CN116239569A - 一种半琥珀酸拉司米地坦晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于晶型药物分子技术领域,具体涉及一种半琥珀酸拉司米地坦晶型及其制备方法。本发明提供的半琥珀酸拉司米地坦晶型使用Cu‑Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在4.96±0.2°,9.91±0.2°,18.48±0.2°,19.87±0.2°,21.05±0.2°处有特征峰,晶型理化性质优良,纯度高、稳定性好,溶解度高,生物利用度高,有助于提高临床疗效,且制备方法简单高效,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一种半琥珀酸拉司米地坦晶型及其制备方法。
背景技术
拉司米地坦,2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺,是一种用于治疗偏头痛的选择性且高效的5-HT-1F受体激动剂,分子式为C19H18F3N3O2,CAS:439239-90-4,结构式如下:
拉司米地坦由美国礼来公司(Eli Lilly)于2003年3月最先研制,于2018年11月14日向美国食品药品管理局(FDA)提交新药上市申请,2019年10月11日获准上市,有效成分为半琥珀酸拉司米地坦,片剂,商品名为,其作用机制不同于目前用于治疗偏头痛“地坦”类新型药物,不具有血管收缩效应,对于患有心血管疾病或处于心血管疾病风险的偏头痛患者更为安全,是20年来唯一获准用于成人急性偏头痛治疗药。半琥珀酸拉司米地坦结构式如下:
近些年研究发现,药物晶型不同,其理化性质(密度、硬度、溶解度、稳定性、光学性及电学性等)、溶出速率、生物效应等均能发生变化,因此研究药物晶型在医药学上具有重要实用价值。晶型药物分子包括药物分子的多晶型、水合物、溶剂化物和盐类等,通过药物结晶的途径,不仅可以明确晶型药物分子的晶体学参数,而且可以确定晶型中溶剂分子的种类和个数(如:结晶水分子),对于理解和掌握药物分子的空间排布,及理化性质具有非常重要的作用。
专利US8697876公开了拉司米地坦半琥珀酸盐的晶型A、B、C、无定型以及晶型A的药物组合物,其中晶型C在75%RH下存放2天和3天后,通过肉眼观察样品没有发现任何变化;CN201780075750公开了拉司米地坦半琥珀酸盐的晶型D(二水合物)、晶型F(三水合物)、晶型E(晶型D的脱水水合物)及其制备方法,晶型D可以由晶型A开始的湿制粒法、晶型A储存在25℃和96%相对湿度(RH)下制备,其中晶型E为亚稳形式,晶型D、F在低相对湿度下不是完全稳定的,容易发生转晶;印度专利IN201941034052公开了拉司米地坦半琥珀酸盐的晶型A、无定型及其固体分散体。
上述报道对于拉司米地坦半琥珀酸盐晶型的理化性质不够全面,且其在溶解度、稳定性等方面不能很好的满足药物制剂要求,因此需要为药物应用提供更多的半琥珀酸拉司米地坦晶型。
发明内容
为了克服现有技术的缺点,本发明提供了一种半琥珀酸拉司米地坦晶型及其制备方法,该晶型稳定性好,溶解度高,具有较高的生物利用度。
本发明的具体技术内容如下:
本发明第一方面,提供了一种半琥珀酸拉司米地坦晶型,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在4.96±0.2°,9.91±0.2°,18.48±0.2°,19.87±0.2°,21.05±0.2°处有特征峰。
优选的,所述半琥珀酸拉司米地坦晶型,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在4.96±0.2°,9.91±0.2°,10.70±0.2°,15.84±0.2°,17.71±0.2°,17.95±0.2°,18.48±0.2°,19.87±0.2°,21.05±0.2°,26.03±0.2°处有特征峰。
优选的,所述半琥珀酸拉司米地坦晶型,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在4.96±0.2°,9.48±0.2°,9.91±0.2°,10.70±0.2°,12.46±0.2°,12.99±0.2°,14.95±0.2°,15.84±0.2°,17.71±0.2°,17.95±0.2°,18.48±0.2°,19.87±0.2°,21.05±0.2°,22.23±0.2°,24.85±0.2°,26.03±0.2°处有特征峰。
优选的,所述半琥珀酸拉司米地坦晶型具有图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
优选的,所述半琥珀酸拉司米地坦晶型具有图2所示的TGA/DSC图谱。
本发明第二方面,提供一种半琥珀酸拉司米地坦晶型的制备方法,具体包括以下步骤:将拉司米地坦加入到有机溶剂中,搅拌,备用;然后将琥珀酸加入到同种有机溶剂中,升温搅拌,完全溶解后加入上述拉司米地坦有机溶剂混合物,继续保温反应,降温搅拌析晶,析晶完毕,抽滤,干燥,即得。
所述有机溶剂为正己烷、甲醇、乙腈中的一种或其组合。
优选的,所述有机溶剂为正己烷。
所述拉司米地坦和琥珀酸的用量摩尔比为1:0.6~1。
优选的,所述拉司米地坦和琥珀酸的用量摩尔比为1:0.8。
所述反应温度为40~55℃。
优选的,所述反应温度为45~50℃。
所述析晶温度为0~10℃。
优选的,所述析晶温度为5~10℃。
所述混合物中拉司米地坦和有机溶剂的用量比为1:8~15,g/mL。
优选的,所述混合物中拉司米地坦和有机溶剂的用量比为1:12,g/mL。
所述琥珀酸和溶解琥珀酸的有机溶剂的用量比为1:15~20,g/mL。
优选的,所述琥珀酸和溶解琥珀酸的有机溶剂的用量比为1:18,g/mL。
所述保温反应时间为0.5~2h。
本发明第三个方面,提供半琥珀酸拉司米地坦晶型作为活性成分制备治疗急性偏头痛药物中的应用。
本发明第四方面,提供一种药物组合物,包括所述半琥珀酸拉司米地坦晶型和药学上可接受的其它组份。
所述药物组合物的制备方法为:使用标准和常规的技术,使本发明半琥珀酸拉司米地坦晶型与药学上可接受的固体或液体载体结合,以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
优选的,所述药物组合物的剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、注射剂和贴剂等。
晶体结构确认
(1)X-射线粉末衍射检测
本发明半琥珀酸拉司米地坦晶型所用X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件:X-射线粉末衍射仪:PANalytical EMPYREAN;Cu-Kα;样品台:平板;入射光路:BBHD;衍射光路:PLXCEL;电压45kv,电流40mA;发散狭缝:1/4°;防散射狭缝:1°;索拉狭缝:0.04rad;步长:0.5s;扫描范围:3~50°。
半琥珀酸拉司米地坦晶型的主要X射线粉末衍射特征峰如表1所示。
表1半琥珀酸拉司米地坦晶型的主要X射线粉末衍射特征峰
(2)TGA/DSC分析
本发明半琥珀酸拉司米地坦晶型所用TGA/DSC热分析仪器及测试条件为:梅特勒-托利多TGA/DSC热分析仪(TGA/DSC3+);动态温度段:30~400℃;加热速率:10K/min;程序段气体N2;气体流量:50ml/min;坩埚:铝坩埚40μl。
本发明半琥珀酸拉司米地坦晶型的TGA/DSC测试结果如图2所示。
结构确认:
本发明半琥珀酸拉司米地坦晶型的高分辨质谱、氢谱图如图3、图4所示。
本发明的有益效果:本发明半琥珀酸拉司米地坦晶型稳定性好,生物利用度高,适合药物制剂的制造及长期储存;且制备工艺简单,重复性好,适合工业化生产。
附图说明
图1:半琥珀酸拉司米地坦晶型的PXRD谱图;
图2:半琥珀酸拉司米地坦晶型的TGA/DSC图;
图3:半琥珀酸拉司米地坦晶型的高分辨质谱图;
图4:半琥珀酸拉司米地坦晶型的氢谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明,应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制。所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
将3.77g(10mmol)拉司米地坦加入到45ml正己烷中,搅拌,得拉司米地坦正己烷混合物,备用;然后将0.94g(8mmol)琥珀酸加入到17ml正己烷中,45~50℃搅拌,完全溶解后加入上述拉司米地坦正己烷混合物,继续保温反应1h,5~10℃搅拌析晶,析晶完毕,抽滤,滤饼减压真空干燥,得半琥珀酸拉司米地坦晶型,收率96.1%,纯度99.89%。
实施例2
将3.77g(10mmol)拉司米地坦加入到30ml正己烷中,搅拌,得拉司米地坦正己烷混合物,备用;然后将0.71g(6mmol)琥珀酸加入到14ml正己烷中,40~45℃搅拌,完全溶解后加入上述拉司米地坦正己烷混合物,继续保温反应1h,5~10℃搅拌析晶,析晶完毕,抽滤,滤饼减压真空干燥,得半琥珀酸拉司米地坦晶型,收率94.9%,纯度99.82%。
实施例3
将3.77g(10mmol)拉司米地坦加入到57ml正己烷中,搅拌,得拉司米地坦正己烷混合物,备用;然后将1.18g(10mmol)琥珀酸加入到18ml正己烷中,50~55℃搅拌,完全溶解后加入上述拉司米地坦正己烷混合物,继续保温反应2h,0~5℃搅拌析晶,析晶完毕,抽滤,滤饼减压真空干燥,得半琥珀酸拉司米地坦晶型,收率93.5%,纯度99.81%。
实施例4
将3.77g(10mmol)拉司米地坦加入到38ml正己烷中,搅拌,得拉司米地坦正己烷混合物,备用;然后将1.06g(9mmol)琥珀酸加入到17ml正己烷中,45~50℃搅拌,完全溶解后加入上述拉司米地坦正己烷混合物,继续保温反应0.5h,5~10℃搅拌析晶,析晶完毕,抽滤,滤饼减压真空干燥,得半琥珀酸拉司米地坦晶型,收率95.6%,纯度99.85%。
实施例5
将3.77g(10mmol)拉司米地坦加入到40ml甲醇中,搅拌,得拉司米地坦甲醇混合物,备用;然后将0.94g(8mmol)琥珀酸加入到15ml甲醇中,45~50℃搅拌,完全溶解后加入上述拉司米地坦甲醇混合物,继续保温反应2h,5~10℃搅拌析晶,析晶完毕,抽滤,滤饼减压真空干燥,得半琥珀酸拉司米地坦晶型,收率89.1%,纯度99.72%。
实施例6
将3.77g(10mmol)拉司米地坦加入到23ml乙腈中,搅拌,得拉司米地坦乙腈混合物,备用;然后将1.18g(10mmol)琥珀酸加入到12ml乙腈中,45~50℃搅拌,完全溶解后加入上述拉司米地坦乙腈混合物,继续保温反应1h,5~10℃搅拌析晶,析晶完毕,抽滤,滤饼减压真空干燥,得半琥珀酸拉司米地坦晶型,收率90.4%,纯度99.65%。
实施例7
将3.77g(10mmol)拉司米地坦加入到45ml正己烷中,搅拌,得拉司米地坦正己烷混合物,备用;然后将0.94g(8mmol)琥珀酸加入到17ml正己烷中,60~65℃搅拌,完全溶解后加入上述拉司米地坦正己烷混合物,继续保温反应0.5h,5~10℃搅拌析晶,析晶完毕,抽滤,滤饼减压真空干燥,得半琥珀酸拉司米地坦晶型,收率87.2%,纯度99.73%。
实施例8
将3.77g(10mmol)拉司米地坦加入到45ml乙醇中,搅拌,得拉司米地坦乙醇混合物,备用;然后将0.94g(8mmol)琥珀酸加入到17ml乙醇中,50~55℃搅拌,完全溶解后加入上述拉司米地坦乙醇混合物,继续保温反应1h,0~5℃搅拌析晶,析晶完毕,抽滤,滤饼减压真空干燥,无法得到具有图1所示的X-射线粉末衍射图谱的半琥珀酸拉司米地坦晶型。
对比例1
参照美国专利US8697876中公开的方法,制备半琥珀酸拉司米地坦晶型A:将拉司米地坦游离碱的乙醇溶液(1.00重量校正,约4.5体积,183g)通过在线过滤器加入至干净的反应器,乙醇(0.5体积,0.4重量,91毫升)在线冲洗,然后在氮气氛围下加热至75-80℃。将琥珀酸(0.16份,0.53份,29.3克)和乙醇(3.0份,2.4份,550毫升)装入第二容器中,并在氮气氛围下于20-25℃搅拌40-50分钟,溶解后加入装有拉司米地坦乙醇溶液的反应器中,保持75-80℃,用乙醇(1.0体积,0.8重量,183mL)在线冲洗。冷却至60-63℃,目视检查反应器中的结晶情况并记录结晶温度,搅拌50-60分钟。在40-60分钟(约1℃/分钟)内将反应容器内容物冷却至20-25℃,搅拌4-6小时,收集固体,乙醇洗涤,45℃真空下干燥,得半琥珀酸拉司米地坦晶型A,HPLC纯度99.45%。
对比例2
参照美国专利US8697876中公开的方法,制备拉司米地坦半琥珀酸晶型B:将半琥珀酸拉司米地坦晶型A(41.1mg)加入到0.7mL水中,55℃下搅拌,得到淡黄色的澄清溶液,然后将溶液用温热的0.2μm尼龙过滤器过滤至温热的小瓶中,小瓶加盖并通过关闭加热板使其缓慢冷却至室温,用封口膜密封并用铝箔包裹避免暴露在光线下,室温环境储存3天后仍保留有澄清溶液。小瓶壁用锋利的针头划伤以促进成核,然后将装有溶液的小瓶封上封口膜,用铝箔包裹,放入约2℃冰箱中,储存3周,过滤,风干,即得半琥珀酸拉司米地坦晶型B,HPLC纯度99.87%。
对比例3
参照美国专利US8697876中公开的方法,制备拉司米地坦半琥珀酸晶型C:将无定形半琥珀酸拉司米地坦置于25℃、75%RH密封环境下1天,用铝箔包裹避免暴露在光线下,干燥,即得拉司米地坦半琥珀酸晶型C,HPLC纯度99.70%。
对比例4
参照专利CN2017800757507中公开的方法,制备半琥珀酸拉司米地坦二水合物晶型D:通过使用高剪切制粒机的湿制粒法制备,在4升罐中将200克半琥珀酸拉司米地坦晶型A与87%(w/v)量的水混合,喷雾速率20g*kg/min,搅拌桨速度为400rpm,制粒时间为2分钟,所制备的颗粒在流化床系统中干燥(进气量60m3/h,进气温度70℃,出口产物温度22→34℃,产物温度23→50℃),得半琥珀酸拉司米地坦二水合物晶型D,HPLC纯度99.61%。
对比例5
参照专利CN2017800757507中公开的方法,制备半琥珀酸拉司米地坦晶型三水合物晶型F:将913毫克非晶型半琥珀酸拉司米地坦加入至玻璃反应管中,冷却至5℃并加入12.5ml预冷却的水,以形成稠悬浮液,继续于5℃下搅拌(300rpm)3天,过滤,风干,干燥,得半琥珀酸拉司米地坦晶型三水合物晶型F,HPLC纯度99.90%。
验证实施例1稳定性试验
1.试验材料:实施例1、对比例1-5制备的半琥珀酸拉司米地坦晶型。
2.试验方法:分别取实施例1和对比例1-5制备的半琥珀酸拉司米地坦晶型,在温度40℃、湿度75%±5%环境下放置6个月,分别于1个月、3个月、6个月取样,HPLC检测总杂(%)。进行三次平行试验,结果取平均值。
3.试验结果:试验结果见表2。
表2半琥珀酸拉司米地坦晶型固态稳定性试验结果
由表2可知,本发明半琥珀酸拉司米地坦晶型经加速测试6个月后稳定性良好,纯度变化较小。考察发现实施例1~7具有类似的稳定性试验结果。
验证实施例2溶解度试验
1.试验材料:实施例1、对比例1-5制备的半琥珀酸拉司米地坦晶型。
2.试验方法:溶解度试验参考《中国药典》(2020年版)有关内容。量取900ml水于西林瓶中,分别加入过量上述半琥珀酸拉司米地坦晶型,将西林瓶密封置于37℃水浴恒温搅拌1小时,经0.2μm滤膜过滤,滤液稀释,采用HPLC检测纯度方法检测含量,得出溶解度。进行三次平行试验,结果取平均值。
3.试验结果:试验结果见表3。
表3半琥珀酸拉司米地坦晶型溶解度试验结果
样品 | 溶解度(mg/ml) |
实施例1 | 40.37 |
对比例1 | 35.12 |
对比例2 | 19.73 |
对比例3 | 20.18 |
对比例4 | 5.94 |
对比例5 | 28.63 |
溶解度试验结果表明,本发明制备的半琥珀酸拉司米地坦晶型在水中的溶解度优于对比实施例1~5制备的半琥珀酸拉司米地坦晶型。
验证实施例3药代动力学试验
1.试验材料:实施例1、对比实施例4和对比实施例5制备的半琥珀酸拉司米地坦晶型。
2.试验方法:取健康SD大鼠30只,雌雄各半,体重200-240g,随机分成3组,给药前禁食12小时,自由饮水。分别给予上述半琥珀酸拉司米地坦晶型10mg/kg分别给予灌胃(配制溶液);分别于给药后的10min,20min,30min,1h,1.5h,2h,2.5h,3h,4h,8h,12h,24h经大鼠从眼底静脉丛连续取血300μl,置肝素化试管中,LC-MS/MS分析。
3.试验结果:试验结果见表4。
表4半琥珀酸拉司米地坦晶型药代动力学试验结果
通过对半琥珀酸拉司米地坦晶型的药代动力学的研究,实验结果证实本发明提供的半琥珀酸拉司米地坦晶型的生物利用度得到有效提高,相较于现有晶型取得了显著进步。
Claims (10)
1.一种半琥珀酸拉司米地坦晶型,其特征在于,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在4.96±0.2°,9.91±0.2°,18.48±0.2°,19.87±0.2°,21.05±0.2°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的半琥珀酸拉司米地坦晶型,其特征在于,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在4.96±0.2°,9.91±0.2°,10.70±0.2°,15.84±0.2°,17.71±0.2°,17.95±0.2°,18.48±0.2°,19.87±0.2°,21.05±0.2°,26.03±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求1所述半琥珀酸拉司米地坦晶型,其特征在于,所述晶型具有图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述的半琥珀酸拉司米地坦晶型的方法,其特征在于,包括以下步骤:将拉司米地坦加入到有机溶剂中,搅拌,得拉司米地坦有机溶剂混合物,备用;然后将琥珀酸加入到同种有机溶剂中,升温搅拌,完全溶解后加入上述拉司米地坦有机溶剂混合物,继续保温反应,降温搅拌析晶,析晶完毕,抽滤,干燥,即得。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为正己烷、甲醇、乙腈中的一种或其组合。
6.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述拉司米地坦和琥珀酸的用量摩尔比为1:0.6~1。
7.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述反应温度为40~55℃,优选45~50℃。
8.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述混合物中拉司米地坦和有机溶剂的用量比为1:8~15,g/mL;所述琥珀酸和溶解琥珀酸的有机溶剂的用量比为1:15~20,g/mL。
9.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述析晶温度为0~10℃,优选5~10℃。
10.权利要求1-3任一项所述的半琥珀酸拉司米地坦晶型作为活性成分制备治疗急性偏头痛药物中的应用。
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PB01 | Publication | ||
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