CN115322194B - 一种非奈利酮中间体羧酸拆分方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种非奈利酮中间体羧酸拆分方法，属于杂环化合物技术领域。利用生物碱奎宁与奈非利酮中间体羧酸反应成盐后，经解离得到光学活性S构型的奈非利酮中间体羧酸的制备方法，拆分后S构型的奈非利酮中间体羧酸经CDI活化后与六甲基硅氮烷反应，水解后得到非奈利酮。本申请所提供的拆分方法，拆分剂来源广泛，产品可用于非奈利酮的合成，适合工业化生产。
Description
技术领域
本申请涉及一种非奈利酮中间体羧酸拆分方法，属于杂环化合物技术领域。
背景技术
非奈利酮商品名为化学名为(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘基吡啶-3-甲酰胺，其结构式如下：
非奈利酮(Finerenone)是一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂，2021年7月美国FDA批准非奈利酮上市，2021年12月，欧洲药品管理局(EMA)推荐批准非奈利酮的上市申请，推荐非奈利酮(10mg或20mg)用于慢性肾病(3和4期并伴有白蛋白尿)伴2型糖尿病成人患者的治疗。
原研公司Bayer的专利US2018244668A1公开了非奈利酮的制备方法，使用乙酰乙酸氰乙基酯为原料，其合成路线如下：
最终Bayer公司通过手性柱色谱分离得到光学活性非奈利酮。
之后Bayer公司又申请了专利CN112041318A，通过酒石酸酯拆分非奈利酮外消旋体得到光学活性非奈利酮的方法。
发明内容
有鉴于此，本申请提供一种工艺简单、反应条件温和适合工业化生产的非奈利酮中间体羧酸拆分方法，采用生物碱奎宁作为拆分剂拆分外消旋体非奈利酮中间体羧酸，得到S构型非奈利酮中间体羧酸，再经CDI(羰基咪唑)活化后与六甲基硅氮烷反应，水解后得到非奈利酮，经HPLC检测与Bayer公司市售活性物质非奈利酮保留时间一致。
具体地，本申请是通过以下方案实现的：
一种非奈利酮中间体羧酸拆分方法，式(Ⅰ)所示结构的非奈利酮中间体羧酸，采用如式(Ⅱ)所示结构的拆分剂实现拆分，
进一步的，作为优选：
式(Ⅰ)所示非奈利酮中间体羧酸为外消旋非奈利酮中间体羧酸。
所述非奈利酮中间体羧酸与拆分剂在溶剂中加热回流溶解条件下成盐，再降温后形成S构型非奈利酮中间体羧酸盐，经滴加盐酸解离后，得到S构型非奈利酮中间体羧酸。
所述的溶剂为甲醇-水溶剂体系。
所述的盐酸为1M稀盐酸。
上述过程还可以具化为以下步骤：
(1)以4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘基吡啶-3-甲酸为原料，加入拆分剂和溶剂混合搅拌，加热至回流，固体逐渐溶解至澄清，搅拌，并缓慢滴加纯化水，加完后继续搅拌，再自然冷却至室温，析出固体，然后冷浴降温并继续搅拌，过滤，滤饼用冷甲醇水洗涤，烘干；
(2)取步骤(1)的烘干产物加入纯化水混合搅拌，室温下缓慢滴加1M稀盐酸，加完后室温搅拌并过滤，滤饼用纯化水洗涤，烘干，即得S构型非奈利酮中间体羧酸。
上述方案利用生物碱奎宁与4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘基吡啶-3-羧酸(奈非利酮中间体羧酸)反应成盐后，经解离得到光学活性S构型的奈非利酮中间体羧酸。拆分剂来源得到更广泛的扩大，产品可用于非奈利酮的合成，适合工业化生产。
上述制备得到的S构型非奈利酮中间体羧酸中加入DMAP、THF，室温搅拌下缓慢分批次CDI，加完后室温搅拌，加入六甲基二硅氮烷，搅拌下升温至微沸进行回流反应，然后冷却，将混合溶剂(THF:水＝6:4)缓慢滴加到上述反应液中，保温反应后，再升温回流反应，再冷却保温，析出大量固体，抽滤，并用THF和纯化水洗涤，真空干燥得白色固体，即为非奈利酮。
以本案拆分得到的S构型奈非利酮中间体羧酸按照Bayer公司提供的合成方法经CDI活化后与六甲基硅氮烷反应，水解后得到非奈利酮，经HPLC检测与Bayer公司市售活性物质非奈利酮保留时间一致。
附图说明
图1为本申请所制备非奈利酮中间体羧酸的HPLC图；
图2为本申请所制备非奈利酮中间体羧酸的MS图；
图3为本申请所制备非奈利酮中间体羧酸的1H谱图；
图4为本申请所制备非奈利酮中间体羧酸的13C谱图；
图5为本申请所合成非奈利酮的光学纯度检测图；
图6为本申请所合成非奈利酮的化学纯度检测图；
图7为市售非奈利酮的光学纯度检测图；
图8为市售非奈利酮的化学纯度检测图。
具体实施方式
本实施例中，外消旋体非奈利酮中间体羧酸参考原研公司Bayer的专利US2018244668A1合成，核磁共振氢谱、碳谱、质谱确证其结构，HPLC检测含量大于95％，奎宁采购于大赛璐药物手性技术(上海)有限公司，化学纯度95％，光学纯度99％，其他试剂，溶剂来自申请人所提供的商业化产品。
第一步，(1R)-(6-甲氧基奎宁-4-基)-((2S,4S,5R)-5-乙烯奎宁丁-2-基)甲醇(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘基吡啶-3-甲酸盐的制备：
将4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘基吡啶-3-甲酸(40.0g，105mmol)、(1R)-(6-甲氧基奎宁-4-基)-((2S,4S,5R)-5-乙烯奎宁丁-2-基)甲醇(34.2g，105mmol)以及甲醇(1200ml)投入2L三口烧瓶中混合搅拌，加热至回流，固体逐渐溶解至澄清，搅拌30h后，缓慢滴加纯化水(240mL)，加完后搅拌30分钟后自然冷却至室温，析出固体，然后冷浴降温至10℃继续搅拌10小时，过滤，滤饼用冷的80％甲醇水洗涤，烘干得到本白色固体(34.2克，收率32.4％)。
上述过程反应式如下：
第二步，(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘基吡啶-3-甲酸盐的制备：
(1R)-(6-甲氧基奎宁-4-基)-((2S,4S,5R)-5-乙烯奎宁丁-2-基)甲醇(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘基吡啶-3-甲酸盐(30克，42.6mmol)，纯化水(100mL)投入500mL三口烧瓶中混合搅拌，室温下缓慢滴加1M稀盐酸(200ml)，加完后室温搅拌30分钟后过滤，滤饼用纯化水(100mL)洗涤，烘干，得到淡黄色固体即为S构型非奈利酮中间体羧酸(15.1克，收率93.4％)。
上述过程反应式如下：
对所得淡黄色固体进行HPLC(图1)、MS(图2)、NMR(图3为1H、图4为13C)测试，测试条件如表1、2所示。
表1：HPLC有关物质(化学纯度)色谱条件汇总表
表2：异构体色谱条件汇总表
以合成的S构型非奈利酮中间体羧酸为原料，采用下述过程即可制备(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘基吡啶-3-甲酰胺，即为非奈利酮：
(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘基吡啶-3-甲酸(10.0克，26mmol)，DMAP(0.32克，0.26mmol)，THF(50ml)投入250ml三口瓶中，室温搅拌下缓慢分批次CDI(12.6克，78mmol)，加完后室温搅拌4小时，加入六甲基二硅氮烷(33.6g，208mmol)，搅拌下升温至微沸回流(浴温80℃)保持20小时，然后冷却至0℃，将混合溶剂15mL(THF:水＝6:4)缓慢滴加到上述反应液中，保温3h后，再升温至80℃回流1h，然后再冷却至0℃，保温1h，析出大量固体，抽滤，并用THF和纯化水洗涤，50℃真空干燥得白色固体(7.5克，收率为75％)。
上述过程反应式如下：
HPLC检测光学纯度ee值98.3％(见图5)，化学纯度为99.1％(见图6)，对比图7、图8的市售非奈利酮HPLC测试结果可以看出，本案所制备的非奈利酮与Bayer公司市售活性物质非奈利酮保留时间一致。
Claims (2)
1.一种非奈利酮中间体羧酸拆分方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，非奈利酮中间体羧酸为式（I）所示结构，拆分剂为式（II）所示结构，将非奈利酮中间体羧酸、拆分剂以及甲醇-水溶剂体系混合搅拌，加热至回流，固体逐渐溶解至澄清，搅拌反应后，缓慢滴加纯化水，加完后继续搅拌，自然冷却至室温，析出固体，然后冷浴降温，过滤，滤饼用冷溶剂洗涤，烘干，
；
步骤二，向步骤一所得烘干产物加入纯化水混合搅拌，室温下缓慢滴加1M稀盐酸，加完后室温搅拌后过滤，滤饼用纯化水洗涤，烘干，即为S构型非奈利酮中间体羧酸。
2. 一种非奈利酮的制备方法，其特征在于：根据权利要求1所述方法制备S构型非奈利酮中间体羧酸，将S构型非奈利酮中间体羧酸加入DMAP、THF室温搅拌，并缓慢分批次加入CDI，继续室温搅拌4 h，再加入六甲基二硅氮烷，搅拌下升温至微沸回流，于浴温80℃保持20小时，然后冷却至0℃，将THF:水=6:4的混合溶剂缓慢滴加到上述反应液中，保温3 h后，再升温至80℃回流1 h，然后再冷却至0℃，保温1 h，析出，抽滤，并用THF和纯化水洗涤，50℃真空干燥得到非奈利酮。
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| 芦金荣等 编著.《化学药物》.东南大学出版社,2013,78. * |
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