CN115634293A - 一种靶向递送抗肿瘤药物的纳米载体的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种靶向递送抗肿瘤药物的纳米载体的制备方法和应用，属于纳米药物载体材料领域。上述制备方法包括：(1)以β‑环糊精和聚乙烯亚胺为原料，接枝反应生成β‑环糊精聚乙烯亚胺接枝物；(2)将所得β‑环糊精聚乙烯亚胺接枝物与叶酸偶联反应，生成叶酸偶联β‑环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体；(3)将所得叶酸偶联β‑环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体与抗肿瘤药物加入到水中涡旋震荡，得到靶向递送抗肿瘤药物的纳米载体。本发明通过叶酸偶联β‑环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物的纳米载体可以有效的负载并保护抗肿瘤药物miR‑34a‑5p，防止其在血液中被核酸酶分解从而提高药物利用率，以及特异性靶向到肿瘤部位释放药物。
Description
技术领域
本发明涉及纳米药物载体材料领域，特别是涉及一种靶向递送抗肿瘤药物的纳米载体的制备方法和应用。
背景技术
当前，肿瘤的治疗方法主要是基于放射疗法、化学疗法和手术的常规治疗方法。传统治疗方法通常具有特异性弱、治疗周期长、副作用大的缺点。单纯的直接给药很容易使药物在未到达肿瘤部位之前发生分解，无法发挥其最大疗效，或者无法特异性的靶向到肿瘤部位，造成其他组织的毒副作用。随着纳米医学与纳米材料的发展，纳米药物递送系统为肿瘤的治疗提供了新的策略。使用纳米药物载体可以有效保护药物在体内的分解，同时对载体进行功能化修饰可以使载体靶向到肿瘤部位释放药物，增加药物的富集提高药物利用率。
miR-34a-5p是一种小分子核酸药物，已证明miR-34a-5p可以调控多个基因诱导肿瘤细胞凋亡。但其在体内易被核酸酶分解，导致药物利用率低。因此，如何提高miR-34a-5p的稳定性以及在肿瘤部位的富集作用，进而提高其药物利用率，才是利用该小分子核酸药物治疗肿瘤亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种靶向递送抗肿瘤药物的纳米载体的制备方法和应用，以解决上述现有技术存在的问题，通过利用可以化学键接枝聚合的单体制备多功能的纳米药物载体，弥补了miR-34a-5p由于体内易被核酸酶分解利用率低、副作用强的缺陷，同时还具有靶向性和生物安全性。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供一种靶向递送抗肿瘤药物的纳米载体的制备方法，包括以下步骤：
(1)以β-环糊精和聚乙烯亚胺为原料，接枝反应生成β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物；
(2)将所得β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物与叶酸偶联反应，生成叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体；
(3)将所得叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体与抗肿瘤药物加入到水中涡旋震荡，得到靶向递送抗肿瘤药物的纳米载体。
优选的是，步骤(1)中，N，N’-羰基二咪唑、所述β-环糊精通过N，N’-羰基二咪唑进行活化后接枝到所述聚乙酰亚胺上，所述N，N’-羰基二咪唑、β-环糊精和聚乙烯亚胺的质量比为(3.0～6.5):(0.5～2.0):(10.0～15.0)。
优选的是，所述活化的条件为室温下磁力搅拌18～22小时。
优选的是，具体步骤包括：向含有N，N’-羰基二咪唑的DMSO溶液中滴加含有β-环糊精的DMSO溶液，搅拌反应18～22h后，再滴加含有聚乙烯亚胺的DMSO溶液，避光搅拌反应22～26h，透析、冷冻干燥，得到β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物。
优选的是，步骤(2)中，将所述β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物和所述叶酸先溶解在混合溶剂中，再滴加含有N，N’-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的DMSO溶液，室温避光搅拌反应16-20h，透析、冷冻干燥，得到所述叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体。
优选的是，所述β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物、所述叶酸和所述混合溶剂的质量比为(0.05～0.5):(0.005～0.010):(3～5)；所述混合溶剂是由DMSO与吡啶按照体积比3:1混合而成；
所述DMSO溶液中N，N’-二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和溶剂DMSO的质量比为(0.0001～0.0006):(0.010～0.015):1；
所述β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物和所述N，N’-二环己基碳二亚胺的质量比为(0.05～0.5)：(0.0001～0.0006)。
优选的是，步骤(3)中，所述叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体与所述抗肿瘤药物的质量比为(1～5):1。
优选的是，所述抗肿瘤药物包括miR-34a-5p。
本发明还提供所述的制备方法制备的靶向递送抗肿瘤药物的纳米载体。
本发明还提供所述的靶向递送抗肿瘤药物的纳米载体在提高抗肿瘤药物药效中的应用。
本发明公开了以下技术效果：
本发明采用β-环糊精接枝聚乙烯亚胺使得载体具有生物安全性，达到安全递送药物的目的；叶酸是核苷酸碱基生物合成所必需的，许多肿瘤细胞在细胞膜上过度表达叶酸受体，因此，与叶酸结合的载体可以被过表达叶酸受体的肿瘤细胞通过受体介导的内吞作用有效吸收，由叶酸介导的药物载体的靶向递送，增加了药物在肿瘤部位的富集，提高了药物的生物利用率。
本发明通过合成β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物与叶酸偶联形成纳米共聚物载体，再通过静电吸附作用与抗肿瘤药物形成载药纳米颗粒为药物提供了保护，避免其在体内循环时的分解，同时利用叶酸的靶向作用，减少了药物在体内环境中的非特异性泄露，有效的在肿瘤部位富集并发挥药效。miR-34a-5p是一种小分子核酸药物，在治疗肿瘤方面具有广泛的研究。但是，其在体内循环中稳定性差易于被核酸酶分解，降低了药物的利用率。纳米药物载体的构建可以为miR-34a-5p的高效输送提供可能。本发明能有效的保护miR-34a-5p免受体内核酸酶的分解从而提升miR-34a-5p在体内的利用率，通过偶联叶酸分子从而靶向到肿瘤部位；本发明建立在生物安全的基础上，极大的提高了药物在肿瘤部位的富集、减少药物在体内环境中的非特异性释放及miR-34a-5p分解的问题。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例3制备的靶向递送抗肿瘤药物的纳米载体的核磁共振氢谱的核磁氢谱图；A：未偶联叶酸的β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物；B：偶联叶酸后的共聚物的核磁氢谱图；
图2为实施例3制备的靶向递送抗肿瘤药物的纳米载体的红外光谱图；A：β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物；B：叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物；
图3为实施例7中载体与药物的包载效果图；A：未偶联叶酸的β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物；B：叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物；
图4为实施例8中载体对药物的保护效果评价图；A：未偶联叶酸的β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物与FBS比对对药物的保护效果；B：叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物与FBS比对对药物的保护效果；C：未偶联叶酸的β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物与RNaseA比对对药物的保护效果；D：叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物与RNaseA比对对药物的保护效果；
图5为实施例9中纳米药物载体的透射电镜图；
图6为实施例10中细胞毒性图；A：未负载药物前有叶酸偶联的载体和对照组对BCBL-1细胞的细胞毒性；B：负载药物后形成的有叶酸偶联的纳米药物载体和对照组对BCBL-1细胞的细胞毒性。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
如无特殊说明，本发明中所使用的“份”为“重量份”。
聚乙烯亚胺是一种阳离子聚合物，现有技术已经证明聚乙烯亚胺可以作为药物载体用于递送药物，但其毒性较高。β-环糊精是使用较多的糖类化合物，其生物相容性好不会引起体内免疫反应，使用β-环糊精接枝聚乙烯亚胺可以减少聚乙烯亚胺的毒性。受体介导的纳米药物载体递送系统可以使药物载体特异性的主动靶向到肿瘤部位释放药物。叶酸是核苷酸碱基生物合成所必需的。许多肿瘤细胞在细胞膜上过度表达叶酸受体。因此，与叶酸结合的载体可以被过表达叶酸受体的肿瘤细胞通过受体介导的内吞作用有效吸收。
基于上述构思，本发明通过制备纳米药物递送系统来实现miR-34a-5p的高效输送，并通过实验验证了它能够在体内循环过程中保持良好的稳定性，且在未到达肿瘤部位时有效的保护药物免受分解。具体地，本发明针对miR-34a-5p设计了聚乙烯亚胺基聚合物载体，通过后修饰接枝功能分子，静电吸附包载药物。该体系具有良好的生物相容性，特异性靶向到肿瘤部位内吞后进入肿瘤细胞来提升药物的治疗效率，为设计具有实际应用价值的纳米药物载体提供研究思路和依据。
为进一步上述阐述的技术思路以及技术效果，下面以实施例进行更具体的说明。
实施例1制备靶向递送miR-34a-5p的叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物纳米药物载体
(1)制备β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物
将β-环糊精0.5份溶解于20份DMSO中备用，将N，N’-羰基二咪唑3.0份溶解于30份DMSO中，将其缓慢滴加入β-环糊精DMSO的溶液中，室温下磁力搅拌18小时。
随后，将上述反应物缓慢逐滴加入到聚乙烯亚胺10.0份与DMSO 40份的混合液中，室温下避光磁力搅拌18小时。
最后，将上述反应液装入(MW 1000)的透析袋中，在去离子水中透析3天后，冰箱冷冻放入冷冻干燥机中冷冻干燥得到白色絮状物，即为β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物。
(2)制备叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体
将β-环糊精接枝聚乙烯亚胺0.05份、叶酸0.005份溶解在DMSO和吡啶的混合液中。
随后，在上述溶液中逐滴加入N，N’-二环己基碳二亚胺0.0001份、4-二甲氨基吡啶0.010份、DMSO 1份的混合液，室温下避光磁力搅拌16小时。
最后，将上述反应液装入(MW 1000)的透析袋中，避光下在去离子水中透析3天后，冰箱冷冻放入冷冻干燥机中冷冻干燥得到黄色粉末状叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体。
(3)制备叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物负载抗肿瘤药物miR-34a-5p的载药纳米颗粒
将得到的叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体和抗肿瘤药物miR-34a-5p按照质量比1:1混合，加入到水中涡旋震荡，静置30min，得靶向递送miR-34a-5p的叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物纳米药物载体。
实施例2制备靶向递送miR-34a-5p的叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物纳米药物载体
(1)制备β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物
将β-环糊精1.0份溶解于20份DMSO中备用，将N，N’-羰基二咪唑4.7份溶解于30份DMSO中，将其缓慢滴加入β-环糊精DMSO的溶液中，室温下磁力搅拌18小时。
随后，将上述反应物缓慢逐滴加入到聚乙烯亚胺12.0份与DMSO 40份的混合液中，室温下避光磁力搅拌22小时。
最后，将上述反应液装入(MW 1000)的透析袋中，在去离子水中透析3天后，冰箱冷冻放入冷冻干燥机中冷冻干燥得到白色絮状物，即为β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物。
(2)制备叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体
将β-环糊精接枝聚乙烯亚胺0.1份、叶酸0.008份溶解在DMSO和吡啶的混合液中。
随后，在上述溶液中逐滴加入N，N’-二环己基碳二亚胺0.0004份、4-二甲氨基吡啶0.012份、DMSO 1份的混合液，室温下避光磁力搅拌16小时。
最后，将上述反应液装入(MW 1000)的透析袋中，避光下在去离子水中透析3天后，冰箱冷冻放入冷冻干燥机中冷冻干燥得到黄色粉末状叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体。
(3)制备叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物负载抗肿瘤药物miR-34a-5p的载药纳米颗粒
将得到的叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体和抗肿瘤药物miR-34a-5p按照质量比2:1混合，加入到水中涡旋震荡，静置30min，得靶向递送miR-34a-5p的叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物纳米药物载体。
实施例3制备靶向递送miR-34a-5p的叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物纳米药物载体
(1)制备β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物
将β-环糊精1.1份溶解于20份DMSO中备用，将N，N’-羰基二咪唑5.0份溶解于30份DMSO中，将其缓慢滴加入β-环糊精DMSO的溶液中，室温下磁力搅拌20小时。
随后，将上述反应物缓慢逐滴加入到聚乙烯亚胺12.5份与DMSO 40份的混合液中，室温下避光磁力搅拌22小时。
最后，将上述反应液装入(MW 2000)的透析袋中，在去离子水中透析3天后，冰箱冷冻放入冷冻干燥机中冷冻干燥得到白色絮状物，即为β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物。
(2)制备叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体
将β-环糊精接枝聚乙烯亚胺0.15份、叶酸0.009份溶解在DMSO和吡啶的混合液中。
随后，在上述溶液中逐滴加入N，N’-二环己基碳二亚胺0.00045份、4-二甲氨基吡啶0.0125份、DMSO 1份的混合液，室温下避光磁力搅拌18小时。
最后，将上述反应液装入(MW 2000)的透析袋中，避光下在去离子水中透析3天后，冰箱冷冻放入冷冻干燥机中冷冻干燥得到黄色粉末状叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体。
(3)制备叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物负载抗肿瘤药物miR-34a-5p的载药纳米颗粒
将得到的叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体和抗肿瘤药物miR-34a-5p按照质量比3:1混合，加入到水中涡旋震荡，静置30min，得靶向递送miR-34a-5p的叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物纳米药物载体。
实施例4制备靶向递送miR-34a-5p的叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物纳米药物载体
(1)制备β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物
将β-环糊精1.0～1.2份溶解于20份DMSO中备用，将N，N’-羰基二咪唑4.7～5.2份溶解于30份DMSO中，将其缓慢滴加入β-环糊精DMSO的溶液中，室温下磁力搅拌18～22小时。
随后，将上述反应物缓慢逐滴加入到聚乙烯亚胺12.0～13.0份与DMSO 40份的混合液中，室温下避光磁力搅拌22～26小时。
最后，将上述反应液装入(MW 1000～3000)的透析袋中，在去离子水中透析3天后，冰箱冷冻放入冷冻干燥机中冷冻干燥得到白色絮状物，即为β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物。
(2)制备叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体
将β-环糊精接枝聚乙烯亚胺0.2份、叶酸0.010份溶解在DMSO和吡啶的混合液中。
随后，在上述溶液中逐滴加入N，N’-二环己基碳二亚胺0.0005份、4-二甲氨基吡啶0.013份、DMSO 1份的混合液，室温下避光磁力搅拌20小时。
最后，将上述反应液装入(MW 1000～3000)的透析袋中，避光下在去离子水中透析3天后，冰箱冷冻放入冷冻干燥机中冷冻干燥得到黄色粉末状叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体。
(3)制备叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物负载抗肿瘤药物miR-34a-5p的载药纳米颗粒
将得到的叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体和抗肿瘤药物miR-34a-5p按照质量比4:1混合，加入到水中涡旋震荡，静置30min，得靶向递送miR-34a-5p的叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物纳米药物载体。
实施例5制备靶向递送miR-34a-5p的叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物纳米药物载体
(1)制备β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物
将β-环糊精2.0份溶解于20份DMSO中备用，将N，N’-羰基二咪唑6.5份溶解于30份DMSO中，将其缓慢滴加入β-环糊精DMSO的溶液中，室温下磁力搅拌22小时。
随后，将上述反应物缓慢逐滴加入到聚乙烯亚胺15.0份与DMSO 40份的混合液中，室温下避光磁力搅拌26小时。
最后，将上述反应液装入(MW 1000～3000)的透析袋中，在去离子水中透析3天后，冰箱冷冻放入冷冻干燥机中冷冻干燥得到白色絮状物，即为β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物。
(2)制备叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体
将β-环糊精接枝聚乙烯亚胺0.5份、叶酸0.010份溶解在5份DMSO和吡啶的混合液中。
随后，在上述溶液中逐滴加入N，N’-二环己基碳二亚胺0.0006份、4-二甲氨基吡啶0.015份、DMSO 1份的混合液，室温下避光磁力搅拌20小时。
最后，将上述反应液装入(MW 1000～3000)的透析袋中，避光下在去离子水中透析3天后，冰箱冷冻放入冷冻干燥机中冷冻干燥得到黄色粉末状叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体。
(3)制备叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物负载抗肿瘤药物miR-34a-5p的载药纳米颗粒
将得到的叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体和抗肿瘤药物miR-34a-5p按照质量比5:1混合，加入到水中涡旋震荡，静置30min，得靶向递送miR-34a-5p的叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物纳米药物载体。
实施例6核磁共振氢谱和红外光谱检测
对实施例3制备的β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物和叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体进性核磁共振氢谱检测。
结果如图1所示，未偶联叶酸的β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物的核磁氢谱图(图1A)和偶联叶酸后的共聚物的核磁氢谱图(图1B)，未偶联叶酸的β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物在(3.5-4ppm和5ppm)处出现了β-环糊精的特征峰，在(2.45-2.8ppm)处出现了聚乙酰亚胺的特征峰，以及在(3-3.5ppm)处出现了酰胺键的特征峰，这说明了β-环糊精成功接枝到聚乙烯亚胺上。偶联叶酸的β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物在(7.6ppm、6.6ppm和1-2ppm)处出现了叶酸的特征峰，这也说明了叶酸成功偶联到β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物上。
通过对β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物、叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物进行红外光谱测试进一步证明载体的成功制备。
结果如图2所示，在3387cm-1处出现了β-环糊精的-OH伸缩振动峰，2821cm-1处出现了聚乙烯亚胺的-CH2伸缩振动峰以及在1197cm-1处出现了聚乙烯亚胺的伯胺、仲胺的C-N伸缩振动峰，都说明了β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物的成功制备。
实施例7包载效果测定
将得到的叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体和抗肿瘤药物加入到水中涡旋震荡，静置30min，得靶向递送miR-34a-5p的叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物纳米药物载体。
为了评价载体对药物的包载效果，按照实施例3的方法制备叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体后，将载体与药物在不同的质量比下进行凝胶电泳阻滞实验。凝胶电泳阻滞实验是用来检测载体对miR-34a-5p的包载能力，当载体不能有效的包载miR-34a-5p时，自由的miR-34a-5p将会随着电流的作用从胶孔中流出，出现在泳道中。
结果如图3所示，随着质量比的增加，miR-34a-5p的电泳条带逐渐消失，在质量比为2.5：1时，对照组未偶联叶酸的β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物可以包载药物(图3A)；在质量比为1.5：1时，叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物可以有效的包载药物(图3B)。分析其原理为：miR-34a-5p是负电性的，而载体中聚乙酰亚胺是阳离子聚合物，可以通过静电吸附与miR-34a-5p相互作用，成功包载药物；同时也说明叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物对药物的包载能力更强。
实施例8评价载体对药物的保护效果
为了进一步评价载体对药物的保护效果，分别用血清(FBS)和核酸酶(RNase A)处理纳米药物载体，进行凝胶电泳阻滞实验。
结果如图4所示，在用FBS(图4A和B中的4、5)与RNase A(图4C和D中的4、5)处理纳米药物载体后，由于药物被载体很好的保护，使得药物不会被FBS与RNase A分解，不会出现电泳条带。进一步的当加入竞争性分子肝素(Heparin)负电性物质时，肝素与药物相互竞争载体，导致肝素与载体结合而药物从载体中掉出，出现了电泳条带。由此也说明载体具有保护miR-34a-5p免受体内血清与核酸酶的分解的功能。
实施例9透射电镜扫描观察载药纳米粒子
对实施例7中制备的载药纳米粒子进行透射电镜扫描。
结果如图5所示，制备的纳米药物载体为不规则的纳米颗粒。
实施例10测定载体与纳米药物载体的细胞毒性
首先测定了实施例3中的未偶联叶酸的β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物和偶联叶酸β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物对BCBL-1细胞的细胞毒性，然后又测定了负载抗肿瘤药物miR-34a-5p后形成的纳米药物载体的细胞毒性，具体步骤如下：
在96孔板中，每孔100μl细胞培养基中加入2000个BCBL-1细胞。每孔中加入不同浓度的纳米药物载体，24h后每孔分别加入10μl CCK8溶液，放回培养箱继续孵育4小时后，用酶标仪测量各孔吸光值(OD450 nm)。
结果如图6所示，在未负载药物前有叶酸偶联的载体和对照组没有叶酸偶联的载体浓度(0-50μg/mL)对BCBL-1细胞的细胞毒性最低分别是75％和80％(图6A)，这说明载体具有生物安全性，对细胞没有明显的伤害作用。在负载药物后形成的有叶酸偶联的纳米药物载体和对照组没有叶酸偶联的纳米药物载体浓度(0-50μg/mL)对BCBL-1细胞的细胞毒性具有剂量依懒性，随着纳米药物载体浓度的增大，细胞毒性明显增大(图6B)。
由上述实施例可知，本发明利用对肿瘤细胞具有靶向作用的叶酸配体成功偶联到具有生物相容性的β-环糊精聚乙烯亚胺上，并通过阳离子聚合物聚乙酰亚胺静电吸附抗肿瘤药物miR-34a-5p构建出具有靶向作用的纳米药物载体。这种纳米药物载体可以有效的保护药物避免在体内循环中的泄露和分解，在提高药物的利用率同时还可降低对患者的副作用。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种靶向递送抗肿瘤药物的纳米载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以β-环糊精和聚乙烯亚胺为原料，接枝反应生成β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物；
(2)将所得β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物与叶酸偶联反应，生成叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体；
(3)将所得叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体与抗肿瘤药物加入到水中涡旋震荡，得到靶向递送抗肿瘤药物的纳米载体。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，N，N’-羰基二咪唑、所述β-环糊精通过N，N’-羰基二咪唑进行活化后接枝到所述聚乙酰亚胺上，所述N，N’-羰基二咪唑、β-环糊精和聚乙烯亚胺的质量比为(3.0～6.5):(0.5～2.0):(10.0～15.0)。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述活化的条件为室温下磁力搅拌18～22小时。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，具体步骤包括：向含有N，N’-羰基二咪唑的DMSO溶液中滴加含有β-环糊精的DMSO溶液，搅拌反应18～22h后，再滴加含有聚乙烯亚胺的DMSO溶液，避光搅拌反应22～26h，透析、冷冻干燥，得到β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，将所述β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物和所述叶酸先溶解在混合溶剂中，再滴加含有N，N’-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的DMSO溶液，室温避光搅拌反应16-20h，透析、冷冻干燥，得到所述叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物、所述叶酸和所述混合溶剂的质量比为(0.05～0.5):(0.005～0.010):(3～5)；所述混合溶剂是由DMSO与吡啶按照体积比3:1混合而成；
所述DMSO溶液中N，N’-二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和溶剂DMSO的质量比为(0.0001～0.0006):(0.010～0.015):1；
所述β-环糊精聚乙烯亚胺接枝物和所述N，N’-二环己基碳二亚胺的质量比为(0.05～0.5)：(0.0001～0.0006)。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述叶酸偶联β-环糊精接枝聚乙烯亚胺共聚物载体与所述抗肿瘤药物的质量比为(1～5):1。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括miR-34a-5p。
9.如权利要求1-8任一项所述的制备方法制备的靶向递送抗肿瘤药物的纳米载体。
10.如权利要求9所述的靶向递送抗肿瘤药物的纳米载体在提高抗肿瘤药物药效中的应用。
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| SHUYUAN WU等: "miR-34a-5p inhibits the malignant progression of KSHV-infected SH-SY5Y cells by targeting c-fos", PEERJ, 15 April 2022 (2022-04-15), pages 10 * |
| 丛晓凤: "聚乙烯亚胺衍生物基因载体介导p53及miRNA递送抗肿瘤的研究", 中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑, no. 03, 15 March 2021 (2021-03-15), pages 072 - 11 * |
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