如下文所定义取代并且独立地为氢、C1-6脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳环，或不管以上的定义，两个独立出现的Ro与其一个或多个居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义取代。
在某些实施方案中，“任选地被取代”的基团的可取代碳原子上的适合的单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可被Ro取代；-CH＝CHPh，其可被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可被Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)C(NRo)N(Ro)2；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo、-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；-SiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可如下文所定义被取代并且独立地为氢、C1-6脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管以上的定义，两个独立出现的Ro与其一个或多个居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义被取代。
Ro(或由两个独立出现的Ro与其居间原子一起形成的环)上的适合单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·未被取代或在前面有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。Ro的饱和碳原子的适合的二价取代基包括＝O和＝S。
“任选地被取代”的基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中R*在每次出现时各自独立地选自氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合于“任选地被取代”的基团的邻近可取代碳的适合二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中R*在每次出现时各自独立地选自氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂族基团上的适合的取代基包括卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·未被取代或在前面有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选地被取代”的基团的可取代氮上的适合取代基包括 其中每个/>独立地为氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂族基、未被取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管以上的定义，两个独立出现的/>与其一个或多个居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂族基团上的适合的取代基独立地为卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·未被取代或在前面有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献通过引用并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其他方法(例如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐包括(适当时)无毒性铵、季铵和使用抗衡离子(例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的胺阳离子。
除非另外陈述，否则本文所描绘的结构也意在包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何(或构象)混合物在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。此外，除非另外说明，否则本文所描绘的结构也意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，包括氢由氘或氚代替或碳由13C-或14C-富集的碳代替的具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。此类化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或根据本发明的治疗剂。
在某些实施方案中，所提供的化合物的R1包含一个或多个氘原子。在某些实施方案中，所提供的化合物的R2包含一个或多个氘原子。在某些实施方案中，所提供的化合物的R3包含一个或多个氘原子。在某些实施方案中，所提供的化合物的R4包含一个或多个氘原子。在某些实施方案中，所提供的化合物的R5包含一个或多个氘原子。在某些实施方案中，所提供的化合物的L1包含一个或多个氘原子。在某些实施方案中，所提供的化合物的L2包含一个或多个氘原子。在某些实施方案中，所提供的化合物的L3包含一个或多个氘原子。在某些实施方案中，所提供的化合物的环A包含一个或多个氘原子。在某些实施方案中，所提供的化合物的环B包含一个或多个氘原子。在某些实施方案中，所提供的化合物的环C包含一个或多个氘原子。在某些实施方案中，所提供的化合物的R可被一个或多个氘原子取代。在某些实施方案中，所提供的化合物的Rz可被一个或多个氘原子取代。
绘制的结构表示相对构型，除非标记为绝对构型。本发明涵盖个别对映异构体和外消旋混合物。
如本文所用，“GPR84拮抗剂”或“GPR84抑制剂”是降低、抑制或以其他方式减轻GPR84的生物活性中的一者或多者(例如，Gαi信号传导、增加的免疫细胞迁移和促炎性细胞因子分泌)的分子。使用GPR84拮抗剂的拮抗作用未必指示完全消除GPR84活性。实际上，活性可降低统计显著量，包括例如相比于适当对照，GPR84的活性降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、95％或100％。在一些实施方案中，GPR84拮抗剂降低、抑制或以其他方式减少GPR84的活性。本发明所公开的化合物直接结合至GPR84并抑制其活性。
“特异性拮抗剂”意指比不相关目标在更大程度上降低、抑制或以其他方式减少限定目标的活性的剂。例如，GPR84特异性拮抗剂使GPR84的至少一种生物活性降低的量在统计上高于拮抗剂对任何其他蛋白质(例如，其他GPCR)的抑制作用。在一些实施方案中，拮抗剂针对目标的IC50为拮抗剂针对非目标的IC50的约90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％、1％、0.1％、0.01％、0.001％或更低。本发明所公开的化合物可能为或可能不为特异性GPR84拮抗剂。特异性GPR84拮抗剂使GPR84的生物活性降低的量在统计上高于拮抗剂对任何其他蛋白质(例如，其他GPCR)的抑制作用。在某些实施方案中，GPR84拮抗剂特异性抑制GPR84的活性。在这些实施方案中的一些中，GPR84拮抗剂针对GPR84的IC50为GPR84拮抗剂针对紧密相关GPCR(例如，游离脂肪酸受体(FFAR)，例如GPR40(FFAR1)、GPR41(FFAR3)、GPR43(FFAR2)或GPR120(FFAR4))或其他类型GPCR(例如，A型GPCR)的IC50的约90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、0.1％、0.01％、0.001％或更低。
本发明的化合物可栓系至可检测部分。应了解，此类化合物可用作显影剂。本领域普通技术人员将认识到可检测部分可经由适合的取代基连接至所提供的化合物。如本文所用，术语“适合的取代基”是指能够共价连接至可检测部分的部分。此类部分是本领域普通技术人员众所周知的并且包括含有例如羧酸酯部分、氨基部分、硫醇部分或羟基部分等等的组。应了解，此类部分可直接或经由栓系基团(例如二价饱和或不饱和烃链)连接至所提供的化合物。在一些实施方案中，此类部分可经由点击化学连接。在一些实施方案中，此类部分可经由叠氮化合物与炔烃任选地在铜催化剂存在下的1，3-环加成连接。使用点击化学的方法在本领域中已知并且包括Rostovtsev等人，Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，2596-99和Sun等人，Bioconjugate Chem.，2006，17，52-57描述的那些方法。在一些实施方案中，此类部分可经由应变炔烃连接。使用应变炔烃以实现快速无Cu点击化学的方法为本领域中已知的并且包括由以下描述的那些：Jewett等人，J.Am.Chem.Soc.2010，132(11)，3688-3690。
如本文所用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用并且涉及任何能够被检测到的部分(例如一级标记和二级标记)。一级标记，例如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S或14C)、质量标签和荧光标记是可在不进一步修饰的情况下检测到的信号产生报告基因。可检测部分还包括发光和磷光基团。
如本文所用的术语“二级标记”是指需要存在第二中间体以产生可检测信号的部分(例如生物素和各种蛋白抗原)。就生物素而言，二级中间体可包括抗生蛋白链菌素-酶缀合物。就抗原标记而言，二级中间体可包括抗体-酶缀合物。一些荧光基团充当二级标记，因为它们以非辐射荧光共振能量转移(FRET)方法将能量转移至另一基团，并且第二基团产生检测信号。
如本文所用的术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指以限定激发波长吸收光能并且以不同波长发射光能的部分。荧光标记的实例包括但不限于：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基罗丹明6G、羧基-X-罗丹明(ROX)、Caseade Blue、Cascade YelloW、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺酰基、达珀西(Dapoxyl)、二烷基氨基香豆素、4′，5′-二氯-2′，7′-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、曙红(Eosin)、赤藓红(Erythrosin)、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、丽丝胺罗丹明B、玛丽娜蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘荧光素、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝、PyMPO、芘、罗丹明B、罗丹明6G、罗丹明绿、罗丹明红、Rhodol Green、2′，4′，5′，7′-四-溴砜-荧光素、四甲基-罗丹明(TMR)、羧基四甲基罗丹明(TAMRA)、得克萨斯红(Texas Red)、得克萨斯红-X。
如本文所用的术语“质量标签”是指任何能够使用质谱(MS)检测技术借助于其质量被特别检测到的部分。质量标签的实例包括电泳释放标签，例如N-[3-[4′-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]异哌啶甲酸、4′-[2，3，5，6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。这些质量标签的合成和效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中。质量标签的其他实例包括但不限于具有改变长度和碱基组成的核苷酸、双脱氧核苷酸、寡核苷酸，具有改变长度和单体组成的寡肽、寡糖和其他合成聚合物。具有适当质量范围(100-2000道尔顿)的多种多样的有机分子(中性和带电的(生物分子或合成化合物))也可用作质量标签。
本发明化合物可栓系至E3连接酶结合部分。应了解，此类化合物可用作降解剂(参见例如Kostic和Jones，Trends Pharmacol.Sci.，2020，41(5)，305-31；Ottis和Crews，ACSChem.Biol.2017，12(4)，892-898.)。本领域普通技术人员将认识到E3连接酶结合部分可经由如上文所定义的适合的取代基连接至所提供的化合物。已发现此类降解剂可用于靶向降解G蛋白偶联受体(Li等人，Acta Pharm.Sin.B.2020，10(9)，1669-1679.)。
如本文所用，术语“E3连接酶结合部分”可与术语“E3连接酶结合剂”互换使用，并且涉及能够结合至和/或募集E3连接酶(例如，cIAP1、MDM2、塞勒布隆(cereblon)、VHL、APC/C)以用于靶向降解的任何部分。
本发明化合物可栓系至溶酶体靶向部分。应了解，此类化合物可用作降解剂(参见例如Banik等人，2020.Nature 584，291-297.)。本领域普通技术人员将认识到溶酶体靶向部分可经由如上文所定义的适合的取代基连接至所提供的化合物。已发现此类降解剂可用于分泌性和膜蛋白质的靶向降解(Banik等人，2020)。
如本文所用，术语“溶酶体靶向部分”可与术语“溶酶体结合部分”互换使用，并且涉及能够结合至和/或募集细胞表面溶酶体靶向受体(例如，阳离子非依赖性甘露糖-6-磷酸盐受体，CI-M6PR)以用于靶向降解的任何部分。
如本文所用，术语“可测量的亲和力”和“以可测量方式抑制”意指包含本发明化合物或其组合物和GPR84 GPCR的样品与在不存在所述化合物或其组合物的情况下包含GPR84GPCR的等效样品之间的GPR84活性的可测量的变化。
3.示例性实施方案的描述：
如上文所述，在某些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物：
或其N-氧化物，或药学上可接受的盐，其中：
环A为苯基；3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳族或杂芳族双环杂环；或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；
环B为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元单环部分不饱和杂环基或杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳族或杂芳族双环杂环；或苯基；
环C为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；苯基；3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；8-10元双环杂芳族环(具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳族或杂芳族双环杂环；
R1选自(i)3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；苯基；或C1-6脂族基；其中的每一者被q个R5实例取代；和(ii)氢、-CN或-OR；
R2、R4和R5的每个实例独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-Si(OR)R2、-SiR3、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2；或
两个R2基团任选地结合在一起形成＝O；
两个R4基团任选地结合在一起形成＝O；
两个R5基团任选地结合在一起形成＝O；
两个R2基团任选地与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环；
两个R4基团任选地与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环；或
两个R5基团任选地与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环；或两个R5基团任选地与其居间原子一起形成3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；
每个Rz独立地选自任选地被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基；苯基；3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
R3的每个实例独立地选自：
(a)氢、氘、卤素、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN；或
(b)任选地被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；或
两个R3基团任选地结合在一起形成＝O或＝S；或
两个R3基团任选地与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环；
L1为以下中的一者：
(a)C1-5二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链中的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被以下代替：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；或
(b)共价键；
L2和L3独立地为以下中的一者：
(a)C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链中的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被以下代替：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；或
(b)共价键；
每个R独立地为氢或任选地被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基；苯基；8-10元双环芳环、3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；和/或
同一氮上的两个R基团任选地与氮一起以形成除氮之外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元单环饱和、部分不饱和或杂芳基环；和/或
邻近碳上的两个R基团与邻近碳一起形成任选地被取代的3-7元单环饱和或部分不饱和碳环或杂环，其中所述杂环具有除邻近碳之外0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；并且
q为0、1、2、3或4。
如上文一般所定义，环A为苯基；3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳族或杂芳族双环杂环；或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环。
在一些实施方案中，环A为苯基。在一些实施方案中，环A为3-7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施方案中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在一些实施方案中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳族或杂芳族双环杂环。在一些实施方案中，环A为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环。
在一些实施方案中，两个R2基团结合在一起形成＝O，并且环A为吡啶酮环。在一些实施方案中，环A为哌嗪环。在一些实施方案中，环A为吡啶环。
在一些实施方案中，环A为在一些实施方案中，环A为/>
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在一些实施方案中，两个R2基团结合在一起形成＝O，并且环A为在一些实施方案中，两个R2基团结合在一起形成＝O，并且环A为/>在一些实施方案中，两个R2基团结合在一起形成＝O，并且环A为/>在一些实施方案中，两个R2基团结合在一起形成＝O，并且环A为/>在一些实施方案中，两个R2基团结合在一起形成任选地被取代的芳基环，并且具有稠合到其上的所述任选地被取代的芳基环的环A为/>在一些实施方案中，两个R2基团结合在一起形成任选地被取代的芳基环，并且具有稠合到其上的所述任选地被取代的芳基环的环A为/>在一些实施方案中，/>连接至L2。在一些实施方案中，两个R2基团结合在一起形成＝O，并且环A为在一些实施方案中，两个R2基团结合在一起形成＝O，并且环A为
在一些实施方案中，环A选自下文表1中描绘的那些。
如上文一般所定义，环B为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元单环部分不饱和杂环基或杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳族或杂芳族双环杂环；或苯基。
在一些实施方案中，环B为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元单环部分不饱和杂环基或杂芳基环。
在一些实施方案中，环B为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳族或杂芳族双环杂环。
在一些实施方案中，环B为苯基。
在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>
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在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为/>在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为/>在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为/>在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为/>在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为/>在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为/>在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为/>在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为/>
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在一些实施方案中，两组R3基团结合在一起各自形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两组R3基团结合在一起各自形成＝O，并且环B为/>在一些实施方案中，环B的左侧上的/>连接至L2并且环B的右侧上的/>连接至L3。在一些实施方案中，环B的右侧上的/>连接至L2并且环B的左侧上的/>连接至L3。
在一些实施方案中，环B选自下文表1中描绘的那些环。
如上文一般所定义，环C为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；苯基；3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；8-10元双环杂芳族环(具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳族或杂芳族双环杂环。
在一些实施方案中，环C为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施方案中，环C为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在一些实施方案中，环C为苯基。在一些实施方案中，环C为3-7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施方案中，环C为8-10元双环杂芳族环(具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施方案中，环C为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳族或杂芳族双环杂环。
在一些实施方案中，环C为在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为
在一些实施方案中，环C选自下文表1中描绘的那些环。
如上文一般所定义，R1选自(i)3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；苯基；或C1-6脂族基；其中的每一者被q个R5实例取代；和(ii)氢、-CN或-OR。
在一些实施方案中，R1为被q个R5实例取代的3-7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施方案中，R1为被q个R5实例取代的具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在一些实施方案中，R1为被q个R5实例取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施方案中，R1为被q个R5实例取代的苯基。在一些实施方案中，R1为被q个R5实例取代的C1-6脂族基团。
在一些实施方案中，R1为氢。在一些实施方案中，R1为-CN。在一些实施方案中，R1为-OR。
在一些实施方案中，R1为甲基。在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>
在一些实施方案中，R1为-OMe。在一些实施方案中，R1为氰基。
在一些实施方案中，R1选自下文表1中描绘的那些基团。
如上文一般所定义，R2、R4和R5的每个实例独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-Si(OR)R2、-SiR3、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2。
在一些实施方案中，R2为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-Si(OR)R2、-SiR3、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2。
在一些实施方案中，R2为甲基。在一些实施方案中，R2为氟。在一些实施方案中，R2为溴。
在一些实施方案中，R2选自下表1中描绘的那些。
在一些实施方案中，R4为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-Si(OR)R2、-SiR3、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2。
在一些实施方案中，R4为氢。
在一些实施方案中，R4选自以下表1中所描绘的那些。
在一些实施方案中，R5为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-Si(OR)R2、-SiR3、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2。
在一些实施方案中，R5是甲基。在一些实施方案中，R5为氟。在一些实施方案中，R5为在一些实施方案中，R5为/>
在一些实施方案中，R5选自下表1中描绘的那些。
如上文一般所定义，两个R2基团任选地结合在一起形成＝O。
在一些实施方案中，两个R2基团结合在一起形成＝O。
如上文一般所定义，两个R4基团任选地结合在一起形成＝O。
在一些实施方案中，两个R4基团结合在一起形成＝O。
如上文一般所定义，两个R5基团任选地结合在一起形成＝O。
在一些实施方案中，两个R5基团结合在一起形成＝O。
如上文一般所定义，两个R2基团任选地与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环。
在一些实施方案中，两个R2基团与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环。
如上文一般所定义，两个R4基团任选地与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环。
在一些实施方案中，两个R4基团与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环。
如上文一般所定义，两个R5基团任选地与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环。
在一些实施方案中，两个R5基团与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环。
如上文一般所定义，每个Rz独立地选自任选地被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
在一些实施方案中，Rz为任选地被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
在一些实施方案中，Rz选自以下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，R3独立地选自：(a)氢、氘、卤素、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN；或(b)任选地被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；或两个R3基团任选地结合在一起形成＝O；或两个R3基团任选地与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环。
在一些实施方案中，R3为氢、氘、卤素、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2，-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R或-N(R)CN。
在一些实施方案中，R3为任选地被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
在一些实施方案中，R3为甲基。在一些实施方案中，R3为乙基。在一些实施方案中，R3为氯。在一些实施方案中，R3为在一些实施方案中，R3为/>在一些实施方案中，R3为/>/>
在一些实施方案中，R3为-CF3。在一些实施方案中，R3为在一些实施方案中，R3为/>在一些实施方案中，R3为/>
在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O或＝S。在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O。在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝S。
在一些实施方案中，两个R3基团与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环。
在一些实施方案中，两个R3基团与其居间原子一起形成在一些实施方案中，两个R3基团与其居间原子一起形成/>
在一些实施方案中，R3选自以下表1中描绘的那些。
如上文一般所定义，L1为以下中的一者：(a)C1-5二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链中的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被以下代替：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；或(b)共价键。
在一些实施方案中，L1为C1-5二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链中的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被以下代替：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
在一些实施方案中，L1为共价键。
在一些实施方案中，L1为在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为在一些实施方案中，L1左侧上的/>连接至R1并且L1右侧上的/>连接至环A。在一些实施方案中，L1的右侧上的/>连接至R1并且L1的左侧上的/>连接至环A。
在一些实施方案中，L1选自以下表1中描绘的那些。
如上文一般所定义，L2和L3独立地为以下中的一者：(a)C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链中的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被以下代替：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；或(b)共价键。
在一些实施方案中，L2为C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链中的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被以下代替：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
在一些实施方案中，L2为共价键。
在一些实施方案中，L2为在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>
在一些实施方案中，L2选自以下表1中所描绘的那些。
在一些实施方案中，L3为C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链中的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被以下代替：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
在一些实施方案中，L3为共价键。
在一些实施方案中，L3为在一些实施方案中，L3为/>在一些实施方案中，L3为/>在一些实施方案中，L3为/>在一些实施方案中，L3为在一些实施方案中，L3为/>在一些实施方案中，L3的左侧上的/>连接至环B，并且L3的右侧上的/>连接至环C。在一些实施方案中，L3的右侧上的/>连接至环B，并且L3的左侧上的/>连接至环C。
在一些实施方案中，L3选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，每个R独立地为氢或任选地被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基；苯基；8-10元双环芳环、3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；和/或同一氮上的两个R基团任选地与氮一起以形成除氮之外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元单环饱和、部分不饱和或杂芳基环；和/或邻近碳上的两个R基团与邻近碳一起以形成任选地被取代的3-7元单环饱和或部分不饱和碳环或杂环，其中所述杂环具有除邻近碳之外0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。
在一些实施方案中，R为氢。
在一些实施方案中，R为任选地被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基；苯基；8-10元双环芳环、3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环。
在一些实施方案中，同一氮上的两个R基团与氮一起以形成除氮之外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元单环饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施方案中，邻近碳上的两个R基团与邻近碳一起以形成任选地被取代的3-7元单环饱和或部分不饱和碳环或杂环，其中所述杂环具有除邻近碳之外0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。
在一些实施方案中，R选自下文表1中描绘的那些基团。
如上文一般所定义，m为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，m为4。
在一些实施方案中，m选自下文表1中描绘的那些。
如上文一般所定义，n为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。
在一些实施方案中，n选自下文表1中描绘的那些。
如上文一般所定义，p为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。在一些实施方案中，p为3。在一些实施方案中，p为4。
在一些实施方案中，p选自下文表1中描绘的那些。
如上文一般所定义，q为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，q为0。在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2。在一些实施方案中，q为3。在一些实施方案中，q为4。
在一些实施方案中，q选自下表1描绘的那些。
在一些实施方案中，式I化合物不为在一些实施方案中，式I化合物不为/>在一些实施方案中，式I化合物不为/>
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中L3为-OCH2-，环B为吡啶酮，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环C为氧杂环丁烷基，以提供式I-a-1、I-a-2或I-a-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中L3为-OCH2-，环B为吡啶酮，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环C为呋喃基，以提供式I-b-1、I-b-2或I-b-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中L3为-OCH2-，环B为吡啶酮，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环C为四氢吡喃基，以提供式I-c-1、I-c-2或I-c-3的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中L3为-OCH2-，环B为吡啶酮，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环C为1，4-二氧杂环己烷基，以提供式I-d-1、I-d-2或I-d-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为吡啶酮；并且两个R3基团结合在一起形成＝O；以提供式I-e-1、I-e-2或I-e-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环C、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中L1为环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为吡啶酮；并且两个R3基团结合在一起形成＝O；以提供式I-f-1、I-f-2或I-f-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环C、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为吡啶酮；两个R3基团结合在一起形成＝O；并且环C为氧杂环丁烷基；以提供式I-g-1、I-g-2或I-g-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为吡啶酮；两个R3基团结合在一起形成＝O；并且环C为呋喃基，以提供式I-h-1、I-h-2或I-h-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为吡啶酮；两个R3基团结合在一起形成＝O；并且环C为四氢吡喃基；以提供式I-i-1、I-i-2或I-i-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为吡啶酮；两个R3基团结合在一起形成＝O；并且环C为1，4-二氧杂环己烷基；以提供式I-j-1、I-j-2或I-j-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中L3为-OCH2-，环B为嘧啶酮，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环C为氧杂环丁烷基，以提供式II-a-1、II-a-2或II-a-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中L3为-OCH2-，环B为嘧啶酮，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环C为呋喃基，以提供式II-b-1、II-b-2或II-b-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中L3为-OCH2-，环B为嘧啶酮，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环C为四氢吡喃基，以提供式II-c-1、II-c-2或II-c-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中L3为-OCH2-，环B为嘧啶酮，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环C为1，4-二氧杂环己烷基，以提供式II-d-1、II-d-2或II-d-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为嘧啶酮；并且两个R3基团结合在一起形成＝O；以提供式II-e-1、II-e-2或II-e-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环C、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中L1为环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为嘧啶酮；并且两个R3基团结合在一起形成＝O；以提供式II-f-1、II-f-2或II-f-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环C、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为嘧啶酮；两个R3基团结合在一起形成＝O；并且环C为氧杂环丁烷基；以提供式II-g-1、II-g-2或II-g-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为嘧啶酮；两个R3基团结合在一起形成＝O；并且环C为呋喃基，以提供式II-h-1、II-h-2或II-h-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为嘧啶酮；两个R3基团结合在一起形成＝O；并且环C为四氢吡喃基；以提供式II-II-1、II-II-2或II-II-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为嘧啶酮；两个R3基团结合在一起形成＝O；并且环C为1，4-二氧杂环己烷基；以提供式II-j-1、II-j-2或II-j-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中环A为苯基；环B为嘧啶酮或嘧啶硫酮；两个R3基团结合在一起形成＝O或＝S；额外R3基团和R2基团一起形成其中左侧/>和右侧/>表示分别与环A和环B的连接点；并且环C如上文所定义；以提供式III-a-1或III-a-2化合物：
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或其药学上可接受的盐，其中L1、L3、R1、R2、R3、R4、p和环C中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中环A为苯基；环B为嘧啶酮或嘧啶硫酮；两个R3基团结合在一起形成＝O或＝S；额外R3基团和R2基团一起形成其中左侧/>和右侧/>表示分别与环A和环B的连接点；并且环C如上文所定义；以提供式III-b-1或III-b-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L3、R1、R2、R3、R4、p和环C中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中环A为苯基；环B为嘧啶酮或嘧啶硫酮；两个R3基团结合在一起形成＝O或＝S；额外R3基团和R2基团一起形成其中左侧/>和右侧/>表示分别与环A和环B的连接点；并且环C如上文所定义；以提供式III-c-1或III-c-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L3、R1、R2、R3、R4、p和环C中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中环A为苯基；环B为嘧啶酮或嘧啶硫酮；两个R3基团结合在一起形成＝O或＝S；额外R3基团和R2基团一起形成其中左侧/>和右侧/>表示分别与环A和环B的连接点；并且环C如上文所定义；以提供式III-d-1或III-d-2化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中L1、L3、R1、R2、R3、R4、m、p和环C中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中环A为苯基；环B为嘧啶酮；两个R3基团结合在一起形成＝O；并且环C如上文所定义；以提供式III-e-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、n、p和环C中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，环C和其R4取代基为在一些实施方案中，环C和其R4取代基为/>在一些实施方案中，环C和其R4取代基为在一些实施方案中，环C和其R4取代基为/>在一些实施方案中，环C和其R4取代基为/>
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I化合物，其中环A为吡啶酮，其中两个R2基团结合在一起形成＝O并且一个R2基团为甲基；环B为苯基；并且环C为环丙基；以提供式III-f-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R、R1、R2、R3、R4、n和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在某些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物：
或其N-氧化物，或药学上可接受的盐，其中：
环A为苯基；3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；
环B为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元单环部分不饱和杂环基或杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳族或杂芳族双环杂环；或苯基；
环C为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；苯基；3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳族或杂芳族双环杂环；
R1选自(i)3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；苯基；或C1-6脂族基；其中的每一者被q个R5实例取代；和(ii)氢、-CN或-OR；
R2、R4和R5的每个实例独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-Si(OR)R2、-SiR3、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2；或
两个R2基团任选地结合在一起形成＝O；
两个R4基团任选地结合在一起形成＝O；
两个R5基团任选地结合在一起形成＝O；
两个R2基团任选地与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环；
两个R4基团任选地与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环；或
两个R5基团任选地与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环；
每个Rz独立地选自任选地被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
R3的每个实例独立地选自：
(a)氢、氘、卤素、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2-NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN；或
(b)任选地被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；或
两个R3基团任选地结合在一起形成＝O；或
两个R3基团任选地与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环；
L1为以下中的一者：
(a)C1-5二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链中的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被以下代替：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；或
(b)共价键；
L2和L3独立地为以下中的一者：
(a)C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链中的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被以下代替：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；或
(b)共价键；
每个R独立地为氢或任选地被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基；苯基；8-10元双环芳环、3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团任选地与氮一起以形成除氮之外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元单环饱和、部分不饱和或杂芳基环；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；并且
q为0、1、2、3或4。
化合物可参考与式I-1＊相关的某些变量更具体地定义。例如，在一些实施方案中，环A为苯基。在一些实施方案中，环A为3-7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施方案中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在一些实施方案中，环A为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环。
在一些实施方案中，两个R2基团结合在一起形成＝O，并且环A为吡啶酮环。在一些实施方案中，环A为哌嗪环。在一些实施方案中，环A为吡啶环。
在一些实施方案中，环A为在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为在一些实施方案中，两个R2基团结合在一起形成＝O，并且环A为/>在一些实施方案中，两个R2基团结合在一起形成＝O，并且环A为/>在一些实施方案中，两个R2基团结合在一起形成＝O，并且环A为/>在一些实施方案中，两个R2基团结合在一起形成＝O，并且环A为/>
在一些实施方案中，环A选自下文表1中描绘的那些环。
在一些实施方案中，环B为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元单环部分不饱和杂环基或杂芳基环。在一些实施方案中，环B为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳族或杂芳族双环杂环。在一些实施方案中，环B为苯基。
在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>
在一些实施方案中，环B为
在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>/>
在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为/>在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为/>在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为/>在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为/>在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为/>在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为/>在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为/>在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为/>
在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为/>
在一些实施方案中，两组R3基团结合在一起各自形成＝O，并且环B为在一些实施方案中，两组R3基团结合在一起各自形成＝O，并且环B为/>
在一些实施方案中，环B选自下文表1中描绘的那些环。
在一些实施方案中，环C为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施方案中，环C为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在一些实施方案中，环C为苯基。在一些实施方案中，环C为3-7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施方案中，环C为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳族或杂芳族双环杂环。
在一些实施方案中，环C为在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为
在一些实施方案中，环C选自下文表1中描绘的那些环。
在一些实施方案中，R1为被q个R5实例取代的3-7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施方案中，R1为被q个R5实例取代的具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在一些实施方案中，R1为被q个R5实例取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施方案中，R1为被q个R5实例取代的苯基。在一些实施方案中，R1为被q个R5实例取代的C1-6脂族基团。
在一些实施方案中，R1为氢。在一些实施方案中，R1为-CN。在一些实施方案中，R1为-OR。在一些实施方案中，R1为甲基。在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为-OMe。在一些实施方案中，R1为氰基。在一些实施方案中，R1选自下文表1中描绘的那些基团。
在一些实施方案中，R2为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-Si(OR)R2、-SiR3、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2。在一些实施方案中，R2为甲基。在一些实施方案中，R2为氟。在一些实施方案中，R2为溴。在一些实施方案中，R2选自下表1中描绘的那些。
在一些实施方案中，R4为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-Si(OR)R2、-SiR3、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2。在一些实施方案中，R4为氢。在一些实施方案中，R4选自以下表1中所描绘的那些。
在一些实施方案中，R5为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-Si(OR)R2、-SiR3、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2。
在一些实施方案中，R5是甲基。在一些实施方案中，R5为氟。在一些实施方案中，R5为在一些实施方案中，R5为/>
在一些实施方案中，R5选自下表1中描绘的那些。
如上文一般所定义，两个R2基团任选地结合在一起形成＝O。
在一些实施方案中，两个R2基团结合在一起形成＝O。
如上文一般所定义，两个R4基团任选地结合在一起形成＝O。
在一些实施方案中，两个R4基团结合在一起形成＝O。
如上文一般所定义，两个R5基团任选地结合在一起形成＝O。
在一些实施方案中，两个R5基团结合在一起形成＝O。
如上文一般所定义，两个R2基团任选地与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环。
在一些实施方案中，两个R2基团与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环。
如上文一般所定义，两个R4基团任选地与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环。
在一些实施方案中，两个R4基团与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环。
在一些实施方案中，两个R5基团与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环。
在一些实施方案中，Rz为任选地被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施方案中，每个Rz选自以下表1中所描绘的那些。
在一些实施方案中，R3为氢、氘、卤素、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN。在一些实施方案中，R3为任选地被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施方案中，R3为甲基。在一些实施方案中，R3为乙基。在一些实施方案中，R3为氯。在一些实施方案中，R3为在一些实施方案中，R3为在一些实施方案中，R3为/>
在一些实施方案中，R3为-CF3。在一些实施方案中，R3为在一些实施方案中，R3为/>在一些实施方案中，R3为/>在一些实施方案中，两个R3基团结合在一起形成＝O。在一些实施方案中，两个R3基团与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环。
在一些实施方案中，两个R3基团与其居间原子一起形成
在一些实施方案中，两个R3基团与其居间原子一起形成
在一些实施方案中，R3选自以下表1中描绘的那些。
在一些实施方案中，L1为C1-5二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链中的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被以下代替：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施方案中，L1为共价键。在一些实施方案中，L1为在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为
在一些实施方案中，L1选自以下表1中描绘的那些。
在一些实施方案中，L2为C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链中的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被以下代替：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施方案中，L2为共价键。在一些实施方案中，L2为在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为在一些实施方案中，L2为/>
在一些实施方案中，L2选自以下表1中所描绘的那些。
在一些实施方案中，L3为C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链中的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被以下代替：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施方案中，L3为共价键。在一些实施方案中，L3为在一些实施方案中，L3为/>在一些实施方案中，L3为在一些实施方案中，L3为/>在一些实施方案中，L3为/>
在一些实施方案中，L3选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施方案中，R为氢。在一些实施方案中，R为任选地被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基；苯基；8-10元双环芳环、3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环。在一些实施方案中，同一氮上的两个R基团与氮一起以形成除氮之外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元单环饱和、部分不饱和或杂芳基环。在一些实施方案中，R选自下文表1中描绘的那些基团。
在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，m为4。在一些实施方案中，选自下文表1中描绘的那些。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n选自下文表1中描绘的那些。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。在一些实施方案中，p为3。在一些实施方案中，p为4。在一些实施方案中，p为选自下文表1中描绘的那些。在一些实施方案中，q为0。在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2。在一些实施方案中，q为3。在一些实施方案中，q为4。在一些实施方案中，q选自下文表1中描绘的那些。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中L3为-OCH2-，环B为吡啶酮，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环C为氧杂环丁烷基，以提供式I-a-1＊、I-a-2＊或I-a-3＊化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中L3为-OCH2-，环B为吡啶酮，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环C为呋喃基，以提供式I-b-1＊、I-b-2＊或I-b-3＊化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中L3为-OCH2-，环B为吡啶酮，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环C为四氢吡喃基，以提供式I-c-1＊、I-c-2＊或I-c-3＊化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中L3为-OCH2-，环B为吡啶酮，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环C为1，4-二氧杂环己烷基，以提供式I-d-1＊、I-d-2＊或I-d-3＊化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为吡啶酮；并且两个R3基团结合在一起形成＝O；以提供式I-e-1＊、I-e-2＊或I-e-3＊化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环C、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中L1为环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为吡啶酮；并且两个R3基团结合在一起形成＝O；以提供式I-f-1＊、I-f-2＊或I-f-3＊化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中环C、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为吡啶酮；两个R3基团结合在一起形成＝O；并且环C为氧杂环丁烷基；以提供式I-g-1＊、I-g-2＊或I-g-3＊化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为吡啶酮；两个R3基团结合在一起形成＝O；并且环C为呋喃基，以提供式I-h-1＊、I-h-2＊或I-h-3＊化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为吡啶酮；两个R3基团结合在一起形成＝O；并且环C为四氢吡喃基；以提供式I-i-1＊、I-i-2＊或I-i-3＊化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为吡啶酮；两个R3基团结合在一起形成＝O；并且环C为1，4-二氧杂环己烷基；以提供式I-j-1＊、I-j-2＊或I-j-3＊化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中L3为-OCH2-，环B为嘧啶酮，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环C为氧杂环丁烷基，以提供式II-a-1＊、II-a-2＊或II-a-3＊化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中L3为-OCH2-，环B为嘧啶酮，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环C为呋喃基，以提供式II-b-1＊、II-b-2＊或II-b-3＊化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中L3为-OCH2-，环B为嘧啶酮，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环C为四氢吡喃基，以提供式II-c-1＊、II-c-2*或II-c-3＊化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中L3为-OCH2-，环B为嘧啶酮，两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环C为1，4-二氧杂环己烷基，以提供式II-d-1＊、II-d-2＊或II-d-3＊化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为嘧啶酮；并且两个R3基团结合在一起形成＝O；以提供式II-e-1＊、II-e-2＊或II-e-3＊化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环C、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中L1为环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为嘧啶酮；并且两个R3基团结合在一起形成＝O；以提供式II-f-1＊、II-f-2＊或II-f-3＊化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中环C、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为嘧啶酮；两个R3基团结合在一起形成＝O；并且环C为氧杂环丁烷基；以提供式II-g-1＊、II-g-2＊或II-g-3＊化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为嘧啶酮；两个R3基团结合在一起形成＝O；并且环C为呋喃基，以提供式II-h-1＊、II-h-2＊或II-h-3＊化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为嘧啶酮；两个R3基团结合在一起形成＝O；并且环C为四氢吡喃基；以提供式II-II-1＊、II-II-2＊或II-II-3＊化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I-1＊化合物，其中环A为苯基、噻吩基或吡啶基；环B为嘧啶酮；两个R3基团结合在一起形成＝O；并且环C为1，4-二氧杂环己烷基；以提供式II-j-1＊、II-j-2＊或II-j-3＊化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、m和p中的每一者单独地和组合地如上文所定义并且在本文实施方案中所描述。
本发明的示例性化合物列于下表1中。
表1.所选化合物
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在一些实施方案中，本发明提供了上表1中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明提供了上表1中所阐述的化合物。在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含上表1中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在一些实施方案中，本发明提供了如上文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或包含如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的药物组合物，其用作药剂。
在以上表1和以下实施例中的化学结构中，立体异构中心是根据增强立体表示格式(MDL/Biovia，例如使用标记“or1”、“or2”、“abs”、“and1”)描述。
在一些实施方案中，本发明还提供了本文所描述的式I化合物或本文所描述的药物组合物，其用于如本文中所描述的抑制GPR84的方法中、用于如本文中所描述的调节有需要的受试者的免疫反应的方法中和/或用于如本文中所描述的治疗GPR84依赖性病症的方法中。
在一些实施方案中，本发明还提供了本文所描述的式I化合物或本文所描述的药物组合物，其用于如本文中所描述的抑制GPR84的方法中。
在一些实施方案中，本发明还提供了本文所描述的式I化合物或本文所描述的药物组合物，其用于如本文中所描述的调节有需要的受试者的免疫反应的方法中。
在一些实施方案中，本发明还提供了本文所描述的式I化合物或本文所描述的药物组合物，其用于如本文中所描述的治疗GPR84依赖性病症的方法中。
在一些实施方案中，本发明还提供了本文所描述的式I化合物或本文所描述的药物组合物的用途，其用于制造用以抑制GPR84的药剂、用以调节有需要的受试者的免疫反应的药剂和/或用以治疗GPR84依赖性病症的药剂。
在一些实施方案中，本发明还提供了本文所描述的式I化合物或本文所描述的药物组合物的用途，其用于制造用以抑制GPR84的药剂。
在一些实施方案中，本发明还提供了本文所描述的式I化合物或本文所描述的药物组合物的用途，其用于制造用以调节有需要的受试者的免疫反应的药剂。
在一些实施方案中，本发明还提供了本文所描述的式I化合物或本文所描述的药物组合物的用途，其用于制造用以治疗GPR84依赖性病症的药剂。
在一些实施方案中，本发明还提供了本文所描述的式I化合物或本文所描述的药物组合物的用途，其用于如本文中所描述的抑制GPR84的方法中、用于如本文中所描述的调节有需要的受试者的免疫反应的方法中和/或用于如本文中所描述的治疗GPR84依赖性病症的方法中。
在一些实施方案中，本发明还提供了本文所描述的式I化合物或本文所描述的药物组合物的用途，其用于如本文中所描述的抑制GPR84的方法中。
在一些实施方案中，本发明还提供了本文所描述的式I化合物或本文所描述的药物组合物的用途，其用于如本文中所描述的调节有需要的受试者的免疫反应的方法中。
在一些实施方案中，本发明还提供了本文所描述的式I化合物或本文所描述的药物组合物的用途，其用于如本文中所描述的治疗GPR84依赖性病症的方法中。
4.提供本发明化合物的一般方法
本发明的化合物通常可通过本领域技术人员已知的用于类似化合物的合成和/或半合成方法和通过本文实施例中详细描述的方法制备或分离。
5.使用、配制和施用
药学上可接受的组合物
根据另一个实施方案，本发明提供了一种组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。本发明的组合物中化合物的量使得其可有效地以可测量方式抑制生物样品或患者中的GPR84或其突变体。在某些实施方案中，本发明的组合物中化合物的量使得其可有效地以可测量方式抑制生物样品或患者中的GPR84或其突变体。在某些实施方案中，本发明的组合物经配制以用于施用至需要此类组合物的患者。在一些实施方案中，本发明的组合物经配制以用于口服施用至患者。
如本文所用的术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物并且最优选为人类。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可用于本发明的组合物的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂、血清蛋白如人类血清白蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如鱼精蛋白硫酸盐；磷酸氢二钠；磷酸氢钾；氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚环氧丙烷嵌段聚合物；聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指在向接受者施用时能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物的本发明化合物的任何无毒的盐、酯、酯的盐或其他衍生物。
如本文所用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指也为GPR84或其突变体的抑制剂的其代谢物或残余物。
本文中公开的主题包括本发明化合物的前药、代谢物、衍生物和药学上可接受的盐。代谢物包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括：使本发明化合物与哺乳动物接触持续足以产生其代谢产物的时间段。如果本发明化合物为碱，则可通过本领域中可用的任何适合的方法来制备所需药学上可接受的盐，例如，用以下各者处理游离碱：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等，或有机酸，例如乙酸、顺丁烯二酸、丁二酸、扁桃酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷基酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羟基酸(例如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如对甲苯磺酸或乙磺酸)等。如果本发明化合物为酸，则所需药学上可接受的盐可通过任何适合的方法制备，例如用无机或有机碱如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等来处理游离酸。适合盐的说明性实例包括但不限于衍生自氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(例如哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本发明化合物可呈“前药”形式，其包括具有可体内代谢的部分的化合物。通常，前药通过酯酶或通过其他可活化药物的机制在体内代谢。前药和其用途的实例是本领域中众所周知的(参见例如Berge等人，(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66：1-19)。前药可在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过分别使经纯化的化合物以其游离酸形式或羟基与适合的酯化剂反应。羟基可经由用羧酸处理而转化成酯。前药部分的实例包括被取代和未被取代的分支或未分支的低级烷基酯部分(例如丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯(例如二甲氨基乙酯)、酰氨基低级烷基酯(例如乙酰氧基甲酯)、酰氧基低级烷基酯(例如特戊酰氧基甲酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如苯甲酯)、被取代的(例如经甲基、卤基或甲氧基取代基)芳基和芳基-低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二-低级烷基酰胺和羟基酰胺。还包括经由其他机制在体内转化成活性形式的前药。在各方面，本发明化合物是本文中的任何式的前药。
本发明组合物可经口、经肠胃外、通过吸入喷雾、经局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器施用。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内施用。本发明的组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据本领域中已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可为于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。例如油酸的脂肪酸和其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，如天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其他常用表面活性剂(例如Tween、Span和其他乳化剂)或常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的生物利用度增强剂也可用于配制的目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受的剂型经口施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。也典型地添加润滑剂，例如硬脂酸镁。就胶囊形式的口服施用而言，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当需要水性悬浮液用于口服使用时，使活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以用于经直肠施用的栓剂形式施用。这些栓剂可通过将药剂与适合的非刺激赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体并且因此将在直肠中熔融以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可局部施用，尤其是当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼睛、皮肤或低位肠道的疾病)时。容易制备适合的局部制剂用于这些区域或器官中的每一者。
用于低位肠道的局部施用可以直肠栓剂制剂(参见上文)形式或以适合的灌肠制剂形式实现。也可使用局部透皮贴剂。
对于局部施用，所提供的药学上可接受的组合物可配制为含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的适合的软膏形式。用于本发明化合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的适合的洗剂或乳膏形式配制。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
对于眼部使用，所提供的药学上可接受的组合物可配制为具有或不具有防腐剂(例如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride))、于等渗的pH经调整的无菌生理食盐水中的微米尺寸化悬浮液，或优选为于等渗的pH经调整的无菌生理食盐水中的溶液。或者，对于眼部使用，药学上可接受的组合物可配制成软膏，例如石蜡脂。
本发明的药学上可接受的组合物也可通过鼻用气雾剂或吸入来施用。此类组合物是根据医药配制技术中众所周知的技术制备，并且可使用苯甲醇或其他适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规溶解剂或分散剂制备成于生理食盐水中的溶液。
最优选地，配制本发明的药学上可接受的组合物以用于口服施用。此类制剂可伴随或不伴随食物施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不伴随食物施用。在其他实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物伴随食物施用。
可与载体材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将根据所治疗的宿主、特定施用模式而变化。优选地，所提供的组合物应配制成使得可向接受这些组合物的患者施用在0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量的抑制剂。
还应理解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，所述因素包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、施用时间、排泄率、药物组合和主治医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重程度。本发明化合物在组合物中的量还将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文所描述的化合物和组合物通常适用于抑制一种或多种GPCR的信号传导活性。在一些实施方案中，本发明的化合物和方法抑制的GPCR为GPR84。
本发明所公开的化合物可用于抑制GPR84的活性。GPR84是在免疫细胞表面上表达的Gi偶联的G蛋白偶联受体(GPCR)。GPR84调节例如纤维化病症的疾患的先天性免疫反应。
多个研究已表明，GPR84可为用于治疗肥胖症和/或代谢功能障碍的潜在目标。
培养物中人类分化脂肪细胞中的GPR84基因表达通过主要促炎性细胞因子TNF-α和IL-1β高度上调(Muredda等人，2017.Arch.Physiol.Biochem.124(2)，97-108)。这些数据证实在脂肪细胞中的炎症的情形下促炎性GPR84信号传导的活化，首先由Nagasaki在2012年(Nagasaki等人，2012，FEBS Letters，586，368-372)描述。
IL-33(IL-1β超家族成员)以自分泌方式强烈上调人类分化脂肪细胞中的GPR84mRNA表达，其与增强的促炎性细胞因子和趋化因子如IL-1β、CCL2、IL6、CXCL2和CSF3产生相关(Zaibi等人，2018.Cytokine，110，189-193)。这表明，脂肪细胞中通过促炎性刺激的GPR84活化引起进一步促炎性细胞因子释放并且鉴定假定自分泌正反馈回路的存在。
在患有NASH的患者中肝脏中的GPR84表达上调并且与疾病严重程度相关。在经活化人类和小鼠巨噬细胞和嗜中性粒细胞中GPR84上调。GPR84介导促进脂肪变性肝炎和纤维化的骨髓细胞浸润。在NASH模型中GPR84的药理学抑制显著降低巨噬细胞累积、炎症和纤维化，类似于司隆色替(selonsertib)(ASK1抑制剂)。这些发现表明，GPR84促进肝脏损伤中的骨髓细胞浸润并且是NAFLD/NASH中的脂肪变性肝炎和纤维化的有效治疗目标(Puengel等人，2020.J.Clin.Med.9(4)，1140)。
小鼠中的GPR84缺失与NAFLD诱导的肝脏损伤降低相关。用PBI-4547(假定的GPR84拮抗剂)处理降低肝脏、脂肪组织中NAFLD诱导的损伤并促进脂肪酸氧化(Simard等人，2020.Sci.Rep.10(1)，12778)。
具有Gpr84的整体缺失的小鼠[Gpr84基因敲除(KO)]当饲喂富集MCFA的饮食时表现出葡萄糖耐受性的轻度减损。研究显示，通过中链脂肪酸受体GPR84(血糖控制中的重要参与者)调节鼠类骨骼肌肉中的线粒体代谢(Montgomery MK等人，2019.FASEB J.33(11)，12264-12276)。
位于肠内分泌(EEC)细胞上的营养物感测受体经由检测管腔内容物来调节食欲。Peiris等人评定肥胖症和胃旁路术诱导的体重减轻对营养物感测G蛋白偶联受体(GPCR)的表达的影响，并且发现GPR84表达在肥胖小鼠中增加。此外，肥胖诱导的GPR84过度表达在Roux-en-Y胃旁路术手术(RYGB)之后进一步增加。包括GPR84的若干营养物感测受体诱导结肠EEC的活化。这些受体表达的深入适应性变化响应于饮食和由RYGB或卡路里限制所诱发的体重减轻而出现。(Peiris M等人，2018.Nutrients.10(10)，1529)
Du Toit等人研究了GPR84缺失对饲喂富含长链脂肪酸(LCFA)或中链脂肪酸(MCFA)的饮食的小鼠的肥胖症和糖尿病发展的影响，并且发现对饲喂较高MCFA或LCFA饮食的小鼠的体重或葡萄糖耐受性无影响。GPR84可影响脂质代谢，因为GPR84 KO小鼠当饲喂LCFA膳食时具有较小肝脏和增加的心肌三酸甘油酯累积，并且响应于增加的膳食MCFA而具有增加的肝脏三酸甘油酯累积。(Du Toit等人，2018 Eur.J.Nutr.57(5)，1737-1746)
Hara等人的评述指示，GPR84和主要涉及能量代谢的其他游离脂肪酸受体(FFAR)被视为肥胖症和2型糖尿病的病理学中的关键治疗性目标。(Hara等人，2014.Biochim.Biophys.Acta.1841(9)，1292-300)
Nagasaki等人在小鼠中进行研究，显示高脂肪饮食上调了脂肪垫中的GPR84表达。这些结果表明，GPR84响应于来自浸润巨噬细胞的TNFα而出现于脂肪细胞中，并且加重了肥胖与糖尿肥胖症之间的恶性循环。(Nagasaki H.等人，2012.FEBS Lett.586(4)，368-72)
纤维化是可通过归因于有毒物质、病毒感染、炎症或机械应力的慢性组织损伤触发的过程(Nanthakumar等人，2015.Nature Reviews Drug Discovery 14，693-720)；并且可定义为细胞外基质(ECM)的异常或过量制备和积聚。
特别是，纤维化是许多炎症性和代谢性疾病中进行性器官功能障碍的关键驱动者，所述疾病包括特发性肺纤维化(IPF)、晚期肝脏疾病(例如非酒精性脂肪变性肝炎(NASH))和晚期肾脏疾病。这些疾患治疗仍不良，但对于疾病机制的理解已有进展，并且近年来，临床试验数目的增加反映出需要鉴定新型治疗，特别是在IPF中(Nanthakumar等人，2015)。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)最初通过纯脂肪变性表征，其进展为非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)，主要由除基因缺陷之外的过剩能量摄入和体能活动少引起，并且与肥胖症、胰岛素抗性和其他相关代谢并发症密切相关。(Neuschwander-Tetri BA和Caldwell SH，2003，Hepatology 37，1202-1219)。如果未经治疗，则NASH引起致死性肝功能衰竭。
促进从NAFLD进展为NASH和末期肝病的机制是复杂的，并且可由急性炎性损害和氧化应激触发。(Day和James 1998，Hepatology 27，1463-1466)。
GPR84(也称为EX33)已从人类B细胞中分离并表征(Wittenberger等人，2001，J.Mol.Biol.307，799-813)并且也使用简并引物逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)方法(Yousefi等人，2001)。其仍为孤儿GPCR，直至鉴定碳链长度为9-14的中链脂肪酸(FFA)作为此受体的配体(Wang等人，2006)。
GPR84通过中链FFA，例如癸酸(Cl 0：0)、十一烷酸(Cl 1：0)和月桂酸(12：0)活化，其扩增经脂多糖刺激的促炎性细胞因子/趋化因子(TNFa、IL-6、IL-8、CCL2和其他)产生，并且在嗜中性粒细胞和单核细胞(巨噬细胞)中高度表达(Miyamoto等人，2016，Int.J.Mol.Sci.17(4)450)。
相比之下，嗜中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞的GPR84-配体介导的趋化性受到GPR84拮抗剂抑制(Suzuki M等人，2013.J.Biol.Chem.288，10684-10691.)。
尽管单核细胞/巨噬细胞募集至肝脏中可似乎与患有慢性肝病的患者的纤维发生同时发生(Marra等人，1998.Am.J.Pathol.152，423-430；Zimmermann等人，2010.PLOS ONE5，e1 1049)，但这尚未产生新颖疗法。
目前尚无批准用于治疗NASH的药物，并且因此肝脏移植仍是末期疾病状态的最后一种选择方案。例如，在IPF的情况下，尽管具有非所需副作用，但仅两种药物已经批准(Brunnemer等人，2018.Respiration 95，301-309；Lancaster等人，2017，Eur.Respir.Rev.26，170057；Richeldi等人，2014，N.Engl.J.Med.370，2071-2082)，并且因此明显需要改进的疗法(Raghu，2015，Am JRespir Crit Care Med 191(3)252-4)。
在小鼠葡聚糖硫酸钠诱导的慢性炎症性肠病模型中，以3和10mg/kg的每日一次剂量的强效和选择性GPR84抑制剂GLPG1205降低疾病活动指数评分和嗜中性粒细胞浸润，其功效与阳性对照化合物柳氮磺胺吡啶类似。(Labéguère F等人，2020.J Med Chem.63(22)，13526-13545)
Nguyen等人的研究显示，PBI-4050(GPR84拮抗剂/GPR40激动剂)降低了肺高压、肺纤维化和心脏衰竭的右心室功能障碍。这指向作为用于靶向第II组肺高压的肺重塑的新颖有前景的疗法的GPR84拮抗剂(Nguyen等人，2020.Cardiovasc Res.116(1)，171-182)。
Gagnon等人的研究显示，GPR40和GPR84可代表纤维化通路中的有前景的分子目标。施用PBI-4050(GPR84拮抗剂以及GPR40激动剂)显著减弱在许多损伤情形下的纤维化，如在肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺和皮肤纤维化中所观测到的抗纤维化活性所证实(Gagnon等人，2018.Am J Pathol.188(5))。
研究也已使GPR84与急性肺损伤和/或炎症相关联。
Alavi等人的评述概括了对GPR17、GPR30、GPR37、GPR40、GPR50、GPR54、GPR56、GPR65、GPR68、GPR75、GPR84、GPR97、GPR109、GPR124和GPR126的研究，其报道在临床前研究中预防和/或治疗多发性硬化(MS)中的显著效果(Alavi等人，2019.Life Sci.224，33-40)。
若干鼠类组织中的GPR84表达在炎性刺激下增强，例如在内毒素血症、高血糖症和高胆固醇血症中。这些刺激也增加了巨噬细胞中的GPR84表达，而选择性GPR84受体激动剂(6-OAU)触发了巨噬细胞中的促炎性细胞因子和吞噬作用的分泌增加(Recio等人，2018.Front.Immunol.9，1419)。结果显示，一旦产生炎症，GPR84充当巨噬细胞中的炎性信号传导的增强子，并且拮抗GPR84受体的分子可为炎症性和代谢性疾病中的潜在治疗性工具。
与其他GPR84配体相比，发现DL-175，一种在巨噬细胞中产生不同功能性作用的强效和选择性结构新颖分子(Lucy等人，2019.ACS Chem.Biol.14(9)，2055-2064)。此研究证实GPR84激动作用引起巨噬细胞中的增强的趋化性和/或吞噬作用(也称为巨噬细胞活化)。
GPR84属于高度富集于来自COVID-19患者的BALF细胞的RNA-seq数据集分析中的一些促炎性嗜中性粒细胞相关基因(Didangelos，A.2020.mSphere.5(3)，e00367-20)。
在急性肺炎症模型中，LPS诱导肺泡巨噬细胞从CD11lo转换至更高发炎CD11hi状态，其使肺损伤过程恶化(Yin等人，2020.Mucosal Immunol.13(6)，892-907)。GPR84在患病肺组织中高度表达并且参与细胞因子释放、吞噬作用和肺泡巨噬细胞的状态转换。GPR84可代表急性呼吸窘迫综合征的潜在治疗目标。
等人制备了用于研究受体配体的结合亲和力的第一GPR84激动剂放射性配体(氚化)。他们注意到，发现GPR84涉及与胃食管反流病、炎症性肠病、多发性硬化、神经病理性疼痛和阿尔茨海默病相关的炎性过程。此外，GPR84已与肥胖症和糖尿病相关联。初步证据指示GPR84可能与白血病生成、破骨细胞生成以及器官纤维化相关，这是许多炎症性和代谢性疾病的病理性结果。(/>M等人，2020.J.Med.Chem.63(5)，2391-2410)。
Müller等人对糖蛋白的整体分析鉴定出内毒素耐受性单核细胞和GPR84作为TNFα表达调节剂的标志物。(Müller MM等人，2017 Sci Rep.7(1)，838)。
Venkataraman等人的研究表明，GPR84响应于CD3交联而调节T淋巴细胞产生IL-4，揭示GPR84在调节活化T细胞中早期IL-4基因表达中的新颖作用(Venkataraman C等人，2005.Immunol Lett.101(2)，144-53)。
另外，GPR84已与神经病理性疼痛和/或神经病变相关联。
Gao等人已显示，DOK3通过与GPR84相互作用而涉及神经病理性疼痛中的小胶质细胞活化，公开了DOK3与GPR84在诱导炎性反应中的物理性关联。他们假设靶向转接蛋白DOK3可为缓解脊髓中的神经病理性疼痛的药物方法打开新通道(Gao WS等人，2020.Aging(Albany NY).12.)。
Kozela等人的研究对CBD在重复氯胺酮(KET)施用诱导的精神分裂症样认知缺陷的药理学模型中的行为影响显示，CBD逆转由KET诱发的转录变化，包括Gpr84基因(KozelaE等人，2020.Mol Neurobiol.57(3)，1733-1747)。
Wei等人的研究证明，G蛋白偶联受体84(GPR84)的激动剂改变细胞形态和活动性，但不在小神经胶质细胞中诱导促炎性反应。所述研究表明小神经胶质细胞GPR84可为小神经胶质细胞相关疾病如多发性硬化和阿尔茨海默病中的治疗目标(Wei L等人，2017.JNeuroinflammation.14(1)，198)。
Nicol等人研究了GPR84在实验性神经病理性疼痛中的作用并且显示GPR84是经由巨噬细胞调节而促成感受伤害性信号传导的促炎性受体，而在其不存在时这些细胞对炎症性损害的反应减弱(Nicol LS等人，2015.J Neurosci.35(23)，8959-69)。
Mededdu等人发现在小神经胶质细胞和星形胶质细胞两者中都诱导Gpr84的表达并且在病毒感染后的CNS中上调，表明Gpr 84表达可为在CNS的损害或损伤期间神经胶质活化的适用测量(Madeddu S等人，2015.PLoS One.10(7)，e0127336)。
Bouchard等人发现患有内毒素血症的小鼠以强烈和持续方式在小神经胶质细胞中表达GPR84，使得GPR84成为小神经胶质细胞活化的敏感性标志物，其可在神经免疫过程中起重要调控作用，其作用于促炎性介体的下游(Bouchard C等人，2007.Glia.55(8)，790-800)。
GPR84也与作为潜在疾病目标的炎症性肠病相关联。
Planell等人将GPR84鉴定为适用作溃疡性结肠炎中的粘膜愈合和内窥镜反应的非侵入替代标志物的转录血液生物标志物。在14周处理时，对抗TNF疗法的反应诱导与内窥镜活性变化相关的血液HP、CD177、GPR84和S100A12转录物中的改变(Planell N等人，2017.J Crohns Colitis.11(11)，1335-1346)。
Abdel-Aziz等人的研究发现GPR84和TREM-1信号传导引起反流性食管炎的发病机制，表明GPR84在胃-食管反流病(GERD)的发病机制中发挥重要作用(Abdel-Aziz等人，2016Mol Med.21(1)，1011-1024)。
Dietrich等人表明GPR84在白血病干细胞(LSC)中异常β-连环蛋白信号传导以维持干细胞衍生的混合谱系白血病(MLL)白血病生成，GPR84在通过使LSC中的异常β-连环蛋白信号传导维持充分发展的急性髓系白血病(AML)中的先前未认识到的作用，并且表明靶向致癌GPR84/β-连环蛋白信号传导轴可代表AML的新颖治疗策略(Dietrich PA等人，2014.Blood.124(22)，3284-94)。
通过针对肝细胞癌(HCC)中的预后值的肿瘤微环境相关基因探索癌症基因组图谱(TCGA)数据库，Deng等人在适用作HCC预后的候选生物标志物的一组差异表达基因(DEG)中鉴定出GPR84(Deng Z等人，2019.Biomed Res Int.2019，2408348)。
Wang等人的GeneChip表达分析揭示在大梯度高磁场下骨细胞中包括GPR84的能量代谢相关基因的变化。鉴定对特殊环境的敏感性基因(例如GPR84)可提供用于预防和治疗骨质流失或骨质疏松的一些潜在目标(Wang Y等人，2015.PLoS One.10(1)，e0116359)。
Park等人的研究表明，GPR84经由抑制NF-κB和MAPK信号通路来控制破骨细胞生成，显示GPR84充当破骨细胞生成的负调节剂，表明其可为破骨细胞介导的骨骼破坏性疾病的潜在治疗目标(Park JW等人，2018.J Cell Physiol.233(2)，1481-1489)。
Zhu等人的外周血单核细胞的全基因组转录和DNA甲基化分析鉴定出全身性红斑狼疮中的异常基因调控途径。与SLE LN-患者相比，MX1、GPR84和E2F2的基因表达在全身性红斑狼疮(SLE)狼疮性肾炎(LN)+中增加(Zhu H等人，2016.Arthritis Res Ther.18，162)。
在一个实施方案中，本文公开的主题涉及一种抑制GPR84的方法，所述方法包括使GPR84与有效量的本文所描述的本发明化合物或药物组合物接触。
在某些实施方案中，本文所公开的主题涉及一种用于调节有需要的受试者的免疫反应的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所描述的本发明化合物或药物组合物。
本发明所公开的化合物直接与GPR84结合并抑制其信号传导活性。在一些实施方案中，本发明所公开的化合物降低、抑制或以其他方式减弱GPR84介导的炎症反应。
本发明所公开的化合物可能是或可能不是特异性GPR84拮抗剂。特异性GPR84拮抗剂使GPR84的生物活性降低的量在统计上高于拮抗剂对任何其他蛋白质(例如，其他GPCR)的抑制作用。在某些实施方案中，本发明所公开的化合物特异性抑制GPR84的信号传导活性。在这些实施方案中的一些中，GPR84拮抗剂对GPR84的IC50为GPR84拮抗剂对通过游离脂肪酸(FFA)或其他GPCR类型(例如，A类GPCR)激活的另一种GPCR的IC50的约90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、0.1％、0.01％、0.001％或更低。
本发明所公开的化合物可用于抑制GPR84的方法中。此类方法包括使GPR84与有效量的本发明所公开的化合物接触。“接触”旨在使化合物与经分离的GPR84 GPCR或表达GPR84的细胞(例如，T细胞或B细胞)在足够接近内，使得所述化合物能够与GPR84结合并抑制其活性。可经由向受试者施用化合物来体外或体内使化合物与GPR84接触。
用以测量GPR84的信号传导活性的本领域中已知的任何方法可用以确定是否已抑制GPR84，包括体外测定或测量GPR84信号传导活性的下游生物作用。
本发明所公开的化合物可用于治疗GPR84依赖性病症。如本文所用，“GPR84依赖性病症”是其中GPR84活性为病理学疾患的成因或维持所需的病理学疾患。在一些实施方案中，GPR84依赖性病症是炎症性疾患。
本发明所公开的化合物也可用于调节有需要的受试者的免疫反应。此类方法包括施用有效量的本发明化合物。
如本文所用，“调节免疫反应”是指对抗原的任何免疫原性反应的调节。
在本发明的另一方面，本发明提供了用于疗法中的新颖的本发明化合物。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种治疗易患或患有本文列出的疾患的哺乳动物的方法，并且特别地，此类疾患可能与异常GPR84活性和/或异常GPR84表达和/或异常GPR84分布相关，例如炎症性疾患、疼痛、神经炎症性疾患、神经退行性疾患、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病、心血管疾病、白血病和/或涉及免疫细胞功能受损的疾病，所述方法包括施用治疗有效量的本文所描述的本发明化合物、或药物组合物中的一者或多者。
在另一方面，本发明提供了一种适用于治疗或预防选自本文所列的那些的疾患的本发明化合物，特定地，此类疾患可能与异常GPR84活性和/或异常GPR84表达和/或异常GPR84分布相关，例如炎症性疾患、疼痛、神经炎症性疾患、神经退行性疾患、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病、心血管疾病、白血病和/或涉及免疫细胞功能受损的疾病。
在额外方面，本发明提供了使用本文所公开的代表性合成方案和途径合成本发明化合物的方法。
因此，本发明的主要目标是提供可改变GPR84的活性并且因此预防或治疗可与其因果相关的任何疾患的本发明化合物。
本发明的另一目的是提供了一种可治疗或缓解可与GPR84的活性和/或表达和/或分布因果相关的疾患或疾病或其症状的本发明化合物，所述疾患或疾病例如炎症性疾患、疼痛、神经炎症性疾患、神经退行性疾患、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病、心血管疾病、白血病和/或涉及免疫细胞功能受损的疾病。
本发明的另一目的是提供可用于治疗或预防各种疾病状态的药物组合物，包括可能与异常GPR84活性和/或异常GPR84表达和/或异常GPR84分布相关的疾病，例如炎症性疾患、疼痛、神经炎症性疾患、神经退行性疾患、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病、心血管疾病、白血病和/或涉及免疫细胞功能受损的疾病。
本领域技术人员由考虑随后具体实施方式将显而易知其他目标和优点。
本公开提供了调节(例如，抑制)GPR84活性的方法，所述方法包括向患者施用本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物。
在本文所述的方法中，将本发明化合物或其药物组合物施用于患有癌症的受试者。
在某些实施方案中，本文所公开的主题涉及一种用于治疗GPR84依赖性病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所描述的本发明化合物或药物组合物。在此实施方案的某些方面，GPR84依赖性病症为癌症。
在一些实施方案中，本文公开的主题涉及一种用于治疗慢性病毒感染的方法。在一些实施方案中，本文公开的主题涉及使用GPR84抑制剂作为辅助治疗以增加疫苗接种的功效。
在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，和药学上可接受的载体。
在某些方面，本发明提供了一种治疗细胞增殖病症(包括癌症)的方法。
在一个方面，本发明提供了一种治疗受试者的细胞增殖病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
在某些实施方案中，细胞增殖病症为癌症。
可使用本公开的化合物治疗的癌症的实例包括但不限于慢性或急性白血病，包括急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、儿童实体肿瘤、淋巴细胞性淋巴瘤和所述癌症的组合。
在一些实施方案中，可使用本公开的化合物治疗的癌症包括但不限于血液癌(例如，淋巴瘤、白血病如急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞白血病(CML)、DLBCL和所述癌症的组合。
在某些实施方案中，癌症是白血病。在另一个实施方案中，癌症选自由急性髓系白血病和慢性髓细胞白血病组成的组。
在某些实施方案中，癌症选自白血病和血液癌症。在特定实施方案中，癌症存在于成年患者中；在其他实施方案中，癌症存在于小儿患者中。在特定实施方案中，癌症是AIDS相关的。
在特定实施方案中，癌症选自白血病和血液癌症。在特定实施方案中，癌症选自由以下组成的组：骨髓增生性赘瘤、骨髓发育不良综合征、骨髓发育不良/骨髓增生性赘瘤、急性髓系白血病(AML)、骨髓发育不良综合征(MDS)、慢性髓细胞白血病(CML)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、MPN后AML、MDS后AML、del(5q)相关的高危MDS或AML、囊胚期慢性髓细胞白血病、血管免疫母细胞淋巴瘤、急性淋巴母细胞白血病、朗格汉斯细胞组织细胞增多病(Langeranscell histiocytosis)、毛细胞白血病，以及包括浆细胞瘤和多发性骨髓瘤的浆细胞赘瘤。本文中提及的白血病可为急性或慢性的。
在一些实施方案中，可使用本公开化合物治疗的疾病和适应症包括但不限于血液科癌症。
示例性血液科癌症包括淋巴瘤和白血病，例如急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括复发性或难治性NHL和复发性滤泡性)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生疾病(例如原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET))、脊髓发育不良综合征(MDS)、T细胞急性淋巴母细胞性淋巴瘤(T-ALL)、多发性骨髓瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom′s Macroglobulinemia)、毛细胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)。
如本文所用，术语‘炎症性疾患’是指包括以下的疾患组：炎症性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质性疾病(例如，特发性肺纤维化(IPF)))、牛皮癣、痛风、过敏性气道疾病(例如，哮喘、鼻炎)和内毒素驱动的疾病状态(例如，在绕道手术之后的并发症或引起例如慢性心脏衰竭的慢性内毒素状态)。特定地，所述术语是指类风湿性关节炎、过敏性气道疾病(例如，哮喘)和炎症性肠病。在另一个特定方面，术语是指葡萄膜炎、牙周炎、食管炎、嗜中性粒细胞皮肤病(例如，坏疽性脓皮病、斯威特氏综合征(Sweet′s syndrome))、重度哮喘以及由旨在激活免疫反应的肿瘤学治疗引起的皮肤和/或结肠炎症。
如本文所用，术语‘疼痛’是指特征为感觉不适的疾病或病症，所述感觉通常由剧烈或损害性刺激引起，并且包括但不限于感受伤害性疼痛、炎症性疼痛(与组织损伤和炎症性细胞浸润相关)和神经病性或功能异常疼痛(由神经系统的损伤或功能异常引起)和/或与本文中所提及的疾患相关或由疾患引起的疼痛。疼痛可为急性或慢性的。
如本文所用，术语‘神经炎症性疾患’是指通过与炎症、髓鞘脱失和轴突损伤相关的突然神经缺陷表征的疾病或病症，并且包括但不限于例如格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)、多发性硬化、轴突退化和自身免疫性脑脊髓炎的疾患。
如本文所用，术语‘神经退行性疾患’是指以神经元结构或功能的进行性损失(包括神经元死亡)为特征的疾病或病症，并且包括但不限于例如以下疾患：痴呆、退行性痴呆、老年痴呆、血管性痴呆、与颅内占位性病变相关的痴呆、与老化相关的轻度认知障碍、年龄相关记忆障碍和/或周围神经病变。特别地，所述术语是指视网膜病变、青光眼、黄斑变性、中风、大脑缺血、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、匹克病(Pick′s disease)、亨廷顿舞蹈病(Huntingdon′s chorea)、帕金森病(Parkinson′s disease)、克雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动神经元疾病(MND)、脊髓小脑失调(SCA)和/或脊髓性肌萎缩(SMA)。更特别地，所述术语是指视网膜病变、青光眼、黄斑变性、中风、大脑缺血、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、匹克病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、克雅病和/或肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
如本文所用，术语‘感染性疾病’是指细菌感染性疾病，并且包括但不限于例如以下的疾患：败血症、败血病、内毒素血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、胃炎、肠炎、小肠结肠炎、肺结核和涉及例如耶尔森菌属、沙门氏菌属、衣原体属、志贺氏杆菌属或肠杆菌物种的其他感染。
如本文所用，术语‘自身免疫性疾病’是指包括以下的疾病组：阻塞性气道疾病(包括例如COPD(慢性阻塞性肺病)的疾患)、牛皮癣、哮喘(例如，内因性哮喘、外因性哮喘、粉尘性哮喘、婴儿性哮喘)，特别是慢性或顽固性哮喘(例如，迟发型哮喘和气道过度反应)、支气管炎(包括支气管哮喘)、全身性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、I型糖尿病和与其相关的并发症、特应性湿疹(特应性皮炎)、接触性皮炎和其他湿疹性皮炎、血管炎、炎症性肠病(例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化。特别地，所述术语是指COPD、哮喘、牛皮癣、全身性红斑狼疮、I型糖尿病、血管炎和炎症性肠病。
如本文所用，术语‘内分泌和/或代谢性疾病’是指涉及身体的某些激素产生过多或不足的疾患组，而代谢性病症影响身体加工某些营养物和维生素的能力。内分泌病症包括甲状腺功能低下、先天性肾上腺增生、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病(包括库欣氏综合征(Cushing′s syndrome)和爱迪生氏病(Addison′s disease))和卵巢功能障碍(包括多囊性卵巢综合征)等等。代谢性病症的一些实例包括囊性纤维化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂质血症、痛风和佝偻病。代谢障碍的特定实例是肥胖症。
如本文所用，术语“心血管疾病”是指影响心脏或血管或两者的疾病。特别是，心血管疾病包括心律不齐(心房或心室或两者)；动脉粥样硬化和其后遗症；心绞痛；心律失常；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎、中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾脏或其他器官或组织局部缺血后的再灌注损伤；内毒素、手术或创伤性休克；高血压、心脏瓣膜病、心脏衰竭、异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常、炎症、限于单个器官或组织的功能不全。特别地，所述术语是指动脉粥样硬化。
如本文所用，术语‘白血病’是指血液和血液形成器官的赘生性疾病。此类疾病可造成骨髓和免疫系统功能障碍，其使得宿主极易感染和出血。特别地，术语白血病是指急性髓系白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)。
如本文所用，术语‘涉及免疫细胞功能受损的疾病’包括具有例如复发性和持续性病毒和细菌感染和缓慢恢复的症状的疾患。其他不可见症状可能无法将肠道或整个身体中的寄生虫、酵母和细菌病原体杀灭。
如本文所用，术语‘纤维化疾病’是指如下疾病，其以因细胞外基质过度产生、沉积和收缩所致的过度瘢痕形成为特征，并且与细胞和/或纤维结合蛋白和/或胶原蛋白的异常积聚和/或纤维母细胞募集增加相关，并且包括但不限于个别器官或组织的纤维化，所述器官或组织是例如心脏、肾脏、肝脏、关节、肺、肋膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼和消化道。特别地，术语纤维化疾病是指特发性肺纤维化(IPF)；囊肿性纤维化、不同病源学的其他弥漫性实质性肺病，包括医源性药物诱导的纤维化、职业和/或环境诱导的纤维化、肉芽肿性疾病(类肉瘤病、超敏肺炎)、胶原蛋白血管疾病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病(Langerhans cell granulomatosis)、淋巴管肌瘤管、遗传疾病(赫普综合征(Hermansky-Pudlak Syndrome)、结节性硬化、神经纤维瘤病、代谢性贮积病、家族性间质性肺病)；辐射诱导的纤维化；慢性阻塞性肺病；硬皮病；博莱霉素诱导的肺纤维化；慢性哮喘；硅肺病；石棉诱导的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；糖尿病性肾病；局灶节段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；奥尔波特综合征(Alport)；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱导的肝纤维化；毒性/药物诱导的肝纤维化；血色沉着病；酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)；胆汁淤积、胆管损伤；原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)；感染诱导的肝纤维化；病毒诱导的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕；增生性瘢痕；杜普伊特伦病(Dupuytren disease)、瘢痕疙瘩、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；全身性硬化、脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；杜氏肌营养不良(DMD)相关的肌肉骨骼纤维化、血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳氏肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)；佩罗尼氏病(Peyronie′s disease)或慢性淋巴细胞性。更特别地，术语“纤维化疾病”是指特发性肺纤维化(IPF)、杜普伊特伦病、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪变性肝炎(ASH)、门静脉高压、全身性硬化、肾纤维化和皮肤纤维化。最特别地，术语“纤维化疾病”是指非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)和/或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。或者，最特别地，术语“纤维化疾病”是指IPF。
在一些实施方案中，本发明化合物可用于预防患上本文所提及疾病中的任一者或降低其风险；例如预防可能易患上某种疾病、疾患或病症但尚未经历或显现所述疾病的病理学或症状学的个体患上所述疾病、疾患或病症或降低其风险。
本发明所公开的化合物可以本领域中已知的任何适合的方式施用。在一些实施方案中，静脉内、肌肉内、皮下、局部、经口、透皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、脑室内、瘤内或鼻内施用本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物。
在一些实施方案中，连续地施用GPR84拮抗剂。在其他实施方案中，间歇地施用GPR84拮抗剂。此外，用有效量的GPR84拮抗剂治疗受试者可包括单一治疗或者可包括一系列治疗。
应理解，活性化合物的适当剂量取决于在普通技能的医师或兽医的知识范围内的多种因素。活性化合物的剂量将例如取决于受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、施用时间、施用途径、排泄率和任何药物组合而变化。
还应理解，用于治疗的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物的有效剂量可在特定治疗时程内增加或减少。剂量的变化可由诊断测定的结果引起并变得显而易见。
在一些实施方案中，以在约0.001μg/kg和约1000mg/kg之间，包括但不限于约0.001μg/kg、0.01μg/kg、0.05μg/kg、0.1μg/kg、0.5μg/kg、1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、100μg/kg、250μg/kg、500μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg的剂量向所述受试者施用GPR84拮抗剂。
在本文所述的方法中，所述方法还可包括向受试者施用化学治疗剂。在此实施方案的某些方面，同时向受试者施用化学治疗剂和化合物或组合物。在此实施方案的某些方面，在施用化合物或组合物之前向受试者施用化学治疗剂。在此实施方案的某些方面，在施用化合物或组合物之后向受试者施用化学治疗剂。
如本文所用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、减轻如本文中所描述的疾病或病症或其一种或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施方案中，可在一种或多种症状已出现之后施用治疗。在其他实施方案中，治疗可在症状不存在时施用。例如，可在症状发作之前向敏感个体施用治疗(例如，根据症状病史和/或根据遗传性或其他敏感性因素)。也可在症状消退之后继续治疗，例如以预防或推迟其复发。
术语“施用(administration/administering)”包括将化合物引入至受试者中以发挥其预期功能的途径。可使用的施用途径的实例包括注射(皮下、静脉内、肠胃外、腹膜内、鞘内)、局部、口服、吸入、经直肠和透皮。
术语“有效量”包括在所需剂量和时段下有效实现期望结果的量。有效量的化合物可根据例如以下因素改变：受试者的疾病状态、年龄和体重，以及化合物在受试者中引起所需反应的能力。可调节剂量方案以提供最佳治疗反应。
如本文所用，短语“全身施用”、“全身性施用”、“外周施用”和“外周性施用”意指施用化合物、药物或其他物质，使得其进入患者的系统，并且因此经历代谢和其他类似过程。
短语“治疗有效量”意指本发明化合物实现以下作用的量：(i)治疗或预防特定疾病、疾患或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、疾患或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所描述的特定疾病、疾患或病症的一种或多种症状发作。在癌症的情况下，药物的治疗有效量可减少癌细胞数目；减小肿瘤尺寸；抑制(即，在一定程度上减缓并优选终止)癌细胞向周边器官浸润；抑制(即，在一定程度上减缓并优选终止)肿瘤癌转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻与癌症相关的症状中的一者或多者。在药物可阻止现有癌细胞生长和/或杀灭现有癌细胞的程度上，其可具有细胞生长抑制性和/或细胞毒性。对于癌症疗法，可例如通过评定疾病进展时间(TTP)和/或确定反应率(RR)来测量功效。
术语“受试者”是指动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在某些实施方案中，受试者为人类。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，以用于预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病。在一个特定实施方案中，纤维化疾病是NASH和/或NAFLD。在一个最特定实施方案中，纤维化疾病是NASH。在另一个最特定实施方案中，纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制造用于预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病的药剂。在一个特定实施方案中，纤维化疾病是NASH和/或NAFLD。在一个最特定实施方案中，纤维化疾病是NASH。在另一个最特定实施方案中，纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)。
在额外治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有纤维化疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物中的一者或多者以治疗或预防所述疾患。在一个特定实施方案中，纤维化疾病是NASH和/或NAFLD。在一个最特定实施方案中，纤维化疾病是NASH。在另一个最特定实施方案中，纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)。
在一个实施方案中，本发明提供了包含本发明化合物和另一种治疗剂的药物组合物。在一个特定实施方案中，另一种治疗剂是纤维化疾病治疗剂。在一个特定实施方案中，纤维化疾病是NASH和/或NAFLD。在一个最特定实施方案中，纤维化疾病是NASH。在另一个最特定实施方案中，纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗NAS评分为至少3、至少4、至少5、至少6或至少7的受试者。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制造供预防和/或治疗NAS评分为＞5的受试者用的药剂。
在额外治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗NAS评分＞5的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本文所描述的本发明化合物、或药物组合物中的一者或多者，其用于治疗或防治所述纤维化疾病，特别是NASH，和/或NAFLD，更特别是NASH。
在其他治疗方法实施方案中，预防和/或治疗哺乳动物的方法包括测量受试者的用力肺活量(FVC)，其中FVC在治疗后未降低。在一个特定实施方案中，FVC在12、16、20或26周的治疗时段内不降低。在另一个实施方案中，所述方法包括测量受试者的FVC，其中所述FVC增加至少1mL、至少2mL、至少3mL、至少4mL、至少5mL、至少6mL、至少7mL或至少8mL。在一个特定实施方案中，FVC经12、16、20或26周治疗时段增加至少1mL、至少2mL、至少3mL、至少4mL、至少5mL、至少6mL、至少7mL或至少8mL。
在一个实施方案中，所述方法包括测量气道体积，其中所述气道体积降低不超过5mL/L、不超过4mL/1或不超过3mL/L。在一个特定实施方案中，气道体积降低在12、16、20或26周治疗之后不超过5mL/L、不超过4mL/1或不超过3mL/L。
组合疗法
取决于待治疗的特定疾患或疾病，通常施用以治疗所述疾患的额外治疗剂可与本发明的化合物和组合物组合施用。如本文所用，通常施用以治疗特定疾病或疾患的额外治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或疾患”。
在某些实施方案中，与另一种治疗剂组合施用所提供的组合或其组合物。
本发明的化合物可用作治疗哺乳动物中与异常GPR84活性和/或异常GPR84表达和/或异常GPR84分布因果相关或可归因于其的疾患的治疗剂。
因此，本发明的化合物和药物组合物适用作在包括人类的哺乳动物中预防和/或治疗炎症性疾患、疼痛、神经炎症性疾患、神经退行性疾患、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病、心血管疾病、白血病和/或涉及免疫细胞功能受损的疾病的治疗剂。
因此，在一个方面，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用作药剂。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制造药剂。
在另一方面，本发明提供了一种治疗患有或处于患上本文所公开的疾病的风险下的哺乳动物的方法。在一个特定方面，本发明提供了一种在包括人类的哺乳动物中治疗患有或处于患上炎症性疾患、疼痛、神经炎症性疾患、神经退行性疾患、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病、心血管疾病、白血病和/或涉及免疫细胞功能受损的疾病的风险下的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本文所描述的本发明化合物、或药物组合物中的一者或多者。
在一个方面，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎症性疾患。在一个具体实施方案中，炎症性疾患选自炎症性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)。在另一个具体实施方案中，炎症性疾患选自葡萄膜炎、牙周炎、食管炎、嗜中性粒细胞皮肤病(例如，坏疽性脓皮病、斯威特氏综合征)、重度哮喘和由旨在激活免疫反应的肿瘤学治疗引起的皮肤和/或结肠炎症。在另一方面，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制造用于预防和/或治疗炎症性疾患的药剂。在一个具体实施方案中，炎症性疾患选自炎症性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)。在另一个具体实施方案中，炎症性疾患选自葡萄膜炎、牙周炎、食管炎、嗜中性粒细胞皮肤病(例如，坏疽性脓皮病、斯威特氏综合征)、重度哮喘和由旨在激活免疫反应的肿瘤学治疗引起的皮肤和/或结肠炎症。
在另一方面，本发明提供了一种患有或处于患上选自炎症性疾患(例如，炎症性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎)、肺病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质性疾病(例如，特发性肺纤维化(IPF)))、神经炎症性疾患、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或涉及免疫细胞功能受损的疾病的疾病风险下的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本文所描述的本发明化合物、或药物组合物中的一者或多者。
在额外治疗方法方面，本发明提供了治疗和/或预防易患或患有炎症性疾患的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本文所描述的本发明化合物、或药物组合物中的一者或多者。在一个具体实施方案中，炎症性疾患选自炎症性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)。在另一个具体实施方案中，炎症性疾患选自葡萄膜炎、牙周炎、食管炎、嗜中性粒细胞皮肤病(例如，坏疽性脓皮病、斯威特氏综合征)、重度哮喘和由旨在激活免疫反应的肿瘤学治疗引起的皮肤和/或结肠炎症。
在一个方面，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗疼痛。在一个具体实施方案中，疼痛为急性或慢性的，并且选自感受伤害性疼痛、炎症性疼痛和神经病变性或功能不良性疼痛。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制造用于预防和/或治疗疼痛的药剂。在一个具体实施方案中，疼痛为急性或慢性的，并且选自感受伤害性疼痛、炎症性疼痛和神经病变性或功能不良性疼痛。
在额外治疗方法方面，本发明提供了治疗和/或预防易患或患有疼痛的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本文所描述的本发明化合物、或药物组合物中的一者或多者。在一个具体实施方案中，疼痛为急性或慢性的，并且选自感受伤害性疼痛、炎症性疼痛和神经病变性或功能不良性疼痛。
在一个方面，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗神经炎症性疾患、格林-巴利综合征(GBS)、多发性硬化、轴突退化、自身免疫性脑脊髓炎。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其包含适用于制造用以预防和/或治疗神经炎症性疾患、格林-巴利综合征(GBS)、多发性硬化、轴突退化、自身免疫性脑脊髓炎的药剂的本发明化合物。
在额外治疗方法方面，本发明提供了治疗和/或预防易患或患有神经炎症性疾患、格林-巴利综合征(GBS)、多发性硬化、轴突退化、自身免疫性脑脊髓炎的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本文所描述的本发明化合物、或药物组合物中的一者或多者。
在一个方面，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗感染性疾病。在一个具体实施方案中，感染性疾病选自败血症、败血病、内毒素血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、胃炎、肠炎、小肠结肠炎、肺结核和涉及例如耶尔森菌属、沙门氏菌属、衣原体属、志贺氏杆菌属、肠杆菌物种的其他感染。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制造用以预防和/或治疗感染性疾病的药剂。在一个具体实施方案中，感染性疾病选自败血症、败血病、内毒素血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、胃炎、肠炎、小肠结肠炎、肺结核和涉及例如耶尔森菌属、沙门氏菌属、衣原体属、志贺氏杆菌属、肠杆菌物种的其他感染。
在额外治疗方法方面，本发明提供了治疗和/或预防易患或患有感染性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本文所描述的本发明化合物、或药物组合物中的一者或多者。在一个具体实施方案中，感染性疾病选自败血症、败血病、内毒素血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、胃炎、肠炎、小肠结肠炎、肺结核和涉及例如耶尔森菌属、沙门氏菌属、衣原体属、志贺氏杆菌属、肠杆菌物种的其他感染。
在一个方面，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗自身免疫性疾病和/或涉及免疫细胞功能受损的疾病。在一个具体实施方案中，自身免疫性疾病和/或涉及免疫细胞功能受损的疾病选自COPD、哮喘、牛皮癣、全身性红斑狼疮、I型糖尿病、血管炎和炎症性肠病。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制造用于预防和/或治疗自身免疫性疾病和/或涉及免疫细胞功能受损的疾病的药剂。在一个具体实施方案中，自身免疫性疾病和/或涉及免疫细胞功能受损的疾病选自COPD、哮喘、牛皮癣、全身性红斑狼疮、I型糖尿病、血管炎和炎症性肠病。
在额外治疗方法方面，本发明提供了治疗和/或预防易患或患有自身免疫性疾病和/或涉及免疫细胞功能受损的疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本文所描述的本发明化合物、或药物组合物中的一者或多者。在一个具体实施方案中，自身免疫性疾病和/或涉及免疫细胞功能受损的疾病选自COPD、哮喘、牛皮癣、全身性红斑狼疮、I型糖尿病、血管炎和炎症性肠病。
在一个方面，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗内分泌和/或代谢性疾病。在一个具体实施方案中，内分泌和/或代谢性疾病选自甲状腺功能低下、先天性肾上腺增生、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病(包括库欣氏综合征和爱迪生氏病)、卵巢功能障碍(包括多囊性卵巢综合征)、囊肿性纤维化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂质血症、痛风和佝偻病。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制造用于预防和/或治疗内分泌和/或代谢性疾病的药剂。在一个具体实施方案中，内分泌和/或代谢性疾病选自甲状腺功能低下、先天性肾上腺增生、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病(包括库欣氏综合征和爱迪生氏病)、卵巢功能障碍(包括多囊性卵巢综合征)、囊肿性纤维化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂质血症、痛风和佝偻病。
在额外治疗方法方面，本发明提供了治疗和/或预防易患或患有内分泌和/或代谢性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本文所描述的本发明化合物、或药物组合物中的一者或多者。在一个具体实施方案中，内分泌和/或代谢性疾病选自甲状腺功能低下、先天性肾上腺增生、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病(包括库欣氏综合征和爱迪生氏病)、卵巢功能障碍(包括多囊性卵巢综合征)、囊肿性纤维化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂质血症、痛风和佝偻病。
作为本发明的另一方面，提供了一种本发明化合物，其尤其在治疗或预防前述疾患和疾病中用作药剂。本文还提供了所述化合物在制造用于治疗或预防前述疾患和疾病中的一者的药剂中的用途。
本发明方法的一个特定方案包括向患有炎症性疾患的受试者施用有效量的本发明化合物维持一段足以降低所述受试者的炎症水平并且优选终止引起所述炎症的过程的时间。所述方法的一个特定实施方案包括向易患或患有炎症性疾患发展的受试者施用有效量的本发明化合物维持一段足以分别降低或预防所述患者的炎症并优选终止引起所述炎症的过程的时间。
注射剂量水平在约0.1mg/kg/h至至少10mg/kg/h范围内，全部持续约1至约120h和尤其24至96h。还可施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更多预负载大丸剂以达到充分稳态水平。对于40至80kg人类患者，最大总剂量预期不超过约2克/天。
通常选择透皮给药以提供与使用注射给药所实现的血液水平相比类似或较低的血液水平。
当用于预防疾患发作时，应通常根据医师的建议并且在医师的监督下，以上文所述的剂量水平向在患有所述疾患的风险下的患者施用本发明的化合物。处于患有特定疾患的风险下的患者通常包括具有所述疾患的家族病史的那些患者，或已通过遗传测试或筛检被鉴定为尤其易于患上所述疾患的那些患者。
本发明化合物可作为单独活性剂施用或者其可与其他治疗剂，包括展示相同或类似治疗活性并且确定对此类组合施用安全且有效的其他化合物组合施用。在一个具体实施方案中，共施用两种(或更多种)药剂允许显著降低每个待使用药剂的剂量，由此减轻所见副作用。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另一种治疗剂共施用以用于治疗和/或预防炎症性疾患；特定药剂包括但不限于免疫调节剂例如硫唑嘌呤(azathioprine)、皮质类固醇(例如，泼尼松龙(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone))、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环孢素A(cyclosporin A)、他克莫司(tacrolimus)、霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil)、莫罗单抗CD3(muromonab-CD3)(OKT3，例如 )、ATG、阿司匹林(aspirin)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)和吡罗昔康(piroxicam)。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另一种治疗剂共施用以用于治疗和/或预防关节炎(例如类风湿性关节炎)；特定药剂包括但不限于镇痛剂、非类固醇抗炎药(NSAIDS)、类固醇、合成DMARDS(例如但不限于甲氨蝶呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、金诺芬(auranofin)、金硫丁二钠(sodiumaurothiomalate)、青霉胺(penicillamine)、氯喹、羟基氯喹、硫唑嘌呤和环孢素(cyclosporin))和生物DMARDS(例如但不限于英利昔单抗(Infliximab)、依那西普(Etanercept)、阿达木单抗(Adalimumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、戈利木单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗、托西利单抗、白细胞介素1阻断剂和阿巴西普(Abatacept))。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另一种治疗剂共施用以用于治疗和/或预防自身免疫性疾病；特定药剂包括但不限于：糖皮质激素、细胞生长抑制剂(例如，嘌呤类似物)、烷基化剂(例如，氮芥(环磷酰胺)、亚硝基脲、铂化合物等)、抗代谢物(例如，甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和巯基嘌呤)、细胞毒性抗生素(例如，放线菌素蒽环霉素、丝裂霉素C、博莱霉素和光神霉素(mithramycin))、抗体(例如，抗CD20、抗CD25或抗CD3(OTK3)单克隆抗体、和/>)、环孢素、他克莫司、雷帕霉素(西罗莫司(sirolimus))、干扰素(例如IFN-β)、TNF结合蛋白(例如，英利昔单抗/>依那西普/>或阿达木单抗/>)、霉酚酸酯、芬戈莫德(Fingolimod)和多球壳菌素(Myriocin)。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另一种治疗剂共施用以用于治疗和/或预防感染性疾病；特定药剂包括但不限于抗生素。在一个特定实施方案中，本发明化合物与另一种治疗剂共施用以用于治疗和/或预防对人体的任何器官的感染；特定药剂包括但不限于：氨基糖苷类、安莎霉素、碳头孢烯、碳青霉烯、头孢菌素、糖肽、林可酰胺类、大环内酯、单酰胺菌素、硝基呋喃、青霉素、多肽、喹啉酮、磺酰胺、四环素、抗分支杆菌剂以及氯霉素、磷霉素、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、利福霉素、甲砜霉素和替硝唑。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另一种治疗剂共施用以用于治疗和/或预防血管炎，特定药剂包括但不限于类固醇(例如泼尼松、泼尼松龙)、环磷酰胺和在皮肤感染的情况下的最终抗生素(例如，头孢氨苄)。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另一种治疗剂共施用以用于治疗和/或预防食管炎；特定药剂包括但不限于：抗酸(例如，含有氢氧化铝、氢氧化镁和/或聚二甲硅氧烷的制剂)、H2-拮抗剂(例如，西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁)、质子泵抑制剂(例如，奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑)和糖皮质激素(例如，泼尼松、布地奈德)。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另一种治疗剂共施用以用于治疗和/或预防IPF；特定药剂包括但不限于吡非尼酮(pirfenidone)和波生坦(bosentan)。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另一种治疗剂共施用以用于治疗和/或预防哮喘和/或鼻炎和/或COPD；特定药剂包括但不限于：β2-肾上腺素受体激动剂(例如，沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、特布他林(terbutaline)和比托特罗(bitolterol))、肾上腺素(吸入或片剂)、抗胆碱能剂(例如，异丙托溴铵(ipratropiumbromide))、糖皮质激素(口服或吸入)长效β2-激动剂(例如沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、班布特罗(bambuterol)和持续释放口服沙丁胺醇)、吸入型类固醇与长效支气管扩张剂的组合(例如氟替卡松(fluticasone)/沙美特罗、布地奈德(budesonide)/福莫特罗)、白三烯拮抗剂和合成抑制剂(例如孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirlukast)和齐留通(zileuton))、介体释放抑制剂(例如色甘酸盐(cromoglycate)和酮替芬(ketotifen))、磷酸二酯酶-4抑制剂(例如，罗氟司特)、IgE反应的生物调节剂(例如奥马珠单抗(omalizumab))、抗组胺(例如西替利嗪(ceterizine)、桂利嗪(cinnarizine)、非索非那定(fexofenadine))和血管收缩剂(例如羟甲唑啉(oxymethazoline)、赛洛唑啉(xylomethazoline)、萘甲唑林(nafazoline)和曲马唑啉(tramazoline))。
另外，本发明的化合物可与用于哮喘和/或COPD的紧急疗法组合施用，此类疗法包括氧气或氦氧混合气施用、雾化沙丁胺醇或特布他林(任选地与抗胆碱能剂(例如异丙托铵(ipratropium))组合)、全身性类固醇(口服或静脉内，例如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松或羟皮质酮)、静脉内沙丁胺醇、非特异性β激动剂、注射或吸入剂(例如肾上腺素、异他林(isoetharine)、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素)、抗胆碱能剂(IV或雾化剂，例如格隆溴铵(glycopyrrolate)、阿托品(atropine)、异丙托铵)、甲基黄嘌呤(茶碱、氨茶碱、苄胺茶碱(bamiphylline))、具有支气管扩张效果的吸入麻醉剂(例如异氟烷(isoflurane)、氟烷(halothane)、安氟醚(enflurane))、氯胺酮(ketamine)和静脉内硫酸镁。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另一种治疗剂共施用以用于治疗和/或预防炎症性肠病(IBD)；特定药剂包括但不限于：糖皮质激素(例如泼尼松、布地奈德)；合成疾病改进、免疫调节剂(例如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪(mesalazine)、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和环孢素)和生物疾病改进、免疫调节剂(英利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴西普)。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另一种治疗剂共施用以用于治疗和/或预防疼痛，例如非麻醉和麻醉镇痛剂；特定药剂包括但不限于：扑热息痛、乙酰水杨酸、NSAID、可待因、二氢可待因、曲马多、戊唑星、哌替啶、替利定、丁丙诺啡(buprenorfine)、芬太尼、氢吗啡酮(hydromorfon)、美沙酮(methadon)、吗啡、羟考酮、哌腈米特、他喷他多或其组合。
白血病治疗过程包括化学疗法、生物疗法、靶向疗法、放射疗法、骨髓移植和/或其组合。
用于急性淋巴母细胞白血病(ALL)的其他治疗剂的实例包括甲氨蝶呤、奈拉滨、天冬酰胺酶、菊欧文氏菌(Erwinia chrysanthemi)、博纳吐单抗(blinatumomab)、道诺霉素(daunorubicin)、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达沙替尼、多柔比星(doxorubicin)、伊马替尼、普纳替尼长春新碱、巯基嘌呤、培门冬酶和/或泼尼松。
用于急性髓系白血病(AML)的其他治疗剂的实例包括三氧化二砷、道诺霉素、环磷酰胺、阿糖胞苷、多柔比星、伊达比星、米托蒽醌和/或长春新碱。
用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的其他治疗剂的实例包括阿仑单抗、苯丁酸氮芥、奥伐木单抗、苯达莫司汀、环磷酰胺、氟达拉宾、阿托珠单抗、依鲁替尼、艾代拉利司(idelalisib)、氮芥、泼尼松和/或利妥昔单抗。
用于慢性髓细胞白血病(CML)的其他治疗剂的实例包括伯舒替尼、白消安、环磷酰胺、阿糖胞苷、达沙替尼、伊马替尼、普纳替尼、氮芥、尼罗替尼和/或奥马他辛。
用于毛细胞白血病的其他治疗剂的实例包括克拉屈滨(cladiribine)、喷司他丁和/或干扰素α-2b。
如本领域技术人员将显而易见，共施用包括作为同一治疗方案的部分向患者递送两种或更多种治疗剂的任何方式。而两种或更多种药剂可在单个制剂中同时施用，这并非必需。所述药剂可在不同制剂中并且在不同时间施用。
在一个实施方案中，本发明化合物与一种或多种其他治疗剂共施用以用于治疗和/或预防纤维化疾病。在一个特定实施方案中，本发明化合物与一种或两种其他治疗剂共施用以用于治疗和/或预防纤维化疾病。在一个更特定实施方案中，本发明化合物与另一种治疗剂共施用以用于治疗和/或预防纤维化疾病。
在一个实施方案中，用于治疗和/或预防纤维化疾病的其他治疗剂包括但不限于5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮(吡非尼酮)；尼达尼布(或/>)；STX-100(ClinicalTrials.gov标识符NCT01371305)、FG-3019(ClinicalTrials.gov标识符NCT01890265)、雷布瑞奇单抗(CAS n#953400-68-5)；塔罗金单抗(CAS n#1044515-88-9)、CC-90001(ClinicalTrials.gov标识符NCT03142191)、泰鲁斯特(MN-001；ClinicalTrials.gov标识符NCT02503657)、ND-L02-s0201(ClinicalTrials.gov标识符NCT03538301)、KD025(ClinicalTrials.gov标识符NCT02688647)、TD139(ClinicalTrials.gov标识符NCT02257177)、VAY736(ClinicalTrials.gov标识符NCT03287414)、PRM-151(ClinicalTrials.gov标识符NCT02550873)和PBI-4050(ClinicalTrials.gov标识符NCT02538536)。在一个特定实施方案中，用于治疗和/或预防纤维化疾病的另一种治疗剂是自分泌运动因子(或外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或NPP2或ENPP2、)抑制剂，其实例描述于WO 2014/139882中，例如GLPG1690。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另一种治疗剂共施用以用于治疗和/或预防NASH，特定药剂包括但不限于体重减轻治疗剂(例如西布曲明或奥利司他)、胰岛素敏化剂(例如二甲双胍、噻唑烷二酮、罗格列酮或吡格列酮)、降脂剂(例如吉非罗齐)、抗氧化剂(例如，维生素E、N-乙酰半胱氨酸、甜菜碱或己酮可可碱)、血管收缩素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、单不饱和脂肪酸或多不饱和脂肪酸。FXR激动剂(例如奥贝胆酸)、LOXL2拮抗剂(例如辛图珠单抗)、ASK1拮抗剂(例如司隆色替)、PPAR激动剂(例如氯贝特、吉非罗齐、环丙贝特、苯扎贝特、非诺贝特、噻唑烷二酮、布洛芬、GW-9662、阿格列扎、莫格列扎或替格列扎)、乙酰CoA-羧化酶(ACC)拮抗剂(例如NDI-010976、PF-05221304)、CCR2/CCR5(例如塞尼维洛)、VAP1拮抗剂。
也可与本发明的组合进行组合的药剂的实例包括但不限于：用于阿尔茨海默病的治疗，例如和/>用于HIV的治疗，例如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森病的治疗，例如L-多巴/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和阿曼他丁(amantadine)；用于治疗多发性硬化(MS)的药剂，例如β干扰素(例如/>和/>)、/>和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，例如沙丁胺醇(albuterol)和/>用于治疗精神分裂症的药剂，例如金普萨(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思乐康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎剂，例如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1 RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂，例如环孢素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，例如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂和他汀类(statin)；用于治疗肝病的药剂，例如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，例如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改善药物动力学的药剂，例如细胞色素P450抑制剂(即代谢分解的抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如酮康唑(ketokenozole)和利托那韦)，用于治疗免疫缺陷病症的药剂，例如γ球蛋白。
在某些实施方案中，本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合施用。
那些额外药剂可与所提供的组合疗法分开施用，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，与本发明化合物一起混合成单一组合物。如果作为多次给药方案的一部分施用，则两种活性剂可同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依次施用根据本发明的治疗剂。例如，本发明的组合可与另一种治疗剂以单独的单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次施用。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不超过通常将以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式施用的量。本发明所公开的组合物中额外治疗剂的量优选将在占通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％至100％的范围内。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式I化合物和一种或多种额外治疗剂的组合物。治疗剂可与式I化合物一起施用，或者可在施用式I化合物之前或之后施用。适合的治疗剂更详细地描述于下文中。在某些实施方案中，可在所述治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用式I化合物。在其他实施方案中，可在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用式I化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种通过向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种额外治疗剂来治疗炎症性疾病、病症或疾患的方法。此类额外治疗剂可为小分子或重组生物剂，并且包括例如对乙酰氨基酚，非类固醇抗炎药(NSAIDS)如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞来昔布，秋水仙碱/>皮质类固醇如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等，丙磺舒，别嘌醇(allopurinol)，非布司他柳氮磺胺吡啶/>抗疟疾药如羟氯喹/>和氯喹甲氨蝶呤/>金盐如硫代葡萄糖金/>硫代苹果酸金/>和金诺芬/>D-青霉胺(/>或/>)，硫唑嘌呤/>环磷酰胺/>苯丁酸氮芥/>环孢素来氟米特/>和“抗TNF”剂如依那西普/>英利昔单抗戈利木单抗/>聚乙二醇化赛妥珠单抗/>和阿达木单抗/>“抗IL-1”剂如阿那白滞素/>和利纳西普/>卡那单抗/>抗Jak抑制剂如托法替尼，抗体如利妥昔单抗/>“抗T细胞”剂如阿巴西普/>“抗IL-6”剂如托西利单抗/>双氯芬酸，可的松，玻尿酸(或/>)，单克隆抗体如他尼珠单抗，抗凝剂如肝素(/>或)和华法林/>止泻药如苯乙哌啶/>和洛哌丁胺胆酸结合剂如消胆胺，阿洛司琼/>鲁比前列酮/>轻泻剂如氧化镁乳剂、聚乙二醇/>和/>抗胆碱能剂或镇痉剂如双环胺/>β-2激动剂如沙丁胺醇(/>HFA、/>HFA)、左旋沙丁胺醇/>间羟异丙肾上腺素醋酸吡布特罗/>硫酸特布他林/>羟萘甲酸沙美特罗/>和福莫特罗/>抗胆碱能剂如异丙托溴铵/>和噻托铵吸入型皮质类固醇如二丙酸倍氯米松(/>和/>)、曲安奈德/>莫米松/>布地奈德/>和氟尼缩松色甘酸钠/>甲基黄嘌呤如茶碱 和氨茶碱，IgE抗体如奥马珠单抗/>核苷逆转录酶抑制剂如齐多夫定/>阿巴卡韦阿巴卡韦/拉米夫定/>阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定地达诺新/>恩曲他滨/>拉米夫定/>拉米夫定/齐多夫定/>司他夫定/>和扎西他滨/>非核苷逆转录酶抑制剂如地拉韦啶/>依法韦仑/>奈韦拉平/>和依曲韦林核苷酸逆转录酶抑制剂如替诺福韦/>蛋白酶抑制剂如安普那韦阿扎那韦/>达卢那韦/>夫萨那韦/>茚地那韦/>洛匹那韦和利托那韦/>奈非那韦/>利托那韦沙奎那韦(/>或/>)和替拉那韦/>进入抑制剂如恩夫韦地/>和马拉韦罗/>整合酶抑制剂如拉替拉韦多柔比星/>长春新碱/>硼替佐米和地塞米松/>与来那度胺/>的组合或其任何组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：非类固醇抗炎药(NSAIDS)如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞来昔布，皮质类固醇如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等，柳氮磺胺吡啶/>抗疟疾药如羟氯喹/>和氯喹/>甲氨蝶呤/>金盐如硫代葡萄糖金/>硫代苹果酸金/>和金诺芬/>D-青霉胺(或/>)，硫唑嘌呤/>环磷酰胺/>苯丁酸氮芥环孢素/>来氟米特/>和“抗TNF”剂如依那西普英利昔单抗/>戈利木单抗/>聚乙二醇化赛妥珠单抗/>和阿达木单抗/>“抗IL-1”剂如阿那白滞素/>和利纳西普/>抗体如利妥昔单抗/>“抗T细胞”剂如阿巴西普/>和“抗IL-6”剂如托西利单抗/>
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：对乙酰氨基酚，非类固醇抗炎药(NSAIDS)如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞来昔布，双氯芬酸，可的松，玻尿酸(/>或/>)和单克隆抗体如他尼珠单抗。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗皮肤型红斑狼疮或全身性红斑狼疮的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：对乙酰氨基酚，非类固醇抗炎药(NSAIDS)如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞来昔布，皮质类固醇如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等，抗疟疾药如羟氯喹/>和氯喹/>环磷酰胺/>甲氨蝶呤硫唑嘌呤/>和抗凝血剂如肝素(/>或)和华法林/>
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎或炎症性肠病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：美沙拉明(mesalamine)柳氮磺胺吡啶/>止泻药如苯乙哌啶/>和洛哌丁胺/>胆酸结合剂如消胆胺，阿洛司琼/>鲁比前列酮/>轻泻剂如氧化镁乳剂、聚乙二醇和/>和抗胆碱能剂或镇痉剂如双环胺抗TNF治疗剂，类固醇，和抗生素如甲硝唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗哮喘的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：β-2激动剂如沙丁胺醇(/>HFA、/>HFA)、左旋沙丁胺醇/>间羟异丙肾上腺素/>醋酸吡布特罗/>硫酸特布他林/>羟萘甲酸沙美特罗/>和福莫特罗/>抗胆碱能剂如异丙托溴铵/>和噻托铵/>吸入型皮质类固醇如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(和/>)、曲安奈德/>莫米松布地奈德/>氟尼缩松/>和/>色甘酸钠/>甲基黄嘌呤如茶碱/> 和氨茶碱，和IgE抗体如奥马珠单抗/>
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗COPD的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：β-2激动剂如沙丁胺醇(HFA、/>HFA)、左旋沙丁胺醇/>间羟异丙肾上腺素醋酸吡布特罗/>硫酸特布他林/>羟萘甲酸沙美特罗和福莫特罗/>抗胆碱剂如异丙托溴铵/>和噻托铵甲基黄嘌呤如茶碱/> 和氨茶碱，吸入型皮质类固醇如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(/>和/>)、曲安奈德/>莫米松布地奈德/>氟尼缩松和/>
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗血液科恶性疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺/>多柔比星/>长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗实体肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺/>多柔比星/>长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗血液科恶性疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和刺猬(Hh)信号通路抑制剂。在一些实施方案中，恶性血液病为DLBCL(Ramirez等人，“Defining causative factors contributing in theactivation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma”Leuk.Res.(2012)，7月17日在线公开，并且通过引用整体并入本文)。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺/>多柔比星/>长春新碱/>泼尼松、刺猬信号传导抑制剂和其组合。/>
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的额外治疗剂：硼替佐米和地塞米松/>刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂以及来那度胺/>
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗疾病或减轻疾病严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和BTK抑制剂，其中所述疾病选自炎症性肠病、关节炎、皮肤型红斑狼疮、全身性红斑狼疮(SLE)、血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still′s disease)、青少年关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord′s thyroiditis)、格雷夫氏病(Graves′disease)、自身免疫性甲状腺炎、休格连氏综合征(Sjogren′s syndrome)、多发性硬化、全身性硬化、莱姆神经疏螺旋体病(Lymeneuroborreliosis)、格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎、爱迪生氏病(Addison′sdisease)、斜视眼阵挛肌阵挛综合征、僵直性脊椎病、抗磷脂抗体综合征、再生不全性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性胃炎、恶性贫血、乳糜泻、古德帕斯丘综合征(Goodpasture′ssyndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征(Reiter′s syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu′s arteritis)、颞动脉炎、温自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、牛皮癣、普秃、白塞氏病(Behcet′s disease)、慢性疲劳、自主神经失调、膜性肾小球肾病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、神经肌强直、硬皮病、外阴疼痛、过度增生性疾病、移植器官或组织的排斥反应、后天免疫缺乏综合征(AIDS，也称为HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏(例如对植物花粉、胶乳、药物、食物、昆虫毒物、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼的过敏)、I型超敏、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和特应性皮炎、哮喘、阑尾炎、特应性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A型肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、脉管炎或外阴炎、B细胞增生性病症(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(也称为浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma)/白血病、或类淋巴瘤肉芽肿、乳腺癌、前列腺癌)、或肥大细胞癌症(例如肥大细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、系统性肥大细胞增生症)、骨癌、结直肠癌、胰腺癌、骨关节疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、血清反应阴性脊椎关节病(包括僵直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病(Reiter′s disease))、白塞氏病、休格连氏综合征、全身性硬化、骨质疏松症、骨癌、骨转移)、血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉搭桥术后再闭塞、主动脉冠状动脉搭桥术后再狭窄、中风、短暂性缺血、外周动脉闭塞病症、肺栓塞、深静脉栓塞)、炎症性骨盆病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、齿龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无丙种球蛋白血症、牛皮癣、过敏、克罗恩病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、休格连氏病、组织移植排斥反应、移植器官超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自身免疫性多腺体疾病(也称为自身免疫性多腺体综合征)、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、脉管炎、自身免疫性溶血性和血小板减少性状态、古德帕斯丘综合征、动脉粥样硬化、爱迪生氏病、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病、败血性休克、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、华氏巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、特应性皮炎、变性关节病、白斑病、自身免疫性低脑垂腺功能症、格林-巴利综合征、白塞氏病、硬皮病、蕈样霉菌病、急性炎性反应(例如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫氏病。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗疾病或减轻疾病严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退行性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自身免疫性疾病、炎症性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的疾患、免疫缺陷病症、破坏性骨骼病症、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的疾患、凝血酶诱发的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫疾患、心血管疾病症和CNS病症。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗疾病或减轻疾病严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自良性或恶性肿瘤；脑、肾脏(例如肾细胞癌(RCC))、肝脏、肾上腺、膀胱、乳腺、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫内膜、子宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食管、喉、皮肤、骨或甲状腺的癌瘤或实体肿瘤；肉瘤；神经胶母细胞瘤；神经母细胞瘤；多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结直肠腺瘤或头颈部肿瘤；表皮过度增生；牛皮癣；前列腺增生；瘤形成；上皮特征的瘤形成；腺瘤；腺癌；角化棘皮瘤；表皮样癌；大细胞癌；非小细胞肺癌；淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)和霍奇金氏淋巴瘤(也称为霍奇金氏或霍奇金氏病))；乳腺癌；滤泡性癌；未分化性癌；乳头状癌；精原细胞瘤；黑色素瘤或白血病，疾病包括考登综合征(Cowden syndrome)、莱尔米特-杜多斯氏病(Lhermitte-Dudos disease)和潘纳扬-佐纳纳综合征(Bannayan-Zonana syndrome)；或其中PI3K/PKB通路异常活化的疾病；无论任何类型或起源的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发性哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘；急性肺损伤(ALI)；成年/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；慢性阻塞性肺、气道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其他药物疗法、特别是其他吸入型药物疗法所致的气道高反应性的恶化；无论任何类型或起源的支气管炎，包括但不限于急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎；无论任何类型或起源的肺尘埃沉着病(炎症性、通常为职业性的肺病，不论慢性或急性，常伴随有气道阻塞并且由重复吸入灰尘引起)，包括例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病；吕氏综合征(Loffler′s syndrome)、嗜曙红细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜曙红细胞增多)、支气管肺曲霉病、多发性结节性动脉炎(包括查格-斯特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome))、嗜曙红细胞性肉芽肿和由药物反应引起的影响气道的嗜曙红细胞的相关病症、牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃；多形性红斑；疱疹样皮炎；硬皮病；白斑病；超敏性血管炎；荨麻疹；大疱性类天疱疮；红斑狼疮；天疱疮；获得性大疱性表皮松解；结膜炎；干眼症；和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和自身免疫反应与自身免疫组分或病源学有关或具有自身免疫组分或病源学的炎症性疾病，包括自身免疫性血液病症(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)；皮肤型红斑狼疮；全身性红斑狼疮；类风湿性关节炎；多软骨炎；硬皮病；韦格纳肉牙肿病(Wegener granulamatosis)；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)；特发性口炎性腹泻；自身免疫性炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)；内分泌性眼病变；格雷夫氏病；类肉瘤病；肺泡炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化；原发性胆汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部和后部)；干眼症和春季角膜结膜炎；间质性肺纤维化；牛皮癣性关节炎和肾小球肾炎(具有和不具有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变)；再狭窄；心肥大；动脉粥样硬化；心肌梗塞；缺血性中风和充血性心脏衰竭；阿尔茨海默病；帕金森病；肌萎缩性侧索硬化；亨廷顿氏病；和大脑缺血；以及由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性和低氧症造成的神经退行性疾病。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗疾病或减轻疾病严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和Bcl-2抑制剂，其中所述疾病为炎症性病症、自身免疫性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。在一些实施方案中，所述病症为增生性病症、狼疮或狼疮肾炎。在一些实施方案中，增生性病症为慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金氏病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、骨髓发育不良综合征、淋巴瘤、血液赘瘤或实体肿瘤。
在一些实施方案中，所述疾病为自身免疫性病症、炎症性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。在一些实施方案中，JH2结合化合物为式I化合物。其他适合的JH2结构域结合性化合物包括WO2014074660A1、WO2014074661A1、WO2015089143A1中所描述的那些化合物，其中的每一者的全文通过引用并入本文。适合的JH1结构域结合性化合物包括WO2015131080A1中所描述的那些化合物，其全文通过引用并入本文。
可使用治疗自身免疫性病症、炎症性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症或减轻其严重程度的任何有效施用量和任何有效施用途径，施用根据本发明方法的化合物和组合物。所需精确量将随不同受试者而变化，取决于受试者的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其施用模式等。本发明化合物优选配制成单位剂型以实现施用便利性和剂量均一性。如本文所用的表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应了解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，所述因素包括待治疗病症和病症严重程度；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；施用时间、施用途径和所用具体化合物的排泄率；治疗持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。如本文所用，术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物，并且最优选为人类。
本发明的药学上可接受的组合物可根据所治疗的感染的严重程度而经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、经局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊(如口服或鼻用喷雾)等向人类和其他动物施用。在某些实施方案中，本发明化合物可按以下剂量水平经口或经肠胃外施用以获得所要治疗作用：每天每kg受试者体重约0.01mg至约50mg并且优选约1mg至约25mg，每天一次或多次。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；和其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可为于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如如于1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。另外，例如油酸的脂肪酸用于制备可注射剂。
可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过以无菌固体组合物形式并入灭菌剂来将可注射制剂灭菌，所述无菌固体组合物可在使用之前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为延长本发明化合物的效果，通常需要减缓来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。因而化合物的吸收速率取决于其溶解速率，溶解速率又取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中来实现肠胃外施用的化合物的延迟吸收。通过在例如聚丙交酯-聚乙交酯的生物可降解聚合物中形成化合物的微胶囊基质来制造可注射储槽形式。取决于化合物与聚合物的比率和所使用的特定聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物覆埋于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储槽式可注射制剂。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是可通过将本发明化合物与适合的非刺激赋形剂或载体混合而制备的栓剂，所述赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在环境温度下为固体但在体温下为液体并且因此在直肠或阴道腔中熔融并释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与以下各物混合：至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻溶剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可用作使用例如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备具有包衣和外壳，例如肠溶包衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣。它们可任选地含有乳浊剂，并且还可具有仅在或优先在肠道的某一部分中释放或任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可用作使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物也可与一种或多种如上文所指出的赋形剂一起以微囊封形式存在。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可经制备具有包衣和外壳，例如肠溶包衣、释放控制包衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如正常做法一样，此类剂型还可包含除惰性稀释剂之外的额外物质，例如制锭润滑剂和其他制锭助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。其可任选地含有乳浊剂，并且还可具有仅在或优先在肠道的某一部分中释放或任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或透皮施用本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、散剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖于本发明的范围内。另外，本发明涵盖使用透皮贴剂，其具有向身体提供控制递送化合物的附加优点。此类剂型可通过在适当介质中溶解或分散化合物来制备。也可使用吸收增强剂来增加化合物的透皮量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
根据一个实施方案，本发明涉及一种抑制生物样品中GPR84活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一个实施方案，本发明涉及抑制GPR84或其突变体在生物样品中的活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
如本文所用，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物的活组织检查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。
生物样品中的GPR84(或其突变体)活性的抑制适用于本领域技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物标本储存和生物测定。
本发明的另一个实施方案涉及一种抑制患者的GPR84活性的方法，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
根据另一个实施方案，本发明涉及一种抑制患者的GPR84或其突变体的活性的方法，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施方案，本发明涉及一种可逆或不可逆地抑制患者的GPR84或其突变体中的一者或多者的方法，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其他实施方案中，本发明提供了一种用于治疗有需要的患者的由GPR84或其突变体介导的病症的方法，所述方法包括向所述患者施用根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。此类病症在本文中详细描述。
取决于待治疗的特定疾患或疾病，通常施用以治疗所述疾患的额外治疗剂也可存在于本发明组合物中。如本文所用，通常经施用以治疗特定疾病或疾患的额外治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或疾患”。
本发明的化合物也可与其他治疗性化合物组合使用以处于有利地位。在一些实施方案中，其他治疗性化合物为抗增生化合物。此类抗增生化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱发细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；促性腺素释放激素激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同工型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液科恶性肿瘤的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂，例如来自Conforma Therapeutics的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺驱动蛋白纺锤体蛋白质抑制剂，例如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，例如来自Array BioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461和甲酰四氢叶酸。如本文所用，术语“芳香酶抑制剂”涉及一种抑制雌激素产生，例如底物雄烯二酮和睾固酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。所述术语包括但不限于类固醇，尤其是阿他美坦(atamestane)、依西美坦和福美司坦(formestane)；和特别是非类固醇，尤其是氨鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦以商品名AromasinTM销售。福美司坦以商品名LentaronTM销售。法屈唑以商品名AfemaTM销售。阿那曲唑以商品名ArimidexTM销售。来曲唑以商品名FemaraTM或FemarTM销售。氨鲁米特以商品名OrimetenTM销售。包含作为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合特别适用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
如本文所用的术语“抗雌激素”是指在雌激素受体水平上拮抗雌激素作用的化合物。所述术语包括但不限于他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷诺昔芬和盐酸雷诺昔芬。他莫昔芬以商品名NolvadexTM销售。盐酸雷诺昔芬以商品名EvistaTM销售。氟维司群可以商品名FaslodexTM施用。包含作为抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合特别适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
如本文所用，术语“抗雄激素”是指任何能够抑制雄激素的生物作用的物质，并且包括但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所用的术语“促性腺素释放激素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商品名ZoladexTM施用。
如本文所用，术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecian)和其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148。伊立替康可例如以其销售形式，例如以商标CamptosarTM施用。拓扑替康以商品名HycamptinTM销售。
如本文所用，术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环霉素，例如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CaelyxTM)、道诺霉素、表柔比星(epirubicin)、伊达比星和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)以及鬼臼毒素依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商品名EtopophosTM销售。替尼泊苷以商品名VM 26-Bristol销售。多柔比星以商品名AcriblastinTM或AdriamycinTM销售。表柔比星以商品名FarmorubicinTM销售。伊达比星以商品名ZavedosTM销售。米托蒽醌以商品名Novantron销售。
术语“微管活性剂”是指微管稳定化、微管去稳定化化合物和微管聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷，例如太平洋紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞宾(vinorelbine)；圆皮海绵内酯(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)和埃博霉素(epothilone)和其衍生物。太平洋紫杉醇以商品名TaxolTM销售。多西他赛以商品名TaxotereTM销售。硫酸长春碱以商品名Vinblastin R.PTM销售。硫酸长春新碱以商品名FarmistinTM销售。
如本文所用，术语“烷基化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商品名CyclostinTM销售。异环磷酰胺以商品名HoloxanTM销售。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白脱乙酰基酶并且具有抗增生活性的化合物。这包括但不限于辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)。
术语“抗赘生性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(例如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)和地西他滨(decitabine))、甲氨蝶呤(methotrexate)和依达曲沙(edatrexate)以及叶酸拮抗剂(例如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他滨以商品名XelodaTM销售。吉西他滨以商品名GemzarTM销售。
如本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂(cis-platin/cisplatinum)和奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可例如以其销售形式，例如以商标CarboplatTM施用。奥沙利铂可例如以其销售形式，例如以商标EloxatinTM施用。
如本文所用，术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性、或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或其他抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如：a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR的活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制纤维母细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的胞外域的抗体；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或艾普瑞林B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，例如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶的活性的化合物，所述kit受体酪氨酸激酶为PDGFR家族的一部分，例如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Ab1家族成员、其基因融合产物(例如，BCR-Ab1激酶)和突变体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Ab1家庭成员和其基因融合产物的活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如来自ParkeDavis的伊马替尼或尼罗替尼(AMN107)、PD180970、AG957、NSC680410、PD173955；或达沙替尼(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)和Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK/泛JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、BTK和TEC家族的成员和/或周期素依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓虫素(Bryostatin)1、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；1sis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或酪氨酸磷酸化抑制剂(Tyrphostin)，例如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957和阿达斯汀(adaphostin)(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，阿达斯汀)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR1、ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈同二聚体或异二聚体)和其突变体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物尤其为抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或与EGF或EGF相关配体CP 358774、ZD1839、ZM 105180结合的化合物、蛋白质或抗体；曲妥珠单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、艾瑞莎(Iressa)、得舒(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met的活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met的胞外域或与HGF结合的抗体；n)靶向、降低或抑制一个或多个JAK家庭成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或泛JAK)的激酶活性的化合物，包括但不限于PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)和卢佐替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包括但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾代拉利司(idelalisib)；和q)靶向、降低或抑制刺猬蛋白(Hh)或平滑受体(SMO)通路的信号传导作用的化合物，包括但不限于环巴胺、维莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
如本文所用，术语“PI3K抑制剂”包括但不限于对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一种或多种酶具有抑制活性的化合物，所述酶包括但不限于PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。适用于本发明的PI3K抑制剂的实例包括但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布、XL-147、XL-765和艾代拉利司。
如本文所用的术语“BTK抑制剂”包括但不限于对布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton′sTyrosine Kinase；BTK)具有抑制活性的化合物，包括但不限于AVL-292和依鲁替尼。
如本文所用的术语“SYK抑制剂”包括但不限于对脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包括但不限于PRT-062070、R-343、R-333、艾塞莱尔(Excellair)、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)。
如本文所用，术语“Bcl-2抑制剂”包括但不限于对B细胞淋巴瘤2蛋白质(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包括但不限于ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)的泛Bcl-2抑制剂、姜黄素(curcumin)(和其类似物)、双重Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根纳三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(和其类似物；参见WO2008118802)、纳维克拉(navitoclax)(和其类似物，参见US7390799)、NH-1(Shenayng PharmaceuticalUniversity)、奥巴克拉(obatoclax)(和其类似物，参见WO2004106328)、S-001(GloriaPharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ.of Michigan)和维奈托克(venetoclax)。在一些实施方案中，Bcl-2抑制剂为小分子治疗剂。在一些实施方案中，Bcl-2抑制剂为肽模拟物。
BTK抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的疾患的其他实例可见于WO2008039218和WO2011090760中，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
SYK抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的疾患的其他实例可见于WO2003063794、WO2005007623和WO2006078846中，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
PI3K抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的疾患的其他实例可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729中，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
JAK抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的疾患的其他实例可见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514中，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
其他抗血管生成化合物包括具有另一活性机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关)的化合物，例如沙立度胺(ThalomidTM)和TNP-470。
适用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于硼替佐米、双硫仑(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、盐孢菌素A、卡非佐米、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物为例如磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，例如冈田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包括但不限于视黄酸、α-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚、或α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所用，术语环加氧酶抑制剂包括但不限于Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和衍生物，例如塞来昔布(CelebrexTM)、罗非考昔(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，例如5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯基乙酸、鲁米昔布(lumiracoxib)。
如本文所用，术语“双膦酸盐”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。依替酮酸以商品名DidronelTM销售。氯膦酸以商品名BonefosTM销售。替鲁罗酸以商品名SkelidTM销售。帕米膦酸以商品名ArediaTM销售。阿仑膦酸以商品名FosamaxTM销售。伊班膦酸以商品名BondranatTM销售。利塞膦酸以商品名ActonelTM销售。唑来膦酸以商品名ZometaTM销售。术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物雷帕霉素目标(mTOR)并且具有抗增生活性的化合物，例如西罗莫司依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文所用，术语“肝素酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。所述术语包括但不限于PI-88。如本文所用的术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素。
如本文所用，术语“Ras致癌同工型的抑制剂”(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物。靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如特罗他汀(telomestatin)。
如本文所用，术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向甲硫氨酸氨基肽酶、降低或抑制其活性的化合物。靶向甲硫氨酸氨基肽酶、降低或抑制其活性的化合物包括但不限于苯胍麦(bengamide)或其衍生物。
如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括但不限于硼替佐米(VelcadeTM)和MLN341。
如本文所用，术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括但不限于胶原蛋白肽模拟物和非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如氢草酰氨酸酯肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)和其经口生物可用类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用，术语“用于治疗血液科恶性疾病的化合物”包括但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其为靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；ALK抑制剂，其为靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶的化合物和Bcl-2抑制剂。
靶向FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)、降低或抑制其活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所用，术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶(ATPase)活性；经由泛素蛋白酶体通路降级、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)；其他格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)；和HDAC抑制剂。
如本文所用，术语“抗增生抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。抗体意指完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体、和抗体片段，只要它们表现出所需生物活性即可。
为治疗急性髓系白血病(AML)，本发明化合物可与标准白血病疗法组合，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。特别是，本发明的化合物可与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其他适用于治疗AML的药物如道诺霉素、阿德力霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412组合施用。在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗与ITD和/或D835Y突变相关的AML的方法，所述方法包括将本发明化合物与一种或多种FLT3抑制剂一起施用。在一些实施方案中，FLT3抑制剂选自喹杂替尼(quizartinib)(AC220)、星形孢菌素衍生物(例如米哚妥林或来他替尼(lestaurtinib))、索拉非尼(sorafenib)、坦度替尼(tandutinib)、LY-2401401、LS-104、EB-10、法米替尼(famitinib)、NOV-110302、NMS-P948、AST-487、G-749、SB-1317、S-209、SC-110219、AKN-028、非达替尼(fedratinib)、陶扎色替(tozasertib)和舒尼替尼(sunitinib)。在一些实施方案中，FLT3抑制剂选自喹杂替尼、米哚妥林、来他替尼、索拉非尼和舒尼替尼。
其他抗白血病化合物包括例如Ara-C，即一种嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2′-a-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。靶向例如丁酸钠和辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、降低或抑制其活性的化合物抑制被称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古霉素A(Trichostatin A)和US 6,552,065中公开的化合物，包括但不限于N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其是乳酸盐。如本文所用的生长抑素(somatostatin)受体拮抗剂是指靶向、处理或抑制生长抑素受体的化合物，例如奥曲肽(octreotide)和SOM230。肿瘤细胞损伤方法是指例如电离辐射的方法。上文和下文中所提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(例如X射线和γ射线)或粒子(例如α粒子和β粒子)形式发生的电离辐射。电离辐射在但不限于放射疗法中提供并且是本领域中已知的。参见Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，inPrinciples and Practice of Oncology，Devita等人编，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
还包括EDG结合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所用，术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，例如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉宾和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其与ara-C组合抵抗ALL)和/或喷司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物。
还尤其包括VEGF的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐；1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪丁二酸盐；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab；VEGF适体，例如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2 IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用的光动力疗法是指使用某些称为光敏化合物的化学制品来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括使用例如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimer sodium)的化合物的治疗。
如本文所用的血管生成抑制性类固醇(angiostatic steroid)是指阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢皮质酮、11-α-表氢化皮质醇(11-a-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮质固酮(corticosterone)、脱氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睾固酮雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指例如氟轻松(fluocinolone)和地塞米松的化合物。
其他化学治疗化合物包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选为淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其他或未知作用机制的化合物。
本发明化合物也适用作辅助治疗化合物用于与例如抗炎药物、支气管扩张药物或抗组胺药物的其他药物组合，特别是用于治疗例如上文所提及的那些阻塞性或炎症性气道疾病，例如作为此类药物的治疗活性增效剂或作为减少此类药物的所需剂量或潜在副作用的方法。本发明化合物可与其他原料药以固定药物组合物形式混合或其可单独在其他原料药之前、同时或之后施用。因此，本发明包括如上文描述的本发明化合物与抗炎药物物质、支气管扩张药物物质、抗组胺药物物质或止咳药物物质的组合，本发明的所述化合物和所述药物物质的药物组成相同或不同。
适合的抗炎药包括类固醇，特别是糖皮质类固醇，例如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ci clesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非类固醇糖皮质激素受体激动剂；LTB4拮抗剂，例如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，例如西洛司特(cilomilast)(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Arofylline)(AlmirallProdesfarm a)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SeICID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vemalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)；A2a激动剂；A2b拮抗剂；和β-2肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇(羟甲叔丁肾上腺素)、间羟异丙肾上腺素、特布他林、沙美特罗、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)和尤其福莫特罗和其药学上可接受的盐。适合的支气管扩张药物包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(Chiesi)和格隆溴铵(glycopyrrolate)。
适合的抗组胺原料药包括盐酸西替利嗪(cetirizine)、对乙酰氨基酚、反丁烯二酸氯马斯汀(clemastine)、异丙嗪(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和盐酸非索非那定、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)和特非拉丁(tefenadine)。
本发明的化合物与抗炎药的其他适用组合是与趋化因子受体的拮抗剂，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂如先灵葆雅拮抗剂(Schering-Plough antagonist)SC-351125、SCH-55700和SCH-D，和武田拮抗剂(Takeda antagonist)如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)的那些组合。
以代码号、类属或商品名鉴定的活性化合物的结构可从正版标准概要“默克索引(The Merck Index)”或从数据库例如专利国际组织(Patents International)(例如，IMS世界出版物(IMS World Publications))获得。
示例性免疫肿瘤学药剂
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂为免疫肿瘤学药剂。如本文所用，术语“免疫肿瘤学药剂”是指有效增强、刺激和/或上调受试者的免疫反应的药剂。在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂与本发明的化合物一起施用在治疗癌症方面具有协同作用。
免疫肿瘤学药剂可为例如小分子药物、抗体或生物分子或小分子。生物免疫-肿瘤学药剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一些实施方案中，抗体为单克隆抗体。在一些实施方案中，单克隆抗体为人源化或人类抗体。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂是(i)刺激(包括共刺激)受体的激动剂或(ii)T细胞上抑制(包括共抑制)信号的拮抗剂，两者都引起扩大抗原特异性T细胞反应。
某些刺激和抑制分子是免疫球蛋白超家族(IgSF)成员。结合至共刺激或共抑制受体的膜结合配体的一个重要家族是B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。结合至共刺激或共抑制受体的另一膜结合配体家族是结合至同源TNF受体家族成员的分子的TNF家族，其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为抑制T细胞活化的细胞因子(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF和其他免疫抑制性细胞因子)或刺激T细胞活化以刺激免疫反应的细胞因子。
在一些实施方案中，本发明的化合物与免疫肿瘤学药剂的组合可刺激T细胞反应。在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为：(i)抑制T细胞活化的蛋白质如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)；或(ii)刺激T细胞活化的蛋白质如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H的激动剂。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为NK细胞上的抑制性受体的拮抗剂或NK细胞上的活化受体的激动剂。在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为KIR的拮抗剂，例如利瑞路单抗(lirilumab)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为抑制或耗尽巨噬细胞或单核细胞的药剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，例如CSF-1R拮抗性抗体，包括RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249、WO13169264、WO14/036357)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂选自连接阳性协同刺激受体的激动剂；经由抑制受体、拮抗剂和一种或多种系统地增加抗肿瘤T细胞的频率的药剂减弱信号传导的阻断剂；克服肿瘤微环境内的独特免疫抑制途径(例如阻断抑制性受体接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗尽或抑制Treg(例如使用抗CD25单克隆抗体(例如达利珠单抗)或通过离体抗CD25珠粒耗尽)、抑制代谢酶如IDO，或逆转/阻止T细胞能量或耗竭)的药剂；以及在肿瘤位点处触发先天免疫活化和/或炎症的药剂。
在一些实施方案中，肿瘤免疫治疗剂是CTLA-4拮抗剂。在一些实施方案中，CTLA-4拮抗剂为拮抗性CTLA-4抗体。在一些实施方案中，拮抗CTLA-4抗体为YERVOY(伊匹单抗(ipilimumab))或曲美单抗(tremelimumab)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂是PD-1拮抗剂。在一些实施方案中，PD-1拮抗剂是通过输注施用。在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为特异性结合于程序性死亡-1(PD-1)受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，PD-1拮抗剂为拮抗性PD-1抗体。在一些实施方案中，拮抗性PD-1抗体为OPDIVO(纳武单抗(nivolumab))、KEYTRUDA(派姆单抗(pembrolizumab))或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂可为皮立珠单抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为由PD-L2的胞外域(B7-DC)与IgG1的Fc部分融合构成的重组蛋白，称为AMP-224。
在一些实施方案中，肿瘤免疫治疗剂为PD-L1拮抗剂。在一些实施方案中，PD-L1拮抗剂为拮抗性PD-L1抗体。在一些实施方案中，PD-L1抗体为MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO2013/79174)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为LAG-3拮抗剂。在一些实施方案中，LAG-3拮抗剂为拮抗性LAG-3抗体。在一些实施方案中，LAG3抗体是BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO009/44273)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为CD137(4-1BB)激动剂。在一些实施方案中，CD137(4-1BB)激动剂为激动性CD137抗体。在一些实施方案中，CD137抗体为乌瑞鲁单抗(urelumab)或PF-05082566(WO12/32433)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为GITR激动剂。在一些实施方案中，GITR激动剂为激动性GITR抗体。在一些实施方案中，GITR抗体为BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166(WO11/028683)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为吲哚胺(2，3)-双加氧酶(IDO)拮抗剂。在一些实施方案中，IDO拮抗剂选自艾卡哚司他(epacadostat)(INCB024360，Incyte)；吲哚莫德(indoximod)(NLG-8189，NewLink Genetics Corporation)；卡博替尼(capmanitib)(INC280，Novartis)；GDC-0919(Genentech/Roche)；PF-06840003(Pfizer)；BMS：F001287(Bristol-Myers Squibb)；Phy906/KD108(Phytoceutica)；分解犬尿氨酸的酶(Kynase，Ikena Oncology，以前称为Kyn Therapeutics)；和NLG-919(WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为OX40激动剂。在一些实施方案中，OX40激动剂为激动性OX40抗体。在一些实施方案中，OX40抗体为MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为OX40L拮抗剂。在一些实施方案中，OX40L拮抗剂为拮抗性OX40抗体。在一些实施方案中，OX40L拮抗剂为RG-7888(WO06/029879)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为CD40激动剂。在一些实施方案中，CD40激动剂为激动性CD40抗体。在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为CD40拮抗剂。在一些实施方案中，CD40拮抗剂为拮抗性CD40抗体。在一些实施方案中，CD40抗体为鲁卡木单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为CD27激动剂。在一些实施方案中，CD27激动剂为激动性CD27抗体。在一些实施方案中，CD27抗体为瓦里木单抗(varlilumab)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为MGA271(针对B7H3)(WO11/109400)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为阿巴伏单抗(abagovomab)、阿德木单抗(adecatumumab)、阿托珠单抗(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、麻安莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿特珠单抗(atezolimab)、阿维鲁单抗(avelumab)、博纳吐单抗、BMS-936559、卡妥索单抗(catumaxomab)、德瓦鲁单抗、艾卡哚司他、依帕珠单抗(epratuzumab)、吲哚莫德、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、伊特鲁单抗(intelumumab)、伊匹单抗、伊萨妥昔单抗(isatuximab)、兰利珠单抗(1ambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、纳武单抗、奥比珠单抗(obinutuzumab)、奥卡拉珠单抗(ocaratuzumab)、奥伐木单抗、奥拉他单抗(olatatumab)、派姆单抗、皮立珠单抗、利妥昔单抗、替西单抗(ticilimumab)、萨马里珠单抗(samalizumab)或曲美单抗。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为免疫刺激剂。例如，阻断PD-1和PD-L1抑制轴的抗体可释放活化的肿瘤反应性T细胞，并且已在临床试验中显示诱导持久的抗肿瘤反应，增加肿瘤组织结构的数目，包括常规尚未认为对免疫疗法敏感的一些肿瘤类型。参见例如Okazaki，T.等人，(2013)Nat.Immunol.14，1212-1218；Zou等人，(2016)Sci.Transl.Med.8。抗PD-1抗体纳武单抗(Bristol-Myers Squibb，也称为ONO-4538、MDX1106和BMS-936558)已显示出提高在先前抗血管生成疗法期间或之后经历疾病进展的RCC患者的总存活率的潜力。
在一些实施方案中，免疫调节治疗剂特异性地诱导肿瘤细胞的细胞凋亡。可用于本发明中的经批准免疫调节治疗剂包括泊利度胺(pomalidomide)(Celgene)；来那度胺(lenalidomide)(/>Celgene)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)(/>LEO Pharma)。
在一些实施方案中，肿瘤免疫治疗剂为癌症疫苗。在一些实施方案中，癌症疫苗选自西普鲁塞-T(sipuleucel-T)(Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)，已批准其用于治疗无症状或最少症状的转移性耐去势(激素难治性)前列腺癌；和拉赫塔里(talimogene laherparepvec)(/>BioVex/Amgen，先前称为T-VEC)，一种批准用于治疗黑色素瘤中不可切除的皮肤、皮下和结节病变的遗传修饰的溶瘤病毒疗法。在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂选自溶瘤病毒疗法，例如派替莫金德瓦维克(pexastimogene devacirepvec)(PexaVec/JX-594，SillaJen/以前为JennerexBiotherapeutics)，一种经工程化以表达肝细胞癌(NCT02562755)和黑色素瘤(NCT00429312)的GM-CSF的胸苷激酶-(TK-)缺陷型牛痘病毒；派拉瑞普(/>Oncolytics Biotech)，呼吸道肠溶孤儿病毒变体(呼肠孤病毒)，其在未被RAS活化的细胞中未复制，在包括以下的多种癌症中：结直肠癌(NCT01622543)；前列腺癌(NCT01619813)；头颈部鳞状细胞癌(NCT01166542)；胰腺腺癌(NCT00998322)；和非小细胞肺癌(NSCLC)(NCT00861627)；恩那希瑞(NG-348，PsiOxus，以前称为ColoAd1)，一种经工程化以在卵巢癌(NCT02028117)、转移性或晚期上皮肿瘤中，例如在结直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌和唾液腺癌(NCT02636036)中表达全长CD80和对T细胞受体CD3蛋白质具有特异性的抗体片段的腺病毒；ONCOS-102(Targovax/以前为Oncos)，一种经工程化以在黑色素瘤(NCT03003676)；和腹膜疾病、结直肠癌或卵巢癌(NCT02963831)中表达GM-CSF的腺病毒；GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153，Genelux GmbH)，在腹膜癌病(NCT01443260)；输卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)中研究经工程化以分别表达β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人类碘化钠同向运输蛋白(hNIS)的牛痘病毒；或CG0070(Cold Genesys)，一种经工程化以在膀胱癌(NCT02365818)中表达GM-CSF的腺病毒。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂选自JX-929(SillaJen/以前为JennerexBiotherapeutics)，一种经工程化以表达胞嘧啶脱氨酶的缺乏TK和牛痘生长因子的牛痘病毒，其能够将前药5-氟胞嘧啶转化成细胞毒性药物5-氟尿嘧啶；TG01和TG02(Targovax/以前为Oncos)，靶向难以治疗的RAS突变的基于肽的免疫治疗剂；和TILT-123(TILTBiotherapeutics)，一种工程化腺病毒，其称为：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；和VSV-GP(ViraTherapeutics)，一种经工程化以表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的糖蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可进一步经工程化以表达经设计以产生抗原特异性CD8+ T细胞反应的抗原。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为经工程化以表达嵌合抗原受体或CAR的T细胞。经工程化以表达此类嵌合抗原受体的T细胞被称为CAR-T细胞。
已构建如下CAR，其由可来源于天然配体的结合域、来源于对细胞表面抗原具有特异性的单克隆抗体的单链可变片段(scFv)，与作为T细胞受体(TCR)的功能末端的胞内域，例如能够在T淋巴细胞中产生活化信号的来自TCR的CD3-ζ信号传导域融合组成。在抗原结合时，此类CAR连接至效应细胞中的内源性信号通路并产生类似于由TCR复合物引发的那些活化信号的活化信号。
例如，在一些实施方案中，CAR-T细胞为美国专利8,906,682(June等人；特此通过引用整体并入)中所描述的细胞中的一者，所述美国专利公开了经工程化以包含胞外域的CAR-T细胞，所述胞外域具有抗原结合域(例如结合至CD19的域)，融合至T细胞抗原受体复合物ζ链(例如CD3ζ)的胞内信号传导域。当在T细胞中表达时，CAR能够基于抗原结合特异性重新引导抗原识别。在CD19的情况下，抗原在恶性B细胞上表达。目前超过200个在各种适应症中采用CAR-T的临床试验正在进展中。[https：//clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric+antigen+receptors&pg＝1]。
在一些实施方案中，免疫刺激剂为视黄酸受体相关孤儿受体γ(RORγt)的活化剂。RORγt为一种在CD4+(Th17)和CD8+(Tc17)T细胞的类型17效应子子集的分化和维持以及表达IL-17的先天性免疫细胞亚群(例如NK细胞)的分化中起关键作用的转录因子。在一些实施方案中，RORγt的活化剂为LYC-55716(Lycera)，当前正在用于治疗实体肿瘤(NCT02929862)的临床试验中对其进行评估。
在一些实施方案中，免疫刺激剂为toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂。适合的TLR活化因子包括TLR9的激动剂或活化因子，例如SD-101(Dynavax)。SD-101为一种免疫刺激性CpG，正对其进行研究以供用于B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和其他淋巴瘤(NCT02254772)。可用于本发明中的TLR8的激动剂或活化因子包括莫托莫特(motolimod)(VTX-2337，VentiRx Pharmaceuticals)，正对其进行研究以供用于头颈部鳞状细胞癌(NCT02124850)和卵巢癌(NCT02431559)。
可用于本发明中的其他免疫肿瘤学药剂包括乌瑞鲁单抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一种抗CD137单克隆抗体；瓦里木单抗(varlilumab)(CDX-1127，CelldexTherapeutics)，一种抗CD27单克隆抗体；BMS-986178(Bristol-Myers Squibb)，一种抗OX40单克隆抗体；利瑞路单抗(lirilumab)(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma，Bristol-Myers Squibb)，一种抗KIR单克隆抗体；莫利珠单抗(monalizumab)(IPH2201，Innate Pharma，AstraZeneca)，一种抗NKG2A单克隆抗体；安德西单抗(andecaliximab)(GS-5745，Gilead Sciences)，一种抗MMP9抗体；MK-4166(Merck&Co.)，一种抗GITR单克隆抗体。
在一些实施方案中，免疫刺激剂选自埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、toll样受体的激动剂或活化剂和RORγt的活化剂。
在一些实施方案中，免疫刺激治疗剂为重组人白细胞介素15(rhIL-15)。rhIL-15已在临床中作为黑色素瘤和肾细胞癌(NCT01021059和NCT01369888)和白血病(NCT02689453)的疗法进行测试。在一些实施方案中，免疫刺激剂为重组人类白细胞介素12(rhIL-12)。在一些实施方案中，基于IL-15的免疫治疗剂为杂二聚体IL-15(hetIL-15，Novartis/Admune)，一种由内源性IL-15的合成形式与可溶性IL-15结合蛋白质IL-15受体α链复合构成的融合复合物(IL15：sIL-15RA)，已在1期临床试验中针对黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌(NCT02452268)进行测试。在一些实施方案中，重组人类白细胞介素12(rhIL-12)为NM-IL-12(Neumedicines，Inc.)、NCT02544724或NCT02542124。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂选自Jerry L.Adams等人，“Bigopportunities for small molecules in immuno-oncology”，Cancer Therapy 2015，第14卷，第603-622页中所述的免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂选自Jerry L.Adams等人的表1中所描述的实例。在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为选自Jerry L.Adams等人的表2中列出的那些的靶向免疫肿瘤学目标的小分子。在一些实施方案中，肿瘤免疫治疗剂为选自Jerry L.Adams等人的表2中所列小分子药剂的小分子药剂。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂选自Peter L.Toogood，“Small moleculeimmuno-oncology therapeutic agents”，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters2018，第28卷，第319-329页中所描述的小分子免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为靶向如Peter L.Toogood中所描述的途径的药剂。
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂选自Sandra L.Ross等人，“Bispecific Tcell engagerantibody constructs can mediate bystander tumor cellkilling”，PLoS ONE 12(8)：e0183390中所述的那些免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为双特异性T细胞接合子/>抗体构建体。在一些实施方案中，双特异性T细胞接合子/>抗体构建体为CD19/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施方案中，双特异性T细胞接合子/>抗体构建体为EGFR/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施方案中，双特异性T细胞接合子/>抗体构建体活化T细胞。在一些实施方案中，双特异性T细胞接合子/>抗体构建体活化T细胞，其释放诱导旁邻细胞上细胞间粘附分子1(ICAM-1)和FAS的上调的细胞因子。在一些实施方案中，双特异性T细胞接合子/>抗体构建体活化T细胞，其导致诱导的旁邻细胞溶解。在一些实施方案中，旁邻细胞在实体肿瘤中。在一些实施方案中，溶解的旁邻细胞接近/>活化的T细胞。在一些实施方案中，旁邻细胞包含肿瘤相关抗原(TAA)阴性癌细胞。在一些实施方案中，旁邻细胞包含EGFR阴性癌细胞。在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为阻断PD-L1/PD1轴和/或CTLA4的抗体。在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为离体扩增的肿瘤浸润性T细胞。在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为将T细胞与肿瘤相关的表面抗原(TAA)直接连接的双特异性抗体构建体或嵌合抗原受体(CAR)。
示例性免疫检查点抑制剂
在一些实施方案中，免疫肿瘤学药剂为如本文所描述的免疫检查点抑制剂。
如本文所用的术语“检查点抑制剂”涉及适用于防止癌细胞避开患者的免疫系统的药剂。抗肿瘤免疫破坏的主要机制中的一者称为“T细胞耗竭”，其由长期暴露于引起抑制受体的上调的抗原引起。这些抑制性受体用作免疫检查点以便防止不受控制的免疫反应。
PD-1和例如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA；CD272)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白域-3(Tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(Lag-3；CD223)和其他受体的共抑制受体常常称为检查点调节因子。它们充当允许细胞外信息指示细胞周期进程和其他细胞内信号传导过程是否将继续的分子“守门因子(gatekeeper)”。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂为抗PD-1的抗体。PD-1结合至计划性细胞死亡1受体(PD-1)以防止受体结合至抑制性配体PDL-1，由此压制肿瘤抑制宿主抗肿瘤免疫反应的能力。
在一些实施方案中，检查点抑制剂为生物治疗剂或小分子。在一些实施方案中，检查点抑制剂为单克隆抗体、人源化抗体、全人类抗体、融合蛋白或其组合。在一些实施方案中，检查点抑制剂抑制选自以下的检查点蛋白质：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一些实施方案中，检查点抑制剂与选自以下的检查点蛋白质的配体相互作用：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一些实施方案中，检查点抑制剂为免疫刺激剂、T细胞生长因子、白细胞介素、抗体、疫苗或其组合。在一些实施方案中，白细胞介素为IL-7或IL-15。在一些实施方案中，白细胞介素为糖基化IL-7。在一个额外方面，疫苗为树突状细胞(DC)疫苗。
检查点抑制剂包括以统计学上显著的方式阻断或抑制免疫系统的抑制途径的任何药剂。此类抑制剂可包括小分子抑制剂或者可包括结合至并阻断或抑制免疫检查点受体或抗体的抗体或其抗原结合片段，所述受体或抗体结合至并阻断或抑制免疫检查点受体配体。可靶向以进行阻断或抑制的说明性检查点分子包括但不限于CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4(属于CD2分子家族，并且表达于所有NK、γδ和记忆CD8+(αβ)T细胞上)、CD160(也称为BY55)、CGEN-15049、CHK 1和CHK2激酶、A2aR和各种B-7家族配体。B7家族配体包括但不限于B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7。检查点抑制剂包括抗体或其抗原结合片段、其他结合蛋白质、生物治疗剂或小分子，其结合至并阻断或抑制以下中的一者或多者的活性：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160和CGEN-15049。说明性免疫检查点抑制剂包括但不限于曲美单抗(CTLA-4阻断抗体、)、抗OX40、PD-Ll单克隆抗体(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475(PD-1阻断剂)、纳武单抗(抗PD1抗体)、CT-011(抗PD1抗体)、BY55单克隆抗体、AMP224(抗PDL1抗体)、BMS-936559(抗PDL1抗体)、MPLDL3280A(抗PDL1抗体)、MSB0010718C(抗PDL1抗体)和伊匹单抗(抗CTLA-4检查点抑制剂)。检查点蛋白配体包括但不限于PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86和TIM-3。
在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂选自PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂和CTLA-4拮抗剂。在一些实施方案中，检查点抑制剂选自由以下组成的组：纳武单抗伊匹单抗/>和派姆单抗/>在一些实施方案中，检查点抑制剂选自纳武单抗(抗PD-1抗体，/>Bristol-Myers Squibb)；派姆单抗(抗PD-1抗体，/>Merck)；伊匹单抗(抗CTLA-4抗体，/>Bristol-MyersSquibb)；德瓦鲁单抗(抗PD-L1抗体，/>AstraZeneca)；和阿特珠单抗(抗PD-L1抗体，/>Genentech)。
在一些实施方案中，检查点抑制剂选自由以下组成的组：兰立珠单抗(MK-3475)、纳武单抗(BMS-936558)、皮立珠单抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹单抗、利瑞路单抗、IPH2101、派姆单抗和曲美单抗。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是REGN2810(Regeneron)，一种在患有基底细胞癌(NCT03132636)、NSCLC(NCT03088540)、皮肤鳞状细胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)和黑色素瘤(NCT03002376)的患者中测试的抗PD-1抗体；皮立珠单抗(CureTech)，也称为CT-011，一种在临床试验中用于弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的结合至PD-1的抗体；阿维鲁单抗(Pfizer/Merck KGaA)，也称为MSB0010718C)，一种在临床试验中用于非小细胞肺癌、默克尔细胞癌、间皮瘤、实体肿瘤、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌和胃癌的完全人类IgG1抗PD-L1抗体；或PDR001(Novartis)，一种在临床试验中用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、三阴性乳腺癌和晚期或转移性实体肿瘤的结合至PD-1的抑制性抗体。曲美单抗(CP-675，206；Astrazeneca)为已在针对多种适应症的临床试验中进行研究的针对CTLA-4的完全人类单克隆抗体，所述适应症包括：间皮瘤、结直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌和非小细胞肺癌、胰管腺癌、胰腺癌、生殖细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肝脏中的转移癌、肝癌、大B细胞淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、转移性未分化甲状腺癌、尿道上皮癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、软组织肉瘤和黑色素瘤。AGEN-1884(Agenus)为在针对晚期实体肿瘤(NCT02694822)的1期临床试验中研究的抗CTLA4抗体。
在一些实施方案中，检查点抑制剂为含有蛋白质-3的T细胞免疫球蛋白粘蛋白的抑制剂(TIM-3、)。本发明中可用的TIM-3抑制剂包括TSR-022、LY3321367和MBG453。TSR-022(Tesaro)为在实体肿瘤(NCT02817633)中研究的抗TIM-3抗体。LY3321367(Eli Lilly)为在实体肿瘤(NCT03099109)中进行研究的抗TIM-3抗体。MBG453(Novartis)为在晚期恶性疾病(NCT02608268)中进行研究的抗TIM-3抗体。
在一些实施方案中，检查点抑制剂为具有Ig域和ITIM域的T细胞免疫受体或TIGIT(一种在某些T细胞和NK细胞上的免疫受体)的抑制剂。可用于本发明中的TIGIT抑制剂包括BMS-986207(Bristol-Myers Squibb)，一种抗TIGIT单克隆抗体(NCT02913313)；OMP-313M32(Oncomed)；和抗TIGIT单克隆抗体(NCT03119428)。
在一些实施方案中，检查点抑制剂为淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的抑制剂。可用于本发明中的LAG-3抑制剂包括BMS-986016和REGN3767以及IMP321。BMS-986016(Bristol-Myers Squibb、)，一种抗LAG-3抗体，在神经胶母细胞瘤和神经胶质肉瘤(NCT02658981)中进行研究。REGN3767(Regeneron)也是抗LAG-3抗体并且在恶性疾病(NCT03005782)中进行研究。IMP321(Immutep S.A.)为LAG-3-Ig融合蛋白，在黑色素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)和转移性乳腺癌(NCT00349934)中进行研究。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括OX40激动剂。临床试验中进行研究的OX40激动剂包括：PF-04518600/PF-8600(Pfizer)，在转移性肾癌(NCT03092856)以及晚期癌症和赘瘤(NCT02554812；NCT05082566)中的激动性抗OX40抗体；GSK3174998(Merck)，在1期癌症试验(NCT02528357)中的激动性抗OX40抗体；MEDI0562(Medimmune/AstraZeneca)，在晚期实体肿瘤(NCT02318394和NCT02705482)中的激动性抗OX40抗体；MEDI6469，在患有结直肠癌(NCT02559024)、乳腺癌(NCT01862900)、头颈癌(NCT02274155)和转移性前列腺癌(NCT01303705)的患者中的激动性抗OX40抗体(Medimmune/AstraZeneca)；以及BMS-986178(Bristol-Myers Squibb)，在晚期癌症(NCT02737475)中的激动性抗OX40抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CD137(也称为4-1BB)激动剂。正在临床试验中进行研究的CD137激动剂包括乌图木单抗(utomilumab)(PF-05082566，Pfizer)，在弥漫性大B细胞淋巴瘤(NCT02951156)以及晚期癌症和赘瘤(NCT02554812和NCT05082566)中的激动性抗CD137抗体；乌瑞鲁单抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，在黑色素瘤和皮肤癌(NCT02652455)以及神经胶母细胞瘤和神经胶质肉瘤(NCT02658981)中的激动性抗CD137抗体；以及CTX-471(Compass Therapeutics)，在转移性或局部晚期恶性疾病(NCT03881488)中的激动性抗CD137抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CD27激动剂。在临床试验中进行研究的CD27激动剂包括：瓦里木单抗(CDX-1127，Celldex Therapeutics、)，在头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、结直肠癌、肾细胞癌和神经胶母细胞瘤(NCT02335918)、淋巴瘤(NCT01460134)以及神经胶质瘤和星形细胞瘤(NCT02924038)中的激动性抗CD27抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动剂。临床试验中进行研究的GITR激动剂包括：TRX518(Leap Therapeutics)，在恶性黑色素瘤和其他恶性实体肿瘤(NCT01239134和NCT02628574)中的激动性抗GITR抗体；GWN323(Novartis)，在实体肿瘤和淋巴瘤(NCT 02740270)中的激动性抗GITR抗体；INCAGN01876(Incyte/Agenus)，在晚期癌症(NCT02697591和NCT03126110)中的激动性抗GITR抗体；MK-4166(Merck)，在实体肿瘤(NCT02132754)中的激动性抗GITR抗体；和MEDI1873(Medimmune/AstraZeneca)，在晚期实体肿瘤(NCT02583165)中的具有人类IgG1Fc域的激动性六聚GITR-配体分子。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括诱导性T细胞共刺激剂(ICOS，也称为CD278)激动剂。在临床试验中进行研究的ICOS激动剂包括：MEDI-570(Medimmune)，在淋巴瘤(NCT02520791)中的激动性抗ICOS抗体；GSK3359609(Merck)，在1期(NCT02723955)中的激动性抗ICOS抗体；JTX-2011(Jounce Therapeutics)，在1期(NCT02904226)中的激动性抗ICOS抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括杀手IgG样受体(KIR)抑制剂。在临床试验中进行研究的KIR抑制剂包括：利瑞路单抗(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb)，在白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多发性骨髓瘤(NCT02252263)和淋巴瘤(NCT01592370)中的抗KIR抗体；IPH2101(1-7F9，InnatePharma)，在骨髓瘤(NCT01222286和NCT01217203)中；和IPH4102(Innate Pharma)，在淋巴瘤(NCT02593045)中的与长胞质尾区的三个域结合的抗KIR抗体(KIR3DL2)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CD47与信号调节蛋白α(SIRPa)之间的相互作用的CD47抑制剂。在临床试验中进行研究的CD47/SIRPa抑制剂包括：ALX-148(AlexoTherapeutics)，在1期(NCT03013218)中与CD47结合并防止CD47/SIRPa介导的信号传导的(SIRPa)的拮抗性变体；TTI-621(SIRPa-Fc，Trillium Therapeutics)，在1期临床试验(NCT02890368和NCT02663518)中的通过连接SIRPa的N末端CD47结合域与人类IgG1的Fc域而产生、通过结合人类CD47而起作用并防止其递送其“不许吞噬(do not eat)”信号至巨噬细胞的可溶性重组融合蛋白；CC-90002(Celgene)，在白血病(NCT02641002)中的抗CD47抗体；以及Hu5F9-G4(Forty Seven，Inc.)，在结直肠赘瘤和实体肿瘤(NCT02953782)、急性髓系白血病(NCT02678338)和淋巴瘤(NCT02953509)中。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CD73抑制剂。在临床试验中进行研究的CD73抑制剂包括MEDI9447(Medimmune)，在实体肿瘤(NCT02503774)中的抗CD73抗体；和BMS-986179(Bristol-Myers Squibb)，在实体肿瘤(NCT02754141)中的抗CD73抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括干扰素基因刺激蛋白(STING，也称为跨膜蛋白173或TMEM173)的激动剂。在临床试验中进行研究的STING的激动剂包括：MK-1454(Merck)，在淋巴瘤(NCT03010176)中的激动性合成环状二核苷酸；和ADU-S100(MIW815，Aduro Biotech/Novartis)，在1期(NCT02675439和NCT03172936)中的激动性合成环状二核苷酸。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CSF1R抑制剂。在临床试验中进行研究的CSF1R抑制剂包括：吡昔替尼(pexidartinib)(PLX3397，Plexxikon)，在结直肠癌、胰腺癌、转移性和晚期癌症(NCT02777710)以及黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃肠基质瘤(GIST)和卵巢癌(NCT02452424)中的CSF1R小分子抑制剂；以及IMC-CS4(LY3022855，Lilly)，在胰腺癌(NCT03153410)、黑色素瘤(NCT03101254)和实体肿瘤(NCT02718911)中的抗CSF-1R抗体；以及BLZ945(4-[2((1R，2R)-2-羟基环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，Novartis)，在晚期实体肿瘤(NCT02829723)中的CSF1R的口服有效抑制剂。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括NKG2A受体抑制剂。在临床试验中进行研究的NKG2A受体抑制剂包括莫纳珠单抗(monalizumab)(IPH2201，Innate Pharma)，在头颈赘瘤(NCT02643550)和慢性淋巴细胞性白血病(NCT02557516)中的抗NKG2A抗体。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗、伊匹单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、阿特珠单抗或皮立珠单抗。
本发明的化合物也可与已知治疗方法(例如施用激素或放射线)组合使用。在某些实施方案中，所提供化合物用作放射增敏剂，尤其是用于治疗对于放射线疗法表现出不良敏感性的肿瘤。
本发明化合物可单独或与一种或多种其他治疗化合物组合施用，可能的组合疗法采用的形式为本发明化合物和一种或多种其他治疗化合物的固定组合或交错或彼此独立的施用，或固定组合与一种或多种其他治疗化合物的组合施用。此外或另外，本发明化合物可与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光疗法、手术介入或其组合进行组合，尤其用于肿瘤疗法。如上文所描述，与其他治疗策略的情形下的辅助疗法相同，长期疗法也是可能的。其他可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或者甚至化学预防疗法(例如对处于风险下的患者)。
那些额外药剂可与含本发明化合物的组合物分开施用，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，与本发明化合物一起混合成单一组合物。如果作为多次给药方案的一部分施用，则两种活性剂可同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依次施用根据本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可与另一种治疗剂以单独的单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次施用。因此，本发明提供了一种包含本发明化合物、额外治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的单一单位剂型。
可与载体物质组合产生单一剂型的本发明化合物和额外治疗剂(在包含如上文所描述的额外治疗剂的那些组合物中)的量将根据所治疗的宿主和特定施用模式而变化。优选地，应配制本发明组合物以使得可施用0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量的本发明化合物。
在包含额外治疗剂的那些组合物中，所述额外治疗剂和本发明化合物可协同作用。因此，此类组合物中额外治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可施用剂量介于0.01-1,000μg/kg体重/天之间的额外治疗剂。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不超过通常将以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式施用的量。本发明所公开的组合物中额外治疗剂的量优选将在占通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％至100％的范围内。
本发明化合物或其药物组合物也可并入用于包覆可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置例如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。血管内支架例如已用于克服再狭窄(损伤后的血管壁再狭窄)。然而，使用支架或其他可植入装置的患者具有凝块形成或血小板活化的风险。可通过用包含GPR84抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些非所需作用。用本发明化合物包覆的可植入装置是本发明的另一个实施方案。
范例
如在以下实施例中所描绘，在某些示例性实施方案中，根据以下通用程序来制备化合物。应了解，虽然一般方法描绘本发明的某些化合物的合成，但以下一般方法和本领域普通技术人员已知的其他方法可应用于如本文所描述的所有化合物和这些化合物中的每一者的子类和种类。本发明的其他化合物是通过与本文在实施例中所述的方法基本上类似的方法和本领域技术人员已知的方法制备。
总体信息：所有蒸发都是使用旋转蒸发仪在真空中进行。在室温下在真空中(1-5mmHg)干燥分析样品。在硅胶板上进行薄层色谱法(TLC)，通过UV光(214和254nm)观测斑点。使用硅胶(200-300目)，进行柱和快速色谱法纯化。溶剂系统报告为按体积计的混合物。所有NMR光谱都在Bruker 400(400MHz)光谱仪上记录。1H化学位移以δ值(ppm)形式报告，其中氘化溶剂作为内标。数据如下报告：化学位移、多重性(s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，br＝宽峰，m＝多重峰)、耦合常数(Hz)，积分值。在具有电喷雾电离的Agilent1200系列6110或6120质谱仪上获得LCMS光谱，并且除非另外指明，否则*通用LCMS条件如下：Waters X Bridge C18柱(50mm*4.6mm*3.5um)；流动速率：2.0mL/min，柱温：40℃。
其他方法：“A”＝CSH C18，3.5μm柱(4.6mm x 30mm)；流动速率：0.8mL/min，柱温：40℃。用MeCN在10mM甲酸铵水溶液中洗脱；5％MeCN持续0.5min，5％至100％MeCN历经5分钟；维持100％MeCN持续1.5分钟
实施例1：合成I-1
I-1的合成方案
1.合成中间体1.2
向1.1(1.0g，8.4mmol)于DCM(20mL)中的经搅拌溶液中添加Et3N(2.5g，25.2mmol)和TsCl(1.79g，10.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，直至反应完成。将悬浮液用H2O(30mL)稀释并用DCM(20mL x 2)萃取，浓缩。粗产物通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝5∶1)纯化，得到呈白色固体的1.2(1.1g，产率：48％)。LC-MS m/z：373.3[M+H]+。
2.合成中间体1.4
向1.3(2.00g，15.8mmol)于AcOH(20mL)和水(10mL)中的经搅拌溶液中添加1-(4-溴苯基)乙胺(3.17g，15.8mmol)。将反应混合物在微波照射条件下在120℃下搅拌45min。悬浮液用H2O(50mL)稀释并用DCM(50mL x 2)萃取，浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈棕色油状物的1.4(600mg，产率：12％)。LC-MS m/z：308.2[M+H]+。
3.合成中间体1.5
向1.4(500mg，1.62mmol)、1.2(1.11g，4.87mmol)于DMF(20mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(672mg，4.87mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜，直至反应完成。悬浮液用H2O(20mL)稀释并用DCM(20mL x 2)萃取，浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈棕色油状物的1.5(200mg，产率：30％)。LC-MS m/z：408.0[M+H]+。
4.合成目标I-1
向1.5(200mg，0.49mmol)于CH3CN(15mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(135mg，0.98mmol)、PdCl2(CH3CN)2(13mg，0.05mmol)和X-phos(47mg，0.10mmol)，并且随后用氩气回填(三次)。向所得悬浮液中添加乙炔基环丙烷(49mg，0.73mmol)，并且将反应混合物在90℃下搅拌16小时，直至反应完成。反应混合物用H2O(20mL)稀释并用DCM(20mL x 2)萃取，浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的I-1(20mg，产率：10％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于下文中。
表2：额外示例性化合物的表征数据
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实施例2：合成I-61和I-4
I-61和I-4的合成方案
1.合成中间体2.2
向2.1(1.4g，7.0mmol)于AcOH(20mL)和水(10mL)中的经搅拌溶液中添加4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(2.6g，21.0mmol)，将反应混合物在110℃下搅拌过夜。悬浮液用H2O(50mL)稀释并用DCM(50mL x 2)萃取，浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体的2.2(200mg，产率：9.2％)。LC-MS m/z：308.0[M+H]+。
2.合成中间体2.3
向2.2(920mg，3.0mmol)、4-甲基苯磺酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(1.2g，4.5mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加Cs2CO3(1.5g，4.5mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(20mL)稀释并用EA(20mL x 3)萃取，浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝1∶1)纯化，得到呈黄色固体的2.3(700mg，产率：57％)。LC-MS m/z：406.0[M+H]+。
3.合成中间体2.4
向2.3(450mg，1.1mmol)、叔丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)硅烷(567mg，3.3mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加CuI(42mg，0.22mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(45mg)。将反应混合物在95℃下搅拌过夜。悬浮液用H2O(50mL)稀释并用EA(10mL x 3)萃取，通过NaCl(水溶液)洗涤，浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝1∶3)纯化，得到呈棕色油状物的2.4(200mg，产率：36％)。LC-MS m/z：496.0[M+H]+。
4.合成I-61
向2.4(690mg，1.39mmol)于MeOH(10mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(767mg，5.56mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌过夜，直至反应完成(通过LCMS)。在真空中去除溶剂，悬浮液用H2O(20mL)稀释并用EA(20mL x 3)萃取，浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，EA/PE＝1∶2)纯化，得到呈黄色油状物的I-61(400mg，产率：75％)。
5.合成中间体2.6
向I-61(100mg，0.26mmol)、TEA(80mg，0.79mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中添加Ms2O(91mg，0.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20min，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(10mL)稀释并用DCM(10mL x 3)萃取，浓缩。粗产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
6.合成I-4
向2.6(100mg，0.22mmol)、K2CO3(90mg，0.65mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加苯基甲胺(35mg，0.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(10mL)稀释并用EA(20mL x 3)萃取，通过NaCl(水溶液)洗涤，浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的I-4(40mg，产率：39％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于下文中。
表3：额外示例性化合物的表征数据
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实施例3：合成I-148
I-148的合成方案
1.合成I-148
向2.3(100mg，0.25mmol)、t-BuONa(95mg，0.99mmol)、3，3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐(60mg，0.49mmol)、Xant-Phos(10mg)和BINAP(10mg)于1，4-二噁烷(4mL)中的经搅拌溶液中添加Pd2(dba)3。将反应混合物在80℃下搅拌2小时，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(10mL)稀释并用EA(20mL x 3)萃取，浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的I-148(50mg，产率：49.5％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于下文中。
表4：额外示例性化合物的表征数据
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实施例4：合成I-113
I-113的合成方案
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1.合成中间体4.2
在0℃下，向苯甲醇(1.3g，12.3mmol)于THF(20mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(60％，736mg，18.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后缓慢添加4.1(2.0g，12.3mmol)于THF(10ml)中的溶液，并且在0℃下搅拌混合物1小时，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(30mL)稀释并用DCM(30mL x 2)萃取，浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的4.2(850mg，产率：28％)。LC-MS m/z：235.2[M+H]+。
2.合成中间体4.3
在0℃下，向(1，4-二噁烷-2-基)甲醇(392mg，3.3mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(60％，222mg，5.5mmol)。在0℃下搅拌溶液10min，然后缓慢添加4.2(650mg，2.8mmol)于DMF(5mL)中的溶液，并且在0℃下搅拌混合物2小时。悬浮液用H2O(30mL)稀释并用DCM(30mL x 2)萃取，浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的4.3(200mg，产率：23％)。LC-MS m/z：317.3[M+H]+。
3.合成中间体4.4
向4.3(200mg，0.63mmol)于EA(5mL)中的经搅拌溶液中添加Pd/C(10％，50mg)。将溶液在室温下在H2(1.0atm)下搅拌3h。通过过滤去除沉淀的固体，并用EA洗涤。在减压下蒸发有机物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的4.4(80mg，产率：56％)。LC-MSm/z：227.3[M+H]+
4.合成中间体4.6
将4.5(1.0g，4.97mmol)于SOCl2(20mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发混合物。添加H2O(30mL)和EA(30mL)并在减压下蒸发有机相，得到4.6(800mg粗物质)。所得粗混合物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
5.合成中间体4.7
向4.6(466mg，2.1mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加4.4(400mg，1.8mmol)和Cs2CO3(1600mg，4.9mmol)。在RT下搅拌溶液过夜。添加H2O(10mL)和EA(20mL)并在减压下蒸发有机相。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色油状物的4.7(160mg，产率：22％)和呈黄色油状物的4.7a(400mg，产率：56％)。
6.合成中间体I-113
向4.7(160mg，0.39mmol)于MeCN(2mL)和H2O(1mL)中的经搅拌溶液中添加Cs2CO3(381mg，1.17mmol)、X-Phos(37.2mg，0.078mmol)和Pd(ACN)2Cl2(10.1mg，0.039mmol)。将溶液在90℃下搅拌1h，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(10mL)稀释并用DCM(20mL x2)萃取，浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈棕色油状物的I-113(80.17mg，产率：52.0％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于下文中。
表5：额外示例性化合物的表征数据
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实施例5：合成I-155
I-155的合成方案
1.合成中间体5-Int-2
在N2气氛下，向化合物5-Int-1(15.0g，58.8mmol)于二噁烷(150mL)中的经搅拌溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼戊烷)(29.9g，117.6mmol)、KOAc(17.3g，176.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.15g，2.94mmol)。将所得反应混合物加热至100℃并搅拌3小时，然后在真空中浓缩以去除溶剂。添加水(500ml)，混合物用EA(500mL x 2)萃取。经合并有机层用盐水(250mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝5∶1)纯化，得到呈黄色油状物的5-Int-2(14.2g，产率：79.9％)。LC-MS m/z：303.2[M+H]+。
2.合成中间体5.2
向5.1(2g，8.6mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加BBr3(10mL，1.0M/DCM)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，直至反应完成(通过LCMS)。使反应物冷却至0℃，通过缓慢添加甲醇来淬灭。在减压下去除溶剂，得到呈深绿棕色固体的5.2(1.8g，产率：96％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
3.合成中间体5.3
向5.2(1.8g，8.3mmol)于DMF(20ml)中的溶液中添加碳酸铯(8.1g，24.9mol)。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后添加1，2-二溴乙烷(1.85g，9.96mol)。在80℃下加热过夜后，在减压下去除溶剂。将残余物分配在水与乙酸乙酯之间，并且用盐水洗涤有机层并干燥。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝4∶1)纯化，得到呈灰白色固体的5.3(650mg，产率：32％)。
4.合成目标5.4
向5.3(550mg，2.27mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加mCPBA(586mg，3.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用Na2SO3(10mL，水溶液)稀释并用DCM(20mL x 2)萃取，浓缩得到呈黄色油状物的5.4(粗物质，600mg，产率：100％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
5.合成中间体5.5
向5.4(600mg，2.3mmol)于CH3OH(10mL)中的经搅拌溶液中添加NaOH(4.0M，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用1N HCl稀释至pH＝5-6，用DCM(20mL x 2)萃取，浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝2∶1)纯化，得到呈灰白色固体的5.5(240mg，产率：45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.57(s，1H)，6.30(s，1H)，4.63(br，1H)，4.16-4.25(m，4H)。
6.合成中间体5.7
向5.5(240mg，1.03mmol)、1.2(340mg，1.25mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加Cs2CO3(1g，3.09mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(20mL)稀释并用DCM(20mL x 2)萃取，浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝5∶1)纯化，得到呈黄色油状物的5.7(220mg，产率：65％)。
7.合成目标I-155
向5.7(220mg，0.66mmol)、5-Int-2(199mg，0.66mmol)和Cs2CO3(645mg，1.98mmol)于二噁烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(22mg)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(20mL)稀释并用EA(20mL x 2)萃取，浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的I-155(108mg，产率：38％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于下文中。
表6：额外示例性化合物的表征数据
实施例6：合成I-158
I-158的合成方案
1.合成中间体6.2
在-70℃下向6.1(10.0g，56.8mmol)于无水THF(100mL)中的经搅拌溶液中缓慢添加LDA(2M/THF，31.25mL，62.5mmol)，使内部温度维持在-65℃下。在-70℃下再搅拌溶液1小时。经5分钟缓慢添加碘(15.2g，59.7mmol)于THF(25mL)中的溶液，保持内部温度低于-50℃并且在-70℃下再搅拌混合物5分钟。添加饱和NH4Cl(80mL)和EA(200mL)水溶液并且分离有机相，用NaHSO3水溶液(100mL)和盐水(75mL)洗涤，在减压下蒸发至干燥。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的6.2(14.7g，产率：86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.91(d，J＝4.4Hz，1H)。
2.合成中间体6.3
将6.2(11.6g，38.3mmol)、乙烷-1，2-二醇(11.9g，191.4mmol)和t-BuOK(4.7g，42.1mmol)于NMP(20mL)和THF(40mL)中的混合物加热至60℃并搅拌40min，从油浴中移出混合物并在室温下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩。再添加额外t-BuOK(2.14g，19.14mmol)和乙烷-1，2-二醇(2.37g，38.28mmol)并且在80℃浴中再加热反应物3h。当其冷却至室温时，添加EA(100mL)和H2O(80mL)，收集有机相并用盐水(50mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝10/3)纯化，得到呈白色固体的6.3(3.0g，产率：23％)。LC-MS m/z：344.0[M+H]+。
3.合成中间体6.4
将6.3(3.0g，8.8mmol)、t-BuOK(1.1g，9.7mmol)、CuI(84mg，0.44mmol)和3，4，7，8-四甲基-1，10-菲咯啉(145mg，0.62mmol)于异丙醇(60mL)中的溶液在80℃下在氮气下搅拌35min。当其冷却至室温时，在减压下去除溶剂。将残余物溶解于EA(60mL)中并通过盐水(30mL x 2)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝10/3)纯化，得到呈白色固体的6.4(1.4g，产率：75％)。LC-MS m/z：216.1[M+H]+。
4.合成中间体6.55
在0℃下，向6.4(1.0g，4.6mmol)于无水DCM(20mL)中的经搅拌溶液中添加m-CPBA(1.6g，9.3mmol)。将溶液在室温下搅拌2天。然后过滤混合物，滤液用10％NaOH(10mL)洗涤并用DCM(20mL x 3)萃取。将经合并有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，DCM/MeOH＝3/10)纯化，得到呈白色固体的6.5(778mg，产率：72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.15(s，1H)，4.32-4.36(m，4H)。
5.合成中间体6.6
将6.5(700mg，3.03mmol)于POCl3(15mL)中的溶液在90℃下搅拌30min。当其冷却至室温时，在减压下去除溶剂。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/DCM＝1/1)纯化，得到呈白色固体的6.6(450mg，产率：60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.97(s，1H)，4.36-4.39(m，4H)。
6.合成中间体6.7
向6.6(275mg，1.1mmol)、(1，4-二噁烷-2-基)甲醇(137mg，1.2mmol)、Cs2CO3(717mg，2.2mmol)、BINAP(68mg，0.11mmol)和Xant-Phos(64mg，0.11mmol)于无水甲苯(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(27mg)。将反应混合物在氮气下在100℃下搅拌4h。当其冷却至室温时，添加水(20mL)。混合物通过EA(20mL x 2)萃取，经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝3/1)纯化，得到呈白色固体的6.7(146mg，产率：46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.27(s，1H)，4.32(s，4H)，4.22-4.23(m，2H)，3.64-3.95(m，6H)，3.46-3.52(m，1H)。
7.合成目标I-158
向6.7(80mg，0.28mmol)、5-Int-2(100mg，0.33mmol)和K2CO3(77mg，0.56mmol)于二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的经搅拌溶液中添加Pd2(dba)3(25mg，0.03mmol)和Cy3P(19mg，0.07mmol)。将反应混合物在95℃下搅拌过夜，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(20mL)稀释并用EA(20mL x 2)萃取。有机相通过盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的I-158(51mg，产率：43％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于下文中。
表7：额外示例性化合物的表征数据
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实施例7：合成I-159
l-159的合成方案
1.合成中间体7.2
向6.4(797mg，3.7mmol)、(1，4-二噁烷-2-基)甲醇(525mg，4.4mmol)、Cs2CO3(2.4g，7.4mmol)、BINAP(231mg，0.37mmol)和Xant-Phos(215mg，0.37mmol)于无水甲苯(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(80mg)。将反应混合物在100℃下在氮气下搅拌4h。当其冷却至室温时，添加水(20mL)。混合物通过EA(20mL x 2)萃取，经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝3/1)纯化，得到呈黄色固体的7.2(300mg，产率：32％)。LC-MSm/z：254.2[M+H]+。
2.合成中间体7.3
在-70℃下向7.2(300mg，1.2mmol)于无水THF(10mL)中的经搅拌溶液中缓慢添加LDA(2M于THF中，0.65mL，1.3mmol)。在-70℃下再搅拌溶液1小时。经2分钟缓慢添加碘(316mg，1.25mmol)于THF(5mL)中的溶液并且在-70℃下再搅拌混合物30分钟。添加饱和NH4Cl(10mL)、H2O(10mL)和EA(20mL)并且分离有机相，用NaHSO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，在减压下蒸发至干燥。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝4/1)纯化，得到呈白色固体的7.3(339mg，产率：71％)。LC-MS m/z：380.0[M+H]+。
3.合成目标I-159
向7.3(250mg，0.66mmol)、5-Int-2(239mg，0.79mmol)和K2CO3(273mg，1.98mmol)于二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的经搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(25mg)。将反应混合物在100℃下搅拌5小时，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(20mL)稀释并用EA(20mL x 2)萃取。有机相通过盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的I-159(70mg，产率：25％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于下文中。
表8：额外示例性化合物的表征数据
实施例8：合成I-160
I-160的合成方案
1.合成中间体8.2
向8.1(10g，77.5mmol)于THF(100ml)中的经搅拌溶液中添加NaH(4.6g，116.2mmol，60％于矿物油中)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后添加MOMBr(10.6g，93mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。滴加冰水(100mL)并且反应物用EtOAc(100mLx 2)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝2∶1)纯化，得到呈黄色油状物的8.2(12.4g，产率：92％)。
2.合成中间体8.3
在-78℃下向8.2(12.4g，71.6mmol)于THF(100mL)中的经搅拌溶液中滴加n-BuLi(43mL，107.4mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。然后滴加I2(9.8g，71.6mmol)于THF(50mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。添加冰水(100mL)并且反应混合物用EtOAc(100mL x 2)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝5∶1)纯化，得到呈白色固体的8.3(6g，产率：28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.68(s，1H)，5.18(s，2H)，3.44(s，3H)。
3.合成中间体8.4
向8.3(6g，20.1mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加HCl(2.0M，5mL)。在50℃下搅拌混合物1h。在减压下去除溶剂，得到呈白色固体的8.4(4.4g，产率：85％)。
4.合成中间体8.5
向8.4(4.4g，17.2mmol)于DCM(50mL)中的经搅拌溶液中添加NBS(2.9g，16.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加水(50mL)，并且反应混合物用DCM(50mL x2)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝2∶1)纯化，得到呈黄色固体的8.5(1g，产率：17.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.59(s，1H)，5.89(br，1H)。
5.合成中间体8.6
向8.5(3g，9.0mmol)于DMF(20mL)中的经搅拌溶液中添加三丁基(乙烯基)锡烷(4.3g，13.5mmol)和PdCl2(PPh3)2(300mg)。将反应混合物在N2下在室温下搅拌过夜。添加水(50mL)并且反应物用EA(50mL x 3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝2∶1)纯化，得到呈黄色固体的8.6(1.8g，产率：85.8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30(s，1H)，6.88(dd，J＝11.2Hz，18.0Hz，1H)，6.02(d，J＝17.6Hz，1H)，5.70(br，1H)，5.65(d，J＝5.2Hz，1H)。
6.合成中间体8.7
向8.6(1.8g，7.7mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(465mg，11.5mmol，60％于矿物油中)。将反应混合物在室温下搅拌5min。然后添加3-溴丙-1-烯(1.1g，9.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5min。添加冰水(50mL)并且反应混合物用EtOAc(50mL x 2)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝5∶1)纯化，得到呈黄色油状物的8.7(1.6g，产率：76.1％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(s，1H)，6.88(dd，J＝11.2Hz，17.6Hz，1H)，6.04-6.14(m，1H)，5.98(d，J＝17.6Hz，1H)，5.62(d，J＝10.8Hz，1H)，5.40-5.45(m，1H)，5.30-5.33(m，1H)，4.45-4.47(m，2H)。
7.合成中间体8.8
向8.7(1.6g，5.9mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加Grubb催化剂(160mg)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。添加冰水(50mL)并且反应物用DCM(30mL x 2)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝5∶1)纯化，得到呈黄色油状物的8.8(0.7g，产率：48.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.84(s，1H)，6.32-6.36(m，1H)，6.06-6.10(m，1H)，5.06-5.07(m，2H)。
8.合成中间体8.9
向8.8(400mg，1.63mmol)、5-Int-2(575mg，1.9mmol)和K2CO3(680mg，4.89mmol)于二噁烷(15mL)中的经搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(40mg)。将反应混合物在80℃下在Ar气氛下搅拌2小时，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(20mL)稀释并用EA(20mL x 2)萃取，浓缩有机相。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝2∶1)纯化，得到呈黄色固体的8.9(300mg，产率：54％)。
9.合成中间体8.10
向8.9(300mg，0.9mmol)、(1，4-二噁烷-2-基)甲醇(128mg，1.1mmol)和Cs2CO3(880mg，2.7mmol)于甲苯(15mL)中的经搅拌溶液中添加Xant-phos(56mg，0.09mmol)、BINAP(56mg，0.09mmol)、Pd(dppf)Cl2(33mg，0.045mmol)。将反应混合物在125℃下在Ar气氛下搅拌16小时，直至反应完成。悬浮液用H2O(20mL)稀释并用EA(20mL x 2)萃取，浓缩有机相。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝5∶1)纯化，得到呈无色油状物的8.10(200mg，产率：52％)。
10.合成中间体I-160
向8.10(200mg，0.47mmol)于MeOH(15mL)中的经搅拌溶液中添加Pd/C(50mg)。将反应混合物在室温下在H2(1.0atm)下搅拌2小时，直至反应完成(通过LCMS)。过滤悬浮液，并浓缩滤液。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈无色油状物的I-160(40.62mg，产率：20％)。
I-160的数据提供于下文中。
表9：I-160的表征数据
实施例9：合成I-161
I-161的合成方案
1.合成中间体9.2
向9.1(412mg，2.0mmol)、2-(碘甲基)-1，4-二噁烷(2.3g，10.0mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(1.1g，8.0mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌6小时，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用稀释H2O(20mL)并用DCM(20mL x 2)萃取，浓缩经合并有机相。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝5∶1)纯化，得到呈棕色油状物的9.2(500mg，产率：82％)。LC-MS m/z：307.2[M+H]+。
2.合成目标I-161
向9.2(130mg，0.42mmol)、5-Int-2(127mg，0.42mmol)和K2CO3(174mg，1.26mmol)于二噁烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(25mg)。将反应混合物在100℃下搅拌5小时，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(20mL)稀释并用EA(20mL x 2)萃取，浓缩经合并有机相。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的I-161(108mg，产率：64％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于下文中。
表10：额外示例性化合物的表征数据
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实施例10：合成I-45
I-45的合成方案
1.合成5-(4-溴-3-甲基苯基)-2-甲基吡啶(10-Int-2)
向10-Int-1(5.66g，19.11mmol)、化合物B-1(2.38g，17.37mmol)和K2CO3(8.50g，26.06mmol)于1，4-二噁烷和H2O(10∶1，10mL)的混合物中的经搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(240mg)，然后将反应混合物在80℃下搅拌2小时，直至反应完成。悬浮液用NaCl(水溶液)稀释，用EtOAc(15mL x 3)萃取，浓缩，粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝4∶1)纯化，得到呈黄色固体的10-Int-2(3.07g，64％产率)。LC-MS m/z：262.2[M+H]+。LCMS纯度(214nm)：98.24％；tR＝2.068min。
2.合成2-甲基-5-(3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡啶(10-Int-3)
向10-Int-2(2.00g，7.66mmol)、(PinB)2O(9.73g，38.3mmol)和KOAc(1.13g，11.49mmol)于1，4-二噁烷(20mL)中的经搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(200mg)，然后将混合物在100℃下搅拌过夜，直至反应完成。悬浮液用NaCl(水溶液)稀释，用EtOAc(50mL x 3)萃取，浓缩，粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝8∶1)纯化，得到呈白色固体的10-Int-3(1.8g，76％产率)。LC-MS m/z：310.2[M+H]+。LCMS纯度(214nm)：95.93％；tR＝1.969min。
3.合成中间体10.2
向(四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(332mg，2.9mmol)于THF(10ml)中的经搅拌溶液中添加NaH(312mg，7.8mmol，60％于矿物油中)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后添加10.1(500mg，2.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，直至反应完成(通过LCMS)。添加冰水(10mL)并且反应物用EtOAc(10mL x 2)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝2∶1)纯化，得到呈黄色油状物的10.2(624mg，产率：84％)。
4.合成中间体10.3
向CH3ONa(205mg，3.8mmol)于CH3OH(10ml)中的经搅拌溶液中添加10.2(500mg，1.9mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌5h。添加冰水(10mL)并且反应混合物用EtOAc(10mLx 2)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝2∶1)纯化，得到呈黄色油状物的10.3(342mg，产率：70％)。
5.合成目标I-45
向10.3(200mg，0.76mmol)、10-Int-3(352mg，1.14mmol)和K2CO3(316mg，2.28mmol)于二噁烷(15mL)中的经搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(20mg)。将反应混合物在Ar气氛下在100℃下搅拌5小时，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(20mL)稀释并用EA(20mL x 2)萃取，浓缩经合并有机相。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈无色油状物的I-45(64.99mg，产率：21％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于下文中。
表11：额外示例性化合物的表征数据
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实施例11：合成I-18
I-18的合成方案
1.合成中间体11.2
将11.1(2.0g，7.8mmol)、三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯(1.9g，8.2mmol)和Cs2CO3(5.1g，15.8mmol)于DMF(30mL)中的溶液在50℃下搅拌2小时。当其冷却至室温时，添加水(50mL)。混合物用EA(20mL x 3)萃取。通过盐水洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到呈无色油状物的11.2(2.6g，产率：98％)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤。LC-MSm/z：338.0[M+H]+。
2.合成中间体11.3
在0℃下，向11.2(2.4g，7.2mmol)于无水THF(40mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(868mg，21.7mmol，60％于矿物油中)。将反应混合物在0℃下搅拌20min，然后添加苯甲醇(859mg，7.9mmol)。将溶液在室温下搅拌2h。然后添加水(60mL)，用EA(30mL x 3)萃取混合物。经合并有机相通过盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法(PE/EA＝10/1)纯化，得到呈无色油状物的11.3(2.30g，产率：78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.49(m，2H)，7.26-7.41(m，3H)，7.24(s，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，5.43(s，2H)，4.35(dd，J＝16.4，8.4Hz，1H)。
3.合成中间体11.5
在Ar气氛下，向11.4(500mg，1.9mmol，以与实施例10的中间体10.3相同的方式制备，使用(1，4-二噁烷-2-基)甲醇代替(四氢吡喃-2-基)甲醇)、Sn2Bu6(1.7g，2.9mmol)、LiCl(491mg，11.6mmol)和Cy3P(108mg，0.39mmol)于1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(177mg，0.19mmol)，然后将混合物在90℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并且将粗物质11.5未经进一步纯化即直接用于下一步骤。LC-MS m/z：516.3[M+H]+。
4.合成中间体11.6
向11.5于1，4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加11.3(395mg，0.97mmol)和Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)。在Ar气氛下将反应混合物在90℃下搅拌过夜。去除溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝9/2)纯化，得到呈黄色固体的11.6(135mg，产率：38％)。LC-MS m/z：507.3[M+H]+。
5.合成目标I-18
向11.6(135mg，0.27mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌4h。去除溶剂，将残余物溶解于DCM(10mL)中，通过饱和NaHCO3(5mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的I-18(41mg，产率：37％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于下文中。
表12：额外示例性化合物的表征数据
实施例12：合成I-126
I-126的合成方案
1.合成中间体12.6
在-78℃向12.5(500mg，2.13mmol)于THF(10mL)中的经搅拌溶液中添加n-BuLi(1.3mL，3.2mmol，2.5M)并且将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后在-78℃将硼酸三异丙基酯(800mg，4.25mmol)添加至反应混合物中。使反应混合物升温至室温，并且在室温下搅拌4小时。反应混合物用NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并用EA(20mL x 2)萃取，浓缩，得到呈黄色油状物的12.6(300mg，粗物质)。LC-MS m/z：199.1[M-H]-。
2.合成中间体12.2
向12.1(5.0g，34.1mmol)、CH3I(5.8g，40.9mmol)于DMSO(30ml)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(2.4g，17.1mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时，直至反应完成(通过LCMS)。向悬浮液中添加H2O(30mL)并在0℃下再搅拌3h，通过过滤收集固体，得到呈白色固体的12.2(4.2g，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.35(s，1H)，5.92(s，1H)，3.55(s，3H)。
3.合成中间体12.3
将(1，4-二噁烷-2-基)甲醇(3.3g，28mmol)和NaH(1.2g，30mmol，60％于矿物油中)于无水THF(30mL)中的溶液在70℃下搅拌1小时。然后添加12.2(3.2g，20mmol)，并且将反应混合物在70℃下搅拌6h。添加饱和NH4Cl，反应混合物用EA(30mL x 2)萃取，并且经合并有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并蒸发至干燥。粗产物通过硅胶快速色谱法(硅胶，PE/EA＝1∶1)纯化，得到呈黄色固体的12.3(2.8g，产率：58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.01(s，1H)，5.08(s，1H)，4.03-4.08(m，2H)，3.76-3.90(m，3H)，3.60-3.68(m，2H)，3.45-3.51(m，1H)，3.36-3.41(m，1H)，3.15(s，3H)。
4.合成中间体12.4
向12.3(800mg，3.3mmol)于POCl3(10mL)中的经搅拌溶液中添加DMF(30mg，0.33mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌16小时，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用NaHCO3水溶液稀释并用DCM(50mL x 3)萃取，浓缩。粗产物从MeOH中重结晶，得到呈黄色固体的12.4(400mg，产率：46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.37(s，1H)，4.25-4.32(m，2H)，3.90-3.93(m，1H)，3.76-3.89(m，2H)，3.60-3.70(m，2H)，3.36-3.52(m，2H)，3.28(s，3H)。
5.合成目标I-126
向12.4(300mg，1.15mmol)、12.6(460mg，2.3mmol)和K2CO3(477mg，3.45mmol)于二噁烷(30mL)和H2O(3mL)中的经搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(84mg，0.115mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌16小时，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(20mL)稀释并用EA(40mLx 2)萃取，浓缩经合并有机相。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的I-126(50mg，产率：11％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于下文中。
表13：额外示例性化合物的表征数据
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实施例13：合成I-38
I-38的合成方案
1.合成(4-(环丙基乙炔基)苯基)甲醇(13-Int-2)
向13-Int-1(2g，8.5mmol)、乙炔基环丙烷(1.68g，25.5mmol)和CuI(400mg)于Et3N(20mL)中的经搅拌溶液中添加PdCl2(PPh3)2(200mg)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，直至反应完成。悬浮液用H2O(40mL)稀释并用EA(40mL x 2)萃取，浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝20∶1)纯化，得到呈黄色油状物的13-Int-2(1.2g，产率：82.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33(dd，J＝1.6Hz，6.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，4.59(s，2H)，2.65(s，1H)，1.40-1.46(m，1H)，0.77-0.88(m，4H)。
2.合成甲磺酸4-(环丙基乙炔基)苯甲基酯(13-Int-3)
向13-Int-2(400mg，2.3mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加TEA(697mg，6.9mmol)和Ms2O(800mg，4.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加H2O(15mL)和DCM(10mL)，并且收集有机相，并在减压下蒸发，得到呈黄色油状物的13-Int-3(450mg，粗物质)。此化合物未经纯化即立即用于下一反应中。
3.合成中间体13.2
向13.1(500mg，2.6mmol)于THF(10ml)中的经搅拌溶液中添加NaH(312mg，7.8mmol，60％于矿物油中)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后添加(1，4-二噁烷-2-基)甲醇(337mg，2.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。添加冰水(10mL)并且反应混合物用EtOAc(10mL x 2)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝2∶1)纯化，得到呈黄色油状物的13.2(600mg，产率：84％)。
4.合成中间体13.3
向13.2(550mg，2.0mmol)、2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(756mg，6.0mmol)和Cs2CO3(1.956g，6mmol)于DMF(15mL)中的经搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(60mg)。将反应混合物在Ar气氛下在100℃下搅拌16小时，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(20mL)稀释并用EA(20mL x 2)萃取，浓缩经合并有机相。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝2∶1)纯化，得到呈黄色固体的13.3(400mg，产率：78％)。
5.合成中间体13.4
向13.3(400mg，1.6mmol)于DCM(20mL)中的经搅拌溶液中添加m-CPBA(537mg，3.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后添加Na2So3(水溶液20mL)，并且反应混合物用DCM(50mL x 2)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，并通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝5∶1)纯化，得到呈黄色固体的13.4(410mg，产率：91％)。
6.合成中间体13.5
向13.4(410mg，1.4mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加KOH(2.0M，10mL)。在室温下搅拌混合物6h，然后添加HCl(1.0M)，以调节pH＝5-6。反应混合物用EA(30mL x 2)萃取，经合并有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，得到呈黄色油状物的13.5(300mg，产率：93.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.31(br，1H)，5.77(s，1H)，4.13-4.24(m，2H)，3.72-3.83(m，3H)，3.55-3.66(m，2H)，3.43-3.51(m，1H)，3.32-3.37(m，1H)，2.11(s，3H)。
7.合成目标I-38
向13.5(300mg，1.3mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加13-Int-3和Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加水(30mL)并且反应混合物用EtOAc(30mL x2)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的I-38(27.53mg，产率：5.5％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于下文中。
表14：额外示例性化合物的表征数据
实施例14：合成I-80
I-80的合成方案
1.合成中间体5-溴-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)嘧啶-2(1H)-酮(14.2)
在室温下将DIAD(1.13mL，5.71mmol，2.00当量)和PPh3(1.48g，5.71mmol，2.00当量)在THF(30mL)中搅拌10分钟。添加5-溴嘧啶-2(1H)-酮14.1(1.00g，5.71mmol，2.00当量)并搅拌混合物5分钟。添加(四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(332mg，2.86mmol，1.00当量)并且在室温下搅拌混合物24小时。添加水并用EtOAc萃取混合物两次。经合并有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到含有O-烷基化(主要)和N-烷基化(次要)产物的粗混合物。残余物通过硅胶色谱法(0-4％MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到呈白色固体的5-溴-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)嘧啶-2(1H)-酮(14.2)(143mg，9％)。
2.合成中间体5-(4-羟基苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)嘧啶-2(1H)-酮(14.3)
将5-溴-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)嘧啶-2(1H)-酮14.2(143mg，0.526mmol，1.00当量)、4-羟苯基硼酸(109mg，0.789mmol，1.50当量)和Na2CO3(123mg，1.16mmol，2.20当量)于DME(2.0mL)和水(0.5mL)中的混合物用N2脱气10分钟。添加Pd(dppf)Cl2(38mg，0.0526mmol，0.10当量)，并且将混合物在90℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温，倒入饱和NH4Cl溶液中，并用EtOAc萃取两次。将经合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0-30％MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到呈棕色胶状物的5-(4-羟基苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)嘧啶-2(1H)-酮(14.3)(90mg，60％)。
3.合成中间体三氟甲基磺酸4-(2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1，2-二氢嘧啶-5-基)苯基酯(14.4)
将5-(4-羟基苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)嘧啶-2(1H)-酮14.3(90mg，0.315mmol，1.00当量)、PhNTf2(124mg，0.346mmol，1.10当量)和Et3N(88μL，0.63mmol，2.0当量)于CH2Cl2(2.0mL)中的混合物在室温下搅拌60小时。在减压下浓缩混合物并且残余物通过硅胶色谱法(0-20％MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到呈棕色固体的三氟甲基磺酸4-(2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1，2-二氢嘧啶-5-基)苯基酯(14.4)(99mg，75％)。
4.合成目标I-80
将三氟甲基磺酸4-(2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1，2-二氢嘧啶-5-基)苯基酯14.4(99mg，0.237mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(17mg，0.024mmol，0.10当量)和CuI(4.5mg，0.024mmol，0.10当量)于DME(1.0mL)和Et3N(0.25mL)中的混合物用N2脱气10分钟。添加环丙基乙炔(200μL，2.37mmol，10当量)，并且将混合物在90℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温，倒入饱和NH4Cl溶液中，并用EtOAc萃取两次。将经合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法(20-100％EtOAc/己烷)纯化，得到呈米色固体的5-(4-(环丙基乙炔基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)嘧啶-2(1H)-酮I-80(10mg，13％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于下文中。
表15：额外示例性化合物的表征数据
实施例15：合成I-139
I-139的合成方案
1.合成中间体2-(4-溴苯基)嘧啶-4，6-二醇
在0℃下向4-溴苯甲脒盐酸盐(1g，4.16mmol，1当量)于MeOH(25.0mL)中的溶液中添加甲醇钠(2.22mL，8.32mmol，2当量)和丙二酸二乙酯(708μL，746mg，4.66mmol，1.12当量)的25％溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用10％氯化氢水溶液酸化。干燥所得白色沉淀物并用甲醇洗涤，得到呈白色固体的2-(4-溴苯基)嘧啶-4，6-二醇(880mg，79％)。
2.合成中间体2-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶
将2-(4-溴苯基)嘧啶-4，6-二醇(880mg，3.29mmol，1当量)于氧氯化磷(4mL，42.5mmol，13当量)中的溶液在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，小心地添加至冷水并用二氯甲烷萃取。洗涤有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到所需产物2-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶(450mg，45％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
3.合成中间体2-(4-溴苯基)-4-氯-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶
向4-甲氧基苯甲基醇(162mg，1.15mmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(46.1mg，1.15mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌10min，之后添加2-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶(350mg，1.15mmol，1当量)。继续搅拌45min。反应混合物用冷水淬灭并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到所需产物2-(4-溴苯基)-4-氯-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶(460mg，98％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
4.合成中间体4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)-2-(4-溴苯基)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶
向(1，4-二噁烷-2-基)甲醇(134mg，1.13mmol，1当量)于THF(5.00mL)中的溶液中添加氢化钠(45.4mg，1.13mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌10min，之后添加2-(4-溴苯基)-4-氯-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶(460mg，1.13mmol，1当量)。继续搅拌过夜。反应混合物用冷水淬灭并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到所需产物4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)-2-(4-溴苯基)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶(480mg，52％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
5.合成中间体4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)嘧啶
将4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)-2-(4-溴苯基)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶(100mg，123μmol，1当量)、2-甲基吡啶-5-硼酸、频哪醇酯(42.1mg，185μmol，1.5当量)、P(tBu)3Pd G2(6.31mg，12.3μmol，0.1当量)和K2CO3(51mg，369μmol，3当量)于二噁烷(450μL)和水(50μL)中的混合物用氮气脱气5分钟。将反应混合物在100℃下搅拌1h并分配在乙酸乙酯(20mL)与氯化铵(10mL)水溶液之间。分离各层并且洗涤有机层，经MgSO4干燥，浓缩并通过反相FCC(30g C18筒，5％至95％ACN/10mM AmF)纯化，得到呈白色粉末的所需产物4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)嘧啶(61mg，100％)。
6.合成目标I-139
将4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)嘧啶(61mg，123μmol，1当量)于三氟乙酸(1mL，1.22mmol，10当量)中的溶液在室温下搅拌35min并且分配在碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间。分离各层并且洗涤有机层，经MgSO4干燥，浓缩，通过反相FCC(30g C18筒，5％至25％ACN/10mM AmF)纯化，得到呈白色固体的所需产物6-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)-2-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮I-139(15mg，32％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于下文中。
表16：额外示例性化合物的表征数据
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实施例16：合成I-228
I-228的方案
1.合成中间体16.2
在0℃下，向(1，4-二噁烷-2-基)甲醇(447mg，3.79mmol)和NaH(99mg，4.11mmol)于无水THF(10mL)、16.1(500mg，3.16mmol)中的经搅拌溶液中添加并且在室温下搅拌混合物过夜，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(20mL)稀释，用乙酸乙酯(EA)萃取(20mL x2)并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，EA/DCM＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体的16.2(500mg，产率：69％)。LC-MS m/z：229[M+H]+。
2.合成中间体16.3
向16.2(500mg，2.17mmol)于二噁烷/H2O(20∶1)(5mL)中的经搅拌溶液中添加KOH(243mg，4.34mmol)，Pd2(dba)3(50mg，0.05mmol)和t-Bu-Xphos(50mg，0.12mmol)并且将混合物在120℃下在微波条件下搅拌2小时，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(20mL)稀释并用EA(20mL x 2)萃取，浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，DCM/CH3OH＝20∶1)纯化，得到呈黄色固体的16.3(400mg，产率：87％)。LC-MS m/z：211[M+H]+。
3.合成中间体16.4
向16.4.1(550mg，1.71mmol)中的经搅拌溶液中添加SOCl2(10mL)，将混合物在90℃下搅拌过夜，直至反应完成(通过LCMS)。浓缩悬浮液并且粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/DCM＝10∶1)纯化，得到呈棕色油状物的16.4(524mg，产率：89％)。LC-MS m/z：252[M+H]+。
4.合成中间体16.5
向16.3(400mg，1.89mmol)和KI(126mg，0.76mmol)于DMF(10mL)、16.4(524mg，2.08mmol)和Cs2CO3(1.86g，5.67mmol)中的经搅拌溶液中添加并且在40℃下搅拌混合物16小时，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(20mL)稀释，用EA(20mL x 2)萃取并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，DCM/CH3OH＝20∶1)纯化，得到呈黄色油状物的16.5(370mg，产率：46％)。LC-MS m/z：427[M+H]+。
5.合成目标I-228
向16.5(370mg，0.87mmol)和3，3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐(159mg，1.31mmol)于DMSO(10mL)中的经搅拌溶液中添加CuI(50mg，0.26mmol)、K2CO3(240mg，1.74mmol)和L-脯氨酸(50mg，0.43mmol)并且将混合物在80℃下搅拌过夜，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(20mL)稀释，用EA(20mL x 2)萃取并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的I-228(35.58mg，产率：11％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于实施例27后的表17中。
实施例17：合成I-239
1.合成中间体17.2
向(R)-(1，4-二噁烷-2-基)甲醇(1.3g，11.4mmol)于THF(30mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(684mg，17.1mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后添加17.1(1.5g，9.5mmol)。将溶液在室温下搅拌1h。然后添加冰水(40mL)，用DCM(40mL x 3)萃取溶液，经合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝10∶1)纯化，得到呈黄色油状物的17.2(2g，产率：92％)。LC-MS m/z：230.2[M+H]+。
2.合成中间体17.3
向17.2(1g，4.3mmol)和KOH(482mg，8.6mmol)于二噁烷(20mL)中的经搅拌溶液中添加Pd2(dba)3(100mg)、t-Bu-Xphos(200mg)和水(10mL)。将反应混合物在120℃下搅拌1小时，直至反应完成(通过LCMS)。浓缩悬浮液。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，DCM/CH3OH＝10∶1)纯化，得到呈黄色油状物的17.3(0.9g，产率：99％)。
3.合成中间体17.4
向17.3(400mg，1.9mmol)于THF(10mL)中的经搅拌溶液中添加t-BuOK(302mg，2.7mmol)、Bu4NI-(701mg，1.9mmol)和17.7(882mg，3.8mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜，直至反应完成。添加水(30mL)，溶液用DCM(40mL x 3)萃取并且经合并有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，DCM/CH3OH＝10∶1)纯化，得到呈黄色油状物的17.4(100mg，产率：13％)。LC-MS m/z：407.9[M+H]+。
4.合成I-239
向17.4(100mg，0.24mmol)于CH3CN(15mL)中的经搅拌溶液中添加Cs2CO3(100mg，0.72mmol)、H2O(15mL)、Pd(ACN)2Cl2(10mg)和X-phos(20mg)，然后用氩气回填(三次)。将乙炔基环丙烷(49mg，0.72mmol)添加至所得悬浮液中并且将反应混合物在90℃下搅拌3小时，直至反应完成(通过LCMS)。反应混合物用H2O(20mL)稀释并用DCM(20mL x 2)萃取，浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的I-239(44.46mg，产率：47％)。
5.合成中间体17.6
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向17.5(500mg，2.3mmol)于MeOH(10mL)中的经搅拌溶液中添加NaBH4(435mg，6.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应混合物用H2O(40mL)稀释，用EA(50mL x 2)萃取并浓缩至干燥。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝10∶1)纯化，得到呈黄色油状物的17.6(400mg，产率：81％)。
6.合成中间体17.7
向17.6(400mg，1.8mmol)于DCM(15mL)中的经搅拌溶液中添加SOCl2(432mg，3.6mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2h，直至反应完成。悬浮液用H2O(30mL)稀释，用DCM(30mL x 2)萃取并浓缩。粗产物直接用于下一步骤中。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于实施例27后的表17中。
实施例18：合成I-225
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1.合成中间体18.2
向18.1(2g，14.8mmol)于DCM(30mL)中的经搅拌溶液中添加环丙烷甲酸(1.9g，22.2mmol)、EDCI(4.2g，22.2mmol)和DMAP(5.4g，44.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，直至反应完成。添加水(30mL)，用DCM(40mL x 3)萃取溶液，经合并有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝10∶1)纯化，得到呈黄色油状物的18.2(2.7g，产率：90％)。
2.合成中间体18.3
向18.2(2.7g，13.3mmol)于MeOH(40mL)中的经搅拌溶液中添加NaBH4(1.2g，19.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用H2O(40mL)稀释，用EA(50mL x 2)萃取并浓缩至干燥。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝10∶1)纯化，得到呈黄色油状物的18.3(2.5g，产率：91％)。
3.合成中间体18.4
向18.3(300mg，1.46mmol)于DCM(15mL)中的经搅拌溶液中添加SOCl2(347mg，2.92mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2h，直至反应完成。悬浮液用H2O(30mL)稀释，用DCM(30mL x 2)萃取并浓缩。粗产物直接用于下一步骤中。
4.合成I-225
/>
向18.7(424mg，1.9mmol)于THF(10mL)中的经搅拌溶液中添加t-BuOK(302mg，2.7mmol)、Bu4NI-(701mg，1.9mmol)和18.4(882mg，3.8mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜，直至反应完成。添加水(30mL)，用DCM(40mL x 3)萃取，经合并有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的I-225(45.86mg，产率：6.2％)。
5.合成中间体18.6
向嘧啶-2-基甲醇(1.2g，11.4mmol)于THF(30mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(684mg，17.1mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后添加17.1(1.5g，9.5mmol)。将溶液在室温下再搅拌1h。然后添加冰水(40mL)，溶液用DCM(40mL x 3)萃取，经合并有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝10∶1)纯化，得到呈黄色油状物的18.6(1.9g，产率：92％)。LC-MS m/z：230.2[M+H]+。
6.合成中间体18.7
向18.6(950mg，4.3mmol)和KOH(482mg，8.6mmol)于二噁烷(20mL)中的经搅拌溶液中添加Pd2(dba)3(100mg)、t-Bu-Xphos(200mg)和水(10mL)。将反应混合物在120℃下搅拌1小时，直至反应完成(通过LCMS)。浓缩悬浮液。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，DCM/CH3OH＝10∶1)纯化，得到呈黄色油状物的18.7(0.8g，产率：91％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于实施例27后的表17中。
实施例19：合成I-242
1.合成中间体19.2
向19.1(2.5g，20.0mmol)于AcOH(20mL)和水(10mL)中的经搅拌溶液中添加(4-碘苯基)甲胺(14g，60.0mmol)，将反应混合物在110℃下搅拌过夜，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(50mL)稀释，用EA(50mL x 2)萃取并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝2∶1)纯化，得到呈黄色油状物的19.2(680mg，产率：9.9％)。
2.合成中间体19.3
向19.2(680mg，1.99mmol)、2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐(330mg，1.99mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加Cs2CO3(1.9g，5.97mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(20mL)稀释，用EA(30mL x 2)萃取并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝3∶1)纯化，得到呈黄色油状物的19.3(800mg，产率：92％)。
3.合成目标I-242
向19.3(200mg，0.46mmol)、Cs2CO3(450mg，1.38mmol)、3，3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐(56mg，0.46mmol)、X-Phos(88mg，0.18mmol)于甲苯(10mL)中的经搅拌溶液中添加RuPhosPdG2(72mg，0.09mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌12h，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(10mL)稀释，用EA(30mL x 3)萃取并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的I-242(58mg，产率：32％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于实施例27后的表17中。
实施例20：合成I-350
1.合成中间体20.2
向20.1(700mg，3.52mmol)于AcOH/H2O(2∶1，12mL)中的溶液中添加4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(532mg，4.22mmol)，然后将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将溶剂浓缩至干燥，然后粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，MeOH/DCM＝5％)纯化，得到呈黄色固体的20.2(94mg，产率：7％)。LC-MS m/z：308.2[M+H]+。
2.合成中间体20.3
向20.2(5g，16.29mmol)、乙炔基环丙烷(3.22mg，48.86mmol)、Cs2CO3(7.96g，24.43mmol)、X-Phos(500mg)于MeCN/H2O(10∶1，30mL)中的溶液中添加Pd(ACN)2Cl2(500mg)，将混合物在90℃下搅拌16h，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(30mL)稀释，用EA(50mL x 3)萃取并且经合并有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩至干燥，然后粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，MeOH/DCM＝5％)纯化，得到呈黄色固体的20.3。LC-MS m/z：294.4[M+H]+。
3.合成中间体20.5
向20.4(100mg，0.89mmol)和TEA(271mg，2.68mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加Ms2O(311mg，1.79mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时，直至反应完成。反应混合物用H2O(10mL)稀释并用DCM(10mL x 3)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。粗产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
4.合成目标1-350
向20.3(100mg，0.34mmol)和Cs2CO3(167mg，0.51mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加20.5(78mg，0.41mmol)，然后将反应混合物在50℃下搅拌1h，直至反应完成(通过LCMS)。反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(10mL x 3)萃取。经合并有机相用盐水(10ml x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的I-350(26.05mg，20％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于实施例27后的表17中。
实施例21：合成I-258
1.合成中间体21.2
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向20.2(300mg，0.99mmol)、嘧啶-4-基甲醇(172mg，1.50mmol)和PPh3(263mg，0.99mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加DIAD(302mg，1.50mmol)，将混合物在65℃下搅拌过夜，直至反应完成(通过LCMS)。反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EA(10mL x 3)萃取。将经合并有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的21.2(220mg，产率：53％)。
2.合成目标I-258
向21.2(220mg，0.55mmol)于MeCN(10mL)中的经搅拌溶液中添加乙炔基环丙烷(112mg，1.65mmol)、Cs2CO3(536mg，1.65mmol)、X-Phos(48mg，0.1mmol)和Pd(ACN)2Cl2(13mg)。将混合物在90℃下搅拌2小时。在起始物质耗尽(通过LCMS)后，使混合物浓缩成油状物，然后添加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，用水(10mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色油状物的I-258(40mg，19％产率)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于实施例27后的表17中。
实施例22：合成I-322
1.合成中间体22.2
向20.2(200mg，0.65mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加2-(氯甲基)嘧啶(160mg，0.98mmol)和Cs2CO3(633mg，1.95mmol)。将混合物在80℃下搅拌5小时。在起始物质耗尽(通过LCMS)后，添加水(15mL)，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，用水(15mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的22.2(220mg，84％产率)。
2.合成目标I-322
向22.2(220mg，0.55mmol)于甲苯(10mL)中的经搅拌溶液中添加环丙基硼酸(95mg，1.1mmol)、K3PO4(350mg，1.65mmol)、三环己基膦(32mg，0.11mmol)和Pd(OAc)2(14mg，0.06mmol)。将混合物在105℃下搅拌16小时。在起始物质耗尽(通过LCMS)后，使混合物浓缩成油状物，然后添加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，用水(10mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色油状物的I-322(40mg，20％产率)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于实施例27后的表17中。
实施例23：合成I-342
1.合成中间体23.2
向23.1(8.0g，58.82mmol)和Cs2CO3(28.76g，88.24mmol)于DMF(80mL)中的经搅拌溶液中添加2-碘丙烷(12.0g，70.59mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜，直至反应完成(通过LCMS、)。反应混合物用H2O(50mL)稀释并用EA(100mL x 3)萃取。经合并有机层用盐水(100mL x 3、)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝20∶1)纯化，得到呈无色油状物的23.2(10g，产率：96％)。LC-MS m/z：179.4[M+H]+。
2.合成中间体23.3
在室温下，向23.2(5g，28.09mmol)、NH4OAc(10.8g，140.45mmol)和HOAc(催化量)于MeOH(40mL)中的溶液中逐份添加NaBH3CN(5.3g，84.27mmol)，然后将反应混合物在50℃下搅拌过夜，直至反应完成(通过LCMS)，使反应混合物浓缩至干燥，粗产物用盐水(20mL x3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色油状物的23.3(4.9g，产率：98％)。LC-MS m/z：163.4[M-NH2]+。
3.合成中间体23.4
向23.3(700mg，3.91mmol)于AcOH/H2O(2∶1，12mL)中的溶液中添加4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(591mg，4.69mmol)，然后将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将溶剂浓缩至干燥，然后粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，MeOH/DCM＝5％)纯化，得到呈黄色固体的23.4(130mg，12％)。LC-MS m/z：575.4[2M+H]+。
4.合成中间体I-342
向23.4(40mg，0.14mmol)、Cs2CO3(68mg，0.21mmol)于DMF(2mL)中的经搅拌溶液中添加甲磺酸嘧啶-2-基甲酯(31mg，0.17mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1h，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(5mL)稀释并用EA(10mL x 3)萃取，经合并有机相用盐水(10mlx 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的I-342(15mg，产率：28％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于实施例27后的表17中。
实施例24：合成I-349
1.合成目标I-349
向20.3(100mg，0.34mmol)、(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(57mg，0.51mmol)和PPh3(89mg，0.34mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加DIAD(103mg，0.51mmol)，然后将混合物在60℃下搅拌过夜，直至反应完成(通过LCMS)。反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EA(10mL x 3)萃取。将经合并有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的I-349(17.33mg，产率：13％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于实施例27后的表17中。
实施例25：合成I-353
1.合成中间体25.2
在室温下向25.1(5g，20.4mmol)、NH4OAc(15.7g，204mmol)和HOAc(催化量)于MeOH(60mL)中的溶液中逐份添加NaBH3CN(5.1g，81.6mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，直至反应完成(通过LCMS)，使反应混合物浓缩至干燥，粗产物用盐水(20mL x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色油状物的25.2(2.5g，产率：50％)。LC-MS m/z：231.0[M-NH2]+。
2.合成中间体25.3
向25.2(500mg，2.0mmol)于AcOH/H2O(2∶1，12mL)中的溶液中添加4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(504mg，4.0mmol)，然后将反应混合物在105℃下搅拌过夜。将溶剂浓缩至干燥，然后粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，MeOH/DCM＝5％)纯化，得到呈黄色油状物的25.3(200mg，28％)。LC-MS m/z：356.0[M+1]+。
3.合成中间体25.4
向25.3(1.0g，2.82mmol)、K2CO3(1.2g，8.5mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加2-(氯甲基)嘧啶(384mg，3.0mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌24h，直至反应完成(通过LCMS)。悬浮液用H2O(5mL)稀释并用EA(10mL x 3)萃取，经合并有机相用盐水(10ml x 3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色油状物的25.4(360mg，产率：29％)。
4.合成中间体25.5
向25.4(360mg，0.8mmol)、乙炔基三甲基硅烷(235mg，2.4mmol)和TEA(3mL)于ACN(10mL)中的经搅拌溶液中添加PdCl2(ACN)2(30mg)和CuI(30mg)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时，直至反应完成。悬浮液用H2O(20mL)稀释，用EA(20mL x 2)萃取并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝100∶1)纯化，得到呈棕色油状物的25.5(100mg，产率：30％)。
5.合成目标I-353
向25.5(100mg，0.24mmol)于MeOH(5mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(138mg，1.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，直至反应完成。浓缩反应混合物并且粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的I-353(4mg，产率：5％)。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于实施例27后的表17中。
实施例26：合成I-360
1.合成中间体26.2
向26.1(300mg，2.42mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加SOCl2(2mL)，然后将混合物在40℃下搅拌3h，直至反应完成(通过LCMS)。反应混合物浓缩至干燥。粗产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
2.合成中间体26.3
将26.2(330mg，2.39mmol)于NH3.H2O(2mL)在30℃下搅拌2小时，直至反应完成(通过LCMS)。反应混合物浓缩至干燥。粗产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
3.合成中间体26.4
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向20.3(200mg，0.68mmol)和TEA(103mg，1.02mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加PhN(Tf)2(292mg，0.82mmol)，然后将混合物在室温下搅拌1小时，直至反应完成(通过LCMS)。反应混合物用H2O(10mL)稀释并用DCM(10mL x 3)萃取。将经合并有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝4∶1)纯化，得到呈黄色固体的26.4(240mg，产率：83％)。LC-MS m/z：851.2[2M+H]+。
4.合成中间体I-360
向26.4(240mg，0.56mmol)、26.3(83mg，0.68mmol)、K2CO3(234mg，1.70mmol)和二-tBu-xphos(24mg)于t-BuOH(5mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(24mg)，然后将混合物在90℃下搅拌过夜，直至反应完成(通过LCMS)。反应混合物用盐水(10mL)稀释并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将经合并有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的I-360(15.63mg，产率：7％)。
实施例27：合成I-379
向I-223(150mg，0.39mmol)于甲苯(3mL)中的经搅拌溶液中添加Lawesson试剂(189mg，0.47mmol)，将混合物在回流下搅拌24小时。然后反应混合物经K2CO3(水溶液，1mL)处理，并在室温下搅拌1小时。反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL x 3)萃取，经合并有机层用盐水(10mL)洗涤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的I-379(12.3mg，产率：7.9％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(d，J＝4.8Hz，2H)，8.38(q，J＝7.2Hz，1H)，7.52(t，J＝4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝3.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，6.48(d，J＝2.8Hz，1H)，5.39(s，2H)，2.01(s，3H)，1.78(d，J＝7.2Hz，3H)，1.50-1.57(m，1H)，0.85-0.90(m，2H)，0.70-0.74(m，2H)。LC-MS m/z：402.3[M+H]+。tR＝1.925min。HPLC纯度(254nm)：99.1％；tR＝9.777min。
根据基本上类似于上文和本文所描述的方法的方法制备额外示例性化合物。这些化合物的数据提供于表17中。
表17：额外示例性化合物的表征数据
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实施例28：BRET测定
背景-以下测定可用于确定活HEK293细胞中的GPR84活化。Gαi BRET生物传感器(Gagnon等人，2018；Gales等人，2006.Nat Struct Mol Biol.13，778-86；Saulieres等人，2012.Nat Chem Biol.8，622-30)使得直接监测GPR84介导的Gαi活化。Gαi生物传感器由以下组成：Rluc8标记的Gαi2亚基、GFP10标记的Gγ2亚基和未标记的Gβ1。激动性刺激和GPR84活化触发在RLuc8-Gαi供体与GFP10-Gγ2受体之间的物理分离，从而引起振幅与配体功效相关的BRET信号降低(Gales等人，2006)。此外，GPCR的信号传导功能通过内饮作用、受体靶向胞内体及其分选至溶酶体或再循环至质膜而紧密调节。早期胞内体(EE)迁移测定(Namkung等人，2016.Nat Commun.7，12178)使用Rluc8标记的GPR84和Renilla GFP(rGFP)，其附接至来自含有人类内啡肽/锌指FYVE域的蛋白质16(其结合EE中的磷脂酰肌醇3-磷酸盐)的FYVE域。GPR84-Rluc8的激动性刺激引起受体迁移至EE，并且随后相对于锚定在相同细胞隔室中的rGFP-FYVE受体而增加供体浓度，并因此使得BRET信号增加。
质粒-人类GPR84受体，人类Gαi2、Gβ1和Gγ2的cDNA克隆获自cDNA资源中心(www.cdna.org)。将GFP10(维多利亚多管发光水母(Aequorea victoria)绿色荧光蛋白的F64L、S147P、S202F和H231L变体)gBlocks基因片段(整合式DNA技术，IA)和接头插入在人类Gγ2N末端的框中。Rluc8(海肾(Renilla reniformis)荧光素酶的A55T、C124A、S130A、K136R、A143M、M185V、M253L和S287L变体)gBlocks基因片段与Gαi2的残基91与92之间或在GPR84的C末端处的框内中的接头一起插入。将来自在人源化海肾GFP(rGFP)C末端处框内连接的人类内啡肽的FYVE域(残基Q739至K806)合成为gBlocks基因片段。
生物发光共振能量转移(BRET)测量-HEK293细胞经用于EE转移生物传感器的GPR84-Rluc8和rGFP-FYVE转染或经用于Gαi生物传感器的GPR84、Gαi2-Rluc8、GFP10-Cγ2和Gβ1转染。第二天，将经短暂转染的细胞接种于包被有聚D-赖氨酸的96孔白色透明底微量板中并在培养物中静置24小时。细胞用Tyrode缓冲液(140mmol/L NaCl、1mmol/L CaCl2、2.7mmol/L KCl、0.49mmol/L MgCl2、0.37mmol/L NaH2PO4、5.6mmol/L葡萄糖、12mmol/LNaHCO3和25mmol/L HEPES，pH 7.5)洗涤一次，之后在Tyrode缓冲液中进行测定。在37℃下将测试化合物与细胞一起温育5(Gαi)或15(EE)分钟，之后添加200nmol/L的GPR84激动剂ZQ-16(2-(己硫基)-6-羟基-4(3H)-嘧啶酮)，在室温下持续5分钟(Gαi)或在37℃下持续30分钟(EE)。在5μmol/L的最终浓度下添加Rluc8受质腔肠素400A(Prolume，Lakeside，AZ)并且使用Infinite M1000微量板读取器收集BRET读数(Tecan，Morrisville，NC)。通过连续整合在370至450nm(Rluc8)与510至540nm(GFP10，rGFP)窗中检测到的信号收集在Rluc8与GFP10或rGFP之间的BRET2读数。BRET信号计算为由受体(GFP10，rGFP)发出的光与由供体(Rluc8)发出的光的比率。通过减去经单独Rluc8构建体转染的细胞中获得的背景BRET信号将所述值校正为净BRET。通过从配体诱导的净BRET中减去媒介物诱导的净BRET来计算配体促进的净BRET值。
表18显示当在单一浓度下测试时Gαi生物传感器BRET测定中的所选本发明化合物的活性。化合物编号对应于表1中的化合物编号。在1μm的浓度下测试的化合物指示为“A*”；在2μM的浓度下测试的化合物指示为“A”；在3μM的浓度下测试的化合物指示为“B”；在4μM的浓度下测试的化合物指示为“C*”；在5μM的浓度下测试的化合物指示为“C”；在10μM的浓度下测试的化合物指示为“D”；在12.5μM的浓度下测试的化合物指示为“E”；在15μM的浓度下测试的化合物指示为“F”；在25μM的浓度下测试的化合物指示为“G”；在50μM的浓度下测试的化合物指示为“H”。活性指定为“*”的化合物提供≤25的抑制百分比；活性指定为“**”的化合物提供＞25-≤50的抑制百分比；活性指定为“***”的化合物提供＞50-≤75的抑制百分比；并且活性指定为“****”的化合物提供＞75的抑制百分比。
表18.BRET测定(抑制％)
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/>
/>
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表19显示所选择的本发明化合物在Gαi生物传感器BRET测定中的活性。化合物编号对应于表1中的化合物编号。具有指定为“A”的活性的化合物提供≤5μM的IC50；具有指定为“B”的活性的化合物提供5-10μM的IC50；具有指定为“C”的活性的化合物提供10-15μM的IC50；具有指定为“D”的活性的化合物提供＞12.5μM的IC50；并且具有指定为“E”的活性的化合物提供≥25μM的IC50。
表19.BRET测定(IC50)
/>
实施例29：嗜中性粒细胞迁移测定
嗜中性粒细胞迁移测定.在分离后，将嗜中性粒细胞在8.9x106个细胞/mL的浓度下重悬于趋化缓冲液(补充有10mM HEPES的DMEM)中。在96孔板中，将趋化缓冲液中的20μl化合物溶液添加至180μl细胞悬浮液中。在37℃下温育30分钟后，将75uL细胞悬浮液转移至5μm孔径Coming HTS transwell的上部腔室中。将235uL的含有趋化剂(恩贝林(embelin))的趋化缓冲液添加至transwell的下部腔室中。在37℃下5％CO2中60分钟温育时间后，去除transwell的上部腔室并在1500rpm下将板离心持续6分钟。去除上清液并且将细胞重悬于100ul的PBS中。使用ATPlite发光测定根据制造商说明评估ATP含量(PerkinElmer，Buckinghamshire，UK)。简言之，将50uL的ATPlite缓冲液和50uL裂解溶液添加至Transwells的下部腔室中。在室温下温育后，在黑暗中在持续搅拌下5分钟，将150μL细胞溶解物转移于96孔白色板中并在黑暗中温育10分钟。在TECAN板读取器Infinite M1000(Tecan，Morrisville，NC)上读取发光。
表20显示嗜中性粒细胞迁移测定中的所选择的本发明化合物的活性。化合物编号对应于表1中的化合物编号。将嗜中性粒细胞迁移结果相对于GPR84拮抗剂对照化合物进行归一化，其在嗜中性粒细胞迁移测定中(n＝26)提供131nM的平均IC50值和15nM至553nM的IC50范围。结果的归一化考虑了供体的变化。具有指定为“A”的活性的化合物提供≤300nM的IC50；具有指定为“B”的活性的化合物提供＞300-≤1,000nM的IC50；具有指定为“C”的活性的化合物提供＞1,000-3,000nM的IC50；并且具有指定为“D”的活性的化合物提供＞3,000nM的IC50。具有指定为“C”的相对于对照化合物的迁移抑制效力的化合物提供相对于对照化合物的≤0.5倍的IC50；具有指定为“B”的活性的化合物提供相对于对照化合物的＞0.5-≤1.0倍的IC50；并且具有指定为“A”的活性的化合物提供相对于对照化合物的＞1.0倍的IC50。
表20.嗜中性粒细胞迁移测定
虽然我们已经描述了本发明的多个实施方案，但显而易知，可以改变我们的实施例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施方案。因此，应了解，本发明的范围应该由所附权利要求书而不是举例表示的特定实施方案来限定。

Claims (47)

1.一种式I化合物，
或其N-氧化物，或药学上可接受的盐，其中：
环A为苯基；3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳族或杂芳族双环杂环；或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；
环B为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元单环部分不饱和杂环基或杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳族或杂芳族双环杂环；或苯基；
环C为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；苯基；3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；8-10元双环杂芳族环(具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳族或杂芳族双环杂环；
R1选自(i)3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；苯基；或C1-6脂族基；其中的每一者被q个R5实例取代；和(ii)氢、-CN或-OR；
R2、R4和R5的每个实例独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-Si(OR)R2、-SiR3、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2；或
两个R2基团任选地结合在一起形成＝O；
两个R4基团任选地结合在一起形成＝O；
两个R5基团任选地结合在一起形成＝O；
两个R2基团任选地与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环；
两个R4基团任选地与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环；或
两个R5基团任选地与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环；或两个R5基团与其居间原子一起形成3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；
每个Rz独立地选自任选地被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基；苯基；3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
R3的每个实例独立地选自：
(a)氢、氘、卤素、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN；或
(b)任选地被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；或
两个R3基团任选地结合在一起形成＝O或＝S；或
两个R3基团任选地与其居间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和、部分不饱和或芳基稠合环；或
L1为以下中的一者：
(a)C1-5二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链中的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被以下代替：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；或
(b)共价键；
L2和L3独立地为以下中的一者：
(a)C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链中的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被以下代替：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；或
(b)共价键；
每个R独立地为氢或任选地被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基；苯基；8-10元双环芳环、3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；和/或
同一氮上的两个R基团任选地与所述氮一起以形成除所述氮之外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元单环饱和、部分不饱和或杂芳基环；和/或
邻近碳上的两个R基团与所述邻近碳一起以形成任选地被取代的3-7元单环饱和或部分不饱和碳环或杂环，其中所述杂环具有除所述邻近碳之外0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；并且
q为0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式I-a-1、I-a-2、I-a-3、I-b-1、I-b-2、I-b-3、I-c-1、I-c-2、I-c-3、I-d-1、I-d-2或I-d-3中的任一者：
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式I-e-1、I-e-2、I-e-3、I-f-1、I-f-2或I-f-3中的任一者：
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式I-g-1、I-g-2、I-g-3、I-h-1、I-h-2、I-h-3、I-i-1、I-i-2、I-i-3、I-j-1、I-j-2或I-j-3中的任一者：
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式II-a-1、II-a-2、II-a-3、II-b-1、II-b-2、II-b-3、II-c-1、II-c-2、II-c-3、II-d-1、II-d-2或II-d-3中的任一者：
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式II-e-1、II-e-2、II-e-3、II-f-1、II-f-2或II-f-3中的任一者：
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式II-g-1、II-g-2、II-g-3、II-h-1、II-h-2、II-h-3、II-i-1、II-i-2、II-i-3、II-j-1、II-j-2或II-j-3中的任一者：
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III-e-1：
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III-f-1：
或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述环A为苯基；4-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳族或杂芳族双环杂环；或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环。
11.如权利要求1所述的化合物，其中环A和其R2取代基为
12.如权利要求10所述的化合物，其中两个R2基团结合在一起形成＝O，并且环A为
13.如权利要求1所述的化合物，其中环B为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元单环部分不饱和杂环基或杂芳基环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳族或杂芳族双环杂环。
14.如权利要求1所述的化合物，其中环B和其R3取代基为
/>
15.如权利要求14所述的化合物，其中两个R3基团结合在一起形成＝O，并且环B为
/>
16.如权利要求14所述的化合物，其中两组R3基团结合在一起各自形成＝O，并且环B为
17.如权利要求1所述的化合物，其中环C为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；苯基；4-7元饱和或部分不饱和单环碳环；8-10元双环杂芳族环(具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳族或杂芳族双环杂环。
18.如权利要求1所述的化合物，其中环C和其R4取代基为
/>
19.如权利要求1所述的化合物，其中R1为选自以下的基团：(i)3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；苯基；或C1-6脂族基；其中的每一者被q个R5实例取代；和(ii)-CN或-OR。
20.如权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基、-OMe、-CN、
21.如权利要求1所述的化合物，其中L1为共价键、
/>
22.如权利要求1所述的化合物，其中L2为共价键、
23.如权利要求1所述的化合物，其中L3为共价键、
24.如权利要求1所述的化合物，其中m为1、2、3或4。
25.如权利要求1所述的化合物，其中n为1、2、3或4。
26.如权利要求1所述的化合物，其中p为1、2、3或4。
27.如权利要求1所述的化合物，其中环A为苯基；环B为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元单环部分不饱和杂环基或杂芳基环；环C为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和单环杂环；R1为3-7元饱和单环碳环；R2、R4和R5的每个实例独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR或-NR2；每个Rz为任选地被取代的C1-6脂族基；R3的每个实例独立地为氢、卤素或-OR；或两个R3基团任选地结合在一起形成＝O；L1为C1-5二价直链或支链不饱和烃链；L2和L3独立地为C1-3二价直链或支链饱和烃链，其中所述链的1个亚甲基单元独立地被-O-代替；每个R独立地为氢或任选地被取代的C1-6脂族基；m为0、1或2；n为2、3或4；并且p为0、1或2。
28.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由以下表示：
或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求28所述的化合物，其中R1为3-7元饱和单环碳环；R2和R4的每个实例独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR或-NR2；每个Rz为任选地被取代的C1-6脂族基；R3的每个实例独立地为氢、卤素或-OR；L1为C1-5二价直链或支链不饱和烃链；L2和L3独立地为C1-3二价直链或支链饱和烃链，其中所述链的1个亚甲基单元任选地被-O-代替；每个R独立地为氢或任选地被取代的C1-6脂族基；m为0、1或2；并且p为0、1或2。
30.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1中描绘的那些化合物，或其药学上可接受的盐。
31.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
32.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，或如权利要求31所述的药物组合物，其用作药剂。
33.一种抑制生物样品中GPR84的方法，所述方法包括使所述样品与权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求31所述的药物组合物接触。
34.一种治疗患者中GPR84介导的病症、疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的所述患者施用权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求31所述的药物组合物。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述病症、疾病或疾患为增生性病症、纤维化疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病、心血管疾病、涉及免疫细胞功能减损的疾病、神经炎症性疾患、神经退行性疾患、炎症性疾患、多发性硬化或疼痛。
36.如权利要求34所述的方法，其中所述病症、疾病或疾患为癌症。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述癌症为白血病或肝细胞癌(HCC)。
38.如权利要求36所述的方法，其中所述癌症为急性髓系白血病(AML)。
39.如权利要求34所述的方法，其中所述病症、疾病或疾患是与GPR84中的一个或多个活化突变相关的增生性病症。
40.如权利要求34所述的方法，其中所述病症、疾病或疾患为慢性病毒感染。
41.如权利要求35所述的方法，其中所述病症、疾病或疾患为选自类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、特发性肺纤维化(IPF)、牛皮癣、克罗恩病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、牙周炎、食管炎、胃食管反流病(GERD)、炎症性肠病或坏疽性脓皮病的炎症性疾患。
42.如权利要求34所述的方法，其中所述病症、疾病或疾患为非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)或特发性肺纤维化(IPF)。
43.如权利要求34所述的方法，其中所述病症、疾病或疾患为全身性红斑狼疮(SLE)。
44.如权利要求34所述的方法，其中所述病症、疾病或疾患为神经病理性疼痛。
45.如权利要求34所述的方法，其中所述病症、疾病或疾患为阿尔茨海默病。
46.如权利要求34所述的方法，其中所述病症、疾病或疾患为特发性肺纤维化(IPF)。
47.一种增加患者中疫苗接种功效的方法，所述方法包括向所述患者施用权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求31所述的药物组合物作为佐剂。
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