CN116535390A - pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种pH敏感型4‑酰胺哌啶类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用。该pH敏感型4‑酰胺哌啶类衍生物为具有通式I的化合物、其药学上可接受的盐及其药学组合物。实验结果表明：本发明所提供的通式I化合物对μ受体的亲和力具有pH敏感性，且对μ受体相关副作用低。动物试验结果显示，本发明所提供的化合物既能明显改善福尔马林诱导的I相和II相疼痛，同时在醋酸扭体实验中也表现出良好的镇痛活性。因此，在制备具有预防或治疗疼痛的药物中具有良好的应用前景。

Description

pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物、药物组合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于有机药物合成领域，涉及一种pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式I所示的pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其在制备具有治疗疼痛类疾病的药物中的应用。
背景技术
人的生老病死过程中均伴随着“疼痛”的存在，所以疼痛的治疗与管理是与人类生活息息相关的世界级公众健康问题。当前市场上针对中度至重度疼痛的阿片类镇痛药，虽然镇痛效果非常显著，但均具有较为严重的中枢神经系统与胃肠道副作用，包括：成瘾性、呼吸抑制、恶心、呕吐、便秘、过度镇静等。所以针对无副作用止痛药的研发显得非常的迫切。当前市场对镇痛药物的需求已从“镇痛作用更强”转移到“镇痛作用适中，安全性更好”，因此也将无副作用的镇痛药物称为镇痛类药物研究领域的“圣杯”。
当前的研究策略均围绕中枢阿片受体在非病理环境中的条件下进行，但是多种疼痛症状(如关节炎、神经痛以及手术等)是通过外周感觉神经元驱动产生，并且大多伴随炎症与组织酸化现象(pH 5-7，生理条件pH 7.4)。在这种情况下，人体中的外周阿片受体及其信号通路被上调，局部酸化会放大异源三聚体鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)偶联受体的功能，同时影响配体的质子化，而配体质子化是配体结合和激活阿片受体所必须的条件。
因此病理条件下局部微环境与阿片受体具有如下三个重要特征：a)外周阿片系统具有镇痛调控作用；b)炎症病理性区域的局部微环境低pH值特点；c)经典μ阿片受体(MOR)激动剂与MOR的结合依赖于其结构中哌啶环氮原子离子化后与ASP147间的离子键作用。
基于上述背景下，来自德国德国柏林自由大学的附属Charité医院ChristophStein教授于2017年在Science杂志上首次提出“靶向炎症病理性区域的pH敏感型MOR激动剂”假说，猜想如果能设计一种仅在低pH(病理)条件下选择性激活μ阿片受体的激动剂，则不会产生生理环境中一般因为药物作用于中枢神经系统或肠道阿片受体所产生的副作用，如附图1所示。
基于该假说，Stein及Rosas等在经典阿片类药物fentanyl(芬太尼)结构的基础上，在氮原子周围创造性引入电负性较强的氟原子，从而降低fentanyl本身的高pKa，得到一系列pH敏感型MOR激动剂NFEPP、FF3、FF6及RR-49(如下所示结构，文献已报道的pH敏感型MOR激动剂(氟代芬太尼结构衍生物))。
体内外实验表明，不同于fentanyl，NFEPP可以选择性的激活炎症病理性区域(炎症和术后疼痛部位，酸性pH值微环境)中的MOR，起到靶向镇痛的效果，另一方面也可以避免产生呼吸抑制，镇静，便秘，或成瘾等副作用。后续研究也表明，NFEPP在慢性坐骨神经结扎神经痛模型、醋酸诱导的腹部疼痛模型中，同样是靶向作用于疼痛位点、通过激活外周阿片受体而发挥的镇痛作用。
因此，pH敏感型MOR激动剂可以靶向激活炎症病理性区域的μ受体，从而发挥镇痛作用，同时与传统的MOR激动剂相比具有低MOR相关副作用的特点。
有鉴于此，有必要设计一种改进的pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用，以解决上述问题。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用。该pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物对μ受体具有较高的亲和力，且不同pH条件下对μ受体的亲和力具有pH敏感性；而且明显改善福尔马林诱导的I相和II相疼痛，同时在醋酸扭体实验中也表现出良好的镇痛活性。
为实现上述发明目的，本发明提供了一种pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物，为式I所示的化合物、其药学可接受的盐、共晶、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体：
式中，R1独立地选自取代或未取代的C1-4烷氧基或C1-4烷胺基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的C3-10杂环取代基、取代或未取代的C3-10环烷基；其中，取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基中的一种或几种；
R2为氢原子、甲氧亚甲基、甲氧甲酯基、甲氧甲酰基或者甲硫甲酰基；
R3独立地选自取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3-10环烷基；其中，R3中的取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基中的一种或几种；
R4独立地选自氢原子、氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、卤素；其中，R4中的取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基中的一种或几种；
n为0、1或2；
X独立地选自亚甲基或氮原子、氧原子、硫原子杂原子；
Y独立地选自亚甲基、羰基、硫羰基、取代或未取代的亚胺或氮原子、氧原子、硫原子杂原子；其中，Y中的取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基中的一种或几种。
在一些实施方式中，式I中，所述未取代的C1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，取代的C1-4烷基选自甲氧亚甲基、甲硫亚甲基或卤素取代的C1-4烷基，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在一些实施方式中，式I中，所述未取代芳香基选自苯基、萘基，取代的芳香基选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代的苯基或萘基；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在一些实施方式中，式I中，所述未取代的杂环芳香取代基为呋喃、噻吩、吡啶或嘧啶，取代的杂环芳香取代基选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代的呋喃、噻吩、吡啶或嘧啶；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在一些实施方式中，式I中，所述未取代的C3-10环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环已基、环庚基、环辛基、环壬烷、环癸烷，取代的C3-10环烷基为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代的C3-10环烷基；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在一些实施方式中，式I中，所述未取代的C3-10杂环取代基为氮杂环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、哌啶酮基、氮杂环壬烷、氮杂环庚基、氮杂环辛基、氮杂环癸烷、吲哚啉、4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶基，取代的C3-10杂环取代基为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代的C3-10杂环取代基；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在一些实施方式中，式I所示的化合物或其药学可接受的盐选自下述化合物或其药学可接受的盐：
(1)、N-(1-(2-(吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)-4-(甲氧甲基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺；
(2、)N-(1-(2-(6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-氧代乙基)-4-(甲氧甲基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺；
(3)、N-苯基-N-(1-(2-苯乙酰基)哌啶-4-基)丙酰胺；
(4)、N-(4-(甲氧甲基)-1-(2-(吡咯-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺；
(5)、N-(4-(甲氧甲基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺；
(6)、N-(4-(甲氧甲基)-1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺；
(7)、N-(4-(甲氧甲基)-1-(2-氧代-2-(吡咯-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺；
(8)、N-(1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺；
(9)、N-(1-(2-氧代-2-(吡咯-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺；
在一些实施方式中，式I中，所述药学可接受的盐为含有药物上可接受的阴离子盐，所述阴离子盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖二酸盐、苯甲酸盐、对甲苯甲酸盐、苯磺酸盐或者对甲苯磺酸盐。
本发明还提供了一种式I结构的化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体的制备方法，包括如下步骤：通过下式所示的通式IA化合物与通式IB化合物发生取代反应得到通式I化合物；
其中，Z为氯、溴、碘、羟基、
或者，通过以下方法制备：
下式所示的通式IC化合物与通式ID化合物发生取代反应得到通式I化合物；
其中，Z为氯、溴、碘、羟基、
本发明还提供了一种药物组合物，包括有效治疗剂量的通式I化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料，该药物组合物可用于制备疼痛相关疾病的预防与治疗的药物。所述疼痛相关疾病包括急性疼痛，如软组织及关节急性损伤疼痛，手术后疼痛，产科疼痛，急性带状疱疹疼痛，痛风等。所述疼痛相关疾病包括慢性疼痛，如软组织及关节劳损性或退变疼痛，椎间盘源性疼痛，神经源性疼痛等。所述疼痛相关疾病包括顽固性疼痛，如三叉神经痛，疱疹后遗神经痛，顽固性头痛等。所述疼痛相关疾病包括癌性疼痛，如晚期肿瘤痛，肿瘤转移痛等。所述疼痛相关疾病包括特殊性疼痛，如血栓性脉管炎，顽固性心绞痛，特发性胸腹痛等。
本发明所述通式I化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐和药学上可接受的辅料制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本发明提供的化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、注射液、颗粒剂、酊剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。
其使用方法中所用化合物或组合物的剂量通常随疼痛的严重程度、患者的体重和化合物的相对功效而改变。作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.01～1000mg。
本发明提供的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量百分比的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服、注射的形式或以贴片的递药系统经皮施用，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、注射液、冻干粉，或糖浆剂或酊剂。可按照本领域任何已知的制备药用组合物的方法制备口服或注射组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂、pH调节剂和防腐剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂、水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂，例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油中配制而成，油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、格林氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中，然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理成微乳。可通过局部注射，将注射液或微乳注入患者的血液中。或者按可保持本发明提供的化合物恒定循环浓度的方式给与溶液和微乳，为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按照已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配置该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的五毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。
本发明公开的药物组合物可以是用于直肠给药的栓剂形式。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体的无刺激性赋形剂混合制备这些药物组合物。此类赋形剂可包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种聚合度的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物I的日用量或可要用的盐的种类可根据传统的治疗方案来验证。
本发明提供的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟(18F同位素)标记代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。
本发明提供的化合物还包括各种氘化形式的通式I化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式I化合物。在制备氘代形式的式I化合物时可使用市售的氘代起始物质，或他们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受试者的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本发明的有益效果是：
1.本发明提供的pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物，通过体外同位素受体配体结合试验表明，本发明所提供的通式I化合物对μ受体具有较高的亲和力，且不同pH条件下对μ受体的亲和力具有pH敏感性。同时动物试验结果也显示，本发明所述化合物既能明显改善福尔马林诱导的I相和II相疼痛，同时在醋酸扭体实验中也表现出良好的镇痛活性。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与疼痛密切相关，因此本发明提供的化合物具有制备治疗疼痛相关疾病的药物的潜力。
附图说明
图1为靶向炎症病理性区域的pH敏感型MOR激动剂。
图2为优选化合物6的小鼠醋酸扭体实验结果示意图。
图3为优选化合物6的大鼠福尔马林诱导疼痛模型实验结果示意图。
图4为优选化合物6的小鼠纳洛酮戒断实验结果示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。
在此，还需要说明的是，为了避免因不必要的细节而模糊了本发明，在具体实施例中仅仅示出了与本发明的方案密切相关的结构和/或处理步骤，而省略了与本发明关系不大的其他细节。
另外，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
测试方法：
本发明的化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR的测定使用Bruker AV-500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)及氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。化学位移(δ)单位为ppm。
MS的测定使用Aglient 1260-1956A Quadrupole(生产商：Aglient，MS型号：1956AQuadrupole)；HR-MS的测定使用Aglient LC-MS/MS QTOF 6530(生产商：Aglient，MS型号：QTOF 6530)。
下面的实施例只是以说明为目的而不作为本发明的限制。
所有温度为摄氏温度(℃)。
A、化合物合成实施例
实施例1
N-(1-(2-(吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)-4-(甲氧甲基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺(1)
反应式:
通过2,3-二氢-1H-吲哚与2-氯乙酰氯反应合成2-氯-1-(吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮(1a)，中间体1a进一步与4-(甲氧甲基)-N-苯基哌啶-4-胺(1b)反应生成中间体1c，最后与丙酰氯反应得到目标产物(1)。
S1、2-氯-1-(吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮(1a)的合成
取2-氯乙酰氯3.3g溶于20mL二氯甲烷中，冰浴降温至0-5℃，逐滴加入溶于10mL二氯甲烷中的2,3-二氢-1H-吲哚，加入碳酸钾5.6g，继续反应6h。待反应完毕后，加入30mL纯化水，分液漏斗分取二氯甲烷层，水层用二氯甲烷继续萃取两遍(20mL*2)，合并二氯甲烷层，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得白色固体4.4g，收率83.7％。
S2、1-(吲哚啉-1-基)-2-(4-(甲氧甲基)-4-(苯胺)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(1c)的合成
取步骤S1的反应产物0.7g，4-(甲氧甲基)-N-苯基哌啶-4-胺(1b)0.6g，溶解于20mL乙腈中，继续加入三乙胺0.8g，碘化钾0.04g，加热至65℃下搅拌反应8h。反应完毕后，旋蒸除去溶剂得黄色油状物1.2g，经硅胶柱色谱(200-300目硅胶，二氯甲烷：甲醇＝25：1)得淡黄色固体0.8g，收率82.7％。
S3、N-(1-(2-(吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)-4-(甲氧甲基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺(1)
取步骤S2的反应产物0.7g，丙酰氯0.6g，溶解于25mL二氯甲烷中，室温下反应1h后加入0.7g三乙胺，继续反应6h。反应完毕后加入25mL纯化水溶液，搅拌5min后分液漏斗分取二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取两遍后合并二氯甲烷层，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得黄色油状物0.5g，收率53.8％。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.41–7.30(m,5H),7.20(dd,J＝7.4Hz,2H),7.08–6.94(dd,J＝7.3,7.3Hz,1H),4.27–3.94(m,4H),3.45(s,3H),3.33(s,2H),3.19(t,J＝8.4Hz,2H),2.85(d,J＝11.7Hz,2H),2.54(t,J＝11.5Hz,2H),2.28(d,J＝13.6Hz,2H),1.99–1.68(m,4H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).(+)-ESI-MS:m/z 436.4(calcd.436.3for C26H34N3O3 +[M+H]+)。
实施例2
N-(1-(2-(6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-氧代乙基)-4-(甲氧甲基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺的合成(2)
与实施例1的区别仅在于：将步骤S1中的2,3-二氢-1H-吲哚替换为4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.28–7.12(m,3H),6.93–6.71(m,4H),4.72–4.59(m,2H),3.94(t,J＝5.7Hz,1H),3.85(t,J＝5.6Hz,1H),3.45(s,2H),3.42–3.23(m,6H),2.98(t,J＝5.7Hz,1H),2.90(t,J＝5.7Hz,1H),2.88–2.66(m,4H),1.98(tt,J＝14.2,3.4Hz,2H),1.86(tdd,J＝13.9,11.2,4.2Hz,2H),1.78(q,J＝7.4Hz,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).(+)-ESI-MS:m/z 456.4(calcd.456.2for C25H34N3O3S+[M+H]+)。
实施例3
N-苯基-N-(1-(2-苯乙酰基)哌啶-4-基)丙酰胺的合成(3)
反应式:
取N-苯基-N-(哌啶-4-基)丙酰胺(3b)1.1g溶解于25mL二氯甲烷中，冰浴降温至0-5℃，逐滴加入溶于10mL二氯甲烷中的2-苯乙酰氯(3a)2.3g，加入三乙胺1.2g，继续反应12h。待反应完毕后，加入30mL纯化水，分液漏斗分取二氯甲烷层，水层用二氯甲烷继续萃取两遍(20mL*2)，合并二氯甲烷层，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物粗品，经硅胶柱色谱(200-300目硅胶，二氯甲烷：甲醇＝30：1)得淡黄色油状物1.4g，收率47.4％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.49–7.35(m,3H),7.24–7.16(m,3H),7.13(dd,J＝7.7,1.8Hz,2H),7.03(d,J＝6.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),4.82(tt,J＝12.2,3.9Hz,1H),4.70(ddt,J＝13.4,4.8,2.5Hz,1H),3.89–3.80(m,1H),3.70–3.60(m,2H),3.05(td,J＝13.2,2.6Hz,1H),2.61(td,J＝13.0,2.7Hz,1H),1.91(qd,J＝7.5,2.2Hz,2H),1.79(ddd,J＝12.6,4.2,2.3Hz,1H),1.68(ddd,J＝12.4,4.2,2.3Hz,1H),1.16(qd,J＝12.5,4.3Hz,1H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H),0.84(qd,J＝12.5,4.4Hz,1H).(+)-ESI-MS:m/z 351.4(calcd.351.2for C26H27N2O2 +[M+H]+)。
实施例4
N-(4-(甲氧甲基)-1-(2-(吡咯-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺的合成(4)反应式：
S4、4-(甲氧甲基)-N-苯基-1-(2-(吡咯-1-基)乙基)哌啶-4-胺(4b)的合成
取1-(2-氯乙基)吡咯盐酸盐(4a)0.4g，4-(甲氧甲基)-N-苯基哌啶-4-胺(1b)0.4g，溶解于20mL乙腈中，继续加入三乙胺0.6g，碘化钾0.04g，加热至60℃下回流反应12h。反应完毕后，旋蒸除去溶剂得黄色油状物0.7g，经硅胶柱色谱(200-300目硅胶，二氯甲烷：甲醇＝25：1)得淡黄色油状物0.5g，收率83.0％。
S5、N-(4-(甲氧甲基)-1-(2-(吡咯-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺(4)的合成
取步骤S4的反应产物0.5g，丙酰氯0.6g，溶解于25mL二氯甲烷中，室温下反应1h后加入0.6g三乙胺，继续反应6h。反应完毕后加入25mL纯化水溶液，搅拌5min后分液漏斗分取二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取两遍后合并二氯甲烷层，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得黄色油状物0.6g，经硅胶柱色谱(200-300目硅胶，二氯甲烷：甲醇＝25：1)得淡黄色油状物0.5g，收率83.6％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.42(dd,J＝8.1,6.7Hz,2H),7.39–7.35(m,1H),7.35–7.30(m,2H),3.99(s,2H),3.35(s,3H),3.29(t,J＝6.4Hz,2H),3.19(t,J＝6.7Hz,4H),2.94(t,J＝6.4Hz,2H),2.92–2.81(m,2H),2.61(t,J＝10.7Hz,2H),2.13(d,J＝14.0Hz,2H),1.95–1.84(m,4H),1.79(t,J＝10.2Hz,2H),1.73(q,J＝7.4Hz,2H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H).(+)-ESI-MS:m/z 374.4(calcd.373.3for C22H26N3O2 +[M+H]+)。
实施例5
N-(4-(甲氧甲基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺(5)
与实施例4的区别仅在于：将步骤S4中的1-(2-氯乙基)吡咯盐酸盐(4a)替换为1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(600MHz,Deuterium Oxide)δ7.73–6.86(m,5H),4.08(s,2H),3.56–3.41(m,7H),3.36(s,3H),3.19(br.s,2H),2.91(t,J＝12.4Hz,2H),2.43(br.s,2H),1.95–1.76(m,5H),1.72(d,J＝13.8Hz,2H),1.61(q,J＝14.0,13.6Hz,2H),1.37(dd,J＝13.3,12.8Hz,2H),0.79(t,J＝7.4Hz,3H).(+)-ESI-MS:m/z 388.4(calcd.388.3for C23H28N3O2 +[M+H]+)。
实施例6
N-(4-(甲氧甲基)-1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺(6)的合成
与实施例1的区别在于：将步骤S1中的2,3-二氢-1H-吲哚替换为哌啶，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.46(dd,J＝8.2,6.7Hz,2H),7.43–7.39(m,1H),7.37(br.d,J＝7.6Hz,2H),4.18(s,2H),4.00(s,2H),3.45(t,J＝5.6Hz,2H),3.36(s,3H),3.27(t,J＝5.5Hz,2H),3.24–3.13(m,2H),3.09(t,J＝11.3Hz,2H),2.23(d,J＝14.2Hz,2H),2.00(br.s,2H),1.75(q,J＝7.3Hz,2H),1.59(m,2H),1.52(m,2H),1.44(m,2H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H)。
(+)-ESI-MS:m/z 402.4(calcd.402.3for C23H36N3O3 +[M+H]+)。
实施例7
N-(4-(甲氧甲基)-1-(2-氧代-2-(吡咯-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺(7)的合成
与实施例1的区别在于：将步骤S1中的2,3-二氢-1H-吲哚替换为吡咯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.39–7.30(m,5H),4.07(s,2H),3.45(t,J＝7.0Hz,2H),3.42(s,3H),3.41(t,J＝6.8Hz,2H),3.21(s,2H),2.84–2.73(m,2H),2.58–2.45(m,2H),2.24(dt,J＝13.2,3.4Hz,2H),1.99–1.91(m,2H),1.84(m,6H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
(+)-ESI-MS:m/z 388.4(calcd.388.5for C22H34N3O3 +[M+H]+)。
实施例8
N-(1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺(8)的合成
S6、2-氯-1-(哌啶-1-基)乙烷-1-酮(8a)的合成
取2-氯乙酰氯5.8g溶于50mL二氯甲烷中，冰浴降温至0-5℃，逐滴加入溶于10mL二氯甲烷中的哌啶3.3g，加入碳酸钾9.2g，继续反应11h。待反应完毕后，加入30mL纯化水，分液漏斗分取二氯甲烷层，水层用二氯甲烷继续萃取两遍(20mL*2)，合并二氯甲烷层，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物5.4g，收率85.3％。
S7、N-(1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺(8)的合成
取步骤S6的反应产物1.3g，N-苯基-N-(哌啶-4-基)丙酰胺(3b)1.4g，溶解于50mL乙腈中，继续加入三乙胺1.6g，碘化钾0.2g，加热至60℃下搅拌反应12h。反应完毕后，旋蒸除去溶剂得黄色油状物1.3g，经硅胶柱色谱(200-300目硅胶，二氯甲烷：甲醇＝25：1)得淡黄色固体1.0g，收率47.8％。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.49–7.34(m,3H),7.14–6.97(m,2H),4.65(tt,J＝12.2,3.9Hz,1H),3.49(t,J＝5.6Hz,2H),3.37(t,J＝5.5Hz,2H),3.20(s,2H),3.04–2.90(m,2H),2.44–2.22(m,2H),1.93(q,J＝7.5Hz,2H),1.79(ddd,J＝12.0,4.5,2.4Hz,2H),1.66–1.55(m,2H),1.50(m,6H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H)。
(+)-ESI-MS:m/z 358.2(calcd.358.5for C21H32N3O2 +[M+H]+)。
实施例9
N-(1-(2-氧代-2-(吡咯-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺(9)的合成
与实施例8的区别在于：将步骤S6中的哌啶替换为吡咯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.32(m,3H),7.03–6.93(m,2H),4.59(tt,J＝12.2,3.9Hz,1H),3.36(t,J＝7.0Hz,2H),3.31(t,J＝6.8Hz,2H),3.06(s,2H),2.96(dt,J＝10.8,2.2Hz,2H),2.30(t,J＝11.7Hz,2H),1.90–1.80(m,4H),1.77–1.72(m,2H),1.73–1.67(m,2H),1.49(td,J＝12.3,3.9Hz,2H),0.93(t,J＝7.5Hz,3H)。
(+)-ESI-MS:m/z 344.2(calcd.344.5for C20H30N3O2 +[M+H]+)。
表1实施例1-9制备的化合物编号及其结构式
/>
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B、药理方面的实施例
实施例10
μ受体膜的制备及配体亲和性的测定
μ受体膜的制备
CHO-μ由-80℃冰箱取出后自然解冻，2000g离心10min，沉淀加入缓冲液A(50mMTris-HCl,10mM MgCl2，0.1mM EDTA，pH 7.4)或缓冲液B(50mM ADA,10mM MgCl2，0.1mMEDTA，pH 6.4)，用旋涡混合器混匀，在50000g，4℃离心25min，弃上清液，取沉淀，重复离心一次，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
μ阿片受体竞争结合试验
第一步：先将制备好的膜用标准结合缓冲液制成10mg/mL膜的混悬液备用。
第二步：各反应管分别加入膜制备物100ul。
第三步：总结合管(TB)加入100μl标准结合缓冲液，非特异性结合管(NB)加入10μMDAMGO(终浓度1.0×10-5M)100μl，各受试化合物特异性结合管(CB)加入100μl受试化合物。
第四步：各反应管分别加入放射性配体3nM[3H]-DAMGO 10μl。
第五步：将各反应管25℃温孵90min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤Whatman试纸GF/B提前1h使用0.5％PEI溶液饱和，用冰冷的Tris缓冲液充分洗涤，过滤后将滤膜60℃烘干，贴上底膜后加入40μl闪烁液，封好上膜，静置。
第六步：将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
数据处理和统计分析
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其中，TB：总结合常数
NB：非特异性结合常数
CB：化合物特异性结合常数。
表2化合物对μ受体在不同pH条件下的体外实验结果
实施例11
小鼠醋酸扭体实验
ICR小鼠，雌性，22–30g，随机分为阴性对照组、模型组、阳性药组(普瑞巴林及芬太尼)以及化合物各剂量组，每组8只。阴性对照组和模型组皮下给与相应溶剂生理盐水，阳性药物组皮下给与相应阳性药，化合物各剂量组皮下给与相应剂量化合物，给药体积为10mL/kg。皮下给药5min后，小鼠腹腔给予1％醋酸，记录30min内小鼠的扭体次数。以化合物检测结果与模型检测结果比较，以扭体抑制率作为判断是否有镇痛作用的客观标准。其结果如下表3所示。
表3化合物6的体内实验结果
优选化合物6的小鼠醋酸扭体实验结果如图2所示，分别测试了盐水试样、不同施加量的本发明试样以及不同施加量的普瑞巴林试样的扭动次数，可以看出，本发明化合物6施加量为10mg/kg时，扭动次数小于10次，远低于普瑞巴林50mg/kg的扭动次数，可见本发明镇痛效果显著。
实施例12
福尔马林诱导的大鼠疼痛模型实验
SD大鼠，雄性，200–260g，随机分为阴性对照组、模型组、阳性药组(普瑞巴林及芬太尼)以及化合物各剂量组，每组8只。阴性对照组和模型组皮下给与相应溶剂生理盐水，阳性药物组皮下给与相应阳性药，化合物各剂量组皮下给与相应剂量化合物，给药体积为5mL/kg。皮下给药5min后，大鼠左后足脚掌内注射5％的福尔马林75ul造模，以形成皮丘为造模成功标准。软件自动记录造模后第0-60min之间以1min为时间段的抬足次数，再根据软件的结果分别分析和计算第I相(1-10min)和第II相(10-60min)大鼠抬足次数总和。以化合物II相检测结果与模型II相检测结果比较，以抬足抑制率作为判断是否有镇痛作用的客观标准。
优选化合物6的大鼠福尔马林诱导疼痛模型实验结果如图3所示。
实施例13
纳洛酮诱导的小鼠戒断实验
采用小鼠纳洛酮戒断实验评价优选化合物的潜在躯体依赖性。通过连续七天递增剂量的方式(1-,5-,10-,15-,20-,25-,和30-倍ED50值)给小鼠皮下注射药物，每天早上九点与晚上八点分别给药两次。第七天上午给药两个小时后，皮下注射2mg/kg的纳洛酮，转移至塑料圆筒中(直径为20cm,高度为40cm)，观察30min内每只小鼠的跳跃行为(戒断反应的典型特征行为)，对比溶媒组与给药组之间的差异，评价各化合物的躯体依赖性，优选化合物6的纳洛酮诱导的小鼠戒断实验结果如图4所示。
其中阳性药Fentanyl组与溶媒组具有统计学显著差异，而化合物6组虽然平均跳跃次数与溶媒组无统计学显著差异，表明化合物6几乎无躯体依赖性。
结果表明：体外实验表明化合物6具有中等MOR亲和力，且该化合物在病理条件下(pH 6.4)的活性是生理条件(pH 7.4)下的6.6倍，具有靶向病理环境的优势。体内动物实验表明，化合物6在醋酸扭体模型及福尔马林模型中具有强镇痛作用，其ED50值分别为1.5mg/kg及12.9mg/kg，且在福尔马林模型中化合物6对II相(炎症、持续性)疼痛的镇痛效果更好，与传统阿片类药物具有显著的区别，展现出其独特之处。副作用评价实验中，化合物6在等镇痛剂量下，与fentanyl相比，具有低躯体依赖性副作用。
C、组合物实施例
实施例14
片剂
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原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒65℃干燥2.5h，24目筛整粒，加入处方量羧甲基淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。
实施例15
注射液
组分 用量
活性成分(本发明化合物) 5mg
氯化钠 45mg
盐酸 适量
注射用水 5g
按照上述处方，依次经过(1)理瓶、洗瓶、灭菌工序；(2)配制工序；(3)过滤工序；(4)灌封工序；(5)灭菌、检漏工序；(6)灯检工序；(7)包装工序生产过程得到含有本发明化合物活性成分的注射液。
综上所述，本发明提供的通式I化合物对μ受体具有较高的亲和力，且不同pH条件下对μ受体的亲和力具有pH敏感性。同时动物试验结果也显示，本发明所述化合物既能明显改善福尔马林诱导的I相和II相疼痛，同时在醋酸扭体实验中也表现出良好的镇痛活性。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与疼痛密切相关，因此本发明提供的化合物具有制备治疗疼痛相关疾病的药物的潜力。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物，其特征在于，为式I所示的化合物、其药学可接受的盐、共晶、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体：
式中，R1独立地选自取代或未取代的C1-4烷氧基或C1-4烷胺基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的C3-10杂环取代基、取代或未取代的C3-10环烷基；其中，取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基中的一种或几种；
R2为氢原子、甲氧亚甲基、甲氧甲酯基、甲氧甲酰基或者甲硫甲酰基；
R3独立地选自取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3-10环烷基；其中，R3中的取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基中的一种或几种；
R4独立地选自氢原子、氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、卤素；其中，R4中的取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基中的一种或几种；
n为0、1或2；
X独立地选自亚甲基或氮原子、氧原子、硫原子杂原子；
Y独立地选自亚甲基、羰基、硫羰基、取代或未取代的亚胺或氮原子、氧原子、硫原子杂原子；其中，Y中的取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物，其特征在于，未取代的所述C1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基；取代的所述C1-4烷基选自甲氧亚甲基、甲硫亚甲基或卤素取代的C1-4烷基；所述卤素为氟、氯、溴或碘。
3.根据权利要求1所述的pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物，其特征在于，所述未取代的芳香基选自苯基、萘基；取代的芳香基选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代的苯基或萘基；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
所述未取代的杂环芳香取代基为呋喃、噻吩、吡啶或嘧啶；取代的杂环芳香取代基选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代的呋喃、噻吩、吡啶或嘧啶；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
4.根据权利要求1所述的pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物，其特征在于，所述未取代的C3-10环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环已基、环庚基、环辛基、环壬烷、环癸烷；取代的C3-10环烷基为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代的C3-10环烷基；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
所述未取代的C3-10杂环取代基为氮杂环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、哌啶酮基、氮杂环壬烷、氮杂环庚基、氮杂环辛基、氮杂环癸烷、吲哚啉、4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶基；取代的C3-10杂环取代基为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代的C3-10杂环取代基；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
5.根据权利要求1所述的pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物，其特征在于，式I所示的化合物或其药学可接受的盐选自下述化合物或其药学可接受的盐：
(1)、N-(1-(2-(吲哚啉-1-基)-2-氧代乙基)-4-(甲氧甲基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺；
(2)、N-(1-(2-(6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-氧代乙基)-4-(甲氧甲基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺；
(3)、N-苯基-N-(1-(2-苯乙酰基)哌啶-4-基)丙酰胺；
(4)、N-(4-(甲氧甲基)-1-(2-(吡咯-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺；
(5)、N-(4-(甲氧甲基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺；
(6)、N-(4-(甲氧甲基)-1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺；
(7)、N-(4-(甲氧甲基)-1-(2-氧代-2-(吡咯-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺；
(8)、N-(1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺；
(9)、N-(1-(2-氧代-2-(吡咯-1-基)乙基)哌啶-4-基)-N-苯丙酰胺。
6.根据权利要求5所述的pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物，其特征在于，所述药学可接受的盐为含有药物上可接受的阴离子盐；所述阴离子盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、葡糖糖酸盐、葡萄糖二酸盐、苯甲酸盐、对甲苯甲酸盐、苯磺酸盐或者对甲苯磺酸盐。
7.一种权利要求1至6中任一项所述的pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物的制备方法，其特征在于，通过以下方法制备：
通过下式所示的通式IA化合物与通式IB化合物发生取代反应得到通式I化合物；
其中，Z为氯、溴、碘、羟基、
或者，通过以下方法制备：
下式所示的通式IC化合物与通式ID化合物发生取代反应得到通式I化合物；
其中，Z为氯、溴、碘、羟基、
8.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1至6中任一项所述的pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物，以及药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或者甜味剂中的一种或者多种。
9.一种权利要求1至6中任一项所述的pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物在制备具有预防或治疗疼痛的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述疼痛包括但不限于为中等到重度疼痛、慢性疼痛、神经痛、炎症性疼痛、伤害性疼痛、癌性疼痛、急性疼痛、痛觉过敏以及内脏疼痛。
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