CN115515933A - 经管腔作用的n-(哌啶-4-基)苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

经管腔作用的n-(哌啶-4-基)苯甲酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

公开了式1化合物和其药学上可接受的盐，其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3和X4在说明书中进行定义。本公开还涉及用于制备式1化合物的材料和方法，包含所述化合物的药物组合物，以及其治疗与5‑HT4受体相关的疾病、病症和疾患的用途。

Description

经管腔作用的N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及作为5-HT4受体的选择性激动剂的经管腔作用的N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺衍生物，包含所述衍生物的药物组合物，以及其在治疗与5-HT4受体相关的疾病、病症和疾患(包括胃肠动力障碍)中的用途。
背景技术
血清素(5-羟色胺，5-HT)是一种信号传导分子，其激活在整个中枢神经系统和周围神经系统表达的5-HT受体家族。在胃肠(GI)道中，5-HT受体在肠神经系统(ENS)中表达，并且已显示在GI功能(诸如分泌、运动和内脏痛的感知)中起关键作用。参见G.M.Mawe&J.M.Hoffman,“Serotonin Signalling in the Gut—Functions,Dysfunctions andTherapeutic Targets,”Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology 10:473(2013)。此家族中的一种此类受体5-HT4受体(5-HT4R)经由突触前机制增强ENS中的兴奋性神经传递，并且此受体的激活引起推进运动。参见，例如D.A.Craig&D.E.Clarke,“Pharmacological Characterization of a Neuronal Receptor for5-Hydroxytryptamine in Guinea Pig Ileum with Properties Similar to the5-Hydroxytryptamine Receptor,”J Pharmacol Exp Ther 252:1378-1386(1990)；M.ToniniM,S.M.Candura,L.Onori,等人,“5-Hydroxytryptamine4 Receptor Agonists FacilitateCholinergic Transmission in the Circular Muscle of Guinea Pig Ileum:Antagonism by Tropisetron and Dau 6285,”Life Sci 50:PL173-178(1992)；A.E.Foxx-Orenstein,J.F.Kuemmerle&J.R.Grider,“Distinct 5-Ht Receptors Mediate thePeristaltic Reflex Induced by Mucosal Stimuli in Human and Guinea PigIntestine,”Gastroenterology 111:1281-1290(1996)；M.Kadowaki,P.R.Wade&M.D.Gershon,“Participation of 5-Ht3,5-Ht4,and Nicotinic Receptors in thePeristaltic Reflex of Guinea Pig Distal Colon,”Amer J Physiol-Gastrointest L34:G849-G857(1996)；J.R.Grider,A.E.Foxx-Orenstein&J-G Jin,“5-Hydroxytryptamine4 Receptor Agonists Initiate the Peristaltic Reflex inHuman,Rat,and Guinea Pig Intestine,”Gastroenterology 115:370-380(1998)；J-GJin,A,E Foxx-Orenstein&J.Grider,“Propulsion in Guinea Pig Colon Induced by 5-Hydroxytryptamine(Ht)Via5-Ht4 and 5-Ht3 Receptors,”Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics 288:93-97(1999)；J.R.Grider,“Desensitization ofthe Peristaltic Reflex Induced by Mucosal Stimulation with the Selective 5-Ht4 Agonist Tegaserod,”Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 290:G319-327(2006)。由此，已开发了5-HT4R激动剂用于治疗便秘。这些激动剂，包括诸如西沙必利、替加色罗和普卡洛必利的药物，是有效的促胃肠蠕动剂。然而，由于在西沙必利和替加色罗的情况下与潜在不良安全事件相关的脱靶副作用，临床使用受到限制。另外，因为5-HT4受体在整个中枢和周围神经系统中都有表达，因此可能的中靶副作用(诸如自杀)仍然令人担忧，并且反映在其中一些药物的标签上。
除了在神经元中表达外，还显示5-HT4受体在小鼠、大鼠、豚鼠和人类GI道的结肠上皮中表达。参见J.M.Hoffman,K.Tyler,S.J.MacEachern等人,“Activation of ColonicMucosal 5-Ht4 Receptors Accelerates Propulsive Motility and Inhibits VisceralHypersensitivity,”Gastroenterology 142:844-854.e844(2012)。评估豚鼠结肠节段响应5-HT4R激动剂替加色罗的体外运动性的研究披露，当管腔内施用所述化合物时，具有促胃肠蠕动作用，但当将所述化合物添加至浴液中时，则无作用。同上。这些结果提示，所述化合物可激动受体以经由浆膜无法接近的内腔粘膜对运动产生影响，从而支持结肠上皮5-HT4受体具有促胃肠蠕动性的假说。5-HT4R激动剂的粘膜应用还引起5-HT由肠嗜铬细胞的释放、粘液排出和Cl-自肠上皮细胞的分泌。这些作用经5-HT4R拮抗剂阻断。同上。进一步的研究显示，肠道菌群来源的色胺是结肠上皮中表达的5-HT4受体激动剂，并且对小鼠的分泌和胃肠道转运有影响。参见Y.Bhattarai,B.B.Williams,E.J.Battaglioli等人,“GutMicrobiota-Produced Tryptamine Activates an Epithelial G-Protein-CoupledReceptor to Increase Colonic Secretion,”Cell Host Microbe 23:775-785e775(2018)。考虑到有关上皮5-HT4受体的表达和功能的这些结果，结肠中5-HT4受体的促胃肠蠕动作用的位点可在粘膜中，而非或还在ENS内的肠神经末梢。
除了对运动的影响外，上皮5-HT4受体的激活还牵涉于对氧化应激以及上皮迁移与增殖的抗性中。参见S.N.Spohn,F.Bianco,R.B.Scott等人,“Protective Actions ofEpithelial 5-Hydroxytryptamine 4Receptors in Normal and Inflamed Colon,”Gastroenterology 151:933-944e933(2016)；C.J.Park,S.J.Armenia,L.Zhang等人,“The5-Ht4 Receptor Agonist Prucalopride Stimulates Mucosal Growth and EnhancesCarbohydrate Absorption in the Ileum of the Mouse,”J Gastrointest Surg.23(6):1198-1205(2019)。这些数据提示对损伤响应的上皮5-HT4R激动可能具有保护功能。实际上，在结肠炎模型中，通过灌肠至小鼠结肠中施用的5-HT4R激动剂会导致疾病程度降低，并加速从给定疾病中的恢复。参见Spohn(2016)。
因此，选择性激活GI道上皮中表达的5-HT4受体的化合物可为促胃肠蠕动的和/或在涉及GI上皮损伤的疾病中具有促愈合作用。此外，经管腔作用的5-HT4R激动剂呈现最少的全身吸收，从而避免激活在ENS和经由全身循环可达的其他组织中的受体，所述激动剂可在治疗经由激活上皮5-HT4受体介导的疾病时提供更高的安全概况。
发明内容
本发明提供经管腔作用的N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺衍生物和其药学上可接受的盐。本发明还提供含有N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺衍生物的药物组合物，并提供它们用于治疗与5-HT4R有关的疾病、病症和疾患的用途。
本发明的一方面提供式1的化合物：
Figure BDA0003925885090000031
或其药学上可接受的盐，其中：
m为选自0和1的整数；
R1为甲基并且R2为氢，或R1与R2一起形成桥联分别与R1和R2连接的氧和碳原子的乙-1,2-二基；
R3和R4各自独立地选自氢、卤基、C1-4烷基和C1-3烷氧基；
R5和R6各自独立地选自氢和未经取代或经选自羟基、膦酰基、磺基和氨基的任选的取代基取代的C1-4烷基，其中任选的氨基取代基未经取代或经1或2个独立选自C1-3烷基的任选的取代基取代；
X1选自键和甲烷-1,1-二基；
X2选自
(a)戊烷-1,5-二基，其未经取代或经1至5个独立地选自卤基和C1-3烷基的任选的取代基取代，其中戊烷-1,5-二基取代基中的一个碳原子可任选地经一个氧原子置换，限制条件为所述氧原子直接键合至戊烷-1,5-二基取代基内的两个碳原子上；和
(b)由下式表示的部分
Figure BDA0003925885090000041
其中
Ra和Rb各自为氢或一起表示氧代；并且
q为选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数；
X3选自
(a)C1-11烷二基，其中烷二基取代基的0至3个碳原子可任选地经氧原子一对一地置换，限制条件为每个置换氧原子直接键合至烷二基取代基内的两个碳原子上并且任何两个置换氧原子由至少一个碳原子隔开；和
(b)由下式表示的部分，
Figure BDA0003925885090000051
其中r为选自1、2、3、4、5、6和7的整数；并且
X4选自
(a)经3至6个羟基取代基取代的C3-6烷基；
(b)经膦酰基或磺基取代基取代的C1-3烷基；以及
(c)经3至6个独立地选自羟基和羟甲基的取代基取代的环己基；
其中式1以及X2和X3的式中的带括号部分分别出现m、q或r次，并且每个
Figure BDA0003925885090000052
表示X2和X3的式中的连接点。
本发明的另一方面提供一种选自实施例中所述的化合物和其药学上可接受的盐的组的化合物。
本发明的又一方面提供一种药物组合物，其包含式1的化合物或其药学上可接受的盐或先前段落中定义的任一种化合物或药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。
本发明的另外方面提供一种式1的化合物或其药学上可接受的盐或实施例中所述的任一种化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
本发明的另一方面提供一种式1的化合物或其药学上可接受的盐或实施例中所述的任一种化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与5-HT4R相关的疾病、病症或疾患。
本发明的又一方面提供一种式1的化合物或其药学上可接受的盐或实施例中所述的任一种化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自以下的疾病、病症或疾患：慢性特发性便秘、慢传输型便秘、阿片类药物引起的便秘、肠易激综合征、克罗恩病(Crohn’sDisease)、溃疡性结肠炎、肠内喂养不耐受、术后肠梗阻、术后胃肠功能障碍、糖尿病性胃轻瘫、特发性胃轻瘫、功能性腹痛、慢性假性肠梗阻、希赫什朋病(Hirschsprung Disease)、乳糜泻和短肠综合征。
本发明的另外方面提供一种式1的化合物或其药学上可接受的盐或实施例中所述的任一种化合物或其药学上可接受的盐，其用于制造供治疗与5-HT4R相关的疾病、病症或疾患用的药剂。
本发明的另一方面提供一种用于在受试者中激活5-HT4R的方法，所述方法包括向所述受试者施用式1的化合物或其药学上可接受的盐或实施例中所述的任一种化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一方面提供一种治疗与5-HT4R相关的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式1的化合物或其药学上可接受的盐或实施例中所述的任一种化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另外方面提供一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式1的化合物或其药学上可接受的盐或实施例中所述的任一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病、病症或疾患选自胃肠动力障碍。
本发明的另一方面提供一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式1的化合物或其药学上可接受的盐或实施例中所述的任一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病、病症或疾患选自慢性特发性便秘、慢传输型便秘、阿片类药物引起的便秘、肠易激综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠内喂养不耐受、术后肠梗阻、术后胃肠功能障碍、糖尿病性胃轻瘫、特发性胃轻瘫、功能性腹痛、慢性假性肠梗阻、希赫什朋病、乳糜泻和短肠综合征。
本发明的又一方面提供一种式1的化合物或其药学上可接受的盐或实施例中所述的任一种化合物或其药学上可接受的盐；以及至少一种附加的药理活性剂。
具体实施方式
除非另外指示，否则本公开使用以下提供的定义。
“经取代的”当关于化学取代基或部分(例如C1-6烷基)使用时是指取代基或部分的一个或多个氢原子已经一个或多个非氢原子或基团置换，限制条件为满足价态要求，并且取代产生化学稳定的化合物。
当与可测量的数值变量一起使用时，“约”或“大约”是指变量的指示值以及处于指示值的实验误差内或处于指示值的±10％内的所有变量值，无论哪个较大。
“激动剂”是指完全激动剂和部分激动剂。
“烷基”是指一般具有指定数目的碳原子的直链和支链饱和烃基(例如，C1-4烷基是指具有1至4个(即1、2、3或4个)碳原子的烷基，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基，以此类推)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基和其类似基团。
“烷二基”是指二价烷基，其中烷基如上所定义，并且一般具有指定数目的碳原子(例如，C1-4烷二基是指具有1至4个(即1、2、3或4个)碳原子的烷二基，C1-6烷二基是指具有1至6个碳原子的烷二基，以此类推)。烷二基的实例包括亚甲基(甲烷-1,1-二基)、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丙-2,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、丁-1,1-二基、异丁-1,3-二基、异丁-1,1-二基、异丁-1,2-二基和其类似基团。
“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链和支链烃基，并且其一般具有指定数目的碳原子。烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基和其类似基团。
“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃基，并且其一般具有指定数目的碳原子。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基和其类似基团。
“烷氧基”是指经由氧原子连接的直链和支链饱和烃基，其一般具有指定数目的碳原子(例如，C1-4烷氧基是指具有1至4个(即1、2、3或4个)碳原子的烷氧基，C1-6烷氧基是指具有1至6个碳原子的烷氧基，以此类推)。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异-丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊-1-基氧基、戊-2-基氧基、戊-3-基氧基、3-甲基丁-1-基氧基、3-甲基丁-2-基氧基、2-甲基丁-2-基氧基、2,2,2-三甲基乙-1-基氧基、正己氧基和其类似基团。
“卤基”、“卤素”和“卤化”可互换使用，并且是指氟、氯、溴和碘。
“卤烷基”、“卤烯基”和“卤炔基”分别是指经一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基和炔基，其中烷基、烯基和炔基如上所定义，并且一般具有指定数目的碳原子。卤烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氯乙基、1,1-二氯乙基、1-氟-1-甲基乙基、1-氯-1-甲基乙基和其类似基团。
“环烷基”是指饱和单环和双环烃基，其一般具有构成一个或多个环的特定数目的碳原子(例如，C3-8环烷基是指具有3至8个碳原子作为环成员的环烷基)。双环烃基可包括孤立的环(两个环不共享碳原子)、螺环(两个环共享一个碳原子)、稠环(两个环共享两个碳原子并且键介于两个共用碳原子之间)和桥环(两个环共享两个碳原子，但无共用键)。环烷基可经由任何环原子连接，除非此种连接会违反价键要求，并且当指出时，可任选地包括一个或多个非氢取代基，除非此种取代会违反价键要求。
单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和其类似基团。稠合双环环烷基的实例包括双环[2.1.0]戊基(即双环[2.1.0]戊-1-基、双环[2.1.0]戊-2-基和双环[2.1.0]戊-5-基)、双环[3.1.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0]辛基、双环[4.3.0]壬基、双环[4.4.0]癸基和其类似基团。桥联环烷基的实例包括双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[4.1.1]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[4.2.2]癸基、双环[4.3.1]癸基、双环[3.3.3]十一烷基、双环[4.3.2]十一烷基、双环[4.3.3]十二烷基和其类似基团。螺环烷基的实例包括螺[3.3]庚基、螺[2.4]庚基、螺[3.4]辛基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基和其类似基团。分离的双环环烷基的实例包括衍生自以下的那些：双(环丁烷)、环丁烷环戊烷、双(环戊烷)、环丁烷环己烷、环戊烷环己烷、双(环己烷)等。
“环烷二基”是指二价环烷基，其中环烷基如上所定义并且一般具有指定数目的碳原子(例如，C3-4环烷二基是指具有3至4个(即3或4个)碳原子的环烷二基，C3-6环烷二基是指具有3至6个碳原子的环烷二基，以此类推)。环烷二基的实例包括环丙-1,1-二基、环丙-1,2-二基、环丁-1,1-二基、环丁-1,2-二基和其类似基团。
“亚环烷基”是指二价单环环烷基，其中环烷基如上所定义，其经由基团的单个碳原子连接，并且一般具有构成环的指定数目的碳原子(例如，C3-6亚环烷基是指具有3至6个碳原子作为环成员的亚环烷基)。实例包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。
“环烯基”是指部分不饱和单环和双环烃基，其一般具有构成一个或多个环的指定数目的碳原子。与环烷基一样，双环环烯基可包括孤立环、螺环、稠环或桥环。类似地，环烯基可经由任何环原子连接，并且当指出时，可任选地包括一个或多个非氢取代基，除非此种连接或取代会违反价键要求。环烯基的实例包括上述环烷基的部分不饱和类似物，诸如环丁烯基(即环丁烯-1-基和环丁烯-3-基)、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基和其类似基团。
“芳基”是指完全不饱和单环芳烃和具有至少一个芳环的多环烃，单环和多环芳基一般均具有构成其环成员的指定数目的碳原子(例如，C6-14芳基是指具有6至14个碳原子作为环成员的芳基)。所述基团可经由任何环原子连接，并且当指出时，可任选地包括一个或多个非氢取代基，除非此种连接或取代会违反价键要求。芳基的实例包括苯基、联苯基、苯并环丁烯基(cyclobutabenzenyl)、茚基、萘基、苯并环庚基、亚联苯基、芴基、衍生自环庚三烯阳离子的基团和其类似基团。
“亚芳基”是指二价芳基，其中芳基如上所定义。亚芳基的实例包括亚苯基(即苯-1,2-二基)。
“杂环”与“杂环基”可互换使用并且是指饱和或部分不饱和单环或双环基团，其具有由碳原子和1至4个独立选自氮、氧和硫的杂原子构成的环原子。单环和双环基团一般在其一个或多个环中均具有指定数目的碳原子(例如，C2-8杂环基是指具有2至8个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂环基)。与双环环烷基一样，双环杂环基可包括孤立环、螺环、稠环和桥环，在其中至少一个环包含一个或多个杂原子。杂环基可经由任何环原子连接，并且当指出时，可任选地包括一个或多个非氢取代基，除非此种连接或取代会违反价键要求或产生化学上不稳定的化合物。杂环基的实例包括环氧乙烷基、噻喃基(thiiranyl)、氮丙啶基(例如，氮丙啶-1-基和氮丙啶-2-基)、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、1,4-噻噁烷、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、1,4-氮硫杂环己烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环戊烷基、1,4-氧氮杂环戊烷基、1,4-二硫杂环戊烷基、1,4-硫氮杂环戊烷基、1,4-二氮杂环戊烷基、3,4-二氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1,2-二氢吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,6-二氢嘧啶基、1,2,3,4-四氢嘧啶基和1,2-二氢吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪基。
“杂环-二基”是指经由基团的两个环原子连接的杂环基，其中杂环基如上所定义。它们一般在其一个或多个环中具有指定数目的碳原子(例如，C2-8杂环-二基是指具有2至8个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂环-二基)。杂环-二基的实例包括上述杂环基的多价类似物，诸如吗啉-3,4-二基、吡咯烷-1,2-二基、1-吡咯烷基-2-亚基、1-吡啶基-2-亚基、1-(4H)-吡唑基-5-亚基、1-(3H)-咪唑基-2-亚基、3-噁唑基-2-亚基、1-哌啶基-2-亚基、1-哌嗪基-6-亚基和其类似基团。
“杂芳族”与“杂芳基”可互换使用并且是指不饱和单环芳族基团和具有至少一个芳环的多环基团，其中每个基团均具有由碳原子和1至4个独立选自氮、氧和硫的杂原子构成的环原子。单环和多环基团一般均具有指定数目的碳原子作为环成员(例如，C1-9杂芳基是指具有1至9个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂芳基)，并且可包括任何双环基团，其中任何以上列出的单环杂环稠合至苯环。杂芳基可经由任何环原子(或对于稠环而言，多个环原子)来连接，并且当指示时，可任选地包括一个或多个非氢取代基，除非此种连接或取代会违反价键要求或产生化学上不稳定的化合物。杂芳基的实例包括单环基团，诸如吡咯基(例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
杂芳基的实例还包括双环基团，诸如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、1H-吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、1H-异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并三唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、7H-嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基、嘧啶并[4,5-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基和4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基。
“亚杂芳基”是指经由基团的两个环原子连接的杂芳基，其中杂芳基如上所定义。它们一般在其一个或多个环中具有指定数目的碳原子(例如，C3-5亚杂芳基是指具有3至5个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的亚杂芳基)。亚杂芳基的实例包括上述杂芳基的多价类似物，诸如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、吡唑-4,5-二基、吡唑-3,4-二基和其类似基团。
“氧代”是指双键键合的氧(＝O)。
“离去基团”是指在破碎过程期间离开分子的任何基团，所述破碎过程包括取代反应、消去反应和加成-消去反应。离去基团可为离核的，其中基团携带原先充当离去基团与分子之间的键的一对电子离去；或可为离电子的，其中基团在不携带一对电子的情况下离去。离核离去基团离去的能力取决于其碱性强度，其中最强的碱为最差的离去基团。常见的离核离去基团包括氮(例如，来自重氮盐)；磺酸盐，包括烷基磺酸盐(例如，甲磺酸盐)、氟烷基磺酸盐(例如，三氟甲磺酸盐、六氟甲磺酸盐、全氟丁基磺酸盐和三氟乙基磺酸盐)以及芳基磺酸盐(例如甲苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐和间硝基苯磺酸盐)。其他包括碳酸根、卤离子、羧酸根阴离子、酚酸根离子和醇盐。一些较强的碱(诸如NH2 -和OH-)可通过用酸处理来制得较佳的离去基团。常见的离电子离去基团包括质子、CO2和金属。
“相反的对映异构体”是指作为参考分子的不重叠镜像的分子，其可通过反转参考分子的所有立体异构源中心而获得。例如，如果参考分子具有S绝对立体化学构型，则相反的对映异构体具有R绝对立体化学构型。同样，如果参考分子具有S,S绝对立体化学构型，则相反的对映异构体具有R,R立体化学构型，以此类推。
具有给定立体化学构型的化合物的“立体异构体(Stereoisomer)”和“立体异构体(stereoisomers)”是指化合物的相反对映异构体以及任何非对映异构体，包括化合物的几何异构体(Z/E)。例如，如果化合物具有S,R,Z立体化学构型，则其立体异构体将包括其具有R,S,Z构型的相反对映异构体，以及其具有S,S,Z构型、R,R,Z构型、S,R,E构型、R,S,E构型、S,S,E构型和R,R,E构型的非对映异构体。如果未指定化合物的立体化学构型，则“立体异构体”是指化合物的任一种可能的立体化学构型。
“基本上纯的立体异构体”和其变型是指含有具有特定立体化学构型的化合物的样品，并且所述化合物占所述样品的至少约95％。
“纯的立体异构体”和其变型是指含有具有特定立体化学构型的化合物的样品，并且所述化合物占所述样品的至少约99.5％。
“受试者”是指哺乳动物，包括人类。
“药学上可接受的”物质是指适合于向受试者施用的那些物质。
“治疗(Treating)”是指逆转、缓解、抑制此术语所应用的疾病、病症或疾患的进展或预防所述疾病、病症或疾患；或逆转、缓解、抑制此类疾病、病症或疾患的一种或多种症状的进展或预防此类疾病、病症或疾患的一种或多种症状。
“治疗(Treatment)”是指如上刚刚定义的“治疗(treating)”的行为。
“药物”、“药物物质”、“活性药物成分”和其类似用语是指可用于治疗需要治疗的受试者的化合物(例如，式1的化合物，包括亚类化合物和说明书中具体命名的化合物)。
药物的“有效量”、药物的“治疗有效量”和其类似用语是指可用于治疗受试者并且尤其可取决于受试者的体重和年龄以及施用途径的药物的量。
“赋形剂”是指药物的任何稀释剂或媒介物。
“药物组合物”是指一种或多种药物物质与一种或多种赋形剂的组合。
“药物产品”、“药物剂型”、“剂型”、“最终剂型”和其类似用语是指适用于治疗需要治疗的受试者的药物组合物，并且一般可呈片剂、胶囊、含有散剂或颗粒的小袋、液体溶液或悬浮液、贴剂、薄膜和其类似物。
“与5-HT4R相关的疾患”和其类似短语涉及受试者中的疾病、病症或疾患，其中5-HT4R的激活(激动)可提供治疗或预防益处。
说明书中可使用以下缩写：Ac(乙酰基)；ACN(乙腈)；AIBN(偶氮二异丁腈)；API(活性药物成分)；aq(水溶液)；B2pin2(4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷))；BINAP(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)；Bn(苄基)；Boc(叔丁氧羰基)；Cbz(苄氧羰基)；CDI(1,1'-羰基二咪唑)；dba(二亚苄叉丙酮)；DAST(N,N-二乙氨基三氟化硫)；DCC(1,3-二环己基碳二亚胺)；DCE(1,1-二氯乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DIAD(偶氮二羧酸二异丙酯)；DIBAL-H(氢化二异丁基铝)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，许尼希(Hünig)碱)；DMA(N,N-二甲基乙酰胺)；DMAP(4-二甲氨基吡啶)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；dppf(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)；DTT(二硫苏糖醇)；EC50(半最大响应时的有效浓度)；EDA(乙氧基化十二醇，
Figure BDA0003925885090000141
35)；EDC(N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺)；EDTA(乙二胺四乙酸)；ee(对映异构体过量)；eq(当量)；Et(乙基)；Et3N(三乙胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；HATU(2-(3H[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(V))；HEPES(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸)；HOAc(乙酸)；HOBt(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇)；IC50(50％抑制时浓度)；IPA(异丙醇)；IPAc(乙酸异丙酯)；IPE(异丙醚)；KOt-Bu(叔丁醇钾)；LDA(二异丙基氨基锂)；LiHMDS(双(三甲基硅烷基)氨基锂)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；MTBE(甲基叔丁醚)；mp(熔点)；n-BuLi(正丁基锂)；NaOt-Bu(叔丁醇钠)；NBS(N-溴琥珀酰亚胺)；NCS(N-氯琥珀酰亚胺)；NIS(N-碘琥珀酰亚胺)；NMM(N-甲基吗啉)；NMP(N-甲基吡咯烷酮)；OTf(三氟甲磺酸盐)；PdCl2(dtbpf)(二氯[1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]钯(II))；PE(石油醚)；Ph(苯基)；pEC50(-log10(EC50)，其中EC50以摩尔(M)单位给出)；pIC50(-log10(IC50)，其中IC50以摩尔(M)单位给出)；Pr(丙基)；c-Pr(环丙基)，i-Pr(异丙基)；PTFE(聚四氟乙烯)；Py(吡啶)；Rac(外消旋)；RT(室温，大约20℃至25℃)；SEM(2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基)；SEM-Cl((2-氯甲氧基乙基)三甲基硅烷)；SFC(超临界流体色谱法)；T3P(2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦杂环己烷2,4,6-三氧化物)；TBAF(四丁基氟化铵)；TBS(叔丁基二甲基硅烷基)；TBSCl(叔丁基氯二甲基硅烷)；TCEP(三(2-羧乙基)膦)；TEMPO((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(2,2,2-三氟乙酸酐)；THF(四氢呋喃)；TLC(薄层色谱法)；TMEDA(四甲基乙二胺)；TMS(三甲基硅烷基)；以及Tris缓冲液(2-氨基-2-羟甲基-丙-1,3-二醇缓冲液)。
如下所述，本公开涉及式1的化合物和其药学上可接受的盐。本公开还涉及用于制备式1的化合物的材料和方法，包含所述化合物的药物组合物，以及式1的化合物和其药学上可接受的盐(任选地与其他药理活性剂组合)在治疗与5-HT4R相关的疾病、病症或疾患(包括肠胃蠕动障碍)中的用途。
式1的化合物包括那些，其中(1)：
Figure BDA0003925885090000151
m为选自0和1的整数；
R1为甲基并且R2为氢，或R1与R2一起形成桥联分别与R1和R2连接的氧和碳原子的乙-1,2-二基；
R3和R4各自独立地选自氢、卤基、C1-4烷基和C1-3烷氧基；
R5和R6各自独立地选自氢和未经取代或经选自羟基、膦酰基、磺基和氨基的任选的取代基取代的C1-4烷基，其中任选的氨基取代基未经取代或经1或2个独立选自C1-3烷基的任选的取代基取代；
X1选自键和甲烷-1,1-二基；
X2选自
(a)戊烷-1,5-二基，其未经取代或经1至5个独立地选自卤基和C1-3烷基的任选的取代基取代，其中戊烷-1,5-二基取代基中的一个碳原子可任选地经一个氧原子置换，限制条件为所述氧原子直接键合至戊烷-1,5-二基取代基内的两个碳原子上；和
(b)由下式表示的部分
Figure BDA0003925885090000161
其中
Ra和Rb各自为氢或一起表示氧代；并且
q为选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数；
X3选自
(a)C1-11烷二基，其中烷二基取代基的0至3个碳原子可任选地经氧原子一对一地置换，限制条件为每个置换氧原子直接键合至烷二基取代基内的两个碳原子上并且任何两个置换氧原子由至少一个碳原子隔开；和
(b)由下式表示的部分，
Figure BDA0003925885090000162
其中r为选自1、2、3、4、5、6和7的整数；并且
X4选自
(a)经3至6个羟基取代基取代的C3-6烷基；
(b)经膦酰基或磺基取代基取代的C1-3烷基；以及
(c)经3至6个独立地选自羟基和羟甲基的取代基取代的环己基；
其中式1以及X2和X3的式中的带括号部分分别出现m、q或r次，并且每个
Figure BDA0003925885090000171
表示X2和X3的式中的连接点。
除先前段落中的实施方案(1)外，式1的化合物还包括那些，其中：
(2)R1为甲基并且R2为氢。
除先前段落中的实施方案(2)外，式1的化合物还包括那些，其中：
(3)X1为键。
除以上实施方案(1)外，式1的化合物还包括那些，其中：
除以上实施方案(1)外，式1的化合物还包括那些，其中：
(4)R1与R2一起形成桥联分别与R1和R2连接的氧和碳原子的乙-1,2-二基。
除先前段落中的实施方案(4)外，式1的化合物还包括那些，其中：
(5)X1为键；或者
(6)X1为甲烷-1,1-二基。
除前述段落中的实施方案(1)至(6)以外，式1的化合物还包括那些，其中：
(7)R3和R4各自独立地选自氢、C1-4烷基和C1-3烷氧基；
(8)R3和R4各自独立地选自氢和C1-3烷氧基；或者
(9)R3和R4各自独立地选自氢和甲氧基。
除前述段落中的实施方案(7)至(9)外，式1的化合物还包括那些，其中：
(10)R3与R4不同。
除以上实施方案(1)至(6)以外，式1的化合物还包括那些，其中：
(11)R3和R4各自为氢。
除前述段落中的实施方案(1)至(11)外，式1的化合物还包括那些，其中：
(12)X2为戊烷-1,5-二基，其未经取代或经1至5个独立地选自卤基和C1-3烷基的任选的取代基取代，其中戊烷-1,5-二基取代基中的一个碳原子可任选地经一个氧原子置换，限制条件为所述氧原子直接键合至戊烷-1,5-二基取代基内的两个碳原子上；
(13)X2为戊烷-1,5-二基，其未经取代或经1至5个独立地选自C1-3烷基的任选的取代基取代，其中戊烷-1,5-二基取代基中的一个碳原子可任选地经一个氧原子置换，限制条件为所述氧原子直接键合至戊烷-1,5-二基取代基内的两个碳原子上；
(14)X2为戊烷-1,5-二基，其未经取代或经1至5个选自甲基和乙基的任选的取代基取代，其中戊烷-1,5-二基取代基中的一个碳原子可任选地经一个氧原子置换，限制条件为所述氧原子直接键合至戊烷-1,5-二基取代基内的两个碳原子上；或者
(15)X2为戊烷-1,5-二基，其未经取代或经1至5个选自甲基的任选的取代基取代，其中戊烷-1,5-二基取代基中的一个碳原子可任选地经一个氧原子置换，限制条件为所述氧原子直接键合至戊烷-1,5-二基取代基内的两个碳原子上。
除前述段落中的实施方案(12)至(15)外，式1的化合物还包括那些，其中：
(16)X2为未经取代或经1至3个任选的取代基取代的戊烷-1,5-二基；
(17)X2为未经取代或经1或2个任选的取代基取代的戊烷-1,5-二基；
(18)X2为未经取代或经1个任选的取代基取代的戊烷-1,5-二基；或者
除以上实施方案(12)外，式1的化合物还包括那些，其中：
(19)X2为未取代的戊烷-1,5-二基。
除前述段落中的实施方案(12)至(19)外，式1的化合物还包括那些，其中：
(20)X2为–(CH2)2O(CH2)2-；或
(21)X2为戊烷-1,5-二基，其中戊烷-1,5-二基取代基中没有碳原子任选地经氧原子置换。
除以上实施方案(1)至(21)外，式1的化合物还包括那些，其中：
(22)X2为由下式表示的部分
Figure BDA0003925885090000191
其中
Ra和Rb各自为氢或一起表示氧代；并且
q为选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数。
除先前段落中的实施方案(22)外，式1的化合物还包括那些，其中：
(23)Ra和Rb各自为氢；或
(24)Ra和Rb一起表示氧代。
除前述段落中的实施方案(22)至(24)外，式1的化合物还包括那些，其中：
(25)q为选自3、4、5、6、7、8、9和10的整数。
除前述段落中的实施方案(1)至(24)外，式1的化合物还包括那些，其中：
(26)R5选自氢和未取代的C1-4烷基；
(27)R5选自氢、甲基、乙基和异丙基；
(28)R5选自氢和甲基；或者
(29)R5为氢。
除前述段落中的实施方案(1)至(29)外，式1的化合物还包括那些，其中：
(30)X3为C1-11烷二基，其中烷二基取代基的0至3个碳原子可任选地经氧原子一对一地置换，限制条件为每个置换氧原子直接键合至烷二基取代基内的两个碳原子上并且任何两个置换氧原子由至少一个碳原子隔开；
(31)X3为C1-11烷二基，其中烷二基取代基的0至3个碳原子可任选地经氧原子一对一地置换，限制条件为每个置换氧原子直接键合至烷二基取代基内的两个碳原子上并且任何两个置换氧原子由至少两个碳原子隔开；
(32)X3为C1-11烷二基，其中烷二基取代基的0至3个碳原子可任选地经氧原子一对一地置换，限制条件为每个置换氧原子直接键合至烷二基取代基内的两个碳原子上，任何两个置换氧原子由至少两个碳原子隔开，并且没有一个氧原子直接键合至烷二基取代基的末端碳原子上；
(33)X3为-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；
(34)X3为–(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；
(35)X3为C1-11烷二基，其中烷二基取代基中没有碳原子经氧原子置换；
(36)X3为C1-7烷二基，其中烷二基取代基中没有碳原子经氧原子置换；
(37)X3为由下式表示的部分，
Figure BDA0003925885090000211
其中r为选自1、2、3、4、5、6和7的整数；
(38)X3为由下式表示的部分，
Figure BDA0003925885090000212
其中r为选自1、2、3、4、5、6和7的整数；或
(39)X3为由下式表示的部分，
Figure BDA0003925885090000213
其中r为选自1、2、3、4、5、6和7的整数。
除前述段落中的实施方案(37)至(39)外，式1的化合物还包括那些，其中：
(40)r为选自3、4、5、6和7的整数。
除前述段落中的实施方案(1)至(40)外，式1的化合物还包括那些，其中：
(41)R6选自氢和未经取代或经选自羟基、膦酰基、磺基和二甲氨基的任选的取代基取代的C1-3烷基；
(42)R6选自氢、甲基、羟乙基、膦酰基乙基、磺乙基和二甲氨基丙基；或者
(43)R6为氢。
除前述段落中的实施方案(1)至(43)外，式1的化合物还包括那些，其中：
(44)X4为经3至6个羟基取代基取代的C3-6烷基；
(45)X4为经3至6个羟基取代基取代的己基；
(46)X4为2,3,4,5,6-五羟基己基；
(47)X4为(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基或其立体异构体；
(48)X4为经膦酰基或磺基取代基取代的C1-3烷基；
(49)X4为膦酰基乙基；
(50)X4为磺乙基；
(51)X4为经3至6个独立地选自羟基和羟甲基的取代基取代的环己基；
(52)X4为2,3,4,5-四羟基-5-(羟甲基)环己基；或者
(53)X4为(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5-四羟基-5-(羟甲基)环己基或其立体异构体。
式1的化合物包括前述段落中描述的实施方案(1)至(53)以及在实施例中具体命名的所有化合物，并且可以盐、络合物、溶剂化物、水合物和液晶形式存在。同样，作为盐的式1的化合物可以络合物、溶剂化物、水合物和液晶形式存在。
式1的化合物可形成药学上可接受的络合物、盐、溶剂化物和水合物。这些盐包括酸加成盐(包括二酸)和碱式盐。药学上可接受的酸加成盐包括衍生自无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸和亚磷酸的盐，以及衍生自有机酸诸如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂族磺酸和芳族磺酸等的无毒盐。此类盐包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。
药学上可接受的碱式盐包括衍生自碱的盐，包括金属阳离子(诸如碱金属阳离子或碱土金属阳离子)以及胺。合适的金属阳离子的实例包括钠、钾、镁、钙、锌和铝。合适的胺的实例包括精氨酸、N,N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、甘氨酸、赖氨酸、N-甲基葡糖胺、乙醇胺、2-氨基-2-羟甲基丙-1,3-二醇和普鲁卡因。关于有用的酸加成盐和碱式盐的讨论，参见S.M.Berge等人,J.Pharm.Sci.(1977)66:1-19；还参见Stahl和Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(2002)。
药学上可接受的盐可使用各种方法来制备。例如，式1的化合物可与适当的酸或碱反应以得到所要盐。或者，式1的化合物的前体可与酸或碱反应以去除酸不稳定性或碱不稳定性保护基或打开前体的内酯或内酰胺基团。另外，通过用适当的酸或碱处理或通过与离子交换树脂接触，可将式1的化合物的盐转化为另一种盐(或游离形式)。反应之后，如果盐从溶液中析出，则其可通过过滤来分离，或通过蒸发以回收盐。盐的电离程度可在完全电离至几乎非电离之间变化。
式1的化合物可以在完全无定形至完全结晶范围内的固态连续体形式存在。术语“无定形”是指一种状态，在所述状态下材料缺乏分子层面上的长程有序并且取决于温度可展现固体或液体的物理性质。通常，此类材料不能给出独特的X射线衍射图案并且虽然展现出固体性质，但更正式地描述为液体。在加热时，发生从固体至液体性质的变化，其特征在于状态的变化，通常为二级变化(“玻璃化转变”)。术语“结晶”是指一种固相，在所述固相下材料具有分子层面上的规则有序的内部结构并且给出带有限定峰的独特X射线衍射图案。此类材料在充分加热时还将呈现出液体性质，但自固体至液体的变化的特征在于相变，通常为一级(“熔点”)。
式1的化合物也可以未溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”描述了包含化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子络合物。术语“水合物”为其中溶剂为水的溶剂化物。药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可经同位素取代(例如，D2O、丙酮-d6、DMSO-d6)的那些。
用于有机化合物的溶剂化物和水合物的目前公认的分类系统为区别单独晶格点、通道、以及金属离子的配位溶剂化物和水合物的分类系统。参见，例如K.R.Morris(H.G.Brittain编)Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。单独晶格点溶剂化物和水合物为其中通过介入有机化合物的分子使溶剂(例如水)分子彼此直接接触分离的溶剂化物和水合物。在通道溶剂化物中，溶剂分子位于晶格通道中，在所述晶格通道中其紧邻其他溶剂分子。在金属离子的配位溶剂化物中，溶剂分子键合至金属离子上。
当溶剂或水紧密结合时，络合物将具有不依赖于湿度的明确定义的立体化学结构。然而，当溶剂或水的结合力较弱时(如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中那样)，水或溶剂的含量将取决于湿度和干燥条件。在此情况下，通常将观察到非化学计量。
式1的化合物还可以多组分络合物(除了盐和溶剂化物外)形式存在，其中化合物(药物)和至少一种其他组分以化学计量或非化学计量的量存在。此类型的络合物包括笼形物(药物-宿主包合络合物)和共晶体。后者通常定义为通过非共价相互作用结合在一起的中性分子成分的结晶络合物，但也可为中性分子与盐的络合物。共晶体可通过熔融结晶、通过从溶剂中重结晶、或通过将组分物理研磨在一起来制备。参见，例如O.Almarsson和M.J.Zaworotko,Chem.Commun.(2004)17:1889-1896。有关多组分络合物的一般综述，参见J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.(1975)64(8):1269-88。
当处于合适的条件下时，式1的化合物可以介晶态(中间相或液晶)形式存在。介晶态介于真实的结晶态与真实的液态(熔融态或溶液态)之间。由于温度变化而产生的介晶现象描述为“热致性”，而由于添加第二组分(诸如水或另一种溶剂)而产生的介晶现象描述为“溶致性”。具有形成溶致中间相的潜力的化合物描述为“两亲的”，并且包括具有极性离子部分(例如-COOˉNa+、-COOˉK+、-SO3ˉNa+)或极性非离子部分(诸如-NˉN+(CH3)3)的分子。参见，例如N.H.Hartshorne和A.Stuart,Crystals and the Polarizing Microscope(第4版,1970)。
每种式1的化合物可以多晶型物、立体异构体、互变异构体或其某种组合形式存在，可经同位素标记，可由前药的施用产生或在施用后形成代谢物。
“前药”是指几乎不具有或不具有药理活性的化合物，当在体内代谢时，所述化合物经历向具有所需药理活性的化合物的转化。前药可如例如在H.Bundgaar,Design ofProdrugs(1985)中所述通过用“前部分”置换药理活性化合物中存在的适当官能团来制备。前药的实例包括分别具有羧酸、羟基或氨基官能团的式1的化合物的酯、醚或酰胺衍生物。有关前药的进一步讨论，参见，例如T.Higuchi和V.Stella“Pro-drugs as Novel DeliverySystems,”ACS Symposium Series 14(1975)以及E.B.Roche编,Bioreversible Carriersin Drug Design(1987)。
“代谢物”是指当施用药理活性化合物时在体内形成的化合物。实例包括分别具有甲基、烷氧基、叔氨基、仲氨基、苯基和酰胺基团的式1的化合物的羟甲基、羟基、仲氨基、伯氨基、苯酚和羧酸衍生物。
式1的化合物可以立体异构体形式存在，所述立体异构体是由一个或多个立体中心、一个或多个双键或这两者的存在而产生。立体异构体可为纯的、基本上纯的或混合物。此类立体异构体也可由其中抗衡离子具有光学活性的酸加成盐或碱式盐产生，例如，当抗衡离子为D-乳酸或L-赖氨酸时。
式1的化合物可以互变异构体形式存在，所述互变异构体为由互变异构作用产生的异构体。互变异构的异构现象包括例如亚胺-烯胺、酮基-烯醇、肟-亚硝基和酰胺-亚胺酸互变异构现象。
式1的化合物可呈现多于一种类型的异构现象。
几何(顺式/反式)异构体可通过常规技术诸如色谱法和分段结晶分离。
用于制备或分离具有特定立体化学构型的化合物的常规技术包括由合适的光学纯前体进行手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。或者，外消旋体(或外消旋前体)可与合适的光学活性化合物例如醇反应，或在式1的化合物包含酸性或碱性部分的情况下，与酸或碱诸如酒石酸或1-苯乙胺反应。所得非对映异构混合物可通过色谱法、分段结晶等来分离，并且适当的非对映异构体转化为具有必需立体化学构型的化合物。关于分离立体异构体的技术的进一步讨论，参见E.L.Eliel和S.H.Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)。
式1的化合物可具有同位素变化，其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界通常发现的原子的原子置换。适于包含在式1的化合物中的同位素包括例如氢的同位素，诸如2H和3H；碳的同位素，诸如11C、13C和14C；氮的同位素，诸如13N和15N；氧的同位素，诸如15O、17O和18O；硫的同位素，诸如35S；氟的同位素，诸如18F；氯的同位素，诸如36Cl以及碘的同位素，诸如123I和125I。同位素变化(例如，氘2H)的使用可提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如，增加的体内半衰期或减少的剂量要求。另外，所公开的化合物的某些同位素变化可掺入放射性同位素(例如，氚3H或14C)，这可能在药物和/或底物组织分布研究中有用。用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)的取代可适于在正电子发射断层扫描(PET)研究中用于检查底物受体占据率。同位素标记的化合物可通过与本公开中别处描述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的试剂来制备。
式1的化合物可使用下述技术来制备。其中一些方案和实施例可省略以下细节：常见反应，包括氧化、还原等等；分离技术(萃取、蒸发、沉淀、色谱、过滤、研磨、结晶等)以及分析程序，其为有机化学领域的普通技术人员已知的。此类反应和技术的细节可见于几篇论文中，包括Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations(1999)以及Michael B.Smith和其他人,Compendium of Organic Synthetic Methods(1974和以下等等)编辑的多卷丛书。起始材料和试剂可获自商业来源或可使用文献方法制备。一些反应方案可省略从化学转变产生的次要产物(例如，酯水解产生的醇、二酸脱羧产生的CO2等等)。另外，在一些情况下，反应中间体可用于后续步骤而无需分离或纯化(即原位)。
在以下的一些反应方案和实施例中，某些化合物可使用保护基来制备，所述保护基防止在另外的反应位点处的不希望的化学反应。保护基也可用来提高溶解度或以另外的方式修改化合物的物理性质。有关保护基策略的讨论、用于放置和去除保护基的材料和方法的描述、以及用于常见官能团(包括胺、羧酸、醇、酮、醛等)的有用保护基的汇编，参见T.W.Greene和P.G.Wuts,Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)以及P.Kocienski,Protective Groups(2000)。
一般而言，在说明书通篇中所述的化学转变可使用基本上化学计量的量的反应物来进行，但某些反应可受益于使用过量的一种或多种反应物。另外，整个说明书中公开的许多反应可在大约室温(RT)和环境压力下进行，但取决于反应动力学、产率等，某些反应可在高压下进行或采用较高温度(例如回流条件)或较低温度(例如-78℃至0℃)。在本公开和权利要求书中对化学计量范围、温度范围、pH范围等任何提及，不管是否明确使用“范围”一词，还包括所指示的端点。
许多化学转变也可采用一种或多种相容溶剂，所述一种或多种相容溶剂可影响反应速率和产率。取决于反应物性质，一种或多种溶剂可为极性质子性溶剂(包括水)、极性非质子性溶剂、非极性溶剂或某些组合。代表性溶剂包括饱和脂族烃(例如，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、甲基环己烷)；芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯)；卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂族醇(例如甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚(例如二乙醚、二异丙醚、二丁醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷)；酮(例如丙酮、甲乙酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶剂(例如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶剂(例如，二硫化碳、二甲亚砜、四氢噻吩-1,1,-二氧化物)；以及含磷溶剂(例如，六甲基磷酰三胺)。
在以下方案中，取代基标识符(m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3和X4)如上针对式1所定义。然而，如先前所述，一些起始材料和中间体可包含保护基，所述保护基在最终产物之前被去除。在此类情况下，取代基标识符是指式1中定义的部分以及具有适当保护基团的那些部分(除非明确展示)。例如，方案中的起始材料或中间体可包含具有潜在反应性羟基的X2取代基。在此类情况下，X1可包括具有或不具有比方说连接至氧原子的TBS或Ac基团的部分。
方案A和B展示制备式1的化合物的一般方法。按照方案A中描绘的方法，使苯甲酸衍生物(A1)与氨基哌啶衍生物(A2)反应，得到胺保护的哌啶中间体(A3)。在方案A(和方案B)中，PG表示合适的胺保护基，诸如Boc、Cbz、Bn等。所述反应可使用标准酰胺偶联剂诸如HATU、DCC、EDC盐酸盐、T3P或2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物，在非亲核碱(例如Et3N、DIPEA)和一种或多种相容溶剂(例如ACN、DCM、DMA、DMF、NMP、吡啶、THF)存在下并且在约室温至约80℃范围内的温度下进行。可使用HOBt来促进反应。哌啶中间体(A3)(对于Boc去除)在室温或低于室温下，通过用浓强酸(诸如4M HCl的二噁烷溶液)处理或(对于Cbz或Bn的去除)在约室温至约50℃范围内的温度下，在催化剂(例如，Pd/C)和合适的溶剂(例如，MeOH)存在下与H2反应来脱保护。使所得脱保护的哌啶中间体(A4)与溴烷基(A5，R7＝甲基或乙基)在高温(高达约80℃)下，在无机碱(例如K2CO3)、催化剂(NaI或KI)和极性非质子性溶剂(例如DMF、ACN)存在下反应，得到酯中间体(A6)。随后将酯(A6)在约10℃至约80℃范围内的温度下，在合适的溶剂(例如MeOH、THF)中用碱水溶液(NaOH、LiOH)处理来水解，得到羧酸中间体(A7)。
Figure BDA0003925885090000291
对于其中m为1的式1的化合物，羧酸中间体(A7)与胺(A8，R8＝甲基或乙基)反应，得到酯中间体(A9)。随后将酯(A9)进行碱水解，得到倒数第二个羧酸中间体(A10)，所述中间体与胺(A11)反应，得到式1的化合物(m＝1)。或者，使羧酸中间体(A7)与胺(A11)反应，得到m为0的式1的化合物。使用酰胺偶联剂和上述条件进行用于制备酯中间体(A9)和式1的化合物的步骤。
Figure BDA0003925885090000301
如方案B中可见，步骤的顺序可以改变。根据方案B中所述的方法，使哌啶衍生物(B1)与溴烷基(A5)在高温(高达约80℃)下在无机碱(例如K2CO3)、催化剂(NaI或KI)和极性非质子性溶剂(例如，DMF、ACN)存在下反应，得到胺保护的酯中间体(B2)。去除胺保护基，得到脱保护的酯中间体(B3)，其随后与苯甲酸衍生物(A1)反应以得到酯中间体(A6)。使用上述试剂和条件进行酰胺偶联。接着使用方案A中所述的方法将酯中间体(A6)转化为式1的化合物。
方案中所描绘的方法可根据需要变化。例如，保护基可经添加或去除，并且中间体或产物可经由例如烷化、酰化、卤化、水解、氧化、还原、酰胺化、磺化、炔化、过渡金属催化的交叉偶联反应和其类似作用来进一步精心设计以得到所需最终产物。此外，包含立体异构体的混合物的任何中间体或最终产物可任选地通过手性柱色谱法(例如，超临界流体色谱法)或通过如上所述用光学纯试剂衍生化而纯化，以得到所需立体异构体。
应当评估式1的化合物(包括以上命名的化合物)和其药学上可接受的络合物、盐、溶剂化物和水合物的生物制药特性，诸如在pH值、渗透性和其类似条件下的溶解度和溶液稳定性，以选择适当的剂型和施用途径。意图用于医药用途的化合物可呈结晶或无定形产物施用，并且可通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥、蒸发干燥、微波干燥或射频干燥的方法，例如呈固体栓、散剂或膜剂获得。
式1的化合物可单独施用或彼此组合施用，或与一种或多种与式1的化合物不同的药理活性化合物组合施用。通常，这些化合物中的一者或多者作为药物组合物(制剂)与一种或多种药学上可接受的赋形剂联合施用。赋形剂的选择尤其取决于施用方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质。有用的药物组合物和其制备方法可见于例如A.R.Gennaro(编),Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版,2000)中。
式1的化合物可经口施用。适用于经口施用的制剂包括固体、半固体和液体系统，诸如片剂；含有多微粒或纳米微粒、液体或粉末的软胶囊或硬胶囊；口含锭，其可为填充液体的；咀嚼剂；凝胶；快速分散剂型；膜剂；卵形体；喷雾；以及颊内或粘膜粘附贴剂。液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。此类制剂可用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)，并且通常包含载剂(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)和一种或多种乳化剂、悬浮剂或两者。液体制剂也可通过固体(例如，由小囊袋)的复原来制备。
式1的化合物也可用于快速溶解、快速崩解的剂型中，诸如Liang和Chen,ExpertOpinion in Therapeutic Patents(2001)11(6):981-986中所述的那些。
对于片剂剂型，取决于剂量，活性药物成分(API)可占剂型的约1重量％至约80重量％，或更通常地，占剂型的约5重量％至约60重量％。除API以外，片剂还可包含一种或多种崩解剂、粘合剂、稀释剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、C1-6烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预糊化淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂将占剂型的约1wt％至约25wt％或约5wt％至约20wt％。
粘合剂通常用于赋予片剂制剂以粘结性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，诸如乳糖(一水合物、经喷雾干燥的一水合物、无水)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂还可包含表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠和聚山梨酯80；以及助流剂，诸如二氧化硅和滑石粉。当存在时，表面活性剂可占片剂的约0.2wt％至约5wt％，而助流剂可占片剂的约0.2wt％至约1wt％。
片剂还可含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂可占片剂的约0.25wt％至约10wt％或约0.5wt％至约3wt％。
片剂共混物可直接压制或通过辊压压制成片剂。片剂共混物或共混物的一部分可替代地在压锭之前经湿法、干法或熔融制粒、熔融凝结或挤出。如果需要，则可在共混之前将一种或多种组分通过筛选或研磨或这两者进行筛分。最终剂型可包含一个或多个层并且可为经包衣、未经包衣或囊封的。示范性片剂可包含高达约80wt％的API、约10wt％至约90wt％的粘合剂、约0wt％至约85wt％的稀释剂、约2wt％至约10wt％的崩解剂以及约0.25wt％至约10wt％的润滑剂。有关共混、制粒、研磨、筛选、压锭、包衣的讨论以及制备药物产品的替代技术的说明，参见A.R.Gennaro(编),Remington:The Science and Practiceof Pharmacy(第20版,2000)；H.A.Lieberman等人(编),Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第1-3卷(第2版,1990)；以及D.K.Parikh&C.K.Parikh,Handbook ofPharmaceutical Granulation Technology,第81卷(1997)。
供人类或兽医使用的可消耗的口服膜剂为柔韧的水溶性或水可膨胀性薄膜剂型，其可迅速溶解或粘膜粘附。除API之外，典型膜剂还包括一种或多种成膜聚合物、粘合剂、溶剂、湿润剂、塑化剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂和溶剂。其他膜剂成分可包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、凉爽剂、助溶剂(包括油)、润滑剂、增积剂、消泡剂、表面活性剂和掩味剂。制剂的一些组分可执行多于一种功能。
除了给药要求之外，膜剂中API的量也可取决于其溶解度。如果为水溶性的，则API通常将占膜剂中非溶剂组分(溶质)的约1wt％至约80wt％或膜剂中溶质的约20wt％至约50wt％。溶解度较小的API可占组合物的较大比例，通常占膜剂中非溶剂组分的至多约88wt％。
成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成水胶体，并且通常占膜剂的约0.01wt％至约99wt％或约30wt％至约80wt％。
膜剂剂型通常通过蒸发干燥所包被在可剥离背衬支撑体或纸上的水性薄膜来制备，其可在干燥烘箱或隧道中(例如，在组合的包衣-干燥装置中)、在冻干设备中或在真空烘箱中。
适用于口服的固体制剂可包括立即释放型制剂和调控释放型制剂。调控释放型制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程控释放。有关合适的调控释放型制剂的一般说明，参见美国专利第6,106,864号。有关其他有用的释放技术的细节，诸如高能分散以及渗透性和包衣的颗粒，参见Verma等人,Pharmaceutical Technology On-line(2001)25(2):1-14。
为了提高它们的溶解度、溶出率、掩味、生物利用度或稳定性，可将式1的化合物与可溶性大分子实体(包括环糊精和其衍生物以及含聚乙二醇的聚合物)合并。例如，API-环糊精络合物一般适用于大多数剂型和施用途径。可使用包合和非包合络合物两者。作为与API直接络合的替代品，环糊精可用作辅助添加剂，即作为载剂、稀释剂或增溶剂。α-、β-和γ-环糊精通常用于这些目的。参见，例如WO 91/11172、WO 94/02518和WO98/55148。
如上所指出，一种或多种式1的化合物(包括以上具体命名的化合物)和其药物活性络合物、盐、溶剂化物和水合物可彼此组合或与一种或多种其他的活性药物活性化合物组合来治疗各种疾病、疾患和病症。在此类情况下，活性化合物可以如上所述的单一剂型来组合或可以药盒形式提供，所述药盒适用于组合物的共施用。所述药盒包含(1)两种或更多种不同的药物组合物，其中至少一种包含式1的化合物；以及(2)用于单独保存两种药物组合物的装置，诸如分装瓶或分装的箔包。此类药盒的一个实例是用于包装片剂或胶囊的熟悉的泡罩包装。所述药盒适合于施用不同类型的剂型(例如，经口和非经口)或以不同的给药间隔施用不同的药物组合物，或用于使不同的药物组合物彼此滴定。为了有助于患者顺从性，所述药盒通常包括用于施用的指导并且可配备有记忆辅助工具。
为了向人类患者施用，所要求和公开的化合物的总每日剂量通常在约0.1mg至约3000mg的范围内。总每日剂量可以单一或分次剂量形式施用并且在医师的裁量下，可处于以上给出的典型范围之外。尽管这些剂量是基于具有约60kg至约70kg体重的普通人类受试者，但医师将能够为体重超出所述体重范围的患者(例如婴儿)确定合适的剂量。
如上所述，式1的化合物可用于治疗指示5-HT4R的激活的疾病、病症或疾患。此类疾病、病症和疾患通常涉及在5-HT4R的抑制为其提供治疗益处的受试者中的任何不健康或异常状态。更具体地，此类疾病、病症或疾患胃肠动力疾病、病症或疾患或涉及对GI上皮的损害的疾病、病症或疾患。此类疾病、病症或疾患包括慢性特发性便秘、慢传输型便秘、阿片类药物引起的便秘、肠易激综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠内喂养不耐受、术后肠梗阻、术后胃肠功能障碍、糖尿病性胃轻瘫、特发性胃轻瘫、功能性腹痛、慢性假性肠梗阻、希赫什朋病、乳糜泻和短肠综合征。
可将所要求和公开的化合物与一种或多种其他药理活性化合物或疗法组合，以治疗一种或多种指示5-HT4R的疾病、病症或疾患。可能有用的组合包括式1的化合物与以下各物的组合：抗炎剂(包括类固醇)；促胃肠蠕动剂、止泻药、促分泌剂、抗生素、三环抗抑郁药、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、类加巴喷丁(gapapentinoid)。式1的化合物还可与用于溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的批准疗法组合。此类组合可提供显著的治疗优势，包括更少的副作用、改善的治疗服务不足患者人群的能力或协同活性。
生物活性
可使用多种方法(包括体外和体内方法)来测定式1的化合物的活性。可使用以下测定来确定实例化合物激活5-HT4(b)受体的能力。
按照制造商规程，在含有10％胎牛血清(GE Healthcare,Pittsburgh,PA)和10μg/mL嘌呤霉素(Thermo Fisher,Waltham,MA)的1:1DMEM/F12(Thermo Fisher,Waltham,MA)中培养过度表达带有N末端FLAG tag的全长人类5-HT4(b)受体的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞(Multispan Inc,Hayward,CA)，并以冷冻等分试样储存，以待用作供测定用的细胞。在测定之日，将细胞自冷冻储存库中取出，在1x Kreb的林格氏缓冲液(Zenbio,ResearchTriangle Park,NC)中洗涤两次，在1x Kreb的林格氏缓冲液中重悬至4x 106个细胞/mL。将100％DMSO中的测试化合物(50nL)声学分配于低容量的白色384孔聚丙烯板(Corning,Tewksbury,MA)中，接着每孔添加4x104个细胞，总体积为10μL。将细胞与测试化合物在黑暗中于室温下培育30分钟，并按照制造商规程，使用Cisbio HiRange cAMP测定药盒(Bedford,MA)测量cAMP积累。将在溶胞/检测缓冲液中稀释的抗cAMP抗体和d2-cAMP示踪剂在黑暗中培育1小时，并在Pherastar读板仪(BMG Labtech,Ortenberg,Germany)上测量结果。使用1μM 5-HT(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)作为100％活性，而单独的DMSO作为0％活性，对数据进行归一化。
实施例
以下实施例意图是说明性的而非限制性的，并且代表本发明的具体实施方案。
在以下实施例中，获得许多化合物的1H核磁共振(NMR)光谱。特征化学位移(δ)由四甲基硅烷以百万分之一的低场为单位给出，使用常规缩写来表示主要峰，包括s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰))和br(宽峰)。以下缩写用于常见溶剂：CDCl3(氘代氯仿)、DMSO-d6(氘代二甲亚砜)、CD3OD(氘代甲醇)、CD3CN(氘代乙腈)和THF-d8(氘代四氢呋喃)。质谱(针对[M+H]+的m/z)使用电喷雾电离(ESI-MS)或大气压化学电离(APCI-MS)质谱法来记录。
当指出时，某些制备和实施例的产物通过质谱触发的HPLC、快速色谱法、制备型TLC或SFC来纯化。反相色谱法通常在酸性条件(“酸模式”)下在柱(例如GeminiTM 5μm C18
Figure BDA0003925885090000361
AxiaTM,30x75mm,5μm)上进行，分别用含有0.035％和0.05％三氟乙酸(TFA)的ACN和水流动相洗脱；或在碱性条件(“碱性模式”)下，用均含有10mM NH4HCO3的水和20/80(v/v)水/乙腈流动相洗脱。制备型TLC通常在硅胶60F254板上进行。制备和实施例可采用SFC来分离对映异构体。通过色谱法分离后，去除溶剂，并通过在离心蒸发器(例如GeneVacTM)、旋转蒸发器、真空烧瓶等中干燥获得产物。反应通常在约1个大气压(14.7psi)的压力下，在惰性(例如氮气)或反应性(例如H2)气氛下进行。
制备1：(3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003925885090000362
向4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(5g，24.80mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加HATU(18.86g，49.60mmol)和DIPEA(9.62g，74.40mmol，12.96mL)。在20℃下，将反应混合物搅拌0.5小时。接着，在20℃下添加(3S,4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.83g，25.30mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时，随后浓缩以去除大部分DMF，用H2O(100mL)稀释，并用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用H2O(500mL×3)洗涤，然后用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(11.4g，粗制)。ESI-MS m/z[M+H]+414.3。
制备2：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000371
在0℃下向(3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.4g，25.62mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加HCl的二噁烷溶液(4M，120mL)。将反应混合物在15℃下搅拌0.5小时，接着浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.5g，粗制)。ESI-MS m/z[M+H]+314.0。
制备3：6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸甲酯
Figure BDA0003925885090000372
在15℃下向4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)苯甲酰胺(5g，14.28mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(3.95g，28.55mmol)、6-溴己酸甲酯(4.48g，21.41mmol)和NaI(214mg，1.43mmol)。将反应混合物加热至80℃，并在80℃下搅拌2小时，接着用H2O(100mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用H2O(300mL×3)洗涤，接着用盐水(300mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(30:1至10:1)的梯度纯化,并通过TLC(石油醚/EtOAc＝10:1，Rf＝0.06)证实产物。获得呈黄色油状的标题化合物(5.8g)。ESI-MS m/z[M+H]+442.3。
制备4：6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸
Figure BDA0003925885090000381
在0℃下向6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸甲酯(5.8g，13.12mmol)于MeOH(40mL)中的溶液中添加NaOH(1.57g，39.37mmol)于H2 O(20mL)中的溶液。将反应混合物加热至40℃达0.5小时。TLC(DCM/MeOH＝10:1)指示原始材料已消耗，并且形成一个新的主斑点(Rf＝0)。用1M HCl将反应混合物的pH调节至7，接着减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(7.5g，粗制)。ESI-MS m/z[M+H]+428.2。
制备5：3-羟基-4,4-二甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯
Figure BDA0003925885090000382
在0至10℃下，向KOH(245.8g，4.38mol)于MeOH(1050mL)中的溶液中添加4-氧代哌啶-1-甲酸乙酯(250g，1.46mol，219.3mL)。在0℃下搅拌混合物0.5小时。接下来，在N2气氛下在0℃下添加I2(407.7g，1.61mol，323.58mL)，并将混合物在25℃下搅拌12小时。TLC(石油醚/EtOAc＝2:1)指示起始材料(Rf＝0.40)已经消耗，并且形成主斑点(Rf＝0.20)。将残余物溶解于H2O(1.5L)中，并用EtOAc(1.5L×4)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(205g，粗制)。
制备6：3,4,4-三甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯
Figure BDA0003925885090000391
在0℃下，在N2下向3-羟基-4,4-二甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(205g，879mmol)于THF(1.25L)中的溶液中添加NaH(70.3g，1.76mol，纯度60％)。在0℃下搅拌混合物1小时。接下来，在0℃下逐滴添加MeI(374.2g，2.64mol，164.13mL)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC(石油醚/EtOAc＝2:1)指示起始材料(Rf＝0.20)已经消耗，并且形成主斑点(Rf＝0.50)。将混合物倾入饱和NH4Cl水溶液(4L)中，并用EtOAc(1L×3)萃取。将合并的有机层用盐水(800mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法，使用石油醚/EtOAc(10:1至3:1，Rf＝0.50)的梯度纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(190g，粗制)。ESI-MS m/z[M+H]+248.1。
制备7：3-甲氧基-4-氧代哌啶-1-甲酸乙酯
Figure BDA0003925885090000392
在10℃至20℃下向3,4,4-三甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(190g，768mmol)于THF(760mL)中的溶液中添加H2SO4(0.9M，853.71mL)(在水中0.9M)。将混合物在60℃下搅拌12小时，接着用饱和NaHCO3水溶液调节至pH 7-8，并用EtOAc(2.5L×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法，使用石油醚/EtOAc(8:1至0:1，Rf＝0.15)的梯度纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(165g，粗制)。
制备8：4-(二苄氨基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯
Figure BDA0003925885090000401
在0℃下向3-甲氧基-4-氧代哌啶-1-甲酸乙酯(165g，820mmol)于DCM(1500mL)中的溶液中添加二苄胺(161.77g，820.00mmol，157.05mL)和HOAc(9.85g，164mmol，9.38mL)。在25℃下搅拌3小时后，添加NaBH(OAc)3(260.69g，1.23mol)，并将混合物在25℃下搅拌12小时。TLC(石油醚/EtOAc＝2:1)指示起始材料(Rf＝0.15)已经消耗，并且形成两个新斑点(Rf＝0.30，0.38)。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH 7-8，并用EtOAc(500mL×2)萃取。将合并的有机层在真空下浓缩，并将所得残余物通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(10:1至2:1，Rf＝0.30，0.38)梯度来纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(208.5g，粗制)。
制备9：N,N-二苄基-3-甲氧基哌啶-4-胺
Figure BDA0003925885090000402
将4-(二苄氨基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(417g，1.09mol)和NaOH(436.05g，10.90mol)于乙醇(2L)中的溶液在80℃下搅拌3小时。TLC(石油醚/EtOAc＝2:1)指示起始材料(Rf＝0.30,0.38)已经消耗，并且形成主斑点(Rf＝0.00)。将反应混合物在真空下浓缩，并将所得残余物溶于水(1.5L)中，并用DCM(1L)萃取。将有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(1:1)来纯化，并通过TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.20)确认产物。获得呈黄色油状的标题化合物(70.0g，产率20.6％，纯度99.7％)。ESI-MS m/z[M+H]+311.1。
制备10：(3S,4R)-N,N-二苄基-3-甲氧基哌啶-4-胺
Figure BDA0003925885090000411
将N,N-二苄基-3-甲氧基哌啶-4-胺的立体异构体(70.0g，224.82mmol)通过SFC(Thar 350制备型SFC(SFC-19)；柱：ChiralPak AD,300×50mm ID,10μm；流动相：CO2(A)和IPA(B)(0.1％NH3H2O)；梯度：B 30％，流率：240mL/min；背压：100巴；柱温度：38℃；波长：220nm；循环时间：～2min；注入体积：4.2mL)来分离。将含有所需立体异构体的级分在旋转蒸发器中在40℃下干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(19.3g，产率27.6％，纯度100％)。
制备11：6-((3S,4R)-4-(二苄氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸乙酯
Figure BDA0003925885090000412
将(3S,4R)-N,N-二苄基-3-甲氧基哌啶-4-胺(9.65g，31.09mmol)、6-溴己酸乙酯(8.32g，37.30mmol，6.61mL)、KI(516.03mg，3.11mmol)和K2CO3(6.44g，46.63mmol)于DMF(50mL)中的溶液在60℃下搅拌3小时。接着将反应混合物倾入水(100mL)中，并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层在真空下浓缩并通过柱色谱法(Phenomenex SynergiMax-RP,250x50mm,10μm)，使用ACN/水(0.225％甲酸)的梯度(15％至45％)来纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(7.25g，产率49.3％，纯度95.7％)。ESI-MS m/z[M+H]+453.3。
制备12：6-((3S,4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸乙酯
Figure BDA0003925885090000413
将6-((3S,4R)-4-(二苄氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸乙酯(14.5g，30.66mmol)、Pd/C(4.5g，10％)于MeOH(150mL)中的溶液在50℃下在H2(15psi)下搅拌2小时。TLC(DCM/MeOH＝10:1)指示起始材料(Rf＝0.24)已经消耗，并且形成新斑点(Rf＝0.03)。将反应混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(8.20g，粗制)。
制备13：6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸乙酯
Figure BDA0003925885090000421
将6-((3S,4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸乙酯(7.20g，26.43mmol)、4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(5.33g，26.43mmol)、HATU(10.05g，26.43mmol)和DIPEA(5.12g，39.65mmol，6.91mL)于DMF(70mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。TLC(DCM/MeOH＝10:1)指示起始材料(Rf＝0.03)已经消耗，并且形成新斑点(Rf＝0.25)。将反应混合物倾入水(150mL)中，并用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层在真空下浓缩，并通过柱色谱法(SiO2)，使用DCM/MeOH(20:1至10:1)的梯度来纯化。将所得棕色固体在石油醚/异丙醚(3:1，40mL)中研磨并过滤。将滤饼在真空下干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.80g，产率74.4％，纯度91.6％)。ESI-MS m/z[M+H]+456.3。
制备14：6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸
Figure BDA0003925885090000422
将6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸乙酯(10.0g，21.93mmol)和LiOH.H2O(3.68g,87.72mmol)于THF(60mL)和MeOH(30mL)中的溶液在50℃下搅拌1小时。TLC(DCM/MeOH＝10:1)指示起始材料(Rf＝0.25)已经消耗，并且形成新斑点(Rf＝0.00)。在真空下浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物的锂盐(11.8g，粗制)。
制备15：6-(4-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-基)己酸甲酯
Figure BDA0003925885090000431
将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(5g，24.97mmol)、6-溴己酸甲酯(5g，23.91mmol)和K2CO3(5.00g，36.18mmol)于ACN(50mL)中的混合物在15℃下搅拌12小时，接着浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(30:1至3:1)的梯度纯化，并通过TLC(石油醚/EtOAc＝1:1，Rf＝0.15)证实产物。获得呈黄色固体状的标题化合物(3.7g，47％)。ESI-MSm/z[M+H]+329.2。
制备16：6-(4-氨基哌啶-1-基)己酸甲酯
Figure BDA0003925885090000432
在10℃下向6-(4-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-基)己酸甲酯(3.7g，11.27mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加于二噁烷(30mL)中的4M HCl。将混合物在10℃下搅拌12小时，接着浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物的HCL盐(3.4g，粗制，2HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.00-10.78(m,1H),8.60-8.47(m,3H),3.59(s,3H),3.75-3.70(m,2H),3.30-3.17(m,1H),3.05-2.80(m,4H),2.33(t,J＝7.2Hz,2H),2.20-2.18(m,2H),2.03-1.95(m,2H),1.80-1.63(m,2H),1.60-1.44(m,2H),1.37-1.15(m,3H)。
制备17：8-(4-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-基)辛酸乙酯
Figure BDA0003925885090000441
将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(5g，24.97mmol)、8-溴辛酸乙酯(5.02g，19.98mmol)、K2CO3(5.18g，37.46mmol)和NaI(187.11mg，1.25mmol)于DMF(40mL)中的混合物在80℃下搅拌3小时。TLC(石油醚/EtOAc＝3:1)指示起始材料已经消耗，并且形成一个新的主斑点(Rf＝0.01)。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用H2O(200mL x 3)、继之盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(30:1至0:1)的梯度纯化，并通过TLC(石油醚/EtOAc＝1:1，Rf＝0.05)证实产物。获得呈白色固体状的标题化合物(7.2g，78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.72(d,J＝8.0Hz,1H),4.07-4.01(m,2H),3.20(s,1H),2.75(d,J＝11.6Hz,2H),2.52(s,1H),2.30-2.10(m,4H),1.83(t,J＝10.4Hz,2H),1.65(d,2H),1.55-1.45(m,2H),1.43-1.33(m,10H),1.33-1.30(m,2H),1.28-1.20(m,6H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
制备18：8-(4-氨基哌啶-1-基)辛酸乙酯
Figure BDA0003925885090000442
在0℃下向8-(4-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-基)辛酸乙酯(7.2g，19.43mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加于二噁烷(30mL)中的4M HCl。将混合物升温至15℃并在15℃下搅拌12小时。TLC(EtOAc)指示起始材料已经消耗，并且形成一个新的主斑点(Rf＝0)。浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物的HCl盐(6.3g，94％，2HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.82(s,1H),8.65-8.51(m,3H),4.06-3.90(m,2H),3.50-3.46(m,2H),3.37(s,1H),3.10-2.80(m,4H),2.26(t,J＝7.6Hz,2H),2.24-1.85(m,4H),1.71(s,2H),1.60-1.35(m,2H),1.32-1.14(m,9H)。
制备19：8-(((苄氧基)羰基)氨基)辛酸
Figure BDA0003925885090000451
在0℃下向8-氨基辛酸(8.1g，50.87mmol)和K2CO3(14.06g，101.74mmol)于THF(240mL)中的搅拌悬浮液中缓慢添加氯甲酸苄酯(9.55g，55.96mmol，7.96mL)。在25℃下搅拌混合物12小时。TLC(EtOAc)指示检测到所需化合物(Rf＝0.25)。将反应混合物用H2O(400mL)淬灭，并用MTBE(400mL)萃取。将有机层用H2O(250mL)洗涤，并丢弃有机层。通过添加1N HCl将水相调节至pH 2，接着用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层在真空下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(9.78g，产率49.8％，纯度76.2％)。
制备20：(8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0003925885090000452
将8-(((苄氧基)羰基)氨基)辛酸(10.4g，35.45mmol)、(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己-1,2,3,4,5-戊醇(7.07g，39.00mmol)、HATU(20.22g，53.18mmol)和DIPEA(6.87g，53.18mmol，9.26mL)于DMF(300mL)中的混合物在15℃下搅拌3小时。将反应混合物用H2O(30mL)淬灭，在真空下浓缩，并通过制备型HPLC(基本模式)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.3g，产率32％，纯度71.3％)。ESI-MS m/z[M+H]+457.3。
制备21：8-氨基N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)辛酰胺
Figure BDA0003925885090000453
将(8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基甲酸苄酯(21.95g，34.28mmol)、Pd/C(4.5g，10％)于MeOH(80mL)和DMF(8mL)中的溶液在50℃下在H2(15psi)下搅拌2小时。过滤反应混合物并且在真空下浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(15.5g，粗制)。ESI-MS m/z[M+H]+323.2。
制备22：8-(4-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸乙酯
Figure BDA0003925885090000461
在15℃下向6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(7.5g，17.53mmol，制备14)于DMF(100mL)中的溶液中添加HATU(10.66g，28.04mmol)、DIPEA(7.42g，57.41mmol，10mL)。在15℃下，将反应混合物搅拌0.5小时。接下来，添加8-(4-氨基哌啶-1-基)辛酸乙酯盐酸盐(5.78g，16.84mmol)并将混合物在15℃下搅拌3小时。接着将反应混合物浓缩以去除大部分DMF，用H2O(200mL)稀释并用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用H2O(400mL x 3)、继之盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(5:1至1:1)的梯度纯化，并通过TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.08)证实产物。获得呈黄色油状的标题化合物(4g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),6.50(s,1H),5.99(s,2H),4.10-3.90(m,4H),3.85(s,3H),3.50-3.33(m,5H),3.00(s,3H),2.40-2.15(m,8H),2.04(t,J＝7.2Hz,2H),1.85-1.55(m,4H),1.54-1.26(m,11H),1.26-1.10(m,13H)。
制备23：8-(4-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸
Figure BDA0003925885090000471
在0℃下向8-(4-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸乙酯(3.8g，5.59mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加NaOH(665.00mg，16.63mmol)于H2O(10mL)中的溶液。将混合物在40℃下搅拌0.5小时，接着用1M HCl调节至pH 7，并浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(5g，粗制)。ESI-MS m/z[M+H]+652.4。
制备24：(R)-8-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-基)辛酸乙酯
Figure BDA0003925885090000472
将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.00g，4.99mmol)、8-溴辛酸乙酯(1.11g，4.42mmol)和K2CO3(924.05mg，6.69mmol)于ACN(20mL)中的混合物在15℃下搅拌12小时。TLC(石油醚/EtOAc＝1:1)指示起始材料已经消耗，并且形成一个新的主斑点(Rf＝0.11)。将反应混合物浓缩并通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(30:1至1:1)的梯度纯化，并通过TLC(石油醚/EtOAc＝1:1，Rf＝0.11)证实产物。获得呈黄色油状的标题化合物(1.5g，92％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 4.98(s,1H),4.16-4.10(m,2H),3.73(s,1H),2.45-2.30(m,2H),2.27-2.20(m,5H),1.62-1.55(m,6H),1.55-1.35(m,9H),1.34-1.30(m,1H),1.27-1.15(m,9H)；ESI-MS m/z[M+H]+371.3。
制备25：(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)辛酸乙酯
Figure BDA0003925885090000473
在10℃下向(R)-8-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-基)辛酸乙酯(1.5g，4.05mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加于二噁烷(20mL)中的4M HCl。在10℃下搅拌混合物12小时。TLC(石油醚/EtOAc＝1:1)指示起始材料已经消耗，并且形成一个新的主斑点(Rf＝0)。将反应混合物浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物的HCl盐(1.4g，粗制，2HCl)。1HNMR(DMSO-d6)δppm8.68-8.61(m,3H),4.07-4.01(m,2H),3.70-3.66(m,3H),3.06(s,2H),2.94-2.68(m,2H),2.27(t,J＝7.2Hz,2H),2.08-2.00(m,1H),1.91-1.90(m,2H),1.75-1.60(m,2H),1.60-1.45(m,3H),1.30-1.22(m,7H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
制备26：6-((3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸甲酯
Figure BDA0003925885090000481
将((3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(1g，3.32mmol)、6-溴己酸甲酯(764.64mg，3.66mmol)、K2CO3(1.15g，8.31mmol)、NaI(249.18mg，1.66mmol，0.5eq)于DMF(10mL)中的混合物在60℃下搅拌3小时。TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.58)指示起始材料已完全消耗。将反应混合物用水(50mL)洗涤，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(0:1)来纯化，获得呈黄色油状的标题化合物(1.25g，95.8％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.38-7.32(m,5H),5.22(d,J＝8.4Hz,1H),5.11(s,2H),3.69(s,1H),3.67(s,3H),3.37(s,3H),3.11(d,J＝3.2Hz,1H),2.89(d,J＝3.2Hz,1H),2.40-2.29(m,4H),2.18-2.05(m,2H),1.85-1.21(m,2H),1.67-1.62(m,2H),1.56-1.48(m,2H),1.35-1.30(m,2H)。
制备27：6-((3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸
Figure BDA0003925885090000482
在10℃下向6-((3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸甲酯(0.82g，2.09mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH(250.69mg，6.27mmol)于H2O(5mL)中的溶液。将混合物加热至45℃，搅拌2小时，接着浓缩以去除MeOH。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(30mL×2)洗涤。用1M HCl将水层调节至pH 5，接着在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1g，粗制)。ESI-MS m/z[M+H]+379.2。
制备28：8-(6-((3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲基己酰胺基)辛酸甲酯
Figure BDA0003925885090000491
向6-((3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(500mg，1.32mmol)和8-(甲基氨基)辛酸甲酯盐酸盐(443.39mg，1.98mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加HATU(1.00g，2.64mmol)和DIPEA(853.74mg，6.61mmol，1.15mL)。在80℃下搅拌混合物2小时。TLC(DCM/MeOH＝10:1，I2)展示起始材料已完全消耗，并形成新斑点。将反应混合物用H20(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用H2O(50mL x 3)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法，使用DCM/MeOH(200:1至10:1)的梯度纯化，并通过TLC(DCM/MeOH＝10:1，I2，Rf＝0.24)证实产物。获得呈黄色油状的标题化合物(300mg，产率36.2％，纯度87.3％)。
制备29：8-(6-((3S,4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲基己酰胺基)辛酸甲酯
Figure BDA0003925885090000492
在N2下向8-(6-((3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲基己酰胺基)辛酸甲酯(280mg，511.21μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(511.21μmol，15％)。在真空下将悬浮液除气并用H2冲洗若干次。将混合物在50℃下在H2(15psi)下搅拌2小时。TLC(DCM/MeOH＝10:1)展示起始材料已完全消耗，并形成新斑点。过滤混合物，并将滤液在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物的钠盐(140mg，66.2％)。
制备30：8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲基己酰胺基)辛酸甲酯
Figure BDA0003925885090000501
向8-(6-((3S,4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲基己酰胺基)辛酸甲酯(140mg，338.50μmol)和4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(75.07mg，372.35μmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加HATU(257.41mg，676.99μmol)和DIPEA(218.74mg，1.69mmol，294.79μL)。在20℃下，将反应混合物搅拌10小时。TLC(DCM/MeOH＝10:1，I2)指示起始材料已经消耗，并形成新斑点。将混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL×3)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法，使用DCM/MeOH(200:1至10:1)的梯度纯化,并通过TLC(DCM/MeOH＝10:1，I2，Rf＝0.51)证实产物。获得呈黄色油状的标题化合物(85mg，产率41％，纯度97％)。ESI-MS m/z[M+H]+597.5。
制备31：8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲基己酰胺基)辛酸
Figure BDA0003925885090000502
向8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲基己酰胺基)辛酸甲酯(85.00mg，138.06μmol)于MeOH(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加NaOH(11.05mg，276.13μmol)。在80℃下搅拌混合物3小时。TLC(DCM/MeOH＝10:1，I2)展示起始材料已主要消耗，并形成新斑点。将混合物在真空下浓缩，用1N HCl调节至pH7，接着在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(92mg，粗制)。ESI-MS m/z[M+H]+583.5。
制备32：3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0003925885090000511
在0℃下向3-(2-羟基乙氧基)丙酸叔丁酯(1.8g，9.46mmol)于DCM(18mL)中的溶液中添加甲苯磺酰氯(1.84g，9.65mmol)和Et3N(2.87g，28.39mmol，3.95mL)。在15℃下搅拌混合物3小时。TLC(石油醚/EtOAc＝3:1)展示起始材料已完全消耗，并形成新斑点。将反应混合物在减压下浓缩并通过柱色谱法(SiO2)使用石油醚/EtOAc(50/1至1:1)的梯度纯化。获得无色油状的标题化合物(2.8g，86％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8Hz,2H),4.13(t,J＝4.8Hz,2H),3.76-3.62(m,4H),2.53-2.49(m,3H),2.45-2.38(m,2H),1.66-1.40(m,9H)；ESI-MS m/z[M+H]+345.1。
制备33：3-甲基四氢呋喃-2-醇
Figure BDA0003925885090000512
在-78℃下经1.5小时向3-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(14g，139.84mmol，13.21mL)于DCM(250mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DIBAL-H(1.0M，167.81mL)。将溶液在-78℃下搅拌1.0小时。TLC(石油醚/EtOAc＝3:1)展示形成新斑点。接下来，添加酒石酸钠二水合物(96.52g，419.52mmol，144.06mL)于水(50mL)和DCM(200mL)中的溶液，并将所得混合物在10℃下搅拌10分钟。分离水层，并用DCM(200mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥并浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(14.5g，粗制)。1H NMR(CDCl3)δppm 5.19(t,J＝3.2Hz,1H),3.91-3.73(m,2H),2.44(d,J＝3.2Hz,2H),2.15-2.10(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)。
制备34：3-(1,3-二噻烷-2-基)丁-1-醇
Figure BDA0003925885090000521
在0℃下向3-甲基四氢呋喃-2-醇(14.5g，141.97mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加分子筛
Figure BDA0003925885090000522
(10.00g)和丙-1,3-二硫醇(16.13g，149.07mmol，14.94mL)。接下来，添加三氟甲磺酸(8.52g，56.79mmol，5.01mL)，并使反应混合物温至15℃，并在15℃下搅拌16小时。TLC(石油醚/EtOAc＝1:1)指示形成所需化合物。将混合物过滤，并将滤饼用DCM(200mL)洗涤。将滤液和洗涤液用饱和NaHCO3水溶液(20mL)处理，并用DCM(200mL×4)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法，使用石油醚/EtOAc(20:1至10:1)的梯度纯化。获得呈黄白色油状的标题化合物(5.1g，19％)。1H NMR(CDCl3)δppm 4.20(d,J＝4.0Hz,1H),3.81-3.69(m,2H),2.94-2.88(m,4H),2.13-2.10(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.65-1.61(m,1H),1.45(s,1H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H)。
制备35：(E)-5-(1,3-二噻烷-2-基)己-2-烯酸乙酯
Figure BDA0003925885090000523
在搅拌下，经10分钟向3-(1,3-二噻烷-2-基)丁-1-醇(4.0g，20.80mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加DMSO(16.25g，208.00mmol，16.25mL)和Et3N(15.57g，153.92mmol，21.42mL)。将反应混合物冷却至0℃，并在搅拌下添加SO3.Py(15.99g，100.46mmol)，持续20分钟。接着在N2气氛下，在15℃下搅拌混合物2小时。接下来，在搅拌下添加2-(三苯基-λ5-亚磷烷基)乙酸乙酯(14.49g，41.60mmol)，并将反应混合物在15℃下在N2气氛下搅拌14小时。LCMS展示起始材料已完全消耗并形成所需产物。将反应混合物用水(60mL)淬灭并用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机层用NaCl饱和水溶液(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(20:1至4:1)的梯度纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(3.7g，68％)。1H NMR(CDCl3)δppm 9.62(s,1H),6.98-6.87(m,1H),6.98-6.87(m,1H),5.9(dt,J＝15.6Hz,J＝1.2Hz,1H),4.26-4.13(m,2H),2.68-2.55(m,2H),2.29-2.25(m,2H),1.3(t,J＝7.2Hz,3H),1.17(d,J＝8.0Hz,3H)。
制备36：(E)-5-甲基-6-氧代己-2-烯酸乙酯
Figure BDA0003925885090000531
在15℃下向(E)-5-(1,3-二噻烷-2-基)己-2-烯酸乙酯(4.6g，17.66mmol)于ACN(60mL)和H2O(15mL)中的搅拌溶液中添加CaCO3(5.30g，52.99mmol)和CH3I(25.07g，176.64mmol，11.00mL)。在60℃下，将反应混合物搅拌17小时。TLC(石油醚/EtOAc＝5:1)指示起始材料已完全消耗并形成许多新斑点。将反应混合物过滤，并将滤饼用EtOAc(50mL×3)洗涤。将滤液与洗涤液合并，用水(60mL)处理，并用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(60:1至6:1)的梯度纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(2.0g，67％)。1H NMR(CDCl3)δppm 9.62(s,1H),6.98-6.87(m,1H),6.98-6.87(m,1H),5.9(dt,J＝15.6Hz,J＝1.2Hz,1H),4.26-4.13(m,2H),2.68-2.55(m,2H),2.29-2.25(m,2H),1.3(t,J＝7.2Hz,3H),1.17(d,J＝8.0Hz,3H)。
制备37：5-甲基-6-氧代己酸乙酯
Figure BDA0003925885090000532
在N2气氛下向(E)-5-甲基-6-氧代己-2-烯酸乙酯(1.2g，7.05mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，10％)。将悬浮液除气并用H2冲洗3次。将混合物在15℃下在H2(15psi)下搅拌24小时。TLC(石油醚/EtOAc＝3:1)指示存在起始材料，并形成一个新斑点。在15℃下，在H2(15psi)下，再搅拌混合物3小时。TLC(石油醚/EtOAc＝3:1)指示起始材料已完全消耗并形成一个新斑点。将反应混合物经注射器式过滤器过滤。浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(1.1g，粗制)。1H NMR(CDCl3)δppm 9.64(s,1H),4.17-4.12(m,2H),2.36-2.32(m,2H),1.77-1.67(m,3H),1.45-1.37(m,1H),1.29-1.25(m,3H),2.23(s,6H),1.13(d,J＝7.2Hz,3H)。
制备38：6-((3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己酸甲酯
Figure BDA0003925885090000541
向((3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(100mg，332.47μmol)于DCE(2mL)中的溶液中添加HOAc(19.97mg，332.47μmol，19.01μL)、NaBH(OAc)3(211.39mg，997.41μmol)和5-甲基-6-氧代己酸乙酯(78.89mg，498.70μmol)。将混合物在40℃下在N2下搅拌16小时。LCMS展示((3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯已完全消耗，并形成所需产物。将反应混合物冷却至15℃并用饱和NaHCO3水溶液调节至pH 9。接着将混合物用EtOAc(15mL×3)萃取，并将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2)，使用DCM/MeOH(50:1至20:1)的梯度纯化，得到无色油状的标题化合物(110mg，81.4％)。1H NMR(CDCl3)δppm 7.37-7.36(m,4H),7.33-7.30(m,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),5.03(s,2H),3.66(s,1H),3.33(s,6H),2.74(s,1H),2.27-2.24(m,2H),2.11-2.06(m,4H),1.60-1.49(m,7H),1.04-1.01(m,1H),1.18(dd,J＝6.8Hz,J＝2.8Hz,3H)。
制备39：6-((3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己酸
Figure BDA0003925885090000551
向6-((3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己酸甲酯(110mg，270.59μmol)于THF(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(45.42mg，1.08mmol)。在15℃下搅拌混合物14小时。LCMS展示存在约4％起始材料，并形成所需产物。将反应混合物浓缩，溶于水(10mL)中，并用1N NaOH调节至pH 10。接下来，将混合物用EtOAc(10mL×3)萃取，并将水相浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(110mg，粗制)。1HNMR(CDCl3)δppm 7.30-7.25(m,5H),7.12-7.10(m,1H),5.14(d,J＝8.4Hz,1H),5.03(s,2H),3.67(s,1H),3.33(s,1H),3.28(s,3H),2.86(s,1H),2.60(s,1H),2.29(s,2H),1.62-1.50(m,7H),1.22-1.10(m,4H),0.85-0.82(m,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+393.3。
制备40：8-(6-((3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己酰胺基)辛酸甲酯
Figure BDA0003925885090000552
将6-((3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己酸(590mg，1.50mmol)、8-氨基辛酸甲酯(346.77mg，1.65mmol，HCl)、DIPEA(582.85mg，4.51mmol，785.51μL)、EDCI(576.34mg，3.01mmol)和HOBt(406.24mg，3.01mmol)于DMF(6mL)中的混合物除气并用N2冲洗3次，接着在N2气氛下在15℃下搅拌14小时。LCMS指示起始材料已完全消耗并形成所需产物。将反应混合物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用NaCl饱和水溶液(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(20:1至1:6)的梯度纯化，得到红色油状的标题化合物(400mg，48.6％)。1H NMR(CDCl3)δppm 7.30-7.24(m,5H),5.11(s,1H),5.03(s,2H),3.65(s,1H),3.59(s,3H),3.28(d,J＝3.2Hz,1H),3.25(s,3H),3.18-3.15(m,2H),2.85(s,1H),2.65(s,1H),2.22(d,J＝7.6Hz,1H),2.21-2.05(m,4H),1.97(s,2H),1.56-1.41(m,10H),1.24-1.19(m,8H),0.82(t,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+549.5。
制备41：8-(6-((3S,4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己酰胺基)辛酸甲酯
Figure BDA0003925885090000561
在N2气氛下向8-(6-((3S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己酰胺基)辛酸甲酯(400mg，730.29μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(0.1g，10％)。将悬浮液除气并用H2冲洗3次。将混合物在15℃下在H2(15psi)下搅拌5小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1)指示起始材料已完全消耗，并形成一个主要的新斑点。将反应混合物经由注射器式过滤器过滤，并将滤液浓缩，得到无色油状的标题化合物(300mg，99.3％)。1HNMR(CDCl3)δppm 5.56-5.49(m,1H),3.60(s,3H),3.42(s,1H),3.32(s,3H),3.22(t,J＝3.2Hz,1H),3.17-3.15(m,2H),2.89(s,1H),2.62(s,1H),2.44(s,1H),2.23(t,J＝7.6Hz,2H),2.09-2.06(m,6H),1.62-1.58(m,7H),1.44-1.35(m,3H),1.25-1.23(m,6H),1.10-0.99(m,1H),0.83-0.80(m,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+414.3。
制备42：8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己酰胺基)辛酸甲酯
Figure BDA0003925885090000562
将8-(6-((3S,4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己酰胺基)辛酸甲酯(250mg，604.46μmol)、4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(134.05mg，664.91μmol)、DIPEA(234.37mg，1.81mmol，315.86μL)、EDCI(173.81mg，906.69μmol)和HOBt(122.51mg，906.69μmol)于DMF(2mL)中的混合物除气并用N2冲洗3次，接着在N2气氛下在15℃下搅拌14小时。TLC(DCM/MeOH＝10:1)指示起始材料已完全消耗，并形成许多新斑点。将反应混合物用水(25mL)淬灭并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用NaCl饱和水溶液(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2)，使用DCM/MeOH(10/1)来纯化。获得无色油状的标题化合物(190mg，52.6％)。1H NMR(CDCl3)δppm 8.09(d,J＝4.4Hz,1H),8.03(s,1H),6.23(s,1H),5.48(s,1H),4.30(s,2H),4.13(s,1H),3.82(s,3H),3.59(s,3H),3.35(s,4H),3.18-3.13(m,2H),2.89-2.81(m,1H),2.61(s,1H),2.22(t,J＝7.2Hz,2H),2.10-2.07(m,6H),1.73-1.62(m,4H),1.42-1.40(m,3H),1.24-1.20(m,7H),1.06(s,1H),0.86-0.82(m,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+597.3。
制备43：8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己酰胺基)辛酸
Figure BDA0003925885090000571
向8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己酰胺基)辛酸甲酯(230mg，385.14μmol)于MeOH(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加NaOH(61.62mg，1.54mmol)。在30℃下搅拌混合物14小时。TLC(DCM/MeOH＝10:1)指示起始材料已完全消耗，并形成新斑点。将反应混合物用1N HCl调节至pH 7，接着浓缩，得到白色胶状的标题化合物(200mg，89.1％)。1H NMR(CDCl3)δppm 8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(s,2H),6.53(s,1H),5.99(s,2H),4.01(s,1H),3.87(s,3H),3.37(s,3H),3.01(d,J＝6.0Hz,2H),2.77(s,1H),2.16-2.03(m,9H),1.71-1.47(m,11H),1.25(s,7H),0.99(s,1H),0.84(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+583.3。
制备44：乙酸3,7-二甲基辛-6-烯-1-酯
Figure BDA0003925885090000581
向3,7-二甲基辛-6-烯-1-醇(10g，63.99mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加DIPEA(24.81g，191.98mmol，33.44mL)和Ac2O(7.19g，70.39mmol，6.59mL)。在20℃下搅拌混合物16小时。TLC(石油醚/EtOAc＝10:1，Rf＝0.79)指示起始材料已经消耗，并且检测到一个极性较低的主要新斑点。将反应混合物在减压下浓缩，并通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(1:0至100:1)的梯度纯化，得到无色油状的标题化合物(12g，95％)。1H NMR(CDCl3)δppm 5.06-5.10(m,1H),4.06-4.13(m,2H),2.03(s,3H),1.68-1.95(m,2H),1.64-1.65(m,1H),1.53-1.60(m,4H),1.44-1.45(m,3H),1.34-1.42(m,1H),1.17-1.19(m,2H),0.92-1.17(d,1H),0.90(d,3H)。
制备45：乙酸3-甲基-6-氧代己酯
Figure BDA0003925885090000582
在-78℃下用臭氧冲洗乙酸3,7-二甲基辛-6-烯-1-酯(6g，30.26mmol)于DCM(50mL)中的溶液30分钟，接着用O2冲洗直至在废气中未观察到臭氧。接下来，添加Me2S(10.63g，171.08mmol，12.57mL)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC(石油醚/EtOAc＝5:1，Rf＝0.4)指示起始材料已经消耗，并且检测到一个极性较大的主要新斑点。将反应混合物在减压下浓缩，并通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(10:1至5:1)的梯度纯化，得到黄色油状的标题化合物(4.6g，88％)。1H NMR(CDCl3)δppm 9.68-9.73(m,1H),3.99-4.07(m,2H),2.28-2.47(m,2H),1.97(s,3H),1.56-1.67(m,2H),1.49-1.55(m,1H),1.37-1.47(m,2H),0.86(d,J＝6.4Hz,2H),0.84(br s,1H)。
制备46：6-乙酰氧基-4-甲基己酸
Figure BDA0003925885090000583
在35℃下向乙酸3-甲基-6-氧代己酯(4.6g，26.71mmol)、TEMPO(336.02mg，2.14mmol)和NaH2PO4(16.02g，133.55mmol)于H2O(15mL)和ACN(40mL)中的溶液中添加NaClO(1.99g，1.34mmol，1.64mL，纯度5％)和亚氯酸钠(3.62g，40.06mmol)于H2O(10mL)中的溶液。在35℃下搅拌混合物3小时。TLC(石油醚/EtOAc＝3:1，Rf＝0.02)指示起始材料几乎已消耗，并形成单一产物。将反应混合物用饱和Na2SO3水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到黄色油状的标题化合物(3.7g，74％)。1H NMR(CDCl3)δppm 11.00(br s,1H),4.00-4.18(m,2H),2.24-2.50(m,2H),2.03(s,3H),1.41-1.73(m,5H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H)。
制备47：6-羟基-4-甲基己酸甲酯
Figure BDA0003925885090000591
向6-乙酰氧基-4-甲基己酸(3.7g，19.66mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加浓H2SO4(7.31g，73.07mmol，4mL，98％)。在60℃下搅拌混合物3小时。TLC(石油醚/EtOAc＝3:1，Rf＝0.19)指示起始材料已完全消耗，并形成一个新斑点。将混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到黄色油状的标题化合物(2.5g，79％)。1H NMR(CDCl3)δppm 3.99-4.30(m,2H),3.61-3.76(m,2H),3.61-3.76(m,1H),3.47(s,1H),2.18-2.42(m,2H),1.38-1.71(m,5H),0.90(dd,J＝6.0Hz,J＝2.8Hz,3H)。
制备48：6-溴-4-甲基己酸甲酯
Figure BDA0003925885090000592
在0℃下，向6-羟基-4-甲基己酸甲酯(2.5g，15.60mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加CBr4(6.21g，18.73mmol)和PPh3(4.91g，18.73mmol)。在20℃下搅拌混合物1小时。TLC(石油醚/EtOAc＝5:1，Rf＝0.57)指示起始材料已完全消耗，并形成两个新斑点。将反应混合物用H2O(100mL)稀释并用DCM(150mL x 2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(10/1至5:1)的梯度纯化，得到黄色油状的标题化合物(1g，29％)。1H NMR(CDCl3)δppm3.67(s,2H),3.66(br s,1H),3.35-3.52(m,2H),2.23-2.40(m,2H),1.81-1.92(m,1H),1.64-1.73(m,3H),1.43-1.52(m,1H),0.90-0.93(m,3H)。
制备49：6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基己酸甲酯
Figure BDA0003925885090000601
向4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)苯甲酰胺(1.07g，3.06mmol，HCl)和6-溴-4-甲基己酸甲酯(0.8g，3.59mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加K2CO3(2.12g，15.32mmol)和NaI(4.59mg，30.65μmol)。将混合物在50℃下搅拌12小时，接着用H2O(60mL)稀释，并用EtOAc(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2)，使用DCM/MeOH(1:0至20:1，Rf＝0.25)的梯度纯化，得到黄色油状的标题化合物(1.01g，72.3％)。1H NMR(CDCl3)δppm 8.19(br d,J＝8.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.02(s,1H),6.30(s,1H),4.39(s,2H),4.19(br s,1H),3.88(s,3H),3.67(s,3H),3.44-3.47(m,1H),3.43-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.00-3.14(m,1H),2.96(s,4H),2.73-2.86(m,1H),2.30-2.38(m,2H),2.11-2.29(m,3H),2.10-2.55(m,2H),1.80-1.96(m,2H),1.63-1.76(m,1H),1.28-1.57(m,4H),0.91(d,J＝6.0Hz,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+456.2。
制备50：6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基己酸
Figure BDA0003925885090000611
向6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基己酸甲酯(1g，2.19mmol)于THF(18mL)、H2O(6mL)和MeOH(6mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(276.09mg，6.58mmol)。将混合物在35℃下搅拌12小时，接着用1M HCl调节至pH 7并在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.4g，粗制)。ESI-MS m/z[M+H]+442.2。
制备51：8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基己酰胺基)辛酸甲酯
Figure BDA0003925885090000612
向6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基己酸(1.3g，2.94mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加EDCI(845.84mg，4.41mmol)、HOBt(596.20mg，4.41mmol)、DIPEA(1.14g，8.82mmol，1.54mL)和8-氨基辛酸甲酯(690.90mg，3.29mmol，HCl)。将混合物在50℃下搅拌12小时，接着用H2O(40mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.26)，继之制备型HPLC(PhenomenexLuna C-18，250x50mm，10μm)，使用ACN/水(0.1％TFA)的梯度(25至50％)来纯化，得到红色油状的标题化合物(600mg，34.2％)。1H NMR(CDCl3)δppm 8.48(br d,J＝6.4Hz,1H),8.26(br s,2H),8.00(s,1H),6.79(br s,1H),6.33(s,1H),4.43(br s,1H),3.84-3.97(m,4H),3.63-3.67(m,4H),3.45-3.50(m,1H),3.25(br d,J＝5.6Hz,3H),3.00(br s,2H),2.31(brt,J＝7.2Hz,8H),2.07-2.45(m,1H),1.68(br d,J＝7.2Hz,9H),1.32(br s,8H),0.94(brd,J＝6.0Hz,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+597.3。
制备52：8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基己酰胺基)辛酸
Figure BDA0003925885090000621
向8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基己酰胺基)辛酸甲酯(600mg，1.00mmol)于THF(12mL)、H2O(3mL)和MeOH(3mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(126.48mg，3.01mmol)。在35℃下搅拌混合物12小时。LCMS指示存在起始材料。添加NaOH(160.74mg，4.02mmol)，并将混合物在35℃下搅拌2小时。LCMS展示起始材料已完全消耗并检测到一个具有所需质量的主峰。将反应混合物用1M HCl调节至pH 7，在减压下浓缩，并用甲苯蒸馏以去除水。获得呈黄色固体状的标题化合物(600mg，粗制)，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+583.3。
制备53：1-(叔丁基)6-甲基(E)-3-甲基己-2-烯二酸酯
Figure BDA0003925885090000622
在0℃下向2-(二甲氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(19.92g，88.87mmol，17.63mL)于THF(30mL)中的溶液中添加NaH(3.84g，95.98mmol，60％)。在15℃下，将混合物搅拌30分钟。接下来，添加4-氧代戊酸甲酯(9.6g，73.77mmol，9.14mL)于THF(10mL)中的溶液，并将混合物在15℃下搅拌4小时。TLC(石油醚/EtOAc＝3:1，Rf＝0.5)指示起始材料已完全消耗并形成新斑点。接着在0℃下将反应混合物用H2O(100mL×3)稀释，并用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到黄色油状的标题化合物(1 8g，产率83％，纯度93.9％)。1H NMR(CDCl3)δppm 5.57-5.54(m,1H),3.67-3.62(m,3H),2.82-2.80(m,1H),2.46-2.36(m,3H),2.07(d,J＝0.8Hz,2H),1.81(d,J＝1.2Hz,1H),1.47-1.36(m,9H)；ESI-MS m/z[M+23]+251.2。
制备54：1-(叔丁基)6-甲基3-甲基己二酸酯
Figure BDA0003925885090000631
在N2下向1-(叔丁基)6-甲基(E)-3-甲基己-2-烯二酸酯(18g，74.04mmol)于MeOH(150mL)中的溶液中添加Pd/C(1g，60％)。在真空下将悬浮液除气并用H2冲洗若干次。将混合物在15℃下在H2(15psi)下搅拌12小时。TLC(石油醚/EtOAc＝10:1，Rf＝0.5)指示起始材料已完全消耗并形成新斑点。过滤反应混合物，并将滤液在减压下浓缩，得到无色油状的标题化合物(17g，100％)。1H NMR(CDCl3)δppm 3.64(s,3H),2.32-2.28(m,2H),2.26-2.20(m,1H),2.16-2.02(m,1H),1.99-1.80(m,1H),1.70-1.66(m,1H),1.53-1.49(m,1H),1.42-1.38(m,9H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z[M+23]+253.1。
制备55：6-(叔丁氧基)-4-甲基-6-氧代己酸
Figure BDA0003925885090000632
将1-(叔丁基)6-甲基3-甲基己二酸酯(17g，73.82mmol)于THF(170mL)中的溶液添加至LiOH.H2O(3.25g，77.51mmol)于H2O(10mL)中的溶液中。在30℃下搅拌混合物6小时。TLC(石油醚/EtOAc＝3:1，Rf＝0.15)指示起始材料已完全消耗并形成新斑点。将反应混合物用EtOAc(1000mL×3)萃取。将有机层留置，并用1M HCl(50mL)将水相酸化至pH 4，并用EtOAc(50mL×4)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到黄色油状的粗制标题化合物(14.8g，92.7％)。1H NMR(CDCl3)δppm 11.18(s,1H),2.44–2.31(m,2H),2.23–2.18(m,1H),2.09–2.03(m,1H),1.98–1.93(m,1H),1.74–1.67(m,1H),1.56–1.53(m,1H),1.44(s,9H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS m/z[M-55]+161.1。
制备56：6-羟基-3-甲基己酸叔丁酯
Figure BDA0003925885090000641
在0℃下，向6-(叔丁氧基)-4-甲基-6-氧代己酸(14.8g，68.43mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加BH3.THF(1M，136.86mL)。将混合物在0℃下搅拌3小时，接着在15℃下再搅拌10小时。TLC(石油醚/EtOAc＝3:1，Rf＝0.40)指示起始材料已完全消耗并形成新的主斑点。将反应混合物浓缩，用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到黄色油状的标题化合物(12.87g，产率92.97％)。1H NMR(CDCl3)δppm 3.78-3.71(m,2H),3.63(s,1H),2.23-2.18(m,1H),2.07-1.89(m,2H),1.63-1.52(m,2H),1.44-1.40(m,9H),1.39-1.33(m,1H),1.25(s,1H),0.95-0.92(m,3H)。
制备57：3-甲基-6-(甲苯磺酰氧基)己酸叔丁酯
Figure BDA0003925885090000642
在0℃下向6-羟基-3-甲基己酸叔丁酯(12.87g，63.62mmol)于DCM(120mL)中的溶液中添加甲苯磺酰氯(12.13g，63.62mmol)、DMAP(7.77g，63.62mmol)和DIPEA(24.67g，190.86mmol，33.25mL)。在10℃下搅拌混合物6小时。TLC(石油醚/EtOAc＝5:1，Rf＝0.6)指示起始材料几乎已消耗并形成新斑点。将反应混合物在减压下浓缩，并通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(50/1至10:1)的梯度纯化，得到黄色油状的标题化合物(1.3g，5.73％)。ESI-MS m/z[M+23]+379.2。
制备58：6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基己酸叔丁酯
Figure BDA0003925885090000651
向4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)苯甲酰胺(1.30g，3.70mmol，HCl)和3-甲基-6-(甲苯磺酰氧基)己酸叔丁酯(1.2g，3.37mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加K2CO3(930.48mg，6.73mmol)和NaI(50.46mg，336.63μmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时，接着用H2O(80mL)稀释，并用EtOAc(30mL×4)萃取。将合并的有机层用H2O(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(100:1至0:1)的梯度纯化，并通过TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.4)证实产物。获得呈黄色油状的标题化合物(576mg，产率32.0％，纯度93.16％)。ESI-MS m/z[M+H]+498.2。
制备59：6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基己酸
Figure BDA0003925885090000652
在15℃下向6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基己酸叔丁酯(450mg，841.72μmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1mL)。将混合物在25℃下搅拌10小时，接着浓缩，得到黄色油状的标题化合物的TFA盐(650mg，粗制)。ESI-MS m/z[M+H]+442.2。
制备60：8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基己酰胺基)辛酸甲酯
Figure BDA0003925885090000661
在15℃下向6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基己酸(600mg，1.08mmol，TFA)于DMF(15mL)中的溶液中添加HATU(820.68mg，2.16mmol)和DIPEA(418.43mg，3.24mmol，563.93μL)。将混合物在15℃下搅拌15分钟，此时加入8-氨基辛酸甲酯(294.22mg，1.40mmol，HCl)。将混合物在15℃下搅拌2小时，接着用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用H2O(200mL x 3)、继之盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(5:1至0:1)的梯度纯化，并通过TLC(DCM/MeOH＝20:1，Rf＝0.35)证实产物。获得呈黄色固体状的标题化合物(700mg，纯度86％)。ESI-MS m/z[M+H]+597.5。
制备61：8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基己酰胺基)辛酸
Figure BDA0003925885090000662
在10℃下向8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基己酰胺基)辛酸甲酯(600mg，1.00mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOH(80.37mg，2.01mmol)于H2O(2mL)中的溶液。加热混合物至40℃，持续1小时。将反应混合物用1N HCl调节至pH 7，接着浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(750mg，粗制)。ESI-MS m/z[M+H]+583.3。
制备62：6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酸甲酯
Figure BDA0003925885090000671
将6-(4-氨基哌啶-1-基)己酸甲酯二盐酸盐(3.4g，11.29mmol)、4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(2.4g，11.24mmol)、DIPEA(5.81g，44.94mmol，7.83mL)和HATU(6.41g，16.85mmol)于DMF(30mL)中的混合物在30℃下搅拌12小时。TLC(EtOH/EtOAc＝1:1)指示6-(4-氨基哌啶-1-基)己酸甲酯已经消耗，并形成一个新的主斑点(Rf＝0.39)。将混合物用H2O(40mL)稀释并用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并在EtOAc(20mL)中研磨。获得呈黄色固体状的标题化合物(3.83g，产率70.8％，纯度88％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.45(s,1H),7.31(d,J＝6.8Hz,1H),5.90(s,2H),4.73(t,J＝8.8Hz,2H),3.94(s,1H),3.59(s,3H),3.28-3.23(m,1H),3.23-3.00(m,3H),2.95-2.70(m,4H),2.32(t,J＝7.2Hz,2H),1.99(d,J＝4.4Hz,2H),1.82-1.45(m,6H),1.35-1.18(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+424.2。
制备63：6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酸
Figure BDA0003925885090000672
在10℃下向6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酸甲酯(3.6g，7.47mmol)溶于MeOH(30mL)中的混合物中添加H2O(10mL)中的NaOH(1.20g，29.89mmol)。在10℃下，将反应混合物搅拌12小时。TLC(EtOH/EtOAc＝1:1)指示6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酸甲酯已经消耗，并形成一个新的主斑点体(Rf＝0)。浓缩反应混合物以去除MeOH，用H2O(40mL)稀释，并用EtOAc(30mL×2)洗涤。用1M HCl将水层调节至pH 7。通过过滤收集所得沉淀，得到呈白色固体状的标题化合物(2.7g，产率80％，纯度91％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.46(s,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),5.86(s,2H),4.73(t,J＝8.8Hz,2H),3.80-3.75(m,1H),3.03(t,J＝8.8Hz,2H),2.78-2.63(m,2H),2.24-2.21(m,4H),2.16(t,J＝9.6Hz,2H),1.84-1.72(m,2H),1.49-1.25(m,8H)。
制备64：(R)-8-(3-(6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-辛酸乙酯
Figure BDA0003925885090000681
将6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酸(400mg，888.01μmol，根据制备63所制备)、(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)辛酸乙酯盐酸盐(286.69mg，1.06mmol，2HCl，根据制备25所制备)、DIPEA(459.06mg，3.55mmol，618.69μL)、HATU(364.00mg，957.32μmol)于DMF(10mL)中的混合物在80℃下搅拌3小时。LCMS展示(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)辛酸乙酯已完全消耗，并检测到所需MS。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(100mL×2)萃取。将有机层合并，用H2O(200mL x 3)、继之盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2)，使用EtOAc/EtOH(50:1至1:1)的梯度纯化，并通过TLC(EtOAc/EtOH＝1:1，Rf＝0.06)证实产物。获得黄色油状的标题化合物(400mg，68.0％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.86(s,1H),6.16(s,1H),4.78(t,J＝8.4Hz,2H),4.33(s,2H),4.00-3.82(m,2H),3.07(t,J＝8.8Hz,2H),2.95-2.79(m,2H),2.60-2.35(m,4H),2.32-2.10(m,9H),2.03-1.94(m,2H),1.68-1.40(m,14H),1.39-1.24(m,14H)；ESI-MS m/z[M+H]+662.6。
制备65：(R)-8-(3-(6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸
Figure BDA0003925885090000691
在0℃下向(R)-8-(3-(6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸乙酯(350mg，528.46μmol)于H2O(3mL)和MeOH(10mL)中的混合物中添加NaOH(42.27mg，1.06mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时，接着浓缩以去除溶剂。将残余物溶于水(10mL)中，并用DCM(10mL×2)萃取。将水层用1M HCl调节至pH 7，并在真空下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(480mg，粗制)。ESI-MS m/z[M+H]+634.4。
制备66：9-溴壬酸甲酯
Figure BDA0003925885090000692
在0℃下，向9-溴壬酸(1g，4.22mmol)于MeOH(8mL)中的溶液中添加SOCl2(1.51g，12.65mmol，917.74μL)。将溶液在80℃下搅拌2小时。TLC(石油醚/EtOAc＝3:1)指示起始材料已经消耗，并且形成一个新的主斑点(Rf＝0.67)。浓缩反应混合物，得到黄色油状的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.67(s,3H),3.41(t,J＝6.8Hz,2H),2.31(t,J＝7.6Hz,2H),1.88-1.83(m,2H),1.63(t,J＝6.8Hz,2H),1.45-1.32(m,8H)。
制备67：9-(4-((4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸甲酯
Figure BDA0003925885090000693
将((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.61mmol)、9-溴壬酸甲酯(403.20mg，1.61mmol)、K2CO3(443.73mg，3.21mmol)和NaI(12.03mg，80.27μmol)于DMF(8mL)中的混合物在80℃下搅拌3小时。TLC(石油醚/EtOAc＝3:1)指示((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯已经消耗，并且形成一个新的主斑点(Rf＝0)。将反应混合物用H2O(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层用H2O(20mL x3)、继之盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(30:1至0:1)的梯度纯化，并通过TLC(石油醚/EtOAc＝0:1，Rf＝0.05)证实产物。获得呈黄色固体状的标题化合物(330mg，42.7％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm6.80(t,J＝5.6Hz,1H),3.57(s,3H),2.85-2.68(m,6H),2.28(t,J＝7.2Hz,2H),2.19(t,J＝7.6Hz,2H),2.04(d,J＝7.2Hz,2H),1.82-1.71(m,5H),1.63-1.46(m,6H),1.44-1.38(m,2H),1.36(s,9H),1.24(s,9H),1.12-0.96(m,4H)；ESI-MS m/z[M+H]+482.4。
制备68：9-(4-((4-(氨基甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸甲酯
Figure BDA0003925885090000701
在0℃下向9-(4-((4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸甲酯(330mg，685.06μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加二噁烷(5mL)中的4M HCl。将混合物温至15℃并搅拌1小时。TLC(石油醚/EtOAc＝1:1)指示起始材料已经消耗，并且形成一个新的主斑点(Rf＝0)。浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物的HCl盐(360mg，粗制，3HCl)。1HNMR(DMSO-d6)δppm 10.60-10.49(m,2H),8.20(s,3H),3.63-3.56(m,6H),3.47-3.40(m,3H),3.21-3.0(m,2H),2.95-2.78(m,6H),2.75-2.60(m,2H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),2.15-1.85(m,5H),1.80-1.40(m,9H),1.26(s,8H)。
制备69：9-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸甲酯
Figure BDA0003925885090000702
将9-(4-((4-(氨基甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸甲酯(157.94mg，739.34μmol)、4-氨基-5-氯-2,3-二苯并呋喃-7-甲酸(330mg，672.13μmol)、HATU(384mg，1.01mmol)和DIPEA(694.94mg，5.38mmol，936.58μL)于DMF(15mL)中的混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用H2O(80mL x 3)、继之盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2)，使用石油醚/EtOAc(3:1至1:1)的梯度纯化，并通过TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.05)证实产物。获得呈黄色固体状的标题化合物(260mg，产率65.7％，纯度98％)。1HNMR(DMSO-d6)δppm 7.46-7.40(m,2H),5.86(s,2H),4.72(t,J＝8.8Hz,2H),3.59-3.58(m,1H),3.58-3.56(m,4H),3.25-3.15(m,4H),3.05-2.95(m,3H),2.80-2.68(m,4H),2.36-2.24(m,2H),2.24-2.10(m,2H),2.00-1.94(m,2H),1.80-1.65(m,8H),1.42-1.36(m,4H),1.20-1.05(m,7H)；ESI-MS m/z[M+H]+577.3。
制备70：9-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸
Figure BDA0003925885090000711
在0℃下向9-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸甲酯(1.7g，2.95mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加NaOH(480mg，12.00mmol)于H2 O(5mL)中的溶液。在45℃下搅拌混合物2小时。TLC(DCM/MeOH＝10:1)指示起始材料已经消耗，并且形成一个新的主斑点(Rf＝0)。将反应混合物用1M HCl调节至pH 8，接着浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(2.3g，粗制)。ESI-MS m/z[M+H]+563.3。
制备71：(3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003925885090000721
向4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(5g，24.80mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加HATU(13.35g，35.10mmol)和DIPEA(9.08g，70.20mmol，12.26mL)。在20℃下，将反应混合物搅拌0.5小时。接着，在20℃下添加(3S,4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.47g，28.1mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时，接着浓缩以去除大部分DMF，用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(200mL x 2)萃取。将合并的有机层用H2O(500mL×3)洗涤，然后用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.4g，粗制)。ESI-MS m/z[M+H]+426.3。
制备72：4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000722
在0℃下向(3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.4g，25.62mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加于二噁烷中的4M HCl(13.03mL，52.10mmol)。在15℃下搅拌混合物0.5小时。浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物的HCl盐(5.5g，粗制)。ESI-MS m/z[M+H]+326.0。
实施例1：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000731
向6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(1.5g，3.51mmol，制备4)于DMF(35mL)中的溶液中添加HATU(2.67g，7.01mmol)、DIPEA(1.36g，10.52mmol，1.84mL)和(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己-1,2,3,4,5-戊醇(1.91g，10.52mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时，接着用H2O(5mL)稀释，浓缩并通过制备型HPLC(Kromasil Eternity XT，250x80mm，10μm)，使用ACN/水(0.05％氢氧化氨)的梯度(10至40％)纯化。获得呈白色固体状的标题化合物(1.679g，纯度99％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm8.04-8.15(m,1H),7.69-7.77(m,1H),6.45-6.54(m,1H),5.94-6.03(m,2H),4.12-5.00(m,5H),3.92-4.08(m,1H),3.37-3.70(m,7H),3.20-3.31(m,7H),2.94-3.16(m,2H),2.02-2.31(m,6H),1.31-1.84(m,7H),1.15-1.30(m,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+591.7。
实施例2：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000732
将8-氨基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)辛酰胺(5.00g，11.50mmol)、6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(7.41g，23.00mmol，制备14)、T3P(10.98g，17.25mmol，10.26mL，纯度50％)和DIPEA(2.97g，23.00mmol，4.01mL)于DMF(100mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用H2O(20mL)淬灭，在真空下浓缩，并通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C-18，250x50mm，10μm)，使用ACN/水(0.05％HCl)的梯度(10至40％)来纯化。获得呈白色固体状的标题化合物(6.70g，7.99mmol，产率34.7％，纯度91.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.94(s,1H),7.00(s,1H),4.30(br s,1H),4.01(s,3H),3.88-3.80(m,3H),3.77-3.70(m,4H),3.69-3.66(m,4H),3.58(s,3H),3.26(s,2H),3.24-3.18(m,7H),2.37(dd,J＝8.0Hz,J＝15.2Hz,5H),2.09(s,2H),1.74-1.66(m,8H),1.56(s,3H),1.46-1.38(m,10H)；ESI-MS m/z[M+H]+732.4。
实施例3：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000741
类似于实施例2来制备标题化合物，使用6-氨基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)己酰胺代替8-氨基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)辛酰胺，并且以无色油状物获得。ESI-MS m/z[M+H]+705.3。
实施例4：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((4-氧代-4-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)丁基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000751
类似于实施例2来制备标题化合物，使用4-氨基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丁酰胺代替8-氨基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)辛酰胺，并且以无色油状物获得。ESI-MS m/z[M+H]+677.3。
实施例5：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((2-氧代-2-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)乙基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000752
类似于实施例2来制备标题化合物，使用2-氨基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)乙酰胺代替8-氨基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)辛酰胺，并且以无色油状物获得。ESI-MS m/z[M+H]+649.2。
实施例6：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-((22S,23R,24R,25R)-22,23,24,25,26-五羟基-6,19-二氧代-10,13,16-三氧杂-7,20-二氮杂二十六基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000761
类似于实施例2来制备标题化合物，使用3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丙酰胺代替8-氨基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)辛酰胺，并且以无色油状物获得。ESI-MS m/z[M+H]+795.3。
实施例7：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-((19S,20R,21R,22R)-19,20,21,22,23-五羟基-6,16-二氧代-10,13-二氧杂-7,17-二氮杂二十三基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000762
类似于实施例2来制备标题化合物，使用3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丙酰胺代替8-氨基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)辛酰胺，并且以无色油状物获得。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.13-8.17(m,1H),8.09(br d,J＝7.9Hz,1H),7.75-7.88(m,2H),7.70-7.74(m,1H),6.47-6.52(m,1H),5.95-6.03(m,2H),4.67-4.85(m,1H),4.16-4.60(m,5H),3.94-4.07(m,1H),3.83-3.89(m,3H),3.52-3.63(m,7H),3.44-3.50(m,5H),3.14-3.21(m,3H),2.96-3.06(m,2H),2.25-2.38(m,5H),2.12-2.24(m,2H),2.02-2.11(m,3H),1.56-1.78(m,3H),1.35-1.56(m,5H),1.16-1.30(m,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+750.8。
实施例8：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((1-(8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)哌啶-4-基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000771
向8-(4-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸(4.5g，6.90mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加HATU(5.25g，13.80mmol)、DIPEA(2.67g，20.70mmol，3.61mL)和(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己-1,2,3,4,5-戊醇(3.75g，20.70mmol)。将混合物在80℃下搅拌1小时，接着用H2O(5mL)稀释，浓缩并通过制备型HPLC(Kromasil Eternity XT,250x80mm,10μm)，使用ACN/水(0.05％氢氧化氨)的梯度(10至40％)来纯化。获得呈白色固体状的标题化合物(1199.28mg，纯度99％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.84(s,1H),6.51(s,1H),4.10-4.00(m,1H),3.93(s,3H),3.75-3.50(m,7H),3.50-3.40(m,5H),3.25-3.05(m,2H),3.00-2.60(m,3H),2.50-2.25(m,4H),2.25-2.00(m,8H),2.00-1.70(m,4H),1.70-1.45(m,10H),1.40-1.20(m,8H)；ESI-MSm/z[M+H]+815.4。
实施例9：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((1-(6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)哌啶-4-基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000772
类似于实施例8来制备标题化合物，使用6-(4-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)己酸代替8-(4-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸，并且以白色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+788.1。
实施例10：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基(1-(8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000781
类似于实施例8来制备标题化合物，使用8-(4-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲基己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸代替8-(4-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸，并且以白色固体获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.01-8.15(m,1H),7.66-7.77(m,1H),6.44-6.55(m,1H),5.91-6.05(m,2H),4.16-4.53(m,3H),3.91-4.06(m,1H),3.81-3.90(m,3H),3.44-3.73(m,6H),3.30(s,3H),2.82-3.16(m,5H),2.74-2.82(m,2H),2.60-2.70(m,2H),1.98-2.38(m,11H),1.32-1.98(m,18H),1.15-1.32(m,10H)；ESI-MS m/z[M+H]+830.0。
实施例11：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基(1-(6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000782
类似于实施例8来制备标题化合物，使用6-(4-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲基己酰胺基)哌啶-1-基)己酸代替8-(4-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸，并且以白色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+802.0。
实施例12：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-(((R)-1-(8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)哌啶-3-基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000791
类似于实施例8来制备标题化合物，使用8-((R)-3-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸代替8-(4-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸，并且以白色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+816.3。
实施例13：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-(((R)-1-(6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)哌啶-3-基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000792
类似于实施例8来制备标题化合物，使用6-((R)-3-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)己酸代替8-(4-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸，并且以白色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+788.1。
实施例14：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基((R)-1-(8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)哌啶-3-基)氨基)-6-氧代己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000801
类似于实施例8来制备标题化合物，使用8-((R)-3-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲基己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸代替8-(4-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸，并且以白色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+830.1。
实施例15：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基((R)-1-(6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)哌啶-3-基)氨基)-6-氧代己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000802
类似于实施例8来制备标题化合物，使用6-((R)-3-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲基己酰胺基)哌啶-1-基)己酸代替8-(4-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸，并且以白色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+802.1。
实施例16：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基(8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基)-6-氧代己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000811
向8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲基己酰胺基)辛酸(90mg，152.17μmol，制备31)和(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己-1,2,3,4,5-戊醇(55.14mg，304.34μmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加HATU(115.72mg，304.34μmol)和DIPEA(59.00mg，456.51μmol，79.52μL)。将混合物在70℃下搅拌2小时，接着浓缩并通过制备型HPLC(Phenomenex Synergi，C-18，150x25mm，10μm)，使用ACN/水(0.1％TFA)的梯度(10至40％)来纯化。将纯级分冻干，得到呈黄色胶状的标题化合物(52mg，产率45％，纯度98.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.85(s,1H),6.53(s,1H),4.28-4.22(m,1H),3.95(s,3H),3.93-3.85(m,1H),3.81-3.73(m,3H),3.74-3.65(m,2H),3.64-3.60(m,2H),3.58(s,3H),3.56-3.48(m,1H),3.47-3.42(m,1H),3.40-3.33(m,2H),3.27-3.20(m,1H),3.19-3.10(m,4H),3.04(s,2H),2.91(s,1H),2.45-2.40(m,2H),2.25-2.18(m,2H),2.10-2.01(m,2H),1.85-1.47(m,8H),1.46-1.29(m,8H)；ESI-MS m/z[M+H]+746.5。
实施例17：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(2-(3-氧代-3-((8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基)丙氧基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000812
类似于实施例2来制备标题化合物，使用3-(2-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)丙酸(由4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)苯甲酰胺和3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯来制备)代替6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸，并且以黄色固体获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.58(s,1H),6.54(s,1H),4.27-4.26(m,1H),3.95-3.76(m,5H),3.66-3.54(m,10H),3.33-3.30(m,6H),3.29-3.20(m,6H),2.50(t,J＝5.2Hz,2H),2.21-2.16(m,4H),1.58-1.51(m,4H),1.33(br s,6H)；ESI-MS m/z[M+H]+734.4。
实施例18：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(7-氧代-7-((8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基)庚-2-基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000821
类似于实施例2来制备标题化合物，使用6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)庚酸代替6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸，并且以黄色固体获得。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.86(s,1H),6.55(s,1H),4.21-4.33(m,1H),3.96(s,3H),3.74-3.86(m,5H),3.60-3.74(m,4H),3.59(s,3H),3.43-3.50(m,1H),3.35-3.40(m,2H),3.16-3.30(m,4H),2.20-2.28(m,4H),2.07-2.17(m,2H),1.58-1.83(m,6H),1.48-1.56(m,3H),1.33-1.43(m,11H)；)；ESI-MSm/z[M+H]+746.4。
实施例19：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(2-甲基-6-氧代-6-((8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000831
将8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己酰胺基)辛酸(150mg，257.22μmol，制备例43)、(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己-1,2,3,4,5-戊醇(69.91mg，385.83μmol)、DIPEA(99.73mg，771.66μmol，134.41μL)、HOBt(52.13mg，385.83μmol)和EDCI(73.96mg，385.83μmol)于DMF(3mL)中的混合物除气并用N2冲洗3次，接着在30℃下在N2气氛下搅拌14小时。LCMS展示有约8％的起始材料剩余并检测所需产物的m/z，并且TLC(DCM/MeOH＝10:1)指示存在起始材料并形成新斑点。将反应混合物通过制备型HPLC(Phenomenex Synergi C-18，150x25mm，10μm)，使用ACN/水(0.1％TFA)的梯度(8至38％)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA盐(40mg，产率18％，纯度96.70％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.87(s,1H),6.55(s,1H),4.29-4.26(m,1H),3.93-3.90(m,1H),3.85-3.78(m,3H),3.75-3.70(m,2H),3.64-3.66(m,1H),3.65-3.62(m,1H),3.61-3.60(m,3H),3.50-3.45(m,2H),3.21-3.16(m,8H),2.25-2.05(m,8H),1.76-1.45(m,7H),1.42-1.20(m,7H),3.91-3.84(m,2H),3.59-3.42(m,2H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+746.3。
实施例20：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(3-甲基-6-氧代-6-((8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000832
向8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基己酰胺基)辛酸(550mg，943.14μmol，制备52)于DMF(2mL)中的溶液中添加EDCI(271.20mg，1.41mmol)、HOBt(191.16mg，1.41mmol)、DIPEA(365.68mg，2.83mmol，492.83μL)和(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己-1,2,34,5-戊醇(170.88mg，943.14μmol)。在30℃下搅拌混合物5小时并且接着用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Boston Prime C-18，150x30mm，5μm)，使用ACN/水(0.1％TFA)的梯度(20至40％)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA盐(26.52mg，产率3.24％，纯度99.1％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.89(s,1H),6.57(s,1H),4.25-4.33(m,1H),3.98(s,3H),3.93(br d,J＝14.2Hz,1H),3.76-3.88(m,4H),3.71-3.76(m,1H),3.68-3.70(m,1H),3.64-3.68(m,1H),3.61(d,J＝1.0Hz,3H),3.56(br s,1H),3.49(dd,J＝13.6,4.9Hz,1H),3.28-3.33(m,1H),3.27(br s,1H),3.18-3.24(m,5H),2.28-2.36(m,1H),2.25(t,J＝7.6Hz,3H),2.05-2.15(m,2H),1.45-1.89(m,10H),1.38(br s,6H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+745.3。
实施例21：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-6-氧代-6-((8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000841
将8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基己酰胺基)辛酸(700mg，1.20mmol，制备61)、(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己-1,2,3,4,5-戊醇(652.47mg，3.60mmol)、HATU(912.83mg，2.40mmol)和DIPEA(465.41mg，3.60mmol，627.24μL)于DMF(15mL)中的混合物在80℃下搅拌0.5小时。接着将反应混合物用H2O(5mL)稀释，浓缩并通过制备型HPLC(Kromasil Eternity XT，250x80mm，10μm)，使用ACN/水(0.05％NH4OH)的梯度(15至45％)来纯化。获得呈白色固体状的标题化合物(140.91mg，纯度98％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.85(s,1H),6.52(s,1H),4.58(s,1H),4.31-4.00(m,1H),4.94(s,3H),3.76-3.56(m,6H),3.54-3.36(m,5H),3.29-3.08(m,4H),2.85-2.70(m,1H),2.46-2.29(m,2H),2.28-2.15(m,5H),2.08-1.78(m,4H),1.68-1.45(m,5H),1.34(s,7H),1.27-1.09(m,1H),0.94(d,J＝6.0Hz,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+746.7。
实施例22：4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-1-(6-((8-((2-羟乙基)((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)-8-氧代辛基)氨基)-6-氧代己基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000851
类似于实施例2来制备标题化合物，使用8-氨基-N-(2-羟乙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)辛酰胺代替8-氨基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)辛酰胺，并且以白色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+777.3。
实施例23：2-(8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)辛酰胺基)乙-1-磺酸
Figure BDA0003925885090000852
类似于实施例2来制备标题化合物，使用2-(8-氨基辛酰胺基)乙-1-磺酸代替8-氨基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)辛酰胺，并且以棕褐色固体获得。ESI-MSm/z[M+H]+677.3。
实施例24：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((8-氧代-8-(((1S,2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5-四羟基-5-(羟甲基)环己基)氨基)辛基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003925885090000861
类似于实施例2来制备标题化合物，使用8-氨基-N-((1S,2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5-四羟基-5-(羟甲基)环己基)辛酰胺代替8-氨基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)辛酰胺，并且以黄色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+745.3。
实施例25：(2-(8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)辛酰胺基)乙基)膦酸
Figure BDA0003925885090000862
类似于实施例2来制备标题化合物，使用(2-(8-氨基辛酰胺基)乙基)膦酸代替8-氨基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)辛酰胺，并且以白色固体获得。ESI-MSm/z[M+H]+677.0。
实施例26：(2-(8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)辛酰胺基)乙基)膦酸
Figure BDA0003925885090000871
类似于实施例2来制备标题化合物，使用(2-(8-氨基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)辛酰胺基)乙基)膦酸代替8-氨基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)辛酰胺，并且以白色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+841.3。
实施例27：2-(8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)-N-(3-(二甲氨基)丙基)辛酰胺基)乙-1-磺酸
Figure BDA0003925885090000872
类似于实施例2来制备标题化合物，使用2-(8-氨基-N-(3-(二甲氨基)丙基)辛酰胺基)乙-1-磺酸代替8-氨基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)辛酰胺，并且以白色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+762.1。
实施例28：4-氨基-5-氯-N-(1-(6-氧代-6-(((R)-1-(8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)哌啶-3-基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000873
将(R)-8-(3-(6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸(460mg，725.27μmol，制备65)、(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己-1,2,3,4,5-戊醇(417.88mg，2.31mmol),T3P(939.80mg，1.48mmol，878.32μL,50％)和DIPEA(187.47mg，1.45mmol，252.65μL)于DMF(10mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。接着将反应混合物用H2O(3mL)淬灭，浓缩并通过制备型HPLC(Waters Xbridge 150x25mm，5μm)，使用ACN/水(0.05％NH4OH)的梯度(20至50％)来纯化。获得呈白色固体状的标题化合物(75.9mg，纯度99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.60(s,1H),4.80(t,J＝8.8Hz,3H),3.91-3.80(m,2H),3.80-3.55(m,6H),3.50-3.40(m,1H),3.25-3.21(m,1H),3.10(t,J＝8.8Hz,2H),3.02-2.85(m,3H),2.82-2.70(m,1H),2.50-2.15(m,10H),2.13-2.05(m,1H),2.04-1.71(m,5H),1.68-1.43(m,11H),1.40-1.24(m,9H)；ESI-MS m/z[M+H]+797.5。
实施例29：4-氨基-5-氯-N-(1-(6-氧代-6-(((R)-1-(6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)哌啶-3-基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000881
类似于实施例28来制备标题化合物，使用(R)-6-(3-(6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)己酸代替(R)-8-(3-(6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸，并且以黄色固体获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.59(s,1H),4.79(t,J＝8.8Hz,3H),3.92(s,2H),3.80-3.55(m,7H),3.50-3.40(m,1H),3.26-3.20(m,1H),3.15-3.04(m,3H),2.95-2.86(m,2H),2.84-2.70(m,1H),2.60-2.30(m,6H),2.26-2.32(m,4H),2.29-1.95(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.70-1.50(m,12H),1.40-1.27(m,5H)；ESI-MS m/z[M+H]+769.3。
实施例30：4-氨基-5-氯-N-(1-(6-氧代-6-((1-(8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)哌啶-4-基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000891
类似于实施例28来制备标题化合物，使用8-(4-(6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸(由6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酸和8-(4-氨基哌啶-1-基)辛酸乙酯)代替(R)-8-(3-(6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸，并且以棕褐色半固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+798.1。
实施例31：4-氨基-5-氯-N-(1-(6-氧代-6-((1-(6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)哌啶-4-基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000892
类似于实施例28来制备标题化合物，使用6-(4-(6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)己酸(由6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酸和6-(4-氨基哌啶-1-基)己酸甲酯来制备)代替(R)-8-(3-(6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸，并且以棕褐色半固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+770.3。
实施例32：4-氨基-5-氯-N-(1-(6-氧代-6-((8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000901
类似于实施例28来制备标题化合物，使用8-(6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酰胺基)辛酸代替(R)-8-(3-(6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸，并且以棕褐色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+715.3。
实施例33：4-氨基-5-氯-N-(1-(6-氧代-6-((6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000902
类似于实施例28来制备标题化合物，使用6-(6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酰胺基)己酸代替(R)-8-(3-(6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸，并且以棕褐色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+687.3。
实施例34：4-氨基-5-氯-N-(1-(6-氧代-6-((4-氧代-4-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)丁基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000903
类似于实施例28来制备标题化合物，使用4-(6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酰胺基)丁酸代替(R)-8-(3-(6-(4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)哌啶-1-基)己酰胺基)哌啶-1-基)辛酸，并且以棕褐色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+659.0。
实施例35：4-氨基-5-氯-N-((1-((1-(9-氧代-9-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)壬基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000911
将9-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸(2.3g，4.08mmol，制备70)、(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己-1,2,3,4,5-戊醇(2.22g，12.25mmol)、DIPEA(2.11g，16.34mmol，2.85mL)和HATU(3.11g，8.17mmol)于DMF(30mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。接着将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(Kromasil Eternity XT，250x80mm，10μm)，使用ACN/水(0.05％NH4OH)的梯度(40至70％)来纯化。获得呈黄色固体状的标题化合物(600.81mg，产率19.65％，纯度97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.60(s,1H),4.79(t,J＝8.8Hz,2H),3.85-3.73(m,4H),3.66-3.58(m,2H),3.50-3.42(m,1H),3.30-3.28(m,3H),3.28(t,J＝8.4Hz,2H),3.09-2.80(m,4H),2.47-2.27(m,2H),2.27-2.10(m,4H),2.10-1.90(m,4H),1.85-1.75(m,4H),1.75-1.44(m,6H),1.44-1.25(m,12H)；ESI-MS m/z[M+H]+726.5。
实施例36：4-氨基-5-氯-N-((1-((1-(11-氧代-11-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)十一基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000912
类似于实施例35来制备标题化合物，使用11-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)十一酸代替9-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，并且以白色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+755.0。
实施例37：4-氨基-5-氯-N-((1-((1-(7-氧代-7-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)庚基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000921
类似于实施例35来制备标题化合物，使用7-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)庚酸代替9-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，并且以灰白色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+699.3。
实施例38：4-氨基-5-氯-N-((1-((1-(12-氧代-12-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)十二酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000922
类似于实施例35来制备标题化合物，使用12-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-12-氧代十二酸代替9-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，并且以灰白色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+783.3。
实施例39：4-氨基-5-氯-N-((1-((1-(10-氧代-10-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)癸酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000931
类似于实施例35来制备标题化合物，使用10-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-10-氧代癸酸代替9-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，并且以灰白色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+755.3。
实施例40：4-氨基-5-氯-N-((1-((1-(8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000932
类似于实施例35来制备标题化合物，使用8-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-8-氧代辛酸代替9-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，并且以灰白色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+727.3。
实施例41：4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-((1-(9-氧代-9-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)壬酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000933
类似于实施例35来制备标题化合物，使用9-(4-(((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-9-氧代壬酸(由4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺和9-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-9-氧代壬酸甲酯来制备)代替9-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，并且以灰白色固体获得。ESI-MSm/z[M+H]+756.3。
实施例42：4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-((1-(7-氧代-7-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)庚酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000941
类似于实施例35来制备标题化合物，使用7-(4-(((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-7-氧代庚酸(由4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺和7-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-7-氧代庚酸甲酯来制备)代替9-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，并且以灰白色固体获得。ESI-MSm/z[M+H]+728.3。
实施例43：4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-((1-(5-氧代-5-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)戊酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000942
类似于实施例35来制备标题化合物，使用5-(4-(((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-5-氧代戊酸(由4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺和5-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-5-氧代戊酸甲酯来制备)代替9-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，并且以灰白色固体获得。ESI-MSm/z[M+H]+700.3。
实施例44：4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000951
类似于实施例35来制备标题化合物，使用8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)辛酸(由4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺和8-(6-溴己酰胺基)辛酸甲酯来制备)代替9-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，并且以灰白色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+744.3。
实施例45：4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000952
类似于实施例35来制备标题化合物，使用6-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)己酸(由4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺和6-(6-溴己酰胺基)己酸甲酯来制备)代替9-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，并且以灰白色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+716.3。
实施例46：4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((4-氧代-4-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)丁基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0003925885090000961
类似于实施例35来制备标题化合物，使用4-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)丁酸(由4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺和4-(6-溴己酰胺基)丁酸甲酯来制备)代替9-(4-((4-((4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，并且以灰白色固体获得。ESI-MS m/z[M+H]+688.3。
使用生物活性部分中描述的测定评估实例化合物激活5-HT4(b)受体的能力。下表1列出来自每个实例化合物的5-HT4(b)激动剂测定的EC50，其中较小EC50值代表较高效力。
表1. 5-HT4(b)激动剂测定
Figure BDA0003925885090000962
Figure BDA0003925885090000971
除非文中另外清楚地指出，否则如在本说明书和所附权利要求书中所用的单数冠词诸如“一个/种(a/an)”和“所述/所述(the)”可指代单个对象或多个对象。因此，例如，含有“一种化合物”的组合物可包括单一化合物或两种或更多种化合物。以上描述意图为说明性的而并非为限制性的。在阅读以上描述之后，许多实施方案将为本领域技术人员所显而易知。因此，本发明的范围应根据所附权利要求书来确定，并且包括所述权利要求书赋以权利的等效物的全部范围。本公开中引用的所有论文和参考文献(包括专利、专利申请和公布)的公开内容均以全文引用方式并入本文并且用于所有目的。

Claims (36)

1.一种式1化合物，
Figure FDA0003925885080000011
或其药学上可接受的盐，其中：
m为选自0和1的整数；
R1为甲基并且R2为氢，或R1与R2一起形成桥联分别与R1和R2连接的氧和碳原子的乙-1,2-二基；
R3和R4各自独立地选自氢、卤基、C1-4烷基和C1-3烷氧基；
R5和R6各自独立地选自氢和未经取代或经选自羟基、膦酰基、磺基和氨基的任选的取代基取代的C1-4烷基，其中所述任选的氨基取代基未经取代或经1或2个独立地选自C1-3烷基的任选的取代基取代；
X1选自键和甲烷-1,1-二基；
X2选自
(a)戊烷-1,5-二基，其未经取代或经1至5个独立地选自卤基和C1-3烷基的任选的取代基取代，其中所述戊烷-1,5-二基取代基中的一个碳原子可任选地经一个氧原子置换，限制条件为所述氧原子直接键合至所述戊烷-1,5-二基取代基内的两个碳原子；和
(b)由下式表示的部分
Figure FDA0003925885080000021
其中
Ra和Rb各自为氢或一起表示氧代；并且
q为选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数；
X3选自
(a)C1-11烷二基，其中所述烷二基取代基的0至3个碳原子可任选地经氧原子一对一地置换，限制条件为每个置换氧原子直接键合至所述烷二基取代基内的两个碳原子并且任何两个置换氧原子由至少一个碳原子隔开；和
(b)由下式表示的部分，
Figure FDA0003925885080000022
其中r为选自1、2、3、4、5、6和7的整数；并且
X4选自
(a)经3至6个羟基取代基取代的C3-6烷基；
(b)经膦酰基或磺基取代基取代的C1-3烷基；和
(c)经3至6个独立地选自羟基和羟甲基的取代基取代的环己基；
其中式1以及X2和X3的式中的带括号部分分别出现m、q或r次，并且每个
Figure FDA0003925885080000023
表示X2和X3的式中的连接点。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基并且R2为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1与R2一起形成桥联分别与R1和R2连接的氧和碳原子的乙-1,2-二基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为键。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为甲烷-1,1-二基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自氢和甲氧基。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自为氢。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为戊烷-1,5-二基，其未经取代或经1至5个独立地选自卤基和C1-3烷基的任选的取代基取代，其中所述戊烷-1,5-二基取代基中的一个碳原子可任选地经一个氧原子置换，限制条件为所述氧原子直接键合至所述戊烷-1,5-二基取代基内的两个碳原子。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为戊烷-1,5-二基，其未经取代或经1至5个选自甲基的任选的取代基取代，其中所述戊烷-1,5-二基取代基中的一个碳原子可任选地经一个氧原子置换，限制条件为所述氧原子直接键合至所述戊烷-1,5-二基取代基内的两个碳原子。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为未取代的戊烷-1,5-二基，并且其中所述戊烷-1,5-二基取代基中的一个碳原子可任选地经一个氧原子置换，限制条件为所述氧原子直接键合至所述戊烷-1,5-二基取代基内的两个碳原子。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为戊烷-1,5-二基，其中所述戊烷-1,5-二基取代基中没有碳原子任选地经氧原子置换。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为由下式表示的部分
Figure FDA0003925885080000041
其中
Ra和Rb各自为氢或一起表示氧代；并且
q为选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra和Rb各自为氢。
14.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra和Rb一起表示氧代。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为选自3、4、5、6、7、8、9和10的整数。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自氢和甲基。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3为C1-11烷二基，其中所述烷二基取代基的0至3个碳原子可任选地经氧原子一对一地置换，限制条件为每个置换氧原子直接键合至所述烷二基取代基内的两个碳原子并且任何两个置换氧原子由至少一个碳原子隔开。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3为C1-7烷二基，其中所述烷二基取代基中没有碳原子经氧原子置换。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3为由下式表示的部分，
Figure FDA0003925885080000051
其中r为选自1、2、3、4、5、6和7的整数。
21.根据权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐，其中r为选自3、4、5、6和7的整数。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自氢、甲基、羟乙基、膦酰乙基、磺乙基和二甲氨基丙基。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4为经3至6个羟基取代基取代的C3-6烷基。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4为(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基或其立体异构体。
25.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4为经膦酰基或磺基取代基取代的C1-3烷基。
26.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4为经3至6个独立地选自羟基和羟甲基的取代基取代的环己基。
27.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4为(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5-四羟基-5-(羟甲基)环己基或其立体异构体。
28.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物：
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((4-氧代-4-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)丁基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((2-氧代-2-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)乙基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-((22S,23R,24R,25R)-22,23,24,25,26-五羟基-6,19-二氧代-10,13,16-三氧杂-7,20-二氮杂二十六基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-((19S,20R,21R,22R)-19,20,21,22,23-五羟基-6,16-二氧代-10,13-二氧杂-7,17-二氮杂二十三基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((1-(8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)哌啶-4-基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((1-(6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)哌啶-4-基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基(1-(8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基(1-(6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-(((R)-1-(8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)哌啶-3-基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-(((R)-1-(6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)哌啶-3-基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基((R)-1-(8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)哌啶-3-基)氨基)-6-氧代己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基((R)-1-(6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)哌啶-3-基)氨基)-6-氧代己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基(8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基)-6-氧代己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(2-(3-氧代-3-((8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基)丙氧基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(7-氧代-7-((8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基)庚-2-基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(2-甲基-6-氧代-6-((8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(3-甲基-6-氧代-6-((8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-6-氧代-6-((8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-1-(6-((8-((2-羟乙基)((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)-8-氧代辛基)氨基)-6-氧代己基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
2-(8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)辛酰胺基)乙-1-磺酸；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((8-氧代-8-(((1S,2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5-四羟基-5-(羟甲基)环己基)氨基)辛基)氨基)己基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(2-(8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)辛酰胺基)乙基)膦酸；
(2-(8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)辛酰胺基)乙基)膦酸；
2-(8-(6-((3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酰胺基)-N-(3-(二甲氨基)丙基)辛酰胺基)乙-1-磺酸；
4-氨基-5-氯-N-(1-(6-氧代-6-(((R)-1-(8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)哌啶-3-基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-(1-(6-氧代-6-(((R)-1-(6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)哌啶-3-基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-(1-(6-氧代-6-((1-(8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)哌啶-4-基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-(1-(6-氧代-6-((1-(6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)哌啶-4-基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-(1-(6-氧代-6-((8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-(1-(6-氧代-6-((6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-(1-(6-氧代-6-((4-氧代-4-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)丁基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-((1-((1-(9-氧代-9-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)壬基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-((1-((1-(11-氧代-11-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)十一基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-((1-((1-(7-氧代-7-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)庚基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-((1-((1-(12-氧代-12-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)十二酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-((1-((1-(10-氧代-10-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)癸酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-((1-((1-(8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-((1-(9-氧代-9-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)壬酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-((1-(7-氧代-7-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)庚酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-((1-(5-氧代-5-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)戊酰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((8-氧代-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)辛基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((6-氧代-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)己基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-氧代-6-((4-氧代-4-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)丁基)氨基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；以及
前述化合物中任一者的药学上可接受的盐。
29.一种药物组合物，其包含：
如权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的赋形剂。
30.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其用作药剂。
31.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其用于治疗选自以下的疾病、病症或疾患：慢性特发性便秘、慢传输型便秘、阿片类药物引起的便秘、肠易激综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠内喂养不耐受、术后肠梗阻、术后胃肠功能障碍、糖尿病性胃轻瘫、特发性胃轻瘫、功能性腹痛、慢性假性肠梗阻、希赫什朋病、乳糜泻和短肠综合征。
32.一种用于在受试者中激活5-HT4R的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至28中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。
33.一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至28中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述疾病、病症或疾患与5-HT4R相关。
34.一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至28中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述疾病、病症或疾患选自胃肠动力障碍。
35.一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至28中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述疾病、病症或疾患选自慢性特发性便秘、慢传输型便秘、阿片类药物引起的便秘、肠易激综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠内喂养不耐受、术后肠梗阻、术后胃肠功能障碍、糖尿病性胃轻瘫、特发性胃轻瘫、功能性腹痛、慢性假性肠梗阻、希赫什朋病、乳糜泻和短肠综合征。
36.一种组合，其包含如权利要求1至28中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐和至少一种附加的药理活性剂。
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