CN115043836B

CN115043836B - 一种咪唑并吡啶衍生物的p2x3受体选择性调节剂及其药物用途

Info

Publication number: CN115043836B
Application number: CN202210806426.0A
Authority: CN
Inventors: 朱加望; 姚瑶
Original assignee: Suzhou Puzheng Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Suzhou Puzheng Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2021-08-20
Filing date: 2022-07-08
Publication date: 2023-07-18
Anticipated expiration: 2042-07-08
Also published as: WO2023020156A1; CN115043836A

Abstract

本发明涉及一种咪唑并吡啶衍生物的P2X3受体选择性调节剂，具体的，涉及如式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐，以及包含其的药物组合物，其制备方法，及其医药用途，所述式I结构如下：

Description

一种咪唑并吡啶衍生物的P2X3受体选择性调节剂及其药物用途

本申请要求2021年8月20日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110962196.2，发明名称为“一种咪唑并吡啶衍生物的P2X3受体选择性调节剂及其药物用途”的在先申请的优先权。所述申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种咪唑并吡啶衍生物的P2X3受体选择性调节剂化合物、其制备方法、药物组合物和疾病治疗的用途。

背景技术

P2X嘌呤受体是属于由ATP激活的配体门控离子通道家族，至今已克隆了[Burnstock 2013,Front Cell Neurosci 7:227]该家族的多个成员。这些离子通道的组成可以同聚体和异聚体的形式存在[Saul 2013,Front Cell Neurosci 7:250]。嘌呤(如ATP)已被认为是重要的神经传递物质，并且通过不同受体的作用，显示多种不同的生理学和病理学作用[Burnstock 1993,Drug Dev Res 28:196-206；Burnstock 2011,Prog Neurobiol95:229-274；Jiang 2012,Cell Health Cytoskeleton 4:83-101]。其中，P2X3受体(P2X3R)是人体中由P2RX3基因编码的蛋白质(Garcia-Guzman M,Stuhmer W,Soto F(1997年9月)―Molecular characterization and pharmacological properties of the human P2X3purinoceptor”Brain Res Mol Brain Res 47(1-2)：59-66)组成。

基于大量前期研究和发现，Pelleg等人在2002年首次提出细胞外ATP在一般的和慢性阻塞性疾病的肺部病理生理中起着重要作用(Pelleg&Schulman,Am J Therap 2002；9(5):454-64)的假说，许多研究也进一步支持此假说(Pelleg等人,Chest.2016；150(4):908-915)。有意义的是使用鼠类模型进行的多项研究已经证实，经由激活P2XR会刺激肺中的迷走感觉神经末梢(Driessen等人,Respir Physiol Neurobiol.2016；226:115-120；McQueen等人,J Physiol.1998；507(pt 3):843-855；Kollarik等人,J Physiol.2003；551(pt 3):869-879)。Pelleg等人随后揭示除了C纤维外，ATP还刺激快速传导的Aδ纤维(Pelleg和Undem,Clin Immunol.2005；115:S59-S60)，而这些刺激会触发咳嗽。

ATP与P2X受体(P2XR)的结合与呼吸系统疾病等多种疾病有关，在患有慢性阻塞性肺病(COPD)的患者的肺中发现细胞外ATP的含量增加，并且ATP影响肺中的多种细胞类型，导致炎症增加，诱导支气管收缩和咳嗽(Pelleg等，Chest.2016；150(4)：908-915)等症状。

P2X3受体(P2X3R)在介导ATP的初级感觉效应中起关键作用(参见Ford,Purinergic Signalling(2012)8(Suppl 1):3-26)，其中包括咳嗽、瘙痒、疼痛、尿路疾病以及其它相关疾病的感觉。P2X3受体(P2X3R)主要位于在背根神经节(DRG)和颅内感觉神经节内感觉神经元的中小直径C-和Aδ纤维上，以及在包含皮肤和关节的多种组织的感受域的周围神经末梢。动物模型和人类患者中发现一些慢性咳嗽患者的咳嗽与细胞外ATP和P2X3R有相关性，并且在一般的肺炎尤其是COPD、哮喘和慢性咳嗽中起着重要的作用(Bosuglu等人,Chest.2005；128(4):1905-1909；Bosuglu等人,Chest.2015；148(2):430-435；Pelleg等人,Chest.2016；150(4):908-915)。

抑制由P2X3受体(P2X3R)激活的特异性信号传导途径的选择性调节剂是治疗呼吸系统疾病的候选药物，包括哮喘、COPD和咳嗽，尤其是慢性咳嗽。临床试验表明P2X3受体(P2X3R)调节剂能够有效治疗复发性慢性咳嗽患者(Abdulqawi等人,Supra；US Pat.9,284,279)，但是副作用明显，特别是味觉影响问题。开发高活性和高选择性P2X3受体(P2X3R)调节剂是对于相关疾病的有效预防、治疗且安全和低副作用的医药具有重大和积极的意义。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，

其中，

环A选自C3-C12环烷基、C3～C10杂环烷基、C3～C10杂环烯基、C6-C14芳基或5-14元杂芳基；

m为l、2、3或4；

R¹独立地选自H、氘、卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NO₂、无取代或任选被一个、两个或更多个R¹a取代的如下基团：C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；或者，当存在相邻的两个R¹时，相邻的两个R¹与所直接连接的环碳原子一起共同形成C3～C12环烷基、C3～C12环烯基、C3～C10杂环烷基、C3～C10杂环烯基、C6-C14芳基或5～14元杂芳基；

每个R¹a相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NO₂、＝O(氧代)、-CF₃、-COOH、-C(＝O)NH₂、无取代或任选被一个、两个或更多个R¹b取代的如下基团：C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基、C3～C10杂环烷基、C3～C10杂环烯基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；每个R¹b相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NO₂、＝O(氧代)、-CF₃、-COOH、-C(＝O)NH₂、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基；

n为l、2、3或4；

每个R²相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NO₂、无取代或任选被一个、两个或更多个R²a取代的如下基团：C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基；

每个R²a相同或不同，彼此独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NO₂、＝O(氧代)、-CF₃、-COOH、-C(＝O)NH₂、无取代或任选被一个、两个或更多个R²b取代的如下基团：C1～C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基；

每个R²b相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NO₂、＝O(氧代)、-CF₃、-COOH、-C(＝O)NH₂、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基；

R³独立地选自无取代或任选被一个、两个或更多个R³a取代的如下基团：3～10元环烷基、3～10元杂环烷基，且所述环烷基、杂环烷基可以进一步与5-14元杂芳基稠合。

R³a独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NO₂、＝O(氧代)、-COOH、无取代或任选被一个、两个或更多个R³b取代的如下基团：-C(＝O)NH₂、C1～C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1～C12烷氧基、-L-C6-C14芳基、-L-5～14元杂芳基、-L-C3～C10杂环烷基、-L-C3～C10杂环烯基；所述-L-选自单键或C1-C12烷基；

R³b独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NH-C1-C12烷基、-N(C1-C12烷基)₂、-SO₂-C1-C12烷基、＝O(氧代)、-NO₂、-COOH、无取代或任选被一个、两个或更多个R³c取代的如下基团：C1～C12烷基、C1～C12烷氧基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、-COOC1-C12烷基、C3～C12环烷基；

R³c独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH₂、＝O(氧代)、-COOH、C1～C12烷基、C1～C12烷氧基。

R⁴独立地选自H、氘、卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NO₂、无取代或任选被一个、两个或更多个R⁴a取代的如下基团：-W-C1-C12烷基、-W-C2-C12烯基、-W-C2-C12炔基、-W-SO₂-NH₂、-W-CO-NH₂、-W-C3～C12环烷基、C6-C14芳基、5～14元杂芳基、-W-C(＝O)-C1-C12烷基、-W-SO₂-C1-C12烷基、-SO₂-C3～C8环烷基、-C(＝O)-5～14元杂芳基、-SO₂-C3～C8环烷基、-SO₂-NH-C3～C8环烷基；

或者，R⁴与相邻的R²(当存在相邻的R²时)与所直接连接的环碳原子一起共同形成无取代或任选被一个、两个或更多个R⁴a取代的如下基团：C3～C12环烷基、C3～C12环烯基、C3～C10杂环烷基、C3～C10杂环烯基、C6-C14芳基或5-14元杂芳基。

所述-W-选自单键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基、-(C＝O)-NH-、-NH-(C＝O)-O-、-NH(C＝O)-NH-、-SO₂-NH-、-SO₂-，其中C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基可以任选地被一个、两个或更多个R⁴b取代；

R⁴a独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NO₂、＝O(氧代)、-CF₃、-COOH、-C(＝O)NH₂、C1～C12烷基、C1～C12烷氧基、C1～C12烷基-(C＝O)-；

R⁴b独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NO₂、＝O(氧代)、-CF₃、-COOH、-C(＝O)NH₂、C1～C12烷基、C1～C12烷氧基、C1～C12烷基-(C＝O)-；

根据本发明的实施方案，所述C3～C10杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C3～C10杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述5～14元杂芳基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个。

根据本发明的一些实施方案，环A选自C6芳基或5-6元杂芳基；

m为l、2、3或4；

R¹独立地选自H、氘、卤素、-CN、-NO₂、无取代或任选被一个、两个或更多个R¹a取代的如下基团：C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6芳基、5-6元杂芳基；或者，当存在相邻的两个R¹时，相邻的两个R¹与所直接连接的环碳原子一起共同形成C3～C6环烷基、C3～C6环烯基、C3～C6杂环烷基、C3～C6杂环烯基；

每个R¹a相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NO₂、＝O(氧代)、-CF₃、-COOH、-C(＝O)NH₂、无取代或任选被一个、两个或更多个R¹b取代的如下基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3～C6杂环烯基；

每个R¹b相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NO₂、＝O(氧代)、-CF₃、-COOH、-C(＝O)NH₂、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；

n为l、2、3或4；

每个R²相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NO₂、无取代或任选被一个、两个或更多个R²a取代的如下基团：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；

每个R²a相同或不同，彼此独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NO₂、＝O(氧代)、-CF₃、-COOH、-C(＝O)NH₂、无取代或任选被一个、两个或更多个R²b取代的如下基团：C1～C5烷基、C2-C5炔基、C1-C3烷氧基；

每个R²b相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NO₂、＝O(氧代)、-CF₃、-COOH、-C(＝O)NH₂、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基；

R³独立地选自无取代或任选被一个、两个或更多个R³a取代的如下基团：3～10元环基、3～10元杂环基，且所述环烷基、杂环烷基可以进一步与5-6元杂芳基稠合。

R³a独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NO₂、＝O(氧代)、-COOH、无取代或任选被一个、两个或更多个R³b取代的如下基团：-C(＝O)NH₂、C1～C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1～C5烷氧基、-L-C6芳基、-L-5～6元杂芳基、-L-C3～C7杂环烷基、-L-C3～C7杂环烯基；所述-L-选自单键或C1-C3烷基；

R³b独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NH-C1-C5烷基、-N(C1-C5烷基)₂、-SO₂-C1-C5烷基、＝O(氧代)、-NO₂、-COOH、无取代或任选被一个、两个或更多个R³c取代的如下基团：C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、-COOC1-C3烷基、C3～C6环烷基；

R³c独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH₂、＝O(氧代)、-COOH、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基。

R⁴独立地选自H、氘、卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NO₂、无取代或任选被一个、两个或更多个R⁴a取代的如下基团：-W-C1-C5烷基、-W-C2-C5烯基、-W-C2-C5炔基、-W-SO₂-NH₂、-W-CO-NH₂、-W-C3～C5环烷基、C6芳基、5～6元杂芳基、-W-C(＝O)-C1-C5烷基、-W-SO₂-C1-C5烷基、-SO₂-C3～C6环烷基、-C(＝O)-5～6元杂芳基、-SO₂-C3～C6环烷基、-SO₂-NH-C3～C6环烷基；

或者，R⁴与相邻的R²(当存在相邻的R²时)与所直接连接的环碳原子一起共同形成无取代或任选被一个、两个或更多个R⁴a取代的如下基团：C3～C12环烷基、C3～C6环烯基、C3～C10杂环烷基、C3～C10杂环烯基、C6-C14芳基或5-14元杂芳基。

所述-W-选自单键、C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基、C2-C5亚炔基、-(C＝O)-NH-、-NH-(C＝O)-O-、-NH(C＝O)-NH-、-SO₂-NH-、-SO₂-，其中，C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基、C2-C5亚炔基可以任选地被一个、两个或更多个R⁴b取代；；

R⁴a独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NO₂、＝O(氧代)、-CF₃、-COOH、-C(＝O)NH₂、C1～C5烷基、C1～C3烷氧基、C1～C5烷基-(C＝O)-；

R⁴b独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH₂、-NO₂、＝O(氧代)、-CF₃、-COOH、-C(＝O)NH₂、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、C1～C5烷基-(C＝O)-；

根据本发明的实施方案，所述杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述5～14元杂芳基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个。

根据本发明的一些实施方案，每个R¹相同或不同，彼此独立地选自甲基、乙基、丙基、-F、-Cl、-CN；

根据本发明的一些实施方案，每个R²相同或不同，彼此独立地选自甲基、乙基、丙基、-F、-Cl、-CN、甲氧基；

根据本发明的一些实施方案，R³选自如下结构：

优选地，所述R³选自如下结构：

根据本发明的一些实施方案，通式I中，所述环A：选自如下结构：

当A为杂芳基时，所述杂芳基为5元杂芳基，所述的5元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3，较佳地选自噻吩基(结构式左侧键与相连)

当A为杂芳基时，所述杂芳基为6元杂芳基，所述的6元杂芳基中，杂原子为N、S和O中的一种或多种，杂原子数为1-3个；较佳地选自吡啶基嘧啶基(结构式左侧键与/>相连)。

根据本发明的一些实施方案，环A较佳选自苯基 (结构式左侧键与相连)

根据本发明的一些实施方案，环A(包含环上取代形式)可以进一步选自如下结构：

其中，R₂，n，R₄如前文所定义。

M₁、M₂独立地选自CR₇或N、S或化学键；优选CR₇、S或化学键；R₇独立的选自H、氘、卤素、、羟基、氰基、硝基以及任选被一个、两个或更多个Rm所取代的如下基团：氨基、C1-C6烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C12的环烷基、3-12杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基，Rm独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C12的环烷基、3-12杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基。

根据本发明的一些实施方案，R⁴较佳选自如下结构：

(结构式左侧键与环A相连)；

根据本发明的实施方案，所述式I化合物进一步选自如下式II：

所述式II中，R¹独立地选自H、氘、卤素、-CN、-NO₂、无取代或任选被一个、两个或更多个R¹a取代的如下基团：C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6芳基、5-6元杂芳基；或者，当存在相邻的两个R¹时，相邻的两个R¹与所直接连接的环碳原子一起共同形成C3～C6环烷基、C3～C6环烯基、C3～C6杂环烷基、C3～C6杂环烯基；

n为l、2、3或4；

环B选自C3-C12环烷基、C3～C10杂环烷基、C3～C10杂环烯基、C6-C14芳基或5-14元杂芳基；

M₁、M₂独立地选自CR₇或N、S或化学键；优选CR₇、S或化学键；R₇独立的选自H、氘、卤素、羟基、氰基、硝基以及任选被一个、两个或更多个Rm所取代的如下基团：氨基、C1-C6烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C12的环烷基、3-12杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基，Rm独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C12的环烷基、3-12杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基。

A₁、A₂选自C、N、O，S；优选的，A₁选自O，A₂选自N；

x为0～8的整数；例如，为0，1，2，3，4，5，6，7，8。

R⁵选自H、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-12环烷基或C3-10杂环烷基；

y为0～7的整数；例如，为0，1，2，3，4，5，6，7。

R⁶选自H、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基酰基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C12的环烷基、3-12杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基。

根据本发明的实施方案，所述式I化合物进一步选自如下式III：

所述式III中，R¹独立地选自H、氘、卤素、-CN、-NO₂、无取代或任选被一个、两个或更多个R¹a取代的如下基团：C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6芳基、5-6元杂芳基；或者，当存在相邻的两个R¹时，相邻的两个R¹与所直接连接的环碳原子一起共同形成C3～C6环烷基、C3～C6环烯基、C3～C6杂环烷基、C3～C6杂环烯基；

n为l、2、3或4；

x为0～7的整数；例如，为0，1，2，3，4，5，6，7。

y为0～5的整数；例如，为0，1，2，3，4，5。

所述A₁选自C、N、O，S；优选的，A₁选自C、O；

M₃、M₄、M₅、M₆独立选自CR₈、S、N、NR₉或化学键；R₈、R₉各自独立的选自H、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C12的环烷基、3-12杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-C6烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C12的环烷基、3-12杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C12的环烷基、3-12杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基中的一个或者多个取代基所取代。

根据本发明的实施方案，所述式I(包括式II-III)示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐中，式I化合物的举例性的、非限制性的具体实例如下所示：

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根据本发明的实施方案，所述式I所示的杂环类化合物的氮氧化物示例如下：

本说明书中本领域技术人员可对所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，包括但不限于本发明的实施例中所述的化合物。

本发明还包括同位素标记的本发明所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其中一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括但不限于氢，碳，氮，氧，氟，硫和氯的同位素(例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，18F，35S和36Cl)。同位素标记的本发明化合物可用于化合物及其前药和代谢物的组织分布的测定；用于此类测定的优选同位素包括3H和14C。此外，在某些情况下，用较重的同位素(例如氘(2H或D))取代可以提供增加的代谢稳定性，这提供了治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。

本发明的同位素标记的化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。

本发明所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，例如Aldrich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。

本发明中，所述的如式I所示的杂环类化合物，也可以通过已制备得到的所述的如式I所示的杂环类化合物，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他所述的如式I所示的杂环类化合物。

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式I所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

本发明还提供所述式I所示的杂环化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：

在合适的条件下，将含有咪唑并吡啶环结构与含苯环结构在合适的试剂中进行反应，并通过合适的反应依次引入相应的取代结构；任选的，在合适的条件下，进行上保护基，脱保护基步骤。

本发明进一步提供一种药物组合物，其包含本发明所述的式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含治疗有效量的本发明所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

所述药物组合物中的载体为“可接受的”，其可与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对被治疗的受试者不是有害的。可以使用一种或多种增溶剂作为药物赋形剂用于递送活性化合物。

本发明进一步提供所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备预防和/或治疗由P2X3受体(P2X3R)介导的疾病或病症的药物中的用途。

本发明进一步提供所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备P2X3调节剂中的用途。

本发明还提供了一种用于治疗疾病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者单独施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物，或任选地，与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合。

根据本发明的实施方案，所述的疾病或病症包括但不限于咳嗽、疼痛、尿失禁、排尿困难、子宫内膜异位、皮肤瘙痒。

根据本发明的实施方案，所述止痒包括皮肤瘙痒，银屑病、特应性皮炎、脂溢性皮炎或淤血性皮炎之瘙痒。

根据本发明的实施方案，所述疼痛包括偏头痛、子宫内膜异位疼痛。

根据本发明的实施方案，所述咳嗽包括慢性复发性咳嗽。

本发明的化合物可以与另外的治疗剂组合使用。

本发明进一步提供了一种用于预防和/或由P2X3受体(P2X3R)介导的疾病或病症方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中第一治疗剂是本发明的化合物。在一些实施方案中，本发明提供了本发明所述化合物与另外的治疗剂的组合制剂，用于在治疗中同时，分开或依次使用。

定义和一般术语

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。

“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。

“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。

本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereo chemistry of Organic Compounds”John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。

本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少0％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。

所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototro pictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valen cetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。

一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1～C6烷基”或“C1-6烷基”可以为直链或支链形式，特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基；“C1-4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、C3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

本发明使用的术语“烷基”，表示含有1至12个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子)，饱和的直链或支链的一价烃基基团。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，正己基，2-己基，3-己基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2,3-二甲基-2-丁基，3,3-二甲基-2-丁基，正庚基，正辛基，等等。

在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C1～C6烷基”中的C1-C6烷基应当理解为C1～C6亚烷基。

术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(包括-CH2CH2-或-CH(CH3)-)，亚异丙基(包括-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-)等等，同理，术语“亚烯基”，“亚炔基”为不饱和的二价基团。

术语“烯基”表示含有2-12个碳原子(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子)的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，其包括“cis”和“tans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。

术语“炔基”包括直链和支链炔基两者。术语C_2-12炔基具有2到12个碳原子(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子)和一个或两个三键，其可为但不限于乙炔基、炔丙基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、异戊炔基和己炔基。

术语“烷氧基”或“烷基-O-”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，2-丙氧基，1-丁氧基等等。

术语“卤代烷基”、“卤代烷氧基”或“卤代烷基-O-”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基等。

术语“C_3-12环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子。所述C_3-12环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。

术语“环烯基”表示含有3-12个环碳原子的单环的，不饱和的碳环烯基基团(例如“C3-C12环烯基”或优选“C3-C6环烯基”)。环烯基基团的实例包括，但并不限于，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环己二烯基，等等。

术语“杂环烷基”是指包含3-10个环碳原子(例如3、4、5、6、7、8、9、10个环碳原子)的，饱和的单环、或双环体系，其可包括融合的、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(“二环的杂环烷基”)；其中包含3-10个环碳原子以及至少一个选自氮、硫和氧的环杂原子(“C3～C10杂环烷基”)。杂环烷基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。)并且是饱和的。除非另外说明，杂环烷基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。在一些实施方案中，杂环烷基为C3～C5杂环烷基，表示杂环烷基含有3-5个环碳原子和至少一个选自O、S和N的环杂原子。杂环烷基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、硫杂环丁基，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑烷基，四氢呋喃基，哌啶基，吗啉基，四氢嘧啶基，恶嗪烷基，硫代吗啉基和哌嗪基等。杂环烷基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、2-哌啶酮基、3-吗啉酮基、3-硫代吗啉酮基和氧代四氢嘧啶基等，或者其同分异构体和立体异构体。在一些实施方案中，示例性C3～C9杂环烷基基团包括但不限于，上述C3～C5杂环烷基基团连同氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，二氮杂环庚基，氮杂环辛四烷基，氧杂环辛四烷基，硫杂环辛四烷基，奎宁环基，八氢吲哚基，八氢异吲哚基，十氢喹啉基，十氢异喹啉基，或者其同分异构体和立体异构体。

术语“杂环烯基”是指含有部分不饱和烯基的单环、或双环体系，其中包含3-10个环碳原子((例如3、4、5、6、7、8、9、10个环碳原子)以及至少还有一个环原子选自氮、硫和氧原子(“C3～C9杂环烯基”)；其中，所述杂环烯基是非芳香性的，且不包含任何芳香环。除非另外说明，杂环烯基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。在一些实施方案中，杂环烯基较佳地为C3～C5杂环烯基；C3～C5杂环烯基的实例包括，但不限于，二氢呋喃基，二氢噻吩基，二氢吡咯基，二氧杂环戊烯基，二氢咪唑基，二氢吡唑基，二氢噻唑基，二氢异噻唑基，二氢噁二唑基，二氢噻二唑基，二氢三唑基，二氢四唑基，四氢吡啶基，3,4-二氢-2H-吡喃，吡喃基，噻喃基，二氢吡啶基，二氢吡嗪基，二氢嘧啶基，噁嗪基及二氢四唑基，或者其同分异构体和立体异构体。在一些实施方案中，示例性C3～C9杂环烯基基团包括但不限于，上述C3～C5杂环烯基基团连同八氢异喹啉基，3H-吲哚基，二氢异喹啉基，二氢喹啉基或4H-喹嗪基，或者其同分异构体和立体异构体。

术语“卤素”或“卤”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语“芳基”表示含有6-14个环原子(例如6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子)，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。。

术语“杂芳基”表示含有5-14个环原子(例如例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子)的单环、双环和三环体系，其中至少一个环包含一个或多个选自氮、氧、硫的环杂原子。除非另外说明，所述的杂芳基基团可以通过任何合理的位点(可以为CH中的C，或者NH中N)连接到分子其余部分(例如通式中的主体结构)上。实例包括，但并不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基等；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、氧代吲哚基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等等。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。

术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水和水性溶液盐水溶液和水性葡萄糖与甘油溶液优选用作载体、特别是可注射溶液。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington’s PharmaceuticalSciences”中。

本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式I所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchiand V.Stella,Pro-drugsas Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriersin Drug Design,American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press,1987,J.Rautioetal.,Prodrugs:Designa nd Clinical Applications,Nature Review DrugDiscovery,2008,7,255-270,and S.J.Heckeretal.,Prodrugs of PhosphatesandPhosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。

本发明所使用的术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,describepharmaceutical lyacceptable saltsindetailin J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐；或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过与适当的碱反应得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。可以形成盐的碱金属或碱土金属包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

本发明的“酯”是指含有羟基或羧基的化合物形成的体内可水解的酯。这样的酯是，例如在人或动物体内水解产生母体醇或酸的药学上可接受的酯。本发明式I化合物含有羧基，可以与适当的基团形成体内可水解的酯，这样的基团包括，但不限于，烷基、芳基烷基等。

本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。

如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。

本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUB Commissionon Biochemical Nomenclature(参见Biochem.1972，11：942-944)。

本发明化合物的生物活性可通过使用任何常规已知方法评定。适当的检测方法是本领域众所周知的。例如，可以通过适当的常规方法检测本发明化合物的P2X3抑制活性、药代动力学活性和/或肝微粒体稳定性等。本发明提供的检测方法仅作为实例呈现且不限制本发明。本发明化合物在至少一种本发明提供的检测方法中具有活性。

在本说明书的描述中，参考术语“一些实施例”、“示例”、或“一优选实施方案”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

有益效果

本发明提供的式I化合物，具有高的P2X3受体(P2X3R)调节剂生物活性和高选择性，以及更好物理性能等成药性。本发明提供的式I化合物提供了有效、安全和低副作用的对于咳嗽、疼痛、瘙痒和尿路疾病的预防和治疗药物。

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

实施例1

化合物1-2的合成：将2，6-二氟-4-溴苯甲醛(19.1g，86.4mmol,1eq)，Pd(dppf)Cl₂.DCM(7.06g,8.64mmol,0.1eq),TEA(35.0g,346mmol,4eq)溶于甲醇(200mL)，在CO氛围下加热至70℃反应16小时。减压浓缩反应液，经柱层析纯化(EA/PE＝0～5％)得黄色固体化合物1-2(8.0g,产率46％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.39(s,1H),7.65(dd,J＝8.8,1.3Hz,2H),3.98(d,J＝1.5Hz,3H).

化合物1-3的合成：氮气氛围下，化合物1-2(2.0g,10.0mmol,1.0eq),2-氨基-4-甲基吡啶(1.08g,10.0mmol,1eq),(S)-2-乙炔基吗啉-4-叔丁酯(2.11g,10.0mmol,1eq),CuCl(0.297g,3.0mmol,0.3eq),Cu(OTf)₂(1.08g,3.0mmol,0.3eq)溶于甲苯(40mL)120℃加热搅拌16小时。冷却至室温，浓缩反应液经柱层析分离纯化(EA/MeOH＝3:1in PE 0～40％)得棕色固体化合物1-3(1.8g,产率36％).

LCMS:(M+H)⁺:502.2

化合物1-4的合成：将化合物1-3溶于DCM(10mL)中，然后向混合物中滴加TFA(2mL)且在20℃条件下搅拌1小时，减压浓缩得到棕色化合物1-4粗品直接用于下一步(2.0g)。

LCMS:(M+H)⁺:402.3。

化合物1-5的合成：氮气氛围下化合物1-4(2.6g crude,3.24mmol,1.0eq),2-溴噻唑(8mL)，TEA(2mL)100℃搅拌1小时。减压浓缩经柱层析纯化(EA/PE＝0％～100％)得棕色化合物1-5(1.0g,产率63.7％)。LCMS:(M+H)⁺:485.3

实例1化合物的合成：氮气氛围下，化合物1-5(500mg,1.03mmol,1.0eq),1,2-二氨基乙烷(124mg,2.06mmol,2.0eq)溶于甲苯(10mL)中，AlMe₃(2M in toluene,1.03mL,2.06mmol,2.0eq)冰浴下缓慢滴加后回流反应16小时。减压浓缩经HPLC(0.1％TFA/H₂O/ACN)分离纯化后得到白色固体，即实例1化合物(6.77mg,产率1.3％)。

LCMS:(M+H)⁺:495.1

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.42(d,J＝7.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(s,1H),7.12(d,J＝3.7Hz,1H),6.87(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),6.73(d,J＝3.7Hz,1H),3.86(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.81(s,4H),3.77(s,1H),3.62(dd,J＝11.6,9.2Hz,2H),3.54(td,J＝11.7,2.8Hz,1H),3.17–3.12(m,2H),3.01(td,J＝12.0,3.6Hz,1H),2.76(dd,J＝12.3,10.6Hz,1H),2.45(s,3H).

实施例2

化合物2-1的合成：化合物1-3(600mg,1.2mmol,1eq)与MeNH₂/EtOH(5mL)溶于乙醇溶液中(5mL)加热至100℃反应1h。减压浓缩经柱层析(0～5％MeOH/DCM)分离纯化得到棕色固体化合物2-1(520mg,产率86％)。

LCMS:(M+H)⁺:501.2。

化合物2-2的合成：将化合物7(520mg,1.04mmol,1.0eq)溶于DCM(8mL)中，冰浴冷却加入TFA(2mL)室温搅拌1小时。减压浓缩后饱和NaHCO₃(60mL)中和稀释,DCM(60mL*3)萃取，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥,过滤，减压浓缩得棕色固体化合物2-2(400mg,产率96％)。

LCMS:(M+H)⁺:401.0

实例2化合物的合成：室温下，化合物2-2(30mg,0.075mmol,1.0eq),化合物2-2A(33mg,0.223mmol,3eq)溶于EtOH(1mL)，混合物加热至120℃条件下反应16小时。减压浓缩后经HPLC(0.1％NH₄HCO₃/H₂O/MeCN)纯化得白色固体，即实例2化合物(2.05mg,产率5.5％)。

LCMS:(M+H)⁺:501.1

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.40(d,J＝8Hz,1H),7.58(d,J＝8Hz,2H),7.33(s,1H),6.87(dd,J＝8Hz,1H),6.42(s,1H),3.82(m,2H),3.53(m,1H),3.39(d,J＝12Hz,2H),3.18–3.11(m,2H),3.10–3.02(m,1H),2.94(d,J＝8Hz,6H),2.87–2.79(m,1H),2.45(s,3H).

实施例3

实例3化合物的合成：化合物2-2(130mg,0.33mmol,1.0eq)，2-溴噻唑(3.64g,22mmol,67eq)混合加热至100℃反应18小时。冷却至室温加入甲醇(1mL)稀释，DCM(50mL*3)萃取，合并有机相Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，经prep-HPLC(0.1％TFA/CH₃CN/H₂O)分离纯化得白色固体实例3化合物(57.14mg,产率32.7)。

LCMS:(M+H)⁺:484.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.28(d,J＝8Hz,1H),8.17(s,1H),7.57–7.40(m,3H),7.18(d,J＝4Hz,1H),6.99(d,J＝8Hz,1H),6.79(d,J＝8Hz,1H),6.59(d,J＝4Hz,1H),3.90(m,1H),3.78(m,1H),3.67(t,2H),3.58(m,1H),3.16–2.93(m,6H),2.79(dd,1H),2.46(s,3H).

实施例4

化合物4-1的合成：化合物1-5(100mg,0.21mmol,1.0eq)溶于MeOH(3mL)/H₂O(1mL),室温条件下加入NaOH(42mg,1.05mmol,5.0eq)反应2h.向反应液中加H₂O(100mL),盐酸调pH至6,EtOAc(10mL*3)萃取,合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体化合物4-1(50mg,,产率51，纯度90％)。

LCMS:(M+H)⁺:471。

实例4的合成：向溶有化合物4-1(50mg,90％purity,0.11mmol,1.0eq)的DMF(3mL)溶液中室温加入HATU(60mg,0.16mmol,1.5eq)和DIPEA(42mg,0.05mL,0.32mmol,3.0eq)，室温搅拌2小时。加水稀释，EtOAc萃取(10mL*2)，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，经HPLC分离制备低温冻干得白色固体，即实例4化合物(20mg,产率37％)。

LCMS:(M+H)⁺:510

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.23(d,J＝7.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,2H),7.18(d,J＝3.6Hz,1H),6.73(d,J＝7.1Hz,1H),6.59(d,J＝3.6Hz,1H),6.51(s,1H),3.91(dd,J＝11.4,3.1Hz,1H),3.77(s,1H),3.63(dt,J＝14.2,8.3Hz,3H),3.14–2.99(m,3H),2.93(dd,J＝6.9,3.6Hz,1H),2.82–2.75(m,1H),2.44(s,3H),0.92–0.86(m,2H),0.67(t,J＝7.9Hz,2H).

实施例5

化合物5-2的合成：室温下，将溶有化合物5-1(585mg,4.00mmol,1.0eq)的乙醇溶液中(10mL)加入MeNH₂(414mg,4.00mmol,1.0eq,30％in EtOH)。然后混合物加热至120℃反应16小时。冷却至室温后,过滤析出的固体即为目标化合物5-2(217mg,产率42.0％,纯度>95％)。

化合物5-2A的合成同化合物2-2。

实例5化合物的合成：室温下向溶有化合物5-2A(13.0mg,0.100mmol,2.0eq)的乙醇溶液中(1.0mL)加入化合物5-2(20mg,0.050mmol,1.0eq)。加热至120℃反应16小时。冷却至室温，减压浓缩，HPLC分离制备低温冻干得白色固体，即实例5化合物(2.12mg,产率10.54％,纯度93.65％)。

LCMS:(M+H)⁺:482.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(d,J＝7.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,2H),7.37(s,1H),7.00(s,1H),6.70(d,J＝6.4Hz,1H),5.26(s,1H),3.73(d,J＝9.6Hz,1H),3.64(t,J＝12.4Hz,3H),3.33(t,J＝11.2Hz,1H),3.02(d,J＝4.8Hz,3H),2.98(d,J＝12.1Hz,2H),2.93(d,J＝4.8Hz,3H),2.63(t,J＝12.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.27–2.17(m,1H),2.01(d,J＝5.6Hz,1H).

实施例6

化合物6-2的合成：将化合物6-1(2.0g,8.84mmol,1.0eq)和DMF(440mg,6.02mmol,0.8eq)溶于干燥的THF(30mL)中，低温冷却至-78℃。正丁基锂(0.4mL,2.5M，25.92mmol,3.0eq)缓慢滴加至上述反应液中且保持低温-78℃条件下反应2小时。然后缓慢加入醋酸(2mL)恢复至室温，EtOAc(50mL)稀释并萃取，依次用饱和NaHCO₃溶液(50mL*2)及饱和食盐水(50mL)洗涤。合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩柱层析分离纯化(SiO₂,PE/EA＝3/1to 1:1)的白色固体化合物6-2(90mg,0.51mmol,产率5.8％,纯度90％)。

¹H-NMR DMSO-d₆ 400MHz:δ＝ppm 10.06(s,1H),8.18(s,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.92–7.80(m,2H),3.45-3.38(m,2H),3.01(t,J＝6.6Hz,2H)。

化合物6-4的合成：将溶有化合物6-3(6.93g,0.03mol,1.0eq.)的乙酸乙酯溶液中(100mL)加入TEMPO(50mg,0.3mmol,0.01eq.)和NaHCO₃(8.04g,0.10moL,3.0eq.)。0℃条件下加入三氯异氰尿酸(14.83g,0.06mol,2.0eq.)，室温下反应2小时。NaI水溶液(10％,200mL)加至上述反应液,乙酸乙酯萃取(200mL*3),饱和Na₂S₂O₃(300mL*2)洗涤，滤除固体，减压浓缩滤液即得黄色油状化合物6-4(2.30g,0.01mol,产率33％,纯度85％)。

化合物6-5的合成：向溶有化合物6-4(2.25g,10.45mmol,1.0eq.)的甲醇溶液中(50mL)加入K₂CO₃(4.33g,31.36mmol,3.00eq.)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(4.02g,20.91mmol,2.0eq.)，室温搅拌5小时。EtOAc(150mL)稀释,饱和NaCl洗涤三次(150mL*3)，过滤,减压浓缩得黄色油状化合物6-5(1.95g,10.46mmol,产率75％,纯度85％)。

化合物6-6的合成：溶有化合物6-5(125mg,0.71mmol,1.00eq.)的甲苯溶液中(6mL)加入4-甲基-2-氨基吡啶(77mg,0.71mmol,1.0eq.),化合物6-2(226mg,1.07mmol,1.5eq.),CuCl(21mg,0.21mmol,0.3eq.)和Cu(OTf)₂(77mg,0.21mmol,0.3eq.)，氮气氛围下加热120℃反应16小时。待恢复至室温，减压浓缩，柱层析纯化(DCM/MeOH＝1/15)得黄色固体化合物6-6(72mg,0.15mmol,产率21％,纯度95％)。

LCMS(ESI+):m/z 477.30(M+H)。

化合物6-7的合成：向溶有化合物6-6(70mg,0.15mmol,1.00eq.)的DCM(1mL)溶液中0℃滴加HCl/1,4-dioxane(4M)(2mL)，然后室温反应2小时。减压旋干得黄色固体化合物6-7(88mg,粗品,盐酸盐)。

实例6化合物的合成：化合物6-7(78mg,0.19mmol,1.00eq.)溶于DMF(3mL)中，然后依次加入TEA(92mg,0.94mmol,5.0eq.),氯甲酸甲酯(27mg,0.28mmol,1.5eq.)，室温搅拌3小时。减压浓缩，残留粗品经反相纯化(甲醇/水,0％～100％35min,49％)，冷冻干燥得白色固体实例6化合物(15.0mg,0.03mmol,产率18％,纯度95.3％)。

LCMS(ESI+):m/z 435.30(M+H)。

¹H-NMR(400MHz,Methanol-d₄):δ＝8.34(d,J＝7.1Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.82–7.76(m,1H),7.73(s,1H),7.33(s,1H),6.84(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),4.03(d,J＝13.3Hz,1H),3.90–3.72(m,3H),3.69(s,3H),3.56(t,J＝6.7Hz,2H),3.45–3.32(m,2H),3.08(t,J＝6.7Hz,2H),2.98(d,J＝16.4Hz,2H),2.80(s,1H),2.44(s,3H).

实施例7

化合物25的合成：化合物8`(40mg,0.100mmol,1.0eq)溶于DCM(5mL)，室温下依次加入TEA(30mg,0.300mmol,3.0eq)，氯甲酸甲酯(11.2mg,0.120mmol,1.2eq)，常温下反应2小时。减压旋干，残留粗品经HPLC分离制备得棕色固体化合物25(8.5mg,18.90％yield,96.64％purity at 254nm)。

LCMS:(M+H)+:501.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22(d,J＝6.8Hz,1H),7.46(d,J＝6.7Hz,3H),7.00(s,1H),6.74(d,J＝6.8Hz,1H),3.82(d,J＝24.4Hz,3H),3.67(s,3H),3.55(s,1H),3.37(s,1H),3.12–2.79(m,6H),2.59(t,J＝11.8Hz,1H),2.44(s,3H).

实施例8

实例8化合物的合成：化合物5-2A(70mg,0.175mmol,1eq),2-溴噻唑(573mg,3.5mmol,20eq)氮气氛围下100℃搅拌16小时。减压旋干得残留粗品经prep-HPLC(0.1％TFA/H₂O/ACN)分离制备，冻干得白色固体，即实例8化合物(23.31mg,产率27.6％)。

LCMS:(M+H)⁺:484.1

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(s,1H),7.12(d,J＝3.7Hz,1H),6.88(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),6.73(d,J＝3.7Hz,1H),3.86(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.78(ddd,J＝8.7,7.0,2.5Hz,1H),3.62(dd,J＝14.6,12.9Hz,2H),3.54(td,J＝11.6,2.8Hz,1H),3.15(d,J＝6.0Hz,2H),3.01(td,J＝12.1,3.6Hz,1H),2.95(s,3H),2.76(dd,J＝12.2,10.6Hz,1H),2.45(s,3H).

实施例9

化合物9-2的合成：室温下，向溶有化合物9-1(200mg,1.21mmol,1.0eq)的乙醇溶液中(5mL)加入MeNH₂(125mg,1.21mmol,1.0eq,30％in EtOH)，然后加热至120℃反应16小时。待恢复至室温，减压浓缩，残留粗品经Pre-TLC(DCM:MeOH＝10:1)分离纯化得黄色固体化合物9-2(110mg,产率61％,纯度93.8％)。LCMS:(M+H)⁺:149.0。

实例9化合物的合成：室温下，向溶有化合物9-2(37.0mg,0.280mmol,2.0eq)的乙醇溶液中(1.0mL)加入化合物5-2A(50mg,0.125mmol,1.0eq)，然后该混合物加热至120℃反应16小时待反应液恢复至室温，减压浓缩，粗品经Pre-HPLC分离制备，冻干得白色固体，即实例9化合物(3.58mg,产率5.7％,纯度96.26％)。

LCMS:(M+H)⁺:501.1。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.69(d,J＝4.5Hz,1H),8.44(d,J＝7.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(s,1H),6.85(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),6.28(s,1H),3.66(d,J＝11.2Hz,2H),3.42(s,1H),3.27(d,J＝13.5Hz,2H),3.09(dd,J＝15.5,4.0Hz,1H),3.01(dd,J＝15.6,8.0Hz,1H),2.97–2.88(m,1H),2.85–2.79(m,6H),2.74–2.66(m,1H),2.38(s,3H).

实施例10

化合物10-2的合成：将铁粉(13.4g,240mmol)加入溶有化合物10-1(5.0g,30.00mmol,1.0eq)的乙醇(50mL)和水(13.4g,240mmol)溶液中，然后加热至78℃反应16小时。当反应恢复至室温,过滤,EtOAc萃取(100mL*3),合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩、旋干得红色固体化合物10-2(1.0g,产率21.0％)。

化合物10-3的合成：化合物10-2(726mg,5.3mmol,1.0eq),异硫氰酸甲酯(580mg,7.9mmol,1.5eq)溶于DMSO(20mL)且加热至100℃反应8小时。恢复至室温加入6N HCl(20mL)淬灭,EtOAc萃取(40mL*2)以去除副产物，水相加入15％NaOH(50mL)将pH调至11,EtOAc(50mL*3)萃取,合并有机相并无水Na₂SO₄干燥,过滤,减压旋干得粗品经柱层析分析纯化(PE:EtOAc＝1:1)得橙色固体化合物10-3(380mg,产率40.8％)。

LCMS:(M+H)⁺:177.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.89(s,1H),8.39(d,J＝4.6Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),2.95(d,J＝4.8Hz,3H).

化合物10-4的合成：化合物10-3(50mg,0.284mmol,1.0eq),2-乙炔基吗啉-4-羧酸叔丁酯(90mg,0.426mmol,1.5eq),4-甲基-2-氨基吡啶(31mg,0.4284mmol,1.0eq),CuCl(8.4mg,0.085mmol,0.3eq),Cu(OTf)₂(30.7mg,0.085mmol,0.3eq)溶于甲苯(6mL)中,氮气氛围下加热至120℃反应16小时。减压浓缩，残留粗品经柱层析(DCM:MeOH＝20:1)分离纯化得棕色油状化合物10-4(40mg,产率29.6％)，LCMS:(M+H)⁺:478.0。

化合物10-5的合成：粗品化合物10-4(40mg)溶于DCM(10mL)，室温加入TFA(1.5mL)反应1小时。减压旋干，加入DCM(50mL)和饱和NaHCO₃水溶液(50mL),收集有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压旋干得棕色固体化合物10-5(26mg,产率83.9％)。

LCMS:(M+H)⁺:378.0。

实例10化合物的合成：化合物10-5(26mg,0.069mmol,1.0eq),1,1-双(甲硫基)-2-亚硝基乙烯(34mg,0.207mmol,3.0eq)微波条件下120℃反应1小时。加入MeNH₂(0.07mmol,1.0eq,30％in EtOH),100℃微波反应1小时,恢复至室温，过滤，减压旋干，粗品经Pre-HPLC分离制备得白色固体，即实例10化合物(1.53mg,产率4.65％)。

LCMS:(M+H)⁺:478.10。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(d,J＝7.0Hz,1H),7.83(dd,J＝10.1,3.0Hz,2H),7.66(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.36–7.23(m,2H),6.77(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),6.39(s,1H),3.94–3.77(m,2H),3.66(d,J＝12.3Hz,1H),3.47(t,J＝10.5Hz,1H),3.37(d,J＝13.0Hz,1H),3.29–3.24(m,2H),3.08(t,J＝10.7Hz,1H),2.98(d,J＝13.1Hz,1H),2.91(dd,J＝8.9,4.9Hz,6H),2.37(s,3H).

实施例11

化合物11-2的合成：将草酰氯(876mg,604uL,6.90mmol)溶于二氯甲烷(20mL)溶液中，低温冷却至-68℃，将DMSO(647mg 647uL,8.28mmol)氮气氛围下缓慢滴入且保持低温-68℃条件下反应25min。氮气氛围下，保持温度，将溶有31-1(1g,4.60mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液和三乙胺(1.16g,11.51mmol,1.60mL)滴入上述反应液反应5min。反应液用水(50mL)淬灭用DCM(50mL*2)萃取，用饱和食盐水(40mL)洗涤。合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝0/1to 1:1)得到黄色固体化合物11-2(90mg,0.51mmol,产率5.8％,纯度90％)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75-9.34(m,1H),4.09-4.01(m,1H),3.90-3.66(m,4H),3.59-3.50(m,2H),1.40(s,14H).

化合物11-3的合成：将化合物11-2A(4.41g,22.95mmol)溶于乙腈(50mL)和甲醇(10mL)加入碳酸钾(6.05g,43.81mmol)，氮气氛围，室温搅拌15min，将溶有化合物11-2(4.49g,20.86mmol)的乙腈(50mL)和甲醇(10mL)加入上述反应液反应12h，将反应液浓缩，用水(50mL)稀释用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，用饱和食盐水(40mL)洗涤。合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩柱层析分离纯化(SiO₂,PE/EA＝0/1to 1:1)得到黄色固体化合物11-3(2.9g,13.73mmol,产率65.81％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ4.38-4.30(m,1H),3.82-3.74(m,1H),3.58-3.50(m,2H),3.44(br d,J＝10.4Hz,2H),3.27(br s,2H),1.40(s,9H).

化合物11-5的合成：将化合物11-4(8g,27mmol)和TEA(8.33g,82.3mmol,11.46mL)溶于DCM(50mL)中，降低温度至0℃，氮气氛围下，将溶有化合物11-4A(8.47g,32.9mmol)的DCM(20mL)溶液滴入上述反应液，室温下反应4h。反应液用水(50mL)淬灭用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，用饱和食盐水(40mL)洗涤。合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝0/1to 1:1)得到白色固体化合物11-5(13.2g,24.22mmol,产率88.24％,纯度94％)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64-7.56(m,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,4H),6.80(d,J＝8.8Hz,4H),4.30(s,4H),3.71(s,6H)

化合物11-6的合成：将化合物11-5(6g,11.71mmol)溶于THF(100mL)中，在-65℃的条件下，在氮气氛围下缓慢滴入n-BuLi(2.4M,6.34mL)，保持-65℃反应2h，反应液用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(60mL*2)萃取，用饱和食盐水(60mL)洗涤。合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝0/1to 1:1)得到黄色白色固体化合物11-6(1.59g,3.45mmol,产率29.42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,4H),6.84-6.78(m,4H),4.36-4.26(m,4H),3.72-3.68(m,6H).

化合物11-7的合成：将化合物11-6(970mg,2.10mmol)、化合物11-6A(227mg,2.10mmol)和化合物11-3(444mg,2.10mmol)溶于甲苯(15mL)中，氮气氛围，室温下加入CuCl(62mg,631umol,15uL)和Cu(OTf)₂(228mg,631umol)，反应液在85℃下搅拌10min，然后将DMAC(0.1mL)加入上述反应液，并在85℃下搅拌12h，反应液用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，用饱和食盐水(40mL)洗涤。合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩柱层析分离纯化(SiO₂,PE/EA＝1/1to 0:1)得到黄色固体化合物11-7(270mg,332.70umol,产率15.83％,纯度94％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(d,J＝6.6Hz,2H),7.37(s,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,4H),6.86-6.79(m,5H),4.33(s,4H),3.71(s,6H),3.69-3.57(m,3H),3.26-3.17(m,1H),3.05(br d,J＝5.6Hz,2H),2.38(s,3H),1.32(s,9H)

化合物11-8的合成：将化合物11-7溶于盐酸/二氧六环(4M,8mL)，室温搅拌1小时，反应液浓缩得到粗品化合物11-8(234mg,271.08umol,产率76.59％,纯度81％,盐酸盐)直接用于下一步。

化合物11-9的合成：将化合物11-8(235mg,335umol,盐酸盐)溶于化合物11-8(18.64g,113.65mmol,10.24mL)加入TEA(747mg,7.38mmol,1.03mL)，反应液在100℃下搅拌12h，反应液浓缩，经柱层析分离纯化(SiO₂,PE/EA＝1/1to 0:1)得到黄色固体化合物11-9(80mg,79.37umol,产率23.67％,纯度74％)。

实例11化合物的合成：将化合物11-9(80mg,107umol)溶于三氟乙酸(3.29g,28.8mmol,2.13mL)中，反应液在50℃下搅拌12h，反应液减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备得白色固体，即实例11化合物(12.2mg,24.13umol,产率22.50％,纯度100％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.51(d,J＝6.4Hz,2H),7.16(d,J＝3.6Hz,1H),6.77(br dd,J＝1.2,7.1Hz,3H),6.58(d,J＝3.6Hz,1H),3.88(dd,J＝2.8,11.6Hz,1H),3.79-3.53(m,4H),3.12-2.91(m,3H),2.84-2.74(m,1H),2.47(s,3H).

实例12

化合物12-2的合成：将草酰氯(4.38g,34.52mmol)溶于DCM(100mL)中，在-78℃的条件下，在氮气氛围下缓慢滴入DMSO(3.24g,41.42mmol)，保持温度搅拌30min，将溶于100mL DCM的化合物12-1(5g,23.01mmol)滴入上诉反应液，在-60℃的条件下搅拌1h，随后将TEA(11.64g,115.07mmol)滴入反应液，在-60℃的条件下搅拌20min，缓慢升温到室温。反应液用水溶液(100mL)稀释，用DCM(100mL*3)萃取，用饱和食盐水(100mL)洗涤。合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到黄色油状化合物12-2(4.95g,23.00mmol,产率100.00％)并直接用于下一步。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.57(s,1H),4.08(dd,J＝3.6,8.8Hz,1H),3.90-3.85(m,2H),3.59-3.52(m,2H),3.08(dd,J＝4.6,7.1Hz,2H),1.41(s,9H)

化合物12-3的合成：将2-甲氧基膦基重氮乙酸甲酯(4.86g,25.30mmol)溶于乙腈/甲醇＝5:1(60mL)加入碳酸钾(6.67g,48.29mmol)，氮气氛围下，室温搅拌15min，将化合物12-2(4.95g,23.00mmol)加入上述反应液，室温下搅拌12h，将反应液浓缩，用水(100mL)稀释用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，用饱和食盐水(100mL)洗涤。合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩柱层析分离纯化黄色固体化合物12-3(3.6g,17.04mmol,产率74.10％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝4.38-4.31(m,1H),3.86-3.71(m,1H),3.61-3.42(m,3H),3.30-3.16(m,2H),2.51(s,1H),1.41(s,9H)

化合物12-5的合成：将双(4-甲氧基苄基)胺(26.48g,102.92mmol)和TEA(26.04g,257.29mmol)溶于DCM(200mL)，0℃条件下，将溶有化合物12-4(25g,85.76mmol)的DCM(60mL)滴入上述反应液，氮气氛围下，室温搅拌2h，将化合物12-2(4.95g,23.00mmol)加入上述反应液，室温下搅拌2h，将反应液减压浓缩，用水(100mL)稀释用DCM(40mL*3)萃取，将合并的有机相用2N的HCl(50mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体化合物12-5(41g,80.02mmol,产率93.30％)。

¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.21-7.17(m,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,4H),6.77-6.69(m,4H),4.21(s,4H),3.72(s,6H).

化合物12-6的合成：化合物12-5(20g,39.03mmol)溶于THF(350mL)，在-78℃条件下缓慢滴加n-BuLi(2.5M的已烷溶液,20.30mL)，氮气氛围下，在-78℃搅拌30min，保持-78℃,将DMF(3.42g,46.84mmol,3.60mL)滴入上述反应液，搅拌2h，将反应液用饱和NH₄Cl(aq.)淬灭，用乙酸乙酯(200mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体化合物12-6(13.4g,29.04mmol,产率74.39％)。

¹H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝10.26(s,1H),7.24-7.15(m,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,4H),6.73(d,J＝8.6Hz,4H),4.23(s,4H),3.71(s,6H)

化合物12-7的合成：将化合物12-6(7.65g,16.57mmol)、化合物12-3(3.5g,16.57mmol)溶于甲苯(100mL)中，加入化合物12-6A，氮气氛围，室温下加入CuCl(492.05mg,4.97mmol)和Cu(OTf)₂(1.80g,4.97mmol)，氮气置换并保持氮气氛围下，在85℃下搅拌10min，然后将DMAC(721.68mg,8.28mmol,770.21μL)加入上述反应液，并在85℃下搅拌12h，反应液用水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤。合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩柱层析分离纯化(SiO₂,PE/EA＝1/1to 0:1)得到黄色固体化合物12-7(0.724g,949.06umol,产率5.73％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝8.44(d,J＝7.1Hz,1H),7.59(d,J＝6.6Hz,2H),7.38(s,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,4H),6.89-6.85(m,1H),6.85-6.79(m,4H),4.33(s,4H),3.72(s,6H),3.70-3.57(m,3H),3.52-3.43(m,1H),3.33-3.29(m,1H),3.27-3.18(m,1H),3.05(d,J＝5.8Hz,2H),2.47(d,J＝1.9Hz,1H),2.39(s,3H),1.33(s,9H)

化合物12-8的合成：将化合物12-7(674mg,0.88mmol)溶于盐酸/二氧六环(4M,24mL)，室温搅拌1小时，反应液浓缩得到粗品化合物12-8(0.585g,0.88mmol,产率99.91％盐酸盐)直接用于下一步。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.74(s,1H),7.87-7.56(m,3H),7.36-7.17(m,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,4H),6.86(d,J＝8.5Hz,4H),4.36(s,4H),3.90(d,J＝5.3Hz,1H),3.73(s,6H),3.09(d,J＝12.9Hz,2H),2.96-2.71(m,3H),2.71-2.64(m,1H),2.53(s,1H),2.36-2.30(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.37-1.16(m,3H)

化合物12-9的合成：将化合物12-8(300mg,0.43mmol)溶于二氧六环(1mL)中,将化合物12-8A(114.59mg,0.64mmol)、加入化合物12-6A，RuPhos Pd G3(71.77mg,0.09mmol)和Cs₂CO₃(419.39mg,1.29mmol)氮气氛围下加入反应液，氮气置换并保持氮气氛围下，在100℃下搅拌12h，反应液减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO₂,PE/EA＝1/1to 0:1)得到黄色固体化合物12-9(120mg,0.14mmol,产率32.02％,纯度87％)。

实例12的合成：将化合物12-9(120mg,0.16mmol)溶于三氟乙酸(4.50g,39.48mmol,2.92mL)中，反应液在50℃下搅拌12h，反应液减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备得白色固体，即实例12化合物(12.2mg,0.02mmol,产率22.50％,纯度100％)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.49(d,J＝7.0Hz,1H),7.73(s,2H),7.67-7.60(m,2H),7.39(s,1H),6.87(dd,J＝1.6,7.1Hz,1H),6.82(d,J＝1.3Hz,1H),3.75(dd,J＝2.8,11.6Hz,1H),3.71-3.61(m,2H),3.48(br d,J＝12.5Hz,1H),3.45-3.39(m,1H),3.20-3.13(m,1H),3.12-3.04(m,1H),2.88(dt,J＝3.6,12.0Hz,1H),2.67-2.59(m,1H),2.40(s,3H),2.25(d,J＝1.3Hz,3H)

实例13

化合物13-2的合成：将化合物12-8(1.5g,2.15mmol)、化合物13-1A(416.57mg,4.29mmolq),DIEA(831.79mg,6.44mmol)溶于DMSO(5mL)中，氮气置换并保持氮气氛围下，在100℃下搅拌1h，反应液减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝1/1to 0:1)得到黄色固体化合物13-2(1.59g,2.15mmol,产率100.00％)。

实例13的合成：将化合物13-9(1.59g,2.15mmol,1eq)溶于三氟乙酸(2mL)中，反应液在50℃下搅拌12h，反应液减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备得白色固体，即实例13化合物(52.44mg,0.1mmol,产率4.6％,纯度99.136％)。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝7.1Hz,1H),8.08(d,J＝3.8Hz,1H),7.72(s,2H),7.63(d,J＝6.4Hz,2H),7.56-7.49(m,1H),7.37(s,1H),6.86(d,J＝6.9Hz,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),6.65(dd,J＝5.4,6.5Hz,1H),4.10(d,J＝12.1Hz,1H),3.90(d,J＝12.4Hz,1H),3.81-3.73(m,1H),3.61(d,J＝3.4Hz,1H),3.41-3.36(m,2H),3.16-3.08(m,2H),2.73-2.63(m,1H),2.38(s,3H)

实例14

化合物14-2的合成：将化合物12-8(300mg,0.43mmol)溶于二氧六环(1mL)中,将化合物14-1A(101.68mg,0.64mmol)、RuPhos Pd G3(71.77mg,0.09mmol)和Cs₂CO₃(419.39mg,1.29mmol)氮气氛围下加入反应液，氮气置换并保持氮气氛围下，在100℃下搅拌12h，反应液减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO₂,PE/EA＝1/1to 0:1)得到黄色固体化合物14-2(230mg,0.31mmol,产率72.46％)。

实例14的合成：将化合物14-2(230mg,0.31mmol)溶于三氟乙酸(2mL)中，反应液在50℃下搅拌2h，反应液减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备得白色固体，即实例12化合物(59.42mg,0.11mmol,产率37.49％,纯度97.98％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝7.1Hz,1H),8.21(t,J＝1.6Hz,1H),8.00(t,J＝2.9Hz,1H),7.72(s,2H),7.64(d,J＝6.8Hz,2H),7.38(s,1H),7.27-7.16(m,2H),6.87(dd,J＝1.6,7.1Hz,1H),3.84-3.75(m,1H),3.72(s,1H),3.64(d,J＝11.6Hz,1H),3.47(d,J＝9.5Hz,2H),3.15-3.08(m,2H),2.71-2.64(m,1H),2.62(d,J＝3.3Hz,1H),2.40(s,3H)

实例15

化合物15-2的合成：将化合物12-8(0.3g,0.43mmol)溶于二氧六环(1mL)中,将化合物15-1A(135.58mg,858.12umol),Ruphos Pd G3(71.77mg,0.09mmol),Cs₂CO₃(419.39mg,1.29mmol)，氮气氛围下加入反应液，氮气置换并保持氮气氛围下，在100℃下搅拌12h，反应液减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO₂,PE/EA＝1/1to 0:1)得到黄色固体化合物15-2(90.21mg,0.12mmol,产率28.42％)。

实例15的合成：将化合物15-2(220mg,0.3mmol)溶于三氟乙酸(2mL)中，反应液在50℃下搅拌1h，反应液减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备得白色固体，即实例15化合物(48.84mg,0.09mmol,产率31.75％,纯度96.558％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.46(d,J＝7.1Hz,1H),8.16(d,J＝6.1Hz,2H),7.73(s,2H),7.63(d,J＝6.5Hz,2H),7.37(s,1H),6.86(d,J＝7.1Hz,1H),6.73(d,J＝6.1Hz,2H),3.83-3.73(m,2H),3.62(d,J＝12.3Hz,2H),3.48-3.43(m,1H),3.15-3.04(m,2H),2.78-2.58(m,2H),2.38(s,3H)

实例16

化合物16-2的合成：将化合物12-8(300mg,0.45mmol)、化合物16-1A(103.69mg,0.91mmol),K₂CO₃(187.68mg,1.36mmol)溶于DMSO(5mL)中，在100℃下搅拌12h，反应液用水稀释，乙酸乙酯(30mL*2)萃取,合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝1/1to0:1)得到黄色油状化合物16-2(240mg,0.29mmol,产率64.41％,纯度90％)。

实例16的合成：将化合物16-2(240mg,0.32mmol)溶于三氟乙酸(2mL)中，反应液在50℃下搅拌12h，反应液减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备得白色固体，即实例16化合物(40.65mg,0.08mmol,产率25.07％,纯度100％)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝8.48(d,J＝7.1Hz,1H),8.34(d,J＝4.8Hz,2H),7.72(s,2H),7.63(d,J＝6.5Hz,2H),7.38(s,1H),6.86(d,J＝7.0Hz,1H),6.65(t,J＝4.7Hz,1H),4.44(br d,J＝12.8Hz,1H),4.30(br d,J＝13.0Hz,1H),3.81-3.71(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.20-3.06(m,2H),2.84(dt,J＝3.3,12.5Hz,1H),2.60(br dd,J＝10.8,12.9Hz,2H),2.39(s,3H)

实例17

化合物17-2的合成：将化合物12-8(0.3g,0.43mmol)、化合物17-1A(129.57mg,0.86mmol),DIEA(166.36mg,1.29mmol)溶于DMSO(3mL)中，在100℃下搅拌12h，反应液用水稀释，乙酸乙酯(30mL*2)萃取,合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝1/1to0:1)得到黄色油状化合物17-2(0.119g,0.16mmol,37.44％yield)。

实例17的合成：将化合物17-2(0.119g,0.16mmol)溶于三氟乙酸(2mL)中，反应液在50℃下搅拌2h，反应液减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备得白色固体，即实例17化合物(48.27mg,0.09mmol,产率57.40％,纯度95.609％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)8.74(s,1H),8.56(br d,J＝6.9Hz,1H),8.33(br d,J＝7.1Hz,1H),7.78(s,2H),7.66(d,J＝6.6Hz,2H),7.47(br s,1H),7.06(br d,J＝7.0Hz,1H),7.02-6.94(m,1H),4.60-4.46(m,1H),4.34-4.20(m,1H),3.83-3.75(m,2H),3.14(brdd,J＝8.6,15.7Hz,2H),3.10-3.05(m,1H),2.95-2.84(m,2H),2.42(s,3H)

实例18

化合物18-2的合成：将化合物12-8(300mg,0.43mmol)溶于二氧六环(1mL)中,将化合物18-1A(102.32mg,0.64mmol),RuPhos Pd G3(71.77mg,0.09mmol),Cs₂CO₃(419.39mg,1.29mmol)氮气氛围下加入反应液，氮气置换并保持氮气氛围下，在100℃下搅拌12h，反应液减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO₂,PE/EA＝1/1to 0:1)得到黄色固体化合物18-2(230mg,0.26mmol,产率60.78％,纯度84％)。

实例18的合成：将化合物18-2(230mg,0.31mmol)溶于三氟乙酸(2mL)中，反应液在50℃下搅拌2h，反应液减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备得白色固体，即实例18化合物(79.52mg,0.15mmol,产率49.21％)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.48(d,J＝7.1Hz,1H),8.24(d,J＝1.3Hz,1H),8.07(dd,J＝1.5,2.5Hz,1H),7.86(d,J＝2.6Hz,1H),7.72(br s,2H),7.67-7.59(m,2H),7.38(s,1H),6.87(dd,J＝1.5,7.1Hz,1H),4.20(br d,J＝12.3Hz,1H),3.99(br d,J＝12.4Hz,1H),3.78(dd,J＝2.6,11.6Hz,1H),3.64(tt,J＝3.5,6.8Hz,1H),3.17-3.04(m,2H),2.82(dt,J＝3.4,12.4Hz,1H),2.57(br d,J＝2.1Hz,2H),2.39(s,3H)

实例19

化合物19-2的合成：将化合物12-8(300mg,0.43mmol)、化合物19-1A(98.75mg,0.86mmol),Cs₂CO₃(419.39mg,1.29mmol)溶于乙腈(2mL)中，在70℃下搅拌12h，减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝1/1to 0:1)得到黄色油状化合物19-2(0.110g,0.15mmol,产率33.83％)。

实例19的合成：将化合物19-2(0.11g,0.15mmol)溶于三氟乙酸(2mL)中，反应液在50℃下搅拌2h，反应液减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备得白色固体，即实例19化合物(37.88mg,0.07mmol,产率49.38％)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.48(d,J＝7.1Hz,1H),7.75-7.60(m,5H),7.38(s,1H),6.87(dd,J＝1.5,7.1Hz,1H),6.59(dd,J＝2.4,8.3Hz,1H),6.30(dd,J＝2.8,7.8Hz,1H),4.07(br d,J＝12.3Hz,1H),3.85(br d,J＝12.5Hz,1H),3.76(br dd,J＝2.4,11.5Hz,1H),3.20-3.06(m,2H),2.82-2.66(m,2H),2.53(br d,J＝3.5Hz,2H),2.39(s,3H)

实例20

化合物20-2的合成：将化合物20-1(1g,8.39mmol)和KOH(1.11g,19.81mmol)溶于乙醇(5mL)中，将CS₂(894.70mg,11.75mmol)滴入反应液，在50℃下搅拌3.5h，冷却后析出沉淀物，过滤收集，用乙醇洗涤得到白色固体，将固体溶于DMF(3ml)中，滴加MeI(2.86g,20.14mmol,1.25mL)，在50℃下搅拌2h，将反应液过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(40mL X 3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝1/1to 0:1)得到黄色油状化合物20-2(1.2g,5.37mmol,产率64.02％)。

¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝3.26-3.19(m,3H),2.81-2.76(m,3H),2.73-2.66(m,3H)

化合物20-3的合成：将化合物12-8(500mg,0.71mmol)、化合物20-2(159.71mg,0.71mmol),(217.08mg,2.15mmol,298.60uL)溶于乙醇(2mL)中，在80℃下搅8h，减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝1/1to 0:1)得到化合物20-3(370mg,0.40mmol,产率56.81％)。

化合物20-4的合成：将化合物20-3(288mg,0.34mmol)，甲胺盐酸盐(232.05mg,3.44mmol)溶于乙醇(1mL)，加入Cs₂CO₃(111.98mg,0.34mmol)，在80℃下搅4h，减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝1/1to 0:1)得到化合物20-4(280mg,0.34mmol,产率99.24％)

实例20的合成：将化合物20-4(280mg,0.34mmol)溶于三氟乙酸(2mL)中，反应液在50℃下搅拌2h，反应液减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备得白色固体，即实例20化合物(52.59mg,0.09mmol,产率26.36％)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝8.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.71(s,2H),7.61(d,J＝6.6Hz,2H),7.37(s,1H),6.85(dd,J＝1.3,7.0Hz,1H),3.73-3.58(m,3H),3.54-3.41(m,2H),3.12(br d,J＝15.5Hz,2H),3.05-3.00(m,1H),2.98(s,3H),2.95-2.88(m,1H),2.81(br s,3H),2.38(s,3H)

实例21

化合物21-2的合成：将化合物12-8(1g,1.43mmol)溶于二氧六环(2mL)中，加入化合物21-1A(508.20mg,2.15mmol),KF(8.31mg,0.14mmol)和K₃PO₄(607.16mg,2.86mmol),在100℃下搅拌7h，反应液减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝1/1to 0:1)得到黄色油状化合物21-2(700mg,0.85mmol,产率59.78％)。

化合物21-3的合成：将化合物21-2(0.2g,0.24mmol)，甲胺盐酸盐(59.76mg,0.73mmol),Cs₂CO₃(477.55mg,1.47mmol),BrettPhos Pd G3(44.29mg,0.05mmol)溶于二氧六环(1mL)，氮气置换3次，氮气氛围下100℃下搅1h，减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝1/1to 0:1)得到化合物21-3(0.07g,0.09mmol,36.60％yield)

实例21的合成：将化合物21-3(0.07g,0.09mmol)溶于三氟乙酸(1mL)中，反应液在50℃下搅拌1h，反应液减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备得白色固体，即实例21化合物(8.35mg,0.02mmol,chanlü116.82％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.46(d,J＝7.0Hz,1H),7.71(s,2H),7.63(d,J＝6.1Hz,2H),7.38(s,1H),7.13(t,J＝7.9Hz,1H),6.86(d,J＝6.8Hz,1H),6.02(s,1H),5.74(d,J＝7.9Hz,2H),3.94(d,J＝12.4Hz,1H),3.84(d,J＝12.6Hz,1H),3.75(d,J＝10.8Hz,1H),3.65-3.50(m,2H),3.11(d,J＝5.6Hz,2H),3.07-3.02(m,2H),2.69-2.56(m,2H),2.38(s,3H),1.01(t,J＝6.9Hz,3H)

实例22

化合物22-2的合成：将化合物12-8(250mg,0.36mmol)、化合物22-1A(53.27mg,0.36mmol)and DIPEA(138.63mg,1.07mmol)溶于ACN(1mL)中，在50℃下搅拌1h，反应液减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝1/1to 0:1)得到化合物22-2(240mg,0.31mmol,产率86.58％)。

化合物22-3的合成：将化合物22-3(240mg,0.31mmol)，乙胺盐酸盐(50.49mg,0.62mmol)和DIPEA(120.03mg,0.93mmol,161.77uL)溶于乙腈(2mL)中，在110℃下搅1h，减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO2,DCM/MeOH＝1:0～10:1)得到化合物22-3(155mg,0.20mmol,产率63.87％)

实例22的合成：将化合物22-3(155mg,0.20mmol)溶于三氟乙酸(2mL)中，反应液在50℃下搅拌1h，反应液减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备得白色固体，即实例22化合物(67.77mg,0.12mmol,产率62.12％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.46(d,J＝7.1Hz,1H),7.99-7.57(m,6H),7.45-7.35(m,1H),6.91-6.83(m,1H),6.36-6.23(m,1H),4.40-4.10(m,2H),3.86-3.75(m,1H),3.63-3.56(m,1H),3.22-2.98(m,6H),2.83-2.65(m,1H),2.38(s,3H),1.02(br t,J＝6.3Hz,3H)

实例23

化合物23-2的合成：将化合物12-8(200mg,0.28mmol)，化合物23-1A(75.51mg,0.43mmol),RuPhos Pd G3(47.85mg,0.06mmol)和Cs₂CO₃(279.59mg,0.86mmol)溶于二氧六环(5mL)，氮气置换3次，氮气氛围下100℃下搅3h，减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝2/1to 0:1)得到化合物23-2(82mg,0.11mmol,产率37.83％)。

实例23的合成：将化合物23-2(30mg,0.04mmol)溶于三氟乙酸(1mL)中，反应液在50℃下搅拌1h，反应液减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备得白色固体，即实例23化合物(10.14mg,0.02mmol,产率49.34％,纯度99.69％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.45(d,J＝7.1Hz,1H),7.79-7.67(m,3H),7.63(d,J＝6.6Hz,2H),7.53-7.43(m,1H),7.37(s,1H),7.03(dd,J＝3.4,8.9Hz,1H),6.86(dd,J＝1.5,7.1Hz,1H),3.78(br d,J＝10.9Hz,1H),3.74-3.65(m,1H),3.57(br d,J＝11.5Hz,1H),3.50-3.43(m,1H),3.43-3.38(m,2H),3.10(br d,J＝5.8Hz,2H),2.60(dt,J＝3.3,11.9Hz,1H),2.39(s,3H)

实例24

化合物24-2的合成：将化合物12-8(0.3g,0.43mmol)，化合物24-1A(121.55mg,0.51mmol),RuPhos Pd G3(71.77mg,0.09mmol)和Cs₂CO₃(419.39mg,1.29mmol)溶于二氧六环(1mL)，氮气置换3次，氮气氛围下100℃下搅3h，减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝2/1to 0:1)得到化合物24-2(0.25g,0.31mmol,产率71.24％)。

实例24的合成：将化合物24-2(0.25g,0.31mmol)溶于三氟乙酸(1mL)中，反应液在50℃下搅拌1h，反应液减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备得白色固体，即实例24化合物(82.43mg,0.14mmol,产率46.46％,纯度99.5％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.54(d,J＝2.8Hz,1H),8.47(d,J＝7.1Hz,1H),8.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.72(br s,2H),7.67-7.58(m,3H),7.37(s,1H),6.87(dd,J＝1.4,7.1Hz,1H),3.90-3.77(m,2H),3.74-3.61(m,2H),3.49-3.39(m,2H),3.28(s,3H),3.18-3.05(m,2H),2.76(dt,J＝3.2,11.9Hz,1H),2.39(s,3H)

实例25

化合物25-2的合成：将化合物12-8(200mg,0.28mmol)，化合物25-1A(81.04mg,0.34mmol),RuPhos Pd G3(47.85mg,0.06mmol)和Cs₂CO₃(279.59mg,0.86mmol)溶于二氧六环(3mL)，氮气置换3次，氮气氛围下100℃下搅3h，减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝2/1to 0:1)得到化合物25-2(180mg,0.20mmol,产率70.78％,纯度92％)。

实例25的合成：将化合物25-2(180mg,0.22mmol)溶于三氟乙酸(1mL)中，反应液在50℃下搅拌1h，反应液减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备得白色固体，即实例25化合物(65.4mg,0.11mmol,产率51.42％,纯度99.94％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.48(d,J＝7.1Hz,1H),8.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(s,2H),7.68-7.59(m,2H),7.43-7.32(m,2H),6.87(dd,J＝1.4,7.2Hz,1H),3.92(br d,J＝11.5Hz,1H),3.80(dd,J＝2.5,11.6Hz,1H),3.75-3.65(m,2H),3.47-3.41(m,1H),3.15(s,3H),3.12(br d,J＝8.4Hz,2H),2.82(dt,J＝3.4,12.1Hz,1H),2.63-2.55(m,1H),2.39(s,3H)

实例27

化合物27-2A的合成：将化合物27-1A(1g,5.20mmol)溶于四氢呋喃(10mL)加入CH₃SNa(437.05mg,6.24mmol)，混合液在60℃下搅拌7小时，将有机相用食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤减压浓缩得到化合物27-2A(968mg,粗品)。

化合物27-3A的合成：将化合物27-2A(968mg,4.74mmol)溶于二氯甲烷(10mL)降温至0℃保持温度并加入m-CPBA(2.89g,14.23mmol,纯度85％)，室温下搅拌2小时，将反应液用饱和NaHCO₃水溶液(30mL)稀释，用二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相用Na₂SO₄干燥后，过滤，减压浓缩后得到粗品柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝1/0to 0:1)得到化合物27-3A(747mg,3.01mmol,产率63.37％,纯度95％)。

化合物27-4的合成：将化合物12-8(200mg,0.29mmol)，化合物27-3A(81.04mg,0.34mmol),RuPhos Pd G3(47.85mg,0.06mmol)和Cs₂CO₃(279.59mg,0.86mmol)溶于二氧六环(2mL)，氮气置换3次，氮气氛围下100℃下搅2h，减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝2/1to 0:1)得到化合物27-4(45mg,0.06mmol,产率19.23％)。

实例27的合成：将化合物27-4(45mg,0.06mmol)溶于三氟乙酸(1mL)中，反应液在50℃下搅拌1h，反应液调节pH到7，加入饱和NaHCO₃水溶液稀释，用二氯甲烷萃取(4mL*3),有机相用Na₂SO₄干燥后，过滤，减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备得白色固体，即实例27化合物(4.29mg,0.007mmol,产率13.07％,纯度96.82％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.41(d,J＝7.1Hz,1H),8.37(dd,J＝1.2,4.4Hz,1H),7.78(dd,J＝1.1,8.3Hz,1H),7.71(s,2H),7.67(dd,J＝4.5,8.3Hz,1H),7.61(d,J＝6.6Hz,2H),7.37(s,1H),6.86(dd,J＝1.4,7.1Hz,1H),3.83-3.70(m,2H),3.55-3.45(m,1H),3.29(s,3H),3.16-3.00(m,4H),2.87-2.77(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.38(s,3H)

实例28

化合物28-2的合成：将化合物12-8(200mg,0.29mmol)，化合物28-1A(95.67mg,0.43mmol),RuPhos Pd G3(47.85mg,0.06mmol)和Cs₂CO₃(279.59mg,0.86mmol)溶于二氧六环(3mL)，氮气置换3次，氮气氛围下100℃下搅2h，将反应液过滤后减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝2/1to 0:1)得到化合物28-2(54mg,0.07mmol,产率24.91％)。

实例28的合成：将化合物28-2(0.168g,0.22mmol)溶于三氟乙酸(1mL)中，反应液在50℃下搅拌2h，反应液减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备得白色固体，即实例28化合物(50.83mg,0.09mmol,产率42.49％,纯度95.9％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.46(d,J＝7.1Hz,1H),7.77-7.68(m,3H),7.63(d,J＝6.6Hz,2H),7.39-7.31(m,2H),7.25(ddd,J＝1.4,4.8,7.7Hz,1H),6.86(dd,J＝1.6,7.1Hz,1H),3.75(br d,J＝10.0Hz,2H),3.55-3.37(m,2H),3.30-3.14(m,2H),3.10(d,J＝6.0Hz,2H),2.73-2.62(m,1H),2.38(s,3H)

实例30

化合物30-2的合成：将化合物12-8(200mg,0.29mmol)，化合物30-1A(85.83mg,0.43mmol),RuPhos Pd G3(47.85mg,0.006mmol)和Cs₂CO₃(279.59mg,0.86mmol)溶于二氧六环(2mL)，氮气置换3次，氮气氛围下100℃下搅2h，将反应液过滤后减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO2,PE/EA＝2/1to 0:1)得到化合物30-2(97mg,0.11mmol,产率39.04％,纯度90％)。

实例30的合成：将化合物30-2(97mg,0.12mmol)溶于三氟乙酸(1mL)中，反应液在50℃下搅拌2h，反应液减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备得白色固体，即实例30化合物(22.5mg,0.04mmol,产率32.86％,纯度98.13％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.57(d,J＝1.6Hz,1H),8.50-8.45(m,2H),7.73(s,2H),7.64(d,J＝6.6Hz,2H),7.62-7.60(m,1H),7.38(s,1H),6.87(dd,J＝1.5,7.1Hz,1H),3.80(br d,J＝11.4Hz,2H),3.75-3.68(m,1H),3.60(br d,J＝11.9Hz,1H),3.50-3.43(m,2H),3.20(br s,1H),3.17-3.10(m,2H),2.60(s,3H),2.39(s,3H)

实例52

化合物52-2的合成：化合物52-2的合成：将化合物12-3(38.90g,184.12mmol,1eq)、化合物52-1b(40.41g,184.12mmol,1eq)、化合物52-1a(23.67g,184.12mmol,1eq)溶于DMSO(400mL)中，氮气氛围，室温下加入CuCl(1.82g,18.41mmol,440.28uL,0.1eq)和Cu(CF₃SO₃)₂(6.66g,18.41mmol,0.1eq)，氮气置换并保持氮气氛围下，在85℃下搅拌12h，反应液用饱和氯化铵(800mL)稀释，用乙酸乙酯(800mL*2)萃取，用饱和食盐水(500mL*2)洗涤。合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩柱层析分离纯化(SiO₂,PE/EA＝1/1to 0:1)得到化合物52-2(26g，粗品)。

化合物52-3的合成：将化合物52-2(19g,35.10mmol,1eq)溶于二氯甲烷溶液(200mL)中，加入盐酸/二氧六环(4M,87.76mL,10eq)，室温搅拌2小时，反应液用水(300mL)稀释,用二氯甲烷(300mL*2)萃取，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为8，再用二氯甲烷萃取，有机相用Na₂SO₄干燥，过滤后浓缩得到粗品化合物52-3(17g,粗品)直接用于下一步。

化合物52-4的合成：将化合物52-3(10g,22.67mmol,1eq)和化合物52-3a(8.36g,68.00mmol,3eq)溶于二氯甲烷(200mL)溶液中、加入三乙胺(4.59g,45.34mmol,6.31mL,2eq)和Cu(OAc)₂(6.18g,34.00mmol,1.5eq)氮气置换，并保持氮气氛围，在25℃下搅拌12h，反应液减压浓缩得粗品柱层析分离纯化(SiO₂,PE/EA＝1/1to 0:1)得到化合物52-4(4.5g,粗品)。

化合物52-5的合成：将化合物52-4(10g,19.30mmol,1eq)和苄硫醇(2.88g,23.16mmol,2.71mL,1.2eq)溶于二氧六环(100mL)溶液中，氮气置换，加入Pd₂(dba)₃(883.50mg,964.82umol,0.05eq),XantPhos(1.12g,1.93mmol,0.1eq)和DIEA(7.48g,57.89mmol,10.08mL,3eq)，保持氮气氛围，反应液在80℃下搅拌12h，反应液水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL*2)萃取，用饱和食盐水(200mL)洗涤。合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩柱层析分离纯化(SiO₂,PE/EA＝1/1to 0:1)得到化合物52-5(6.21g，粗品)。

化合物52-6的合成：将化合物52-5(1.12g,1.99mmol,1eq)溶于AcOH(6.72mL),MeCN(44.8mL)和H₂O(0.45mL)的溶液中，将溶液降低0℃后加入磺酰氯(807.62mg,5.98mmol,598.24uL,3eq)，反应液在0℃搅拌1h，LCMS检测到化合物52-5已经反应完全，并生成含有化合物52-6的主峰。反应液不用纯化直接用于下一步。

实例52的合成：将上一步反应液在0℃下直接加入NH₃.H₂O(10.0mL)，混合液在0℃下搅拌2h，反应液减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备化合物实例52(10.24g)。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ.8.62(d,J＝7.2Hz,1H),8.43(s,1H),8.21(s,1H),7.98(s,2H),7.84～7.86(m,1H),7.76～7.79(m,2H),7.60(s,2H),7.20(s,2H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),3.79～3.90(m,1H),3.70～3.78(m,1H),3.60(d,J＝1.2Hz,1H),3.40～3.54(m,2H),3.12～3.19(m,2H),2.60～2.69(m,1H)2.31～2.45(m,2H)

实例53

实例53的合成：将实施例52(200mg,400.3umol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)溶液中,在0℃下加入m-CPBA(85.35mg,420.4umol,85％purity,1.05eq),搅拌反应液，并逐渐升温到室温搅拌2h，，反应液减压浓缩得粗品经pre-HPLC分离制备化合物实例53(130mg)。

¹H NMR:(400MHz,DMSO)δ.9.30(s,1H),8.62(d,J＝3.2Hz,1H),8.42～8.50(m,2H),7.58(d,J＝6.0Hz,3H),7.52～7.54(m,1H),7.38(s,1H),6.88(d,J＝6.0Hz,1H),4.56～4.57(m,1H),4.24～4.29(m,1H),3.90～3.99(m,1H),,3.68～3.77(m,2H),2.99～3.08(m,3H),2.81(d,J＝11.2Hz,1H),2.39(s,3H).

实施例23-53

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生物实施例1体外人P2X3受体调节剂的生物学评价

对本发明中化合物的P2X3受体拮抗剂特性进行测定，所述化合物可以抑制HEK293细胞中所表达hP2X3的激活所诱导的细胞内钙升高。在细胞培养箱(5％CO₂，37℃)中，将HEK293/hP2X3细胞培养在补充有10％胎牛血清(Giboco，10099-141C)、1％青霉素/链霉素(invitrogen)以及遗传霉素G-418(invitrogen，10131027)中培养。在实验前24小时,将所述细胞以适合于获得所需的最终汇合度的密度接种到384孔培养板中。培养24h后，弃细胞上清，往细胞培养板中加入20μL C6染料，转入培养箱中继续孵育1.5h。每孔中加入10μL测试化合物至终浓度。继续孵育30min。加入终浓度为1μM的BZATP刺激剂，室温孵育15min，使用FLIPR仪器(Molecular Devices)检测信号强度。用FLIPR仪器自带软件导出数据，用Excel(2013)或Prism进行数据分析计算IC₅₀。

实验结果表明本发明的实施例化合物具有对P2X3的抑制效果，其中代表性化合物示例对P2X3抑制活性IC₅₀如下表1所示：

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注:

阳性药AF-219(参见US Pat.9,284,279，AF-219针对难治性咳嗽疗效较好，但味觉障碍问题影响严重)。

生物实施例2体外人P2X2/3受体选择性评价

对本发明中化合物的P2X2/3受体选择性进行测定，所述化合物可以抑制HEK293细胞中所表达hP2X2/3的激活所诱导的细胞内钙升高。在细胞培养箱(5％CO₂，37℃)中，将HEK293/hP2X2/3细胞培养在补充有10％胎牛血清(Giboco，10099-141C)、1％青霉素/链霉素(invitrogen)以及遗传霉素G-418(invitrogen，10131027)中培养。在实验前24小时，将所述细胞以适合于获得所需的最终汇合度的密度接种到384孔培养板中。培养24h后，弃细胞上清，往细胞培养板中加入20μL C6染料，转入培养箱中继续孵育1.5h。每孔中加入10μL测试化合物至终浓度。继续孵育30min。加入终浓度为1μM的BZATP刺激剂，室温孵育15min，使用FLIPR仪器(Molecular Devices)检测信号强度。用FLIPR仪器自带软件导出数据，用Excel(2013)或Prism进行数据分析计算IC₅₀。

实验结果表明本发明的实施例化合物对P2X2/3的抑制活性较差，因而在P2X3和P2X2/3中具有良好的选择性。选其中代表性化合物示例对P2X2/3抑制活性IC₅₀及选择性如下表2所示：

生物实施例3柠檬酸-组胺诱导咳嗽模型活性测试

将雄性Dunkin Hartley豚鼠(300-400g)置于雾化器中，通入气流(流速0.6mL/min)使动物适应环境，持续10分钟，在最后进行2分钟内使用超声波雾化器将豚鼠暴露于组胺(0.6mM，流速0.6mL/min)气溶胶氛围下，完毕后使用相同流速设定流速将豚鼠暴露于0.1M柠檬酸气溶胶中10分钟。记录柠檬酸雾化开始的0-10min的咳嗽次数。观察期间需要进行咳嗽人工计数，根据豚鼠咳嗽姿势如腹部抽动、嘴巴张开、头部下勾等以及咳嗽声音判断咳嗽次数，记录10分钟咳嗽次数。试验证明本发明的化合物(从3mg/kg至30mg/kg口服，或在增加的雾化浓度下)对于豚鼠咳嗽模型的作用效果较为明显，能有效的减少动物咳嗽次数。代表性化合物试验结果如下表3所示。

表3实-例12化合物在体内所获得的咳嗽次数、咳嗽抑制率

咳嗽抑制率＝(受试物组平均咳嗽次数-溶媒组平均咳嗽次数)/溶媒组平均咳嗽次数*100％

生物实施例4双瓶法味觉障碍测试

SPF级雄性SD大鼠(6-8周)入库后随即接受3天适应性饮水训练，具体训练内容为动物单笼饲养，每笼放置两瓶水(均为普通饮水)，适应性训练期间每天彻夜禁水处理(撤去饮水瓶)，8:30am～5:30pm重新给予饮水，如此循环3天，每天更换两瓶水左右摆放位置，整个适应性训练期间动物均可自由进食。正式实验开展前20小时撤去所有动物饮水瓶，禁水至试验开展时。正式实验时所有动物随机分组，在重新供水前给予供试化合物或溶媒，采用单次腹腔注射方式给药，给药时间根据供试化合物的Tmax确定。随后将动物单笼放置，给予两瓶饮水，一瓶为普通饮水，一瓶为0.3mM的奎宁水，观察15min内动物的饮水量，以奎宁饮水量/普通饮水量进行统计分析。试验证明本发明的化合物味觉障碍副作用很小。

生物实施例5本发明化合物在ICR雄性小鼠中通过静脉推注和口服给药的药物动力学评价

化合物的静脉注射组：溶媒：5％DMSO+10％Solutol+85％Saline；动物数：ICR雄性小鼠3只，禁食12小时后给药，给药后继续禁食4小时。样品采集时间点：5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h；化合物的口服给药组：溶媒：5％DMSO+10％Solutol+85％Saline；动物数：ICR雄性小鼠3只，禁食12小时后给药，给药后继续禁食4小时。样品采集时间点：15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h；

将血液离心以获得血浆，通过LC-MS测定血浆给药化合物的水平，并计算药代动力学参数。

表4本发明化合物在ICR小鼠的平均药代动力学参数

生物实施例6本发明化合物在SD雄性大鼠通过口服给药的药物动力学评价

化合物的口服给药组：溶媒：5％DMSO+10％Solutol+85％Saline；动物数：每组ICR雄性小鼠3只，禁食12小时后给药，给药后继续禁食4小时。样品采集时间点：15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h；

表5本发明化合物在SD大鼠的平均药代动力学参数

生物实施例7本发明化合物在豚鼠通过口服给药的药物动力学评价

化合物的口服给药组：溶媒：5％DMSO/10％Solutol/84％Water/1％1mol HCL pH＝5～6；动物数：豚鼠3只，禁食12小时后给药，给药后继续禁食4小时。样品采集时间点：15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h；

表6本发明化合物在豚鼠体内的平均药代动力学参数

生物实施例8本发明化合物ICR小鼠体内毒理及毒代动力学评价

实验用ICR小鼠72只(36雄/36雌)，根据给药前(D-1)测定的动物体重，随机分成4组，第1、2、3、4组进行毒理研究(9只雄/9只雌)，同时第4组(300mg/kg)进行毒代研究。第1组给予0.5％(w/v)甲基纤维素水溶液作为溶媒对照，第2、3、4组分别给予100mg/kg、200mg/kg和300mg/kg的本发明化合物。第1-4组动物每天给药1次，连续给药2周，共给药14次。灌胃给药，给药容量为10ml/kg。实验期间对临床观察、体重、食量、摄水量、血常规、血液生化、凝血因子、毒代动力学、大体解剖观察等检测。

表7本发明化合物300mg/kg剂量组在末次药后的毒代动力学参数

试验期间，当给予实施例12化合物时，各组动物未见死亡或濒死情况；各给药组动物的临床观察、体重、摄水量、食量均未见有毒理学意义的异常改变；各组别动物的体重、血常规、血液生化、凝血因子未见异常改变，所有动物于末次给药后次日(D15)安乐死，动物的大体解剖观察未见异常。

以上对本发明的实施方式进行了说明。本发明不限定于上述实施方式，其中包括本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.如下所示的杂环类化合物或其药学上可接受的盐：

2.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求2所述的药物组合物在制备预防和/或治疗由P2X3受体介导的疾病或病症的药物中的用途。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的疾病或病症选自咳嗽、疼痛、尿失禁、排尿困难、子宫内膜异位、皮肤瘙痒。

5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的疾病或病症选自银屑病、特应性皮炎、脂溢性皮炎或淤血性皮炎之瘙痒。

6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述疼痛选自偏头痛、子宫内膜异位疼痛；所述咳嗽选自慢性复发性咳嗽。