CN114591351A - 一种多环化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种多环化合物及其制备方法和用途，涉及药物化学领域。该多环化合物是式I所示的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物。本发明化合物对TYK2有良好的抑制作用，可用于治疗与TYK2激酶功能障碍相关的疾病，如癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病等病症。同时，本发明化合物对于TYK2JH2结合域具有高度选择性，使用时安全、毒副作用小。本发明化合物可用于制备TYK2抑制剂以及治疗与TYK2激酶功能障碍相关的疾病的药物，具有良好的应用前景。

Description

一种多环化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种多环化合物及其制备方法和用途。
背景技术
细胞因子在调节免疫及炎症的过程中发挥了重要的作用。Janus激酶(JAK)是一种胞内非受体型酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号从细胞外传递到细胞核的过程。JAK激酶家族分为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四种亚型，各亚型分别介导不同类型的细胞因子信号通路。JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织细胞中均有表达，JAK3主要表达于各造血组织细胞中。
JAK家族成员都由四个JAK同源区域(JAK homology regions,JH)组成，其中包括一个催化激活激酶结构域(JH1)，一个无催化活性的类激酶结构域(JH2)，一个类SH2结构域(JH3)以及四个FERM结构域(JH4-7)。其中JH2结构域是最为特别的一个结构，其与JH1结构域的氨基酸序列具有高度的相似性，但是由于缺少了几个关键的氨基酸其并不具有磷酸酶活性，因此不能发挥催化活性，也因此被称为类激酶结构域，并发挥调节催化活性的作用。
当细胞因子与跨膜受体结合后，与胞内受体偶联的JAK蛋白被磷酸化，活化后的JAK进而使受体被磷酸化，磷酸化的酪氨酸位点可作为含有SH2结构域的蛋白的结合位点，因此具有SH2结构域的激活转录激活蛋白(signal transducer and activator oftranscription,STAT)可以被募集到受体上并被JAKs磷酸化，磷酸化的STAT通过二聚化形成二聚体后转移到细胞核内与靶基因相结合并促进其转录，进而调控多种细胞的生长、活化、分化等多种功能。
TYK2是JAK家族最早发现的一个亚型，目前已经发现多条需要TYK2参与传导的细胞因子信号通路，其中包括具有不同亚型的白介素(IL)和干扰素(IFN)。在这些信号通路中TYK2与跨膜的细胞因子受体蛋白包括IFNAR1，IL-12Rβ1，IL-10R2以及IL-13Rα1相耦联，并与另一条由JAK1或JAK2耦联形成的受体链通过异二聚化形成不同的细胞因子受体复合体，提供STAT结合所需要的的结合位点。不同的细胞因子包括IFN-α、IL-6、IL-12和IL-23等通过利用不同的细胞因子受体复合体，激活下游特定的STAT蛋白。一些细胞因子通过TYK2介导的信号通路使辅助T细胞Th17，Th1，B细胞或骨髓细胞在包括系统性红斑狼疮，银屑病，狼疮性肾炎，干燥症，克罗恩病，系统性硬化等自身免疫疾病和慢性炎性疾病中发挥功能。一些研究表明TYK2缺失突变能有效抑制过敏，自身免疫和炎症等免疫性疾病的发生。例如，IL-23在银屑病的发生发展过程中起着至关重要的作用。最新研究表明银屑病的发病机理是内源性未知抗原激活抗原递呈细胞APC分泌IL-23，IL-23激活Th17细胞分泌IL-17等细胞因子，诱发角质细胞分化分裂和分泌IL-23，进一步刺激验证和角质细胞增殖产生银屑病。TYK2和JAK2共同介导IL-23的下游信号通路，抑制JAK2会导致贫血和其他血液相关副作用，因此靶向TYK2是抑制IL-23信号通路是治疗银屑病的良好策略。
全激酶组成员的ATP结合位点往往都具有高度的同源性，其中TYK2与JAK家族其他成员的ATP结合位点具有更高的相似性。目前FDA所批准上市的全JAK家族激酶抑制剂包括Tofacitinib等都能够作用于TYK2的ATP结合口袋，同时与JAK1,2,3亚型也能够很好的发生结合。虽然这些抑制剂对JAK1,JAK2和JAK3等其他亚型活性的抑制增强了其疗效，但是也导致了较为严重的副作用，这些不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。由于JAK2活性与红细胞分化及脂代谢过程相关，上述贫血等不良反应被认为可能与Tofacitinib对JAK2选择性不足有关，是该药物非选择性抑制引起的。因此，ATP竞争型的TYK2抑制剂由于其严重的副作用使得它们在临床上的使用受到了严重的限制。找到一种具有新的结合模式，能够具有TYK2高度选择特异性的小分子抑制剂能够有效提高药物的治疗窗口，从而提高其在临床上的使用。
发明内容
本发明的目的是提供了一种可作为TYK2抑制剂的多环化合物及其制备方法和用途。
本发明提供了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物：
Figure BDA0003392302150000021
其中，
L为1-20个原子的连接子；连接子分别独立选自-O-、-S-、-NRa-、-CRcRd-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRa-、-OC(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)NRb-、-NRbC(＝O)-、-NRbC(＝O)O-、
Figure BDA0003392302150000031
烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由零个、一个或者多个Ra取代；或者每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基同一碳原子或相邻碳原子上的两个Ra形成环氧基、环烷基、杂环烷基、
Figure BDA0003392302150000032
Z1、Z2分别独立选自-O-、-S-或者-NRZ-；
RZ选自氢或烷基；
L1、L2分别独立选自烷基或被一个或者多个RL取代的烷基；
RL分别独立选自卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或同一碳原子的两个RL形成环氧基、环烷基或杂环烷基；或者相邻两个碳原子的两个RL形成环烷基或者杂环烷基；
R1选自氢、烷基或卤代烷基；
环A选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Figure BDA0003392302150000033
为单键或双键；
RA分别独立选自氢、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个RA1取代；或者每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基同一碳原子或相邻碳原子上的两个RA1形成环氧基、环烷基、杂环烷基、
Figure BDA0003392302150000041
Figure BDA0003392302150000042
n为0、1、2、3或4的整数；
R2，R3，RA1分别独立选自氢、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者同一碳原子上的两个RA1形成＝O、环烷基或杂环烷基；
Ra分别独立选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、烷基或卤代烷基取代；
Rb分别独立选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、烷基或卤代烷基取代；
Rc和Rd分别独立选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、烷基或卤代烷基取代；或者Rc和Rd与氮原子组成的杂环烷基，该杂环烷基由卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、烷基或卤代烷基取代。
进一步地，
L为1-20个原子的连接子；连接子分别独立选自-O-、-S-、-NRa-、-CRcRd-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRa-、-OC(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)NRb-、-NRbC(＝O)-、-NRbC(＝O)O-、
Figure BDA0003392302150000043
C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由零个、一个或者多个Ra取代；或者每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基同一碳原子或相邻碳原子上的两个Ra形成环氧基、环烷基、杂环烷基、
Figure BDA0003392302150000051
Figure BDA0003392302150000052
Z1、Z2分别独立选自-O-、-S-或者-NRZ-；
RZ选自氢或C1～C6烷基；
L1、L2分别独立选自C1～C6烷基或被一个或者多个RL取代的C1～C6烷基；
RL分别独立选自卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或同一碳原子的两个RL形成环氧基、环烷基或杂环烷基；或者相邻两个碳原子的两个RL形成环烷基或者杂环烷基；
R1选自氢、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基；
环A选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Figure BDA0003392302150000054
为单键或双键；
RA分别独立选自氢、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个RA1取代；或者每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基同一碳原子或相邻碳原子上的两个RA1形成环氧基、环烷基、杂环烷基、
Figure BDA0003392302150000053
n为0、1、2、3或4的整数；
R2，R3，RA1分别独立选自氢、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者同一碳原子上的两个RA1形成＝O、环烷基或杂环烷基；
Ra分别独立选自C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；
Rb分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；
Rc和Rd分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；或者Rc和Rd与氮原子组成的杂环烷基，该杂环烷基由卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代。
进一步地，
L为1-10个原子的连接子，连接子分别独立选自-O-、-S-、-NRa-、-CRcRd-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRa-、-OC(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)NRb-、-NRbC(＝O)-、-NRbC(＝O)O-、
Figure BDA0003392302150000061
C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由零个、一个或者多个Ra取代；或者每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基同一碳原子或相邻碳原子上的两个Ra形成
Figure BDA0003392302150000071
环烷基、杂环烷基、
Figure BDA0003392302150000072
Z1、Z2分别独立选自-O-、-S-或者-NRZ-；
RZ选自氢或C1～C6烷基；
L1、L2分别独立选自C1～C6烷基或被一个或者多个RL取代的C1～C6烷基；
RL分别独立选自卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或同一碳原子的两个RL形成环氧基、环烷基或杂环烷基；或者相邻两个碳原子的两个RL形成环烷基或者杂环烷基；
R1选自氢、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基；
环A选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Figure BDA0003392302150000076
为单键或双键；
RA分别独立选自氢、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个RA1取代；或者每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基同一碳原子或相邻碳原子上的两个RA1形成
Figure BDA0003392302150000073
Figure BDA0003392302150000074
环烷基、杂环烷基、
Figure BDA0003392302150000075
n为0、1、2、3或4的整数；
R2，R3，RA1分别独立选自氢、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者同一碳原子上的两个RA1形成＝O、环烷基或杂环烷基；
Ra分别独立选自C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；
Rb分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；
Rc和Rd分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；或者Rc和Rd与氮原子组成的杂环烷基，该杂环烷基由卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代。
进一步地，
L选自
Figure BDA0003392302150000081
Z1、Z2分别独立选自-O-、-S-或者-NRZ-；
RZ选自氢或C1～C6烷基；
L1、L2分别独立选自C1～C6烷基或被一个或者多个RL取代的C1～C6烷基；
RL分别独立选自卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或同一碳原子的两个RL形成环氧基、环烷基或杂环烷基；或者相邻两个碳原子的两个RL形成环烷基或者杂环烷基；
优选地，Z1、Z2分别独立选自-O-或者-NRZ-；RZ选自氢或C1～C6烷基；L1、L2分别独立选自C1～C6烷基；
更优选地，Z1、Z2分别独立选自-O-或者-NRZ-；RZ选自氢；L1、L2分别独立选自C1～C6烷基；
进一步优选地，L选自
Figure BDA0003392302150000091
进一步地，
环A选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并三氮杂唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻吩基，萘基。
进一步地，
RA分别独立选自氢、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；其中，每个烷基、烯基、炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基独立的由一个或者多个RA1取代；或者每个烷基、烯基、炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基同一碳原子上的两个RA形成3～6元环氧基、3～6元环烷基或吡咯烷基；或者相邻碳原子上的两个RA形成3～6元环烷基或吡咯烷基；
R2，R3，RA1分别独立选自氢、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；或者同一碳原子上的两个RA1形成＝O、3～6元环烷基或吡咯烷基；
Ra分别独立选自C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；其中，每个烷基、烯基、炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；
Rb分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；其中，每个烷基、烯基、炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；
Rc和Rd分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；其中，每个烷基、烯基、炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；或者Rc和Rd与氮原子组成吡咯烷基，所述吡咯烷基由卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；
优选地，所述3～6元环氧基选自
Figure BDA0003392302150000101
进一步地，所述化合物如式Ia所示：
Figure BDA0003392302150000102
其中，L、R1、R2、R3、A环、n和RA如前述；
或者，所述化合物如式Ib所示：
Figure BDA0003392302150000103
其中，L、R1、R2、R3、A环、n和RA如前述。
进一步地，所述化合物如式II所示：
Figure BDA0003392302150000111
其中，R1、R2、R3、A环、n和RA如前述；
Figure BDA0003392302150000112
为单键或双键；
优选地，所述化合物如式III所示：
Figure BDA0003392302150000113
其中，A环、n和RA如前述；
Figure BDA0003392302150000114
为单键或双键；
更优选地，所述化合物如式IV所示：
Figure BDA0003392302150000115
其中，n和RA如前述；
X、Y分别独立选自N或CRB；且X和Y不同时为N；
RB选自氢或C1～C6烷基；
Figure BDA0003392302150000116
为单键或双键；
进一步优选地，所述化合物如式IVa所示：
Figure BDA0003392302150000121
其中，n和RA如前述；
Figure BDA0003392302150000126
为单键或双键；
或者，所述化合物如式IVb所示：
Figure BDA0003392302150000122
其中，n和RA如前述；
Figure BDA0003392302150000123
为单键或双键；
或者，所述化合物如式IVc所示：
Figure BDA0003392302150000124
其中，n和RA如前述；
Figure BDA0003392302150000125
为单键或双键。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
Figure BDA0003392302150000131
Figure BDA0003392302150000141
本发明还提供了一种制备前述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物的方法，它包括如下步骤：
Figure BDA0003392302150000142
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物在制备TYK2抑制剂药物中的用途；和/或，在制备与TYK2激酶功能障碍相关的疾病的药物中的用途；
优选地，所述疾病为炎性疾病、自身免疫疾病、哺乳动物中的过度性增生疾病、癌症、骨病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和/或心脏病；
更优选地，所述炎性疾病和自身免疫疾病为风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；
进一步优选地，所述炎症性肠病为溃疡性结肠炎、克罗恩病。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂；
优选地，所述药学上可接受的辅料或辅助性成分为一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
本发明的化合物中的氢原子可以是氢的各种同位素，比如：氕(1H)、氘(2H)或氚(3H)。
本发明中所述化合物的结构均是指能够稳定存在的结构。
本发明中碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C6烷基是指包含1～6个碳原子的直链或支链烷基；C2～C6炔基是指包含1～6个碳原子的炔基。
本发明中，卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明中，卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基分别为卤素、羟基、氨基取代的烷基。
本发明中，环烷基是指不含有双键的单环或多环碳环；杂环烷基是指不含有双键的含有至少1个杂原子的单环或多环碳环，杂原子为O、S或N；芳基是指含有至少一个双键的单环或多环碳环；杂芳基是指含有至少一个双键且含有至少1个杂原子的单环或多环碳环，杂原子为O、S或N；环氧基的结构式为环烷基上有1个碳原子替换为O原子。
本发明提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效剂量的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中包括自身免疫疾病在内的炎症疾病的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效剂量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物。
本发明化合物对TYK2有良好的抑制作用，可用于治疗与TYK2激酶功能障碍相关的疾病，如癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病等病症。同时，本发明化合物对于TYK2JH2结合域具有高度选择性，使用时安全、毒副作用小。本发明化合物可用于制备TYK2抑制剂以及治疗与TYK2激酶功能障碍相关的疾病的药物，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得，或者可以采用或者按照本领域已知的方法来合成。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。薄层层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气氛下进行，溶剂均为干燥，温度单位为摄氏度。
实施例1、(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(Ia-1)的制备
Figure BDA0003392302150000161
第一步：4-溴甲基-1-甲氧基-2-硝基苯的制备
Figure BDA0003392302150000171
4-甲基-1-甲氧基-2-硝基苯(5.0g,30mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(5.3g,30.0mmol)，偶氮二异丁氰(0.5g,3mmol)，混合于四氯化碳(50.0mL)中，80℃反应8h，冷却至室温，减压浓缩后柱层析得到化合物4-溴甲基-1-甲氧基-2-硝基苯(5.6g,收率为77％)。
第二步：2-(N-Boc-氨基)丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚的制备
Figure BDA0003392302150000172
4-溴甲基-1-甲氧基-2-硝基苯(1.4g,5.7mmol)，N-Boc-DL丙氨醇(1.0g,5.7mmol)，混合于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中，零度下加入氢化钠(含量60％)(0.5g,11.7mmol)，室温反应4.0h，反应液加入100.0mL乙酸乙酯，50.0mL水，分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得化合物2-(N-Boc-氨基)丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚(1.2g,收率为43％)。
MS m/z(ESI):241.2[M+H-100]+.
第三步：2-氨基丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚的制备
Figure BDA0003392302150000173
2-(N-Boc-氨基)丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚(1.2g,3.5mmol)，二氯甲烷(24.0mL)，三氟乙酸(12.0mL)，混合于100mL单口瓶中，室温反应2h，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(100.0mL)，水(50.0mL)，分液，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝9.0，水相用二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v)萃取，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物2-氨基丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚(0.6g,收率为71％)。
MS m/z(ESI):241.2[M+H]+.
第四步：2-(2-(N-Boc-氨基)乙基)丙二酸二甲酯的制备
Figure BDA0003392302150000181
丙二酸二甲酯(5.0g,38.0mmol)，四氢呋喃(50.0mL)加入到250mL三口瓶中，降温至0℃，分批加入氢化钠(60％，1.5g，38.0mmol),0℃反应30分钟，N-BOC-溴乙胺(8.4g,38.0mmol)加入到反应液中，室温反应过夜，降温至0℃，滴加水(10.0mL)淬灭反应，反应液用乙酸乙酯(150.0mL)和水(50.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得化合物2-(2-(N-Boc-氨基)乙基)丙二酸二甲酯(3.4g,收率为33％)。
MS m/z(ESI):276.2[M+H]+.
第五步：6-(2-(N-Boc-氨基乙基))-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003392302150000182
2-(2-(N-Boc-氨基)乙基)丙二酸二甲酯(1.5g,5.5mmol)，3-氨基-4-乙氧羰基吡唑(0.6g,3.4mmol),叔丁醇钾(0.8g,7.3mmol),混合于乙醇(12.0mL)中，80℃反应过夜，冷却至室温，反应液用1mol/L的盐酸调节pH＝2，过滤后收集滤饼得化合物6-(2-(N-Boc-氨基乙基))-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(0.4g,收率为31％)。
MS m/z(ESI):367.0[M+H]+.
第六步：5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003392302150000183
6-(2-(N-Boc-氨基乙基))-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(0.5g,1.4mmol)，三氯氧磷(5.0mL),加入到50mL单口瓶中，110℃反应20.0h，冷却至室温，减压浓缩，残留物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8.0，残留物加入乙酸乙酯(50.0mL)，水(20.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得化合物5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸乙酯(70.0mg,收率为19％)。
MS m/z(ESI):267.0,269.1[M+H]+.
第七步：5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸的制备
Figure BDA0003392302150000191
5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸乙酯(80.0mg,0.3mmol)，1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，甲醇(2.0mL)，室温搅拌反应2.0h，1N盐酸调pH＝7.0，二氯甲烷萃取，浓缩得化合物5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸(70.0mg,收率为98％)。
MS m/z(ESI):239.1[M+H]+.
第八步：5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)丙-2-基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺的制备
Figure BDA0003392302150000192
5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸(70.0mg,0.3mmol)，2-氨基丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚(180.0mg,0.8mmol),N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(304.0mg，0.8mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中，室温搅拌反应2.0h，冷却至室温，减压浓缩，柱层析得化合物5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)丙-2-基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(110.0mg,收率为80％)。
MS m/z(ESI):461.3,463.2[M+H]+.
第九步：5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)丙-2-基)-N-Boc-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺的制备
Figure BDA0003392302150000201
5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)丙-2-基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(70.0mg,0.15mmol)，二碳酸二叔丁酯(39.0mg,0.18mmol),三乙胺(46.0mg，0.45mmol)，4-二甲氨基吡啶(2.0mg,0.02mmol),混合于(二氯甲烷5.0mL)中，室温反应0.5小时，反应液用二氯甲烷(50.0mL)和水(20.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)丙-2-基)-N-Boc-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(90.0mg,粗品)。
MS m/z(ESI):561.2,563.2[M+H]+.
第十步：5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-氨基苄基)氧基)丙-2-基)-N-Boc-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺的制备
Figure BDA0003392302150000202
5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)丙-2-基)-N-Boc-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(90.0mg,粗品)，铁粉(90.0mg,1.6mmol),氯化铵(85.0mg,1.6mmol)，水(1.0mL)，混合于乙醇(5.0mL)中，60℃反应1.0h，冷却至室温，减压过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯(50.0mL)和水(20.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得标题化合物5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-氨基苄基)氧基)丙-2-基)-N-Boc-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(70.0mg,粗品)。
MS m/z(ESI):531.2,533.2[M+H]+.
第十一步：(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-N-Boc-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮的制备
Figure BDA0003392302150000211
5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-氨基苄基)氧基)丙-2-基)-N-Boc-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(70.0mg,0.13mmol)，甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(10.0mg,0.02mmol),碳酸铯(86.0mg，0.26mmol)，混合于1，4-二氧六环(14.0mL)中，反应体系氮气置换三次，80℃反应过夜，冷却至室温，减压浓缩，柱层析后得化合物(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-N-Boc-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(51.0mg,收率为78％)。
MS m/z(ESI):495.2[M+H]+.
第十二步：(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(Ia-1)的制备
Figure BDA0003392302150000212
(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-N-Boc-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(5.0mg,0.01mmol)，盐酸乙醇溶液(15％)(0.1mL),乙酸乙酯(0.1mL)，加入到4mL瓶中，室温反应5.0h，在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8.0，残留物用乙酸乙酯(30.0mL)和水(10.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后制备板分离得化合物(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(Ia-1)(2.0mg,收率为50％)。
MS m/z(ESI):395.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.32(d,2H),8.25(t,1H),8.15(s,1H),6.94(d,1H),6.77(d,1H),4.52(dd,2H),3.94(dd,1H),3.86(s,3H),3.83(t,2H),3.49(d,1H),3.41(dd,1H),3.25–3.13(m,2H),1.14(d,3H).
实施例2、(13E，14E)-36-甲氧基-7-甲基-18H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环环壬基-9-酮(Ib-1)的制备
Figure BDA0003392302150000221
第一步：(13E，14E)-36-甲氧基-7-甲基-18H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环环壬基-9-酮(Ib-1)的制备
Figure BDA0003392302150000222
(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-N-Boc-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(15.0mg,0.03mmol)，二氧化锰(52.0mg,0.6mmol),混合于甲苯(1.5mL)中,80℃反应24h，冷却至室温，减压过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯和水分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后制备板纯化得标题化合物(13E，14E)-36-甲氧基-7-甲基-18H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环环壬基-9-酮(Ib-1)(7.0mg,58％)。
MS m/z(ESI):393.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),9.07(s,1H),8.36(d,2H),8.28–8.23(m,2H),8.18(s,1H),6.93(d,1H),6.77(d,1H),4.57(dd,2H),3.96(dd,1H),3.86(s,3H),3.48(d,1H),3.45(dd,1H),1.16(d,3H).
实施例3、(S)-(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(Ia-9)的制备
Figure BDA0003392302150000231
第一步：(S)-2-(N-Boc-氨基)丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚的制备
Figure BDA0003392302150000232
4-溴甲基-1-甲氧基-2-硝基苯(2.0g,8.2mmol)，(S)-N-叔丁氧羰基-丙氨醇(1.4g,8.2mmol)，混合于N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中，零度下加入氢化钠(含量60％)(0.7g,16.7mmol)，室温反应4.0h，反应液加入100.0mL乙酸乙酯，50.0mL水，分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得化合物(S)-2-(N-叔丁氧羰基-氨基)丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚(1.7g,收率为61％)。
MS m/z(ESI):241.2[M+H-100]+.
第二步：(S)-2-氨基丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚的制备
Figure BDA0003392302150000233
(S)-2-(N-叔丁氧羰基-氨基)丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚(1.7g,5.0mmol)，二氯甲烷(30.0mL)，三氟乙酸(15.0mL)，混合于100mL单口瓶中，室温反应2.0h，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(100.0mL)，水(50.0mL)，分液，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝9.0，水相用二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v)萃取，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物(S)-2-氨基丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚(0.9g,收率为73％)。
MS m/z(ESI):241.2[M+H]+.
第三步：(S)-5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)丙-2-基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺的制备
Figure BDA0003392302150000241
5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸(100.0mg,0.4mmol)，(S)-2-氨基丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚(257.0mg,1.1mmol),N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(425.0mg，1.1mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中，室温搅拌反应2.0h，冷却至室温，减压浓缩，柱层析得化合物(S)-5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)丙-2-基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(170.0mg,收率为88％)。
MS m/z(ESI):461.3,463.2[M+H]+.
第四步：(S)-5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)丙-2-基)-N-叔丁氧羰基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺的制备
Figure BDA0003392302150000242
(S)-5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)丙-2-基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(85.0mg,0.2mmol)，二碳酸二叔丁酯(44.0mg,0.2mmol),三乙胺(60.0mg，0.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(2.0mg,0.02mmol),混合于二氯甲烷(5.0mL)中，室温反应0.5小时，反应液用二氯甲烷(50.0mL)和水(20.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物(S)-5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)丙-2-基)-N-叔丁氧羰基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(95.0mg,粗品)。
MS m/z(ESI):561.2,563.2[M+H]+.
第五步：(S)-5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-氨基苄基)氧基)丙-2-基)-N-叔丁氧羰基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺的制备
Figure BDA0003392302150000243
(S)-5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)丙-2-基)-N-Boc-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(95.0mg,粗品)，铁粉(95.0mg,1.7mmol),氯化铵(90.0mg,1.7mmol)，水(1.0mL)，混合于乙醇(5.0mL)中，60℃反应1.0h，冷却至室温，减压过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯(50.0mL)和水(20.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得标题化合物(S)-5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-氨基苄基)氧基)丙-2-基)-N-Boc-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(73.0mg,粗品)。
MS m/z(ESI):531.2,533.2[M+H]+.
第六步：(S)-(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-N-叔丁氧羰基-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮的制备
Figure BDA0003392302150000251
(S)-5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-氨基苄基)氧基)丙-2-基)-N-Boc-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(73.0mg,0.14mmol)，甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(10.0mg,0.02mmol),碳酸铯(91.0mg，0.28mmol)，混合于1，4-二氧六环(14.0mL)中，反应体系氮气置换三次，80℃反应过夜，冷却至室温，减压浓缩，柱层析后得化合物(S)-(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-N-叔丁氧羰基-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(45.0mg,收率为66％)。
MS m/z(ESI):495.2[M+H]+.
第七步：(S)-(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(Ia-9)的制备
Figure BDA0003392302150000261
(S)-(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-N-叔丁氧羰基-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(10.0mg,0.01mmol)，盐酸乙醇溶液(15％)(0.1mL),乙酸乙酯(0.1mL)，加入到4mL瓶中，室温反应5.0h，在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8.0，残留物用乙酸乙酯(30.0mL)和水(10.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后制备板分离得化合物(S)-(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(Ia-9)(5.0mg,收率为50％)。
MS m/z(ESI):395.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.35(d,2H),8.24(t,1H),8.15(s,1H),6.97(d,1H),6.77(d,1H),4.55(dd,2H),3.94(dd,1H),3.86(s,3H),3.83(t,2H),3.47(d,1H),3.42(dd,1H),3.25–3.16(m,2H),1.14(d,3H).
实施例4、(S)-(13E，14E)-36-甲氧基-7-甲基-18H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环环壬基-9-酮(Ib-7)的制备
Figure BDA0003392302150000262
第一步：(S)-(13E，14E)-36-甲氧基-7-甲基-18H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环环壬基-9-酮(Ib-7)的制备
Figure BDA0003392302150000271
(S)-(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-N-叔丁氧羰基-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(10.0mg,0.02mmol)，二氧化锰(34.0mg,0.4mmol),混合于甲苯(1.5mL)中,80℃反应24.0h，冷却至室温，减压过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯和水分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后制备板纯化得标题化合物(S)-(13E，14E)-36-甲氧基-7-甲基-18H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环环壬基-9-酮(Ib-7)(5.0mg,62％)。
MS m/z(ESI):393.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),9.07(s,1H),8.35(d,2H),8.29–8.26(m,2H),8.18(s,1H),6.93(d,1H),6.77(d,1H),4.52(dd,2H),3.96(dd,1H),3.87(s,3H),3.48(d,1H),3.42(dd,1H),1.14(d,3H).
实施例5、(R)-(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(Ia-8)的制备
Figure BDA0003392302150000272
第一步：(R)-2-(N-叔丁氧羰基-氨基)丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚的制备
Figure BDA0003392302150000273
4-溴甲基-1-甲氧基-2-硝基苯(2.0g,8.2mmol)，(R)-N-叔丁氧羰基-丙氨醇(1.4g,8.2mmol)，混合于N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中，零度下加入氢化钠(含量60％)(0.7g,16.7mmol)，室温反应4.0h，反应液加入100.0mL乙酸乙酯，50.0mL水，分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得化合物(R)-2-(N-叔丁氧羰基-氨基)丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚(1.6g,收率为57％)。
MS m/z(ESI):241.2[M+H-100]+.
第二步：(R)-2-氨基丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚的制备
Figure BDA0003392302150000281
(R)-2-(N-叔丁氧羰基-氨基)丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚(1.6g,4.7mmol)，二氯甲烷(30.0mL)，三氟乙酸(15.0mL)，混合于100mL单口瓶中，室温反应2h，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(100.0mL)，水(50.0mL)，分液，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝9.0，水相用二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v)萃取，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物(R)-2-氨基丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚(0.7g,收率为62％)。
MS m/z(ESI):241.2[M+H]+.
第三步：(R)-5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)丙-2-基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺的制备
Figure BDA0003392302150000282
5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸(70.0mg,0.3mmol)，(R)-2-氨基丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚(180.0mg,0.8mmol),N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(304.0mg，0.8mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中，室温搅拌反应2.0h，冷却至室温，减压浓缩，柱层析得化合物(R)-5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)丙-2-基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(110.0mg,收率为80％)。
MS m/z(ESI):461.3,463.2[M+H]+.
第四步：(R)-5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)丙-2-基)-N-Boc-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺的制备
Figure BDA0003392302150000291
(R)-5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)丙-2-基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(70.0mg,0.15mmol)，二碳酸二叔丁酯(39.0mg,0.18mmol),三乙胺(46.0mg，0.45mmol)，4-二甲氨基吡啶(2.0mg,0.02mmol),混合于(二氯甲烷5.0mL)中，室温反应0.5小时，反应液用二氯甲烷(50.0mL)和水(20.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物(R)-5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)丙-2-基)-N-叔丁氧羰基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(95.0mg,粗品)。
MS m/z(ESI):561.2,563.2[M+H]+.
第五步：(R)-5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-氨基苄基)氧基)丙-2-基)-N-叔丁氧羰基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺的制备
Figure BDA0003392302150000292
(R)-5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)丙-2-基)-N-叔丁氧羰基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(90.0mg,粗品)，铁粉(90.0mg,1.6mmol),氯化铵(85.0mg,1.6mmol)，水(1.0mL)，混合于乙醇(5.0mL)中，60℃反应1.0h，冷却至室温，减压过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯(50.0mL)和水(20.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得标题化合物(R)-5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-氨基苄基)氧基)丙-2-基)-N-叔丁氧羰基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(75.0mg,粗品)。
MS m/z(ESI):531.2,533.2[M+H]+.
第六步：(R)-(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-N-叔丁氧羰基-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮的制备
Figure BDA0003392302150000301
(R)-5-氯-N-(1-(((4-甲氧基-3-氨基苄基)氧基)丙-2-基)-N-叔丁氧羰基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(70.0mg,0.13mmol)，甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(10.0mg,0.02mmol),碳酸铯(86.0mg，0.26mmol)，混合于1，4-二氧六环(14.0mL)中，反应体系氮气置换三次，80℃反应过夜，冷却至室温，减压浓缩，柱层析后得化合物(R)-(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-N-叔丁氧羰基-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(45.0mg,收率为69％)。
MS m/z(ESI):495.2[M+H]+.
第七步：(R)-(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(Ia-8)的制备
Figure BDA0003392302150000302
(R)-(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-N-叔丁氧羰基-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(10.0mg,0.01mmol)，盐酸乙醇溶液(15％)(0.2mL),乙酸乙酯(0.2mL)，加入到4mL瓶中，室温反应5.0h，在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8.0，残留物用乙酸乙酯(30.0mL)和水(10.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后制备板分离得化合物(R)-(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(Ia-8)(4.0mg,收率为50％)。
MS m/z(ESI):395.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.33(d,2H),8.24(t,1H),8.15(s,1H),6.95(d,1H),6.77(d,1H),4.51(dd,2H),3.94(dd,1H),3.86(s,3H),3.83(t,2H),3.49(d,1H),3.42(dd,1H),3.25–3.12(m,2H),1.12(d,3H).
实施例6、(R)-(13E，14E)-36-甲氧基-7-甲基-18H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环环壬基-9-酮(Ib-3)的制备
Figure BDA0003392302150000311
第一步：(R)-(13E，14E)-36-甲氧基-7-甲基-18H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环环壬基-9-酮(Ib-3)的制备
Figure BDA0003392302150000312
(R)-(13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-N-叔丁氧羰基-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(10.0mg,0.02mmol)，二氧化锰(34.0mg,0.4mmol),混合于甲苯(2.0mL)中,80℃反应24h，冷却至室温，减压过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯和水分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后制备板纯化得标题化合物(R)-(13E，14E)-36-甲氧基-7-甲基-18H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环环壬基-9-酮(Ib-3)(6.0mg,59％)。
MS m/z(ESI):393.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),9.05(s,1H),8.35(d,2H),8.28–8.22(m,2H),8.18(s,1H),6.98(d,1H),6.76(d,1H),4.52(dd,2H),3.94(dd,1H),3.89(s,3H),3.48(d,1H),3.41(dd,1H),1.13(d,3H).
实施例7、(R，13E，14E)-35-氟-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬烷-9-酮(Ia-6)的制备
Figure BDA0003392302150000321
第一步：1-(溴甲基)-3-氟-5-硝基苯
Figure BDA0003392302150000322
1-氟-3-甲基-5-硝基苯(1.6g,30mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(1.8g,10.0mmol)，偶氮二异丁氰(0.16g,1.0mmol)，混合于四氯化碳(20.0mL)中，80℃反应16h，冷却至室温，减压浓缩后柱层析得到化合物1-(溴甲基)-3-氟-5-硝基苯(1.4g,收率为61％)。
第二步：(R)-(1-((3-氟-5-硝基苄基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003392302150000323
1-(溴甲基)-3-氟-5-硝基苯(1.4g,6.0mmol)，(R)-N-Boc-丙氨醇(1.1g,6.0mmol)，混合于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中，零度下加入氢化钠(含量60％)(0.24g,6.0mmol)，室温反应4.0h，反应液加入100.0mL乙酸乙酯，50.0mL水，分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得化合物(R)-(1-((3-氟-5-硝基苄基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g,收率为35％)。
MS m/z(ESI):229.2[M+H-100]+.
第三步：(R)-(1-((3-氟-5-硝基苄基)氧基)丙-2-基)氨的制备
Figure BDA0003392302150000331
(R)-(1-((3-氟-5-硝基苄基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g,2.1mmol)，二氯甲烷(20.0mL)，三氟乙酸(10.0mL)，混合于100mL单口瓶中，室温反应2h，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(100.0mL)，水(50.0mL)，分液，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝9.0，水相用二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v)萃取，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物(R)-2-氨基丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚(0.3g,收率为61％)。
MS m/z(ESI):229.2[M+H]+.
第四步：((R)-5-氯-N-(1-((3-氟-5-硝基苄基)氧基)丙烷-2-基)-7,8-二氢-6H-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003392302150000332
5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸(70.0mg,0.3mmol)，(R)-2-氨基丙基-(4-甲氧基-3-硝基苄基)醚(67.0mg,0.3mmol),甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(114.0mg，0.3mmol),N,N-二异丙基乙胺(116mg,0.9mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中，室温搅拌反应2.0h，冷却至室温，减压浓缩，柱层析得化合物((R)-5-氯-N-(1-((3-氟-5-硝基苄基)氧基)丙烷-2-基)-7,8-二氢-6H-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(101.0mg,收率为74％)。
MS m/z(ESI):449.3,451.2[M+H]+.
第五步：叔丁基(R)-5-氯-3-((1-((3-氟-5-硝基苄基)氧基)丙烷-2-基)氨甲酰)-6,7-二氢-8H-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-8-羧酸盐的制备
Figure BDA0003392302150000333
(R)-5-氯-N-(1-((3-氟-5-硝基苄基)氧基)丙烷-2-基)-7,8-二氢-6H-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(45.0mg,0.1mmol)，二碳酸二叔丁酯(22mg,0.1mmol),三乙胺(30.0mg，0.3mmol)，4-二甲氨基吡啶(2.0mg,0.02mmol),混合于(二氯甲烷5.0mL)中，室温反应0.5小时，反应液用二氯甲烷(30.0mL)和水(20.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物叔丁基(R)-5-氯-3-((1-((3-氟-5-硝基苄基)氧基)丙烷-2-基)氨甲酰)-6,7-二氢-8H-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-8-羧酸盐(55.0mg,粗品)。
MS m/z(ESI):549.2,551.2[M+H]+.
第六步：(叔丁基(R)-3-((1-((3-氨基-5-氟苄基)氧基)丙烷-2-基)氨甲酰)-5-氯-6,7-二氢-8H-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-8-羧酸盐的制备
Figure BDA0003392302150000341
(R)-5-氯-3-((1-((3-氟-5-硝基苄基)氧基)丙烷-2-基)氨甲酰)-6,7-二氢-8H-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-8-羧酸盐(55.0mg,粗品)，铁粉(56.0mg,1.0mmol),氯化铵(53.0mg,1.0mmol)，水(1.0mL)，混合于乙醇(5.0mL)中，60℃反应1.0h，冷却至室温，减压过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯(30.0mL)和水(20.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得标题化合物叔丁基(R)-3-((1-((3-氨基-5-氟苄基)氧基)丙烷-2-基)氨甲酰)-5-氯-6,7-二氢-8H-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-8-羧酸盐(50.0mg,粗品)。
MS m/z(ESI):519.2,521.2[M+H]+.
第七步：叔丁基(R)-(13E，14E)-35-氟-7-甲基-9-氧代-17,18-二氢-16H-5-氧代-2,8-重氮-1(5,3)-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环壬烷-18-羧酸盐的制备
Figure BDA0003392302150000342
(R)-3-((1-((3-氨基-5-氟苄基)氧基)丙烷-2-基)氨甲酰)-5-氯-6,7-二氢-8H-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-8-羧酸盐(50.0mg,0.1mmol)，甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(10.0mg,0.02mmol),碳酸铯(65.0mg，0.2mmol)，混合于1，4-二氧六环(10.0mL)中，反应体系氮气置换三次，80℃反应过夜，冷却至室温，减压浓缩，柱层析后得化合物叔丁基(R)-(13E，14E)-35-氟-7-甲基-9-氧代-17,18-二氢-16H-5-氧代-2,8-重氮-1(5,3)-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环壬烷-18-羧酸盐(26.0mg,收率为53％)。
MS m/z(ESI):483.2[M+H]+.
第八步：(R，13E，14E)-35-氟-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬烷-9-酮(Ia-6)的制备
Figure BDA0003392302150000351
叔丁基(R)-(13E，14E)-35-氟-7-甲基-9-氧代-17,18-二氢-16H-5-氧代-2,8-重氮-1(5,3)-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环壬烷-18-羧酸盐(26mg,0.05mmol)，盐酸乙醇溶液(15％)(0.5mL),乙酸乙酯(0.5mL)，加入到4mL瓶中，室温反应5.0h，在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8.0，残留物用乙酸乙酯(30.0mL)和水(10.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后制备板分离得化合物(R，13E，14E)-35-氟-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬烷-9-酮(Ia-6)(13.0mg,收率为49％)。
MS m/z(ESI):383.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.34(d,2H),8.22(t,1H),8.16(s,1H),6.91(d,1H),6.75(d,1H),4.52(dd,2H),3.94(dd,1H),3.85(t,2H),3.48(d,1H),3.41(dd,1H),3.24–3.11(m,2H),1.13(d,3H).
实施例8、(R，13E，14E)-35-氟-7-甲基-18H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬烷-9-酮(Ib-4)的制备
Figure BDA0003392302150000361
第一步：(R，13E，14E)-35-氟-7-甲基-18H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬烷-9-酮(Ib-4)的制备
Figure BDA0003392302150000362
(R，13E，14E)-35-氟-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬烷-9-酮(5.0mg,0.01mmol)，二氧化锰(22.0mg,0.3mmol),混合于甲苯(1.5mL)中,80℃反应24h，冷却至室温，减压过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯和水分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后制备板纯化得标题化合物(R)-(13E，14E)-36-甲氧基-7-甲基-18H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环环壬基-9-酮(Ib-4)(2.0mg,40％)。
MS m/z(ESI):381.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),9.09(s,1H),8.34(d,2H),8.25–8.21(m,2H),8.16(s,1H),6.91(d,1H),6.75(d,1H),4.52(dd,2H),3.94(dd,1H),3.48(d,1H),3.41(dd,1H),1.13(d,3H).
实施例9、(R,13E,14E)-32-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(3,5)-吡啶并环壬基-9-酮(Ia-7)的制备
Figure BDA0003392302150000371
第一步：5-甲基-2-甲氧基-3-硝基吡啶的制备
Figure BDA0003392302150000372
5-甲基-3-硝基-2-氯吡啶(11.5g,66.4mmol)，甲醇钠(7.2g,132.8mmol)，混合于甲醇(180.0mL)中，60℃反应7h，冷却至室温，减压浓缩后硅胶柱层析得到化合物5-甲基-2-甲氧基-3-硝基吡啶(9.0g,收率为81.0％)。
第二步：5-溴甲基-2-甲氧基-3-硝基吡啶的制备
Figure BDA0003392302150000373
5-甲基-2-甲氧基-3-硝基吡啶(7.1g,42.2mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(9.8g,54.9mmol)，偶氮二异丁氰(1.4g,8.4mmol)，混合于四氯化碳(105.0mL)中，80℃反应16h，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后柱层析得到化合物5-溴甲基-2-甲氧基-3-硝基吡啶(5.6g,收率为54.0％)。
第三步：(R)-5-(2-(N-Boc-氨基)丙氧基甲基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶的制备
Figure BDA0003392302150000374
5-溴甲基-2-甲氧基-3-硝基吡啶(2.5g,10.1mmol)，(R)-1-(N-Boc-氨基)-2-丙醇(2.3g,13.2mmol)，氢化钠(含量60％)(0.5g,12.1mmol)，混合于N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)中，室温反应4h，反应液加入乙酸乙酯(100.0mL)，水(50.0mL)，分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得化合物(R)-5-(2-(N-Boc-氨基)丙氧基甲基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1.2g,收率为35.0％)。
MS m/z(ESI):242.2[M+H-100]+.
第四步：(R)-5-((2-氨基丙氧基)甲基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶的制备
Figure BDA0003392302150000381
(R)-5-(2-(N-Boc-氨基)丙氧基甲基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶(0.9g,2.6mmol)，二氯甲烷(21.0mL)，三氟乙酸(7.0mL)，混合于50mL单口瓶中，室温反应2h，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(50.0mL)，水(50.0mL)，分液，弃去有机相，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝9，用乙酸乙酯萃取，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物(R)-5-((2-氨基丙氧基)甲基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶(0.4g,收率为63.0％)。
MS m/z(ESI):242.2[M+H]+.
第五步：(R)-5-氯-N-(2-((2-甲氧基-3-硝基吡啶-5-基)甲氧基)丙基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003392302150000382
5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酸乙酯(144.0mg,0.5mmol)，(R)-5-((2-氨基丙氧基)甲基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶(260.0mg,1.08mmol),三甲基铝的1M四氢呋喃溶液(2.7mL，2.7mmol)混合于四氢呋喃(10.0mL)中，80℃搅拌反应1h，冷却至室温，减压浓缩，柱层析得化合物(R)-5-氯-N-(2-((2-甲氧基-3-硝基吡啶-5-基)甲氧基)丙基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(90.0mg,收率为39.1％)。
MS m/z(ESI):462.1,464.1[M+H]+.
第六步：(R)-5-氯-N-(2-((2-甲氧基-3-硝基吡啶-5-基)甲氧基)丙基)-N-Boc-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003392302150000391
(R)-5-氯-N-(2-((2-甲氧基-3-硝基吡啶-5-基)甲氧基)丙基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(140.0mg,0.3mmol)，二碳酸二叔丁酯(71.0mg,0.3mmol),三乙胺(63.0mg，0.6mmol)，DMAP(2.0mg,0.02mmol),混合于二氯甲烷(9.0mL)中，室温反应30min，反应液用二氯甲烷(50.0mL)和水(20.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析，得化合物(R)-5-氯-N-(2-((2-甲氧基-3-硝基吡啶-5-基)甲氧基)丙基)-N-Boc-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(120.0mg,收率为71.4％)。
MS m/z(ESI):562.1,564.1[M+H]+.
第七步：(R)-5-氯-N-(2-((2-甲氧基-3-氨基吡啶-5-基)甲氧基)丙基)-N-Boc-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003392302150000392
(R)-5-氯-N-(2-((2-甲氧基-3-硝基吡啶-5-基)甲氧基)丙基)-N-Boc-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(37.7mg,0.07mmol)，铁粉(18.8mg,0.3mmol),氯化铵(18.0mg,0.3mmol)，水(0.6mL)，混合于乙醇(3.0mL)中，65℃反应1h，冷却至室温，减压过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯(20.0mL)和水(10.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，prep-TLC纯化后得化合物(R)-5-氯-N-(2-((2-甲氧基-3-氨基吡啶-5-基)甲氧基)丙基)-N-Boc-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(19.0mg,收率51.4％)。
MS m/z(ESI):532.2,534.2[M+H]+.
第八步：(R,13E,14E)-32-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-N-Boc-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(3,5)-苯并环壬基-9-酮的制备
Figure BDA0003392302150000401
(R)-5-氯-N-(2-((2-甲氧基-3-氨基吡啶-5-基)甲氧基)丙基)-N-Boc-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(95.0mg,0.2mmol)，甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(29.0mg,0.04mmol),碳酸铯(119.0mg，0.4mmol)，混合于1,4-二氧六环(10.0mL)中，反应体系氮气置换三次，82℃反应5h，冷却至室温，减压浓缩，柱层析后得化合物(R,13E,14E)-32-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-N-Boc-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(3,5)-苯并环壬基-9-酮(55.0mg,收率为55.6％)。
MS m/z(ESI):496.2[M+H]+.
第九步：(R,13E,14E)-32-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(3,5)-苯并环壬基-9-酮(Ia-7)的制备
Figure BDA0003392302150000402
(R,13E,14E)-32-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-N-Boc-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(3,5)-苯并环壬基-9-酮(9.0mg,0.02mmol)，盐酸乙醇溶液(15.0％)(3.0mL),乙酸乙酯(1.0mL)，加入到25mL圆底瓶中，室温反应5h，在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8.0，残留物用乙酸乙酯(50.0mL)和水(30.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后制备板分离得化合物(R,13E,14E)-32-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(3,5)-苯并环壬基-9-酮(Ia-7)(3.0mg,收率为38.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.34(d,2H),8.24(d,1H),8.10(s,1H),6.88(d,1H),6.65(d,1H),4.58(d,1H),4.32(d,1H),3.89(s,3H),3.71(t,3H),3.65(dd,1H),3.21-3.09(m,3H),1.14(d,3H).
MS m/z(ESI):396.2[M+H]+.
实施例10、(R,13E,14E)-35-甲氧基-7-甲基-18H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(Ib-6)的制备
Figure BDA0003392302150000411
第一步：(R,13E,14E)-35-甲氧基-7-甲基-18H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮的制备
Figure BDA0003392302150000412
(R,13E,14E)-35-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(5.0mg,0.01mmol)，二氧化锰(109.8mg，1.26mmol)，二氯甲烷(5.0mL),二甲亚砜(0.5mL)，加入到25mL圆底瓶中，室温反应6h，过滤，滤液减压浓缩后制备板分离得化合物(R,13E,14E)-35-甲氧基-7-甲基-18H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(Ib-6)(2.0mg,收率为40.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.22-13.01(m,1H),8.90(s,1H),8.33(d,2H),8.23(d,1H),8.15(s,1H),6.83(d,1H),6.65(d,1H),4.58(d,1H),4.32(d,1H),3.90(s,3H),4.00-3.80(m,1H),3.65(dd,1H),3.24-3.01(m,1H),1.14(d,3H).
MS m/z(ESI):394.1[M+H]+.
实施例11、(R,13E,14E)-35-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(Ia-5)的制备
Figure BDA0003392302150000421
第一步：5-溴甲基-3-甲氧基溴苯的制备
Figure BDA0003392302150000422
3-甲氧基-5-甲基-5溴苯(5.0g,24.9mmol)，，N-溴代丁二酰亚胺(4.9g,27.4mmol)，偶氮二异丁氰(0.4g,2.5mmol)，混合于四氯化碳(50.0mL)中，80℃反应5h，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后柱层析得到化合物5-溴甲基-3-甲氧基溴苯(5.2g,收率为74.6％)。
第二步：(R)-2-(N-Boc-氨基)丙基-(3-溴-5-甲氧基苄基)醚的制备
Figure BDA0003392302150000423
5-溴甲基-3-甲氧基溴苯(2.0g,7.1mmol)，(D)-N-Boc-丙胺醇(1.5g,8.6mmol)，氢化钠(含量60％)(1.0g,17.2mmol)，混合于N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中，室温反应4h，反应液加入乙酸乙酯(100.0mL)，水(50.0mL)，分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得化合物(R)-2-(N-Boc-氨基)丙基-(3-溴-5-甲氧基苄基)醚(1.9g,收率为97.9％)。
MS m/z(ESI):274.2,276.2[M+H-100]+.
第三步：(R)-2-(N-Boc-氨基)丙基-(3-(N-Boc-氨基)-5-甲氧基苄基)醚的制备
Figure BDA0003392302150000424
(R)-2-(N-Boc-氨基)丙基-(3-溴-5-甲氧基苄基)醚(0.7g，1.9mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.7g,1.1mmol)，三二亚苄基丙酮二钯(0.5g,0.6mmol)，碳酸铯(3.6g,11.0mmol)，1，4-二氧六环(18.0mL)，混合于50mL单口瓶中，110℃反应20h，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析后得化合物(R)-2-(N-Boc-氨基)丙基-(3-(N-Boc-氨基)-5-甲氧基苄基)醚(1.0g,收率为100％)。
MS m/z(ESI):311.2[M+H-100]+.
第四步：(R)-2-氨基丙基-(3-氨基-5-甲氧基苄基)醚的制备
Figure BDA0003392302150000431
(R)-2-(N-Boc-氨基)丙基-(3-(N-Boc-氨基)-5-甲氧基苄基)醚(0.7g,1.6mmol)，二氯甲烷(10.0mL)，三氟乙酸(3.5mL)，混合于50mL单口瓶中，室温反应2h，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(50.0mL)，水(50.0mL)，分液，弃去有机相，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝9，水相用二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v)萃取，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物(R)-2-氨基丙基-(3-氨基-5-甲氧基苄基)醚(0.3g,收率为89.3％)。
MS m/z(ESI):211.1[M+H]+.
第五步：(R)-5-氯-N-(2-(((5-甲氧基-3-氨基)苄氧基)丙基)-N-Boc-6,7-二氢-8H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003392302150000432
N-Boc-5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酸(300.0mg,1.3mmol)，(R)-2-氨基丙基-(3-氨基-5-甲氧基苄基)醚(230.0mg,0.9mmol),2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.1g，0.3mmol)，三乙胺(57.0mg，0.6mmol)混合于二氯甲烷(14.0mL)中，25℃搅拌反应16h，减压浓缩，柱层析得化合物(R)-5-氯-N-(2-(((5-甲氧基-3-氨基)苄氧基)丙基)-N-Boc-6,7-二氢-8H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(100.0mg,收率为14.5％)。
MS m/z(ESI):531.1,533.1[M+H]+.
第六步：(R,13E,14E)-35-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-N-Boc-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮的制备
Figure BDA0003392302150000441
(R)-5-氯-N-(2-(((5-甲氧基-3-氨基)苄氧基)丙基)-N-Boc-6,7-二氢-8H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(90.0mg,0.2mmol)，甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(13.0mg,0.02mmol),碳酸铯(110.0mg，0.3mmol)，混合于1,4-二氧六环(9.0mL)中，反应体系氮气置换三次，82℃反应5h，冷却至室温，减压浓缩，柱层析后得化合物(R,13E,14E)-35-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-N-Boc-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(45.0mg,收率为45.5％)。
MS m/z(ESI):495.2[M+H]+.
第七步：(R,13E,14E)-35-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(Ia-5)的制备
Figure BDA0003392302150000442
(R,13E,14E)-35-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-N-Boc-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(40.0mg,0.08mmol)，盐酸乙醇溶液(15.0％)(2.0mL),乙酸乙酯(2.0mL)，加入到25mL圆底瓶中，室温反应5h，在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，残留物用乙酸乙酯(50.0mL)和水(30.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后制备板分离得化合物(R,13E,14E)-35-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(Ia-5)(30.0mg,收率为93.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.09(s,1H),8.34(d,2H),8.23(d,1H),8.16(s,1H),6.91(d,1H),6.75(d,1H),4.62(d,1H),4.40(d,1H),4.11-3.83(m,3H),3.70(s,3H),3.50(dd,1H),3.21-3.09(m,3H),1.10(d,3H).
MS m/z(ESI):395.1[M+H]+.
实施例12、(R,13E,14E)-35-甲氧基-7-甲基-18H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(Ib-2)的制备
Figure BDA0003392302150000451
第八步：(R,13E,14E)-35-甲氧基-7-甲基-18H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(Ib-2)的制备
Figure BDA0003392302150000452
(R,13E,14E)-35-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(15.0mg,0.04mmol)，二氧化锰(272mg，3.12mmol)，二氯甲烷(8.0mL),二甲亚砜(1.0mL)，加入到25mL圆底瓶中，室温反应6h，过滤，滤液减压浓缩后制备板分离得化合物(R,13E,14E)-35-甲氧基-7-甲基-18H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬基-9-酮(Ib-2)(4.0mg,收率为25.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.01-12.87(m,1H),9.07(s,1H),8.44(s,1H),8.31(d,2H),8.21(d,1H),8.12(s,1H),6.96(d,1H),6.77(d,1H),4.62(d,1H),4.41(d,1H),4.00-3.89(m,1H),3.70(s,3H),3.50(dd,1H),3.21-3.15(m,1H),1.10(d,3H).
MS m/z(ESI):393.1[M+H]+.
实施例13、(R,13E,14E)-34-氟-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环环壬基-9-酮(Ia-2)的制备
Figure BDA0003392302150000461
第一步：2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛的制备
Figure BDA0003392302150000462
2-氟-4-甲氧基苯甲醛(2.0g,13.0mmol),溶在浓硫酸(1.6mL)中,冰盐水降温至-12℃，同时将浓硫酸(1.6mL)滴加入浓硝酸(1.6mL)中,再将混酸滴加到反应体系中，控制温度不超过0℃，反应2h,将反应液倒入冰水中，搅拌15分钟，过滤，滤饼柱层析后得淡黄色固体化合物2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛(1.6g,61.8％)。
MS m/z(ESI):200[M+H]+.
第二步：2-氟-4-甲氧基-5-硝基苄醇的制备
Figure BDA0003392302150000463
2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛(0.5g,2.5mmol)，溶于甲醇(7.0mL)中,冰水降温至0℃，分批加入硼氢化钠(0.2g,5mmol)，0℃反应1h，将反应液倒入水中,用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得2-氟-4-甲氧基-5-硝基苄醇(0.5g,98.0％)。
MS m/z(ESI):202.1[M+H]+.
第三步：2-氟-4-甲氧基-5-硝基苄溴的制备
Figure BDA0003392302150000464
2-氟-4-甲氧基-5-硝基苄醇(0.3g,1.5mmol),三苯基磷(0.8g,3.0mmol)溶于四氢呋喃(5.0mL)中，四溴化碳(1.0g,3.0mmol)溶于四氢呋喃(2.0mL)并滴加到反应体系中，室温搅拌过夜，减压浓缩后柱层析得淡黄色固体化合物2-氟-4-甲氧基-5-硝基苄溴(0.3g,80.3％)。
MS m/z(ESI):264.2[M+H]+.
第四步：(R)-(1-((2-氟-4-甲氧基-5-硝基苄基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003392302150000471
(R)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g,1.8mmol)溶于四氢呋喃(7.0mL),冰水降温至0℃，分批加入氢化钠(72.0mg,1.8mmol)，冰水下搅拌30分钟，加入2-氟-4-甲氧基-5-硝基苄溴(0.5g,1.7mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩后柱层析得淡黄色固体化合物(R)-(1-((2-氟-4-甲氧基-5-硝基苄基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.26g,41.9％)。
MS m/z(ESI):359.2[M+H]+.
第五步：(R)-(1-((5-氨基-2-氟-4-甲氧基苄基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003392302150000472
(R)-(1-((2-氟-4-甲氧基-5-硝基苄基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.1mg,0.3mmol)溶于甲醇(4.0mL)中,再加入雷尼镍(0.4g),用氢气球换气，室温搅拌一个小时,过滤浓缩干得无色油状化合物,加饱和碳酸氢钠溶液调pH＝10.0,搅拌10分钟,用二氯甲烷萃取2次,减压浓缩后柱层析得淡黄色油状化合物(R)-(1-((5-氨基-2-氟-4-甲氧基苄基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g,98.3％)。
MS m/z(ESI):329.2[M+H]+.
第六步：(R)-5-((2-氨基丙氧基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯胺盐酸盐的制备
Figure BDA0003392302150000481
(R)-(1-((5-氨基-2-氟-4-甲氧基苄基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g,0.3mmol)溶于盐酸二氧六环(5.0mL)中,50℃搅拌20分钟,浓缩后得粗品(R)-5-((2-氨基丙氧基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯胺盐酸盐(0.09g,100.0％)。
MS m/z(ESI):229.2[M+H]+.
第七步：(R)-N-(1-((5-氨基-2-氟-4-甲氧基苄基)氧基)丙烷-2-基)-5-氯-8-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003392302150000482
(R)-5-((2-氨基丙氧基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯胺盐酸盐(90.0mg,0.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,加入三乙胺(109.0mg,1.1mmol)，再将5-氯-8-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸(114.0mg,0.3mmol),N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(141.0mg,0.4mmol),三乙胺(109.0mg,1.1mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶液加入,室温搅拌两个小时,加水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩后柱层析得无色固体化合物(R)-N-(1-((5-氨基-2-氟-4-甲氧基苄基)氧基)丙烷-2-基)-5-氯-8-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(124.0mg,71.7％)。
MS m/z(ESI):579.1[M+H]+.
第八步：(R,13E,14E)-34-氟-36-甲氧基-7-甲基-18-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环环壬基-9-酮的制备
Figure BDA0003392302150000491
(R)-N-(1-((5-氨基-2-氟-4-甲氧基苄基)氧基)丙烷-2-基)-5-氯-8-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(69.0mg,0.1mmol)溶于二氧六环(3.5mL)，加入甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(38.0mg,0.05mmol)，碳酸铯(78.0mg,0.24mmol)，90℃搅拌3.0小时,冷至室温，加入少量甲醇过滤，浓缩，制备板分离,得白色固体(R,13E,14E)-34-氟-36-甲氧基-7-甲基-18-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环环壬基-9-酮(39.0mg,60.0％)。
MS m/z(ESI):543.1[M+H]+.
第九步：(R,13E,14E)-34-氟-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环环壬基-9-酮(Ia-2)的制备
Figure BDA0003392302150000492
(R,13E,14E)-34-氟-36-甲氧基-7-甲基-18-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环环壬基-9-酮(24.0mg,0.04mmol)溶于三氟乙酸(2.0mL)，50℃搅拌20分钟,冷至室温，加入少量水和甲醇，用饱和碳酸氢钠水溶液调PH＝8.0,搅拌5分钟，用二氯甲烷萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，分液，有机相浓缩干，制备板分离,得白色固体(R,13E,14E)-34-氟-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环环壬基-9-酮(Ia-2)(8.0mg,44.4％)。
MS m/z(ESI):413.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.1(s,1H),7.35(s,1H),7.12(s,1H),6.52(s,1H),6.22(s,1H),4.63(d,2H),3.90-3.92(m,1H),3.86(s,3H),3.57(d,2H),3.55(d,2H),3.01(d,2H),1.26(d,3H).
实施例14、(R,13E,14E)-34-氟-36-甲氧基-7-甲基-18氢-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环环壬基-9-酮(Ib-5)的制备
Figure BDA0003392302150000501
(R,13E,14E)-34-氟-36-甲氧基-7-甲基-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环环壬基-9-酮(15mg,0.036mmol),溶在二氯甲烷(20mL)中,加入二氧化锰(31mg,0.36mmol),室温搅拌2h，加入少量二氯甲烷过滤，刮大板得白色固体化合物(R,13E,14E)-34-氟-36-甲氧基-7-甲基-18氢-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯环环壬基-9-酮(Ib-5)(8mg,54.4％)。
MS m/z(ESI):411[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.20(s,1H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),7.92(s,1H),7.35(s,1H),7.12(s,1H),6.55(s,1H),6.22(s,1H),4.63-4.58(m,2H),3.90-3.85(m,1H),3.86(s,3H),3.55(d,2H),1.26(d,3H).
实施例15、(R，13E，14E)-7-甲基-36-(2-氧吡咯烷-1-基)-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(2,4)-吡啶环壬烷-9-酮(Ia-4)的合成
Figure BDA0003392302150000502
第一步：2-氯-6-(2-氧吡咯烷-1-基)异烟酸甲酯的合成
Figure BDA0003392302150000511
2,6-二氯异烟酸甲酯(5.0g,24.5mmol)，2-吡咯烷酮(0.4g,24.5mmol)，三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(2.3g,2.5mmol)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(2.0g,3.7mmol)，混合于1,4-二氧六环(100.0mL)中，于油浴90℃下反应20.0h，反应液降温，浓缩，直接过柱，得到2-氯-6-(2-氧吡咯烷-1-基)异烟酸甲酯(3.3g,收率53％)。
MS m/z(ESI):254.1[M+H]+。
第二步：1-(6-氯-4-(羟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮的合成
Figure BDA0003392302150000512
2-氯-6-(2-氧吡咯烷-1-基)异烟酸甲酯(3.3g,13.0mmol)，溶于无水四氢呋喃(60mL)，再加入无水氯化锂(818.0mg,19.5mmol),于0℃冰水浴中，分批加入硼氢化钠(593.0mg,15.6mmol)，待加入完毕后，撤去冰水浴，自然升温，室温反应12.0h，TLC监测原料基本反应完全后，向体系中加入50.0mL水，用乙酸乙酯(200.0mL*3)萃取，干燥，旋干过柱，得到1-(6-氯-4-(羟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮(2.0g,收率69％)。
MS m/z(ESI):226.1[M+H]+。
第三步：1-(4-(溴甲基)-6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮的合成
Figure BDA0003392302150000513
1-(6-氯-4-(羟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮(2.0g,9.0mmol)，溶于二氯甲烷(20.0mL)，再加入三苯基膦(3.5g,13.5mmol)，四溴化碳(4.4g,13.5mmol)，室温反应2h，TLC监测原料基本反应完全后，直接旋干，过柱，得到1-(4-(溴甲基)-6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮(2.0g,收率77％)。
MS m/z(ESI):288.1[M+H]+。
第四步：叔丁基(R)-(1-((2-氯-6-(2-氧吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯的合成
Figure BDA0003392302150000521
1-(4-(溴甲基)-6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮(2.0g,7.0mmol)，N-Boc-D丙氨醇(2.0g,8.0mmol)，氢化钠(含量60％)(0.5g,11.0mmol)，混合于N,N-二甲基甲酰胺(25.0mL)中，室温反应4.0h，反应液加入150.0mL乙酸乙酯，50.0mL水，分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得叔丁基(R)-(1-((2-氯-6-(2-氧吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(1.2g,收率为46％)。
MS m/z(ESI):327.1[M+H-56]+。
第五步：叔丁基(R)-(1-((2-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(2-氧吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯的合成
Figure BDA0003392302150000522
叔丁基(R)-(1-((2-氯-6-(2-氧吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(1.2g,3.1mmol)，氨基甲酸叔丁酯(550.0mg,4.5mmol)，三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(275.0mg,0.3mmol)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(268.0mg,0.5mmol)，混合于1,4-二氧六环(100.0mL)中，于油浴90℃下反应20.0h，反应液降温，浓缩，过柱，得到叔丁基(R)-(1-((2-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(2-氧吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(0.6g,收率43％)。
MS m/z(ESI):408.1[M+H-56]+。
第六步：(R)-1-(6-氨基-4-((2-氨基丙氧基)甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮的合成
Figure BDA0003392302150000531
叔丁基(R)-(1-((2-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(2-氧吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(450.0mg,1.0mmol)，二氯甲烷(10.0mL)，三氟乙酸(5.0mL)，混合于50mL单口瓶中，室温反应2.0h，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(100.0mL)，水(50.0mL)，分液，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝9，水相用二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v)萃取，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得(R)-1-(6-氨基-4-((2-氨基丙氧基)甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮(130.0mg,收率为51％)。
MS m/z(ESI):264.2[M+H]+.
第七步：叔丁基(R)-N-(1-((2-氨基-6-(2-氧吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)甲氧基)丙烷-2-基)-5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0003392302150000532
5-氯-N-Boc-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸(83.0mg,0.3mmol)，(R)-1-(6-氨基-4-((2-氨基丙氧基)甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮(130.0mg,0.5mmol),N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(190.0mg，0.5mmol),三乙胺(76.0mg,0.8mmol)混合于二氯甲烷(5.0mL)中，室温搅拌反应2.0h，TLC监测反应完全后，减压浓缩，柱层析得叔丁基(R)-N-(1-((2-氨基-6-(2-氧吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)甲氧基)丙烷-2-基)-5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(80.0mg,收率为55％)。
MS m/z(ESI):584.2,586.2[M+H]+.
第八步：叔丁基(R，13E，14E)-7-甲基-9-氧代-36-(2-氧吡咯烷-1-基)-17,18-二氢-16H-5-氧代-2,8-重氮-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(2,4)-吡啶环壬烷-18-羧酸胺的合成
Figure BDA0003392302150000541
叔丁基(R)-N-(1-((2-氨基-6-(2-氧吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)甲氧基)丙烷-2-基)-5-氯-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-甲酰胺(80.0mg,0.14mmol)，甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(10.0mg,0.02mmol),碳酸铯(86.0mg，0.26mmol)，混合于1，4-二氧六环(14.0mL)中，反应体系氮气置换三次，80℃反应过夜，冷却至室温，减压浓缩，柱层析，得叔丁基(R,13E,14E)-7-甲基-9-氧代-36-(2-氧吡咯烷-1-基)-17,18-二氢-16H-5-氧代-2,8-重氮-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(2,4)-吡啶环壬烷-18-羧酸胺(38.0mg,收率为51％)。
MS m/z(ESI):548.2[M+H]+.
第九步：(R，13E，14E)-7-甲基-36-(2-氧吡咯烷-1-基)-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(2,4)-吡啶环壬烷-9-酮(Ia-4)的合成
Figure BDA0003392302150000542
叔丁基(R，13E，14E)-7-甲基-9-氧代-36-(2-氧吡咯烷-1-基)-17,18-二氢-16H-5-氧代-2,8-重氮-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(2,4)-吡啶环壬烷-18-羧酸胺(38.0mg,0.07mmol)，盐酸二氧六环溶液(4.0M)(4.0mL),加入到25mL单口瓶中，室温反应2h，在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8.0，残留物用乙酸乙酯(30.0mL)和水(10.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后HPLC制备得(R，13E，14E)-7-甲基-36-(2-氧吡咯烷-1-基)-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(2,4)-吡啶环壬烷-9-酮(Ia-4)(20.0mg,收率为64％)。
MS m/z(ESI):448.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.25(d,1H),8.14(s,1H),8.07(d,1H),7.78(s,1H),7.38(d,1H),4.32(dd,2H),4.12(m,2H),3.94(dd,1H),3.85(t,2H),3.48(d,1H),3.41(dd,1H),3.24–3.09(m,2H),2.24–2.09(m,4H),1.13(d,3H).
实施例16、(R，13E，14E)-7-甲基-36-(2-氧吡咯烷-1-基)-18H-5-氧杂-2,8-重氮-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(2,4)-吡啶环壬烷-9-酮(Ib-8)的制备
Figure BDA0003392302150000551
第一步：(R，13E，14E)-7-甲基-36-(2-氧吡咯烷-1-基)-17,18-二氢-16H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(2,4)-吡啶环壬烷-9-酮(10mg,0.02mmol)，加入二氯甲烷(4mL),2滴二甲基亚砜，待溶液澄清后，加入二氧化锰(2.0mg,4.0mmol)，室温反应2h后，TLC监测反应完全后，过滤，滤液直接HPLC制备得到(R，13E，14E)-7-甲基-36-(2-氧吡咯烷-1-基)-18H-5-氧杂-2,8-重氮-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(2,4)-吡啶环壬烷-9-酮(Ib-8)(6.0mg，66％)。
MS m/z(ESI):446.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.27(d,1H),8.17(s,1H),8.09(d,1H),7.90(s,1H),7.48(d,1H),4.31(m,2H),4.12(m,2H),3.74(dd,1H),3.48(d,1H),3.41(dd,1H),3.24–3.09(m,2H),2.24–2.09(m,2H),1.13(d,3H).
实施例17、(R，13E，14E)-7-甲基-9-氧代-17,18-二氢-16H-5-氧代-2,8-重氮-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬烷-35-碳腈的(Ia-3)制备
Figure BDA0003392302150000561
第一步：5-溴甲基-3-溴-苯腈的合成
Figure BDA0003392302150000562
3-溴-5-甲基苯腈(5.0g,25.0mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(5.3g,30.0mmol)，偶氮二异丁氰(0.5g,3mmol)，混合于四氯化碳(50.0mL)中，80℃反应8.0h，冷却至室温，减压浓缩后柱层析得到化合物5-溴甲基-3-溴-苯腈(4.6g,收率为67％)。
第二步：(R)-2-(N-Boc-氨基)丙基-(5-溴-3-氰基苄基)醚
Figure BDA0003392302150000563
4-溴甲基-3-溴-苯腈(2.0g,7.3mmol)，N-Boc-D丙氨醇(2.0g,8.0mmol)，氢化钠(含量60％)(0.5g,11.0mmol)，混合于N,N-二甲基甲酰胺(25.0mL)中，室温反应4.0h，反应液加入150.0mL乙酸乙酯，50.0mL水，分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得化合物2-(N-Boc-氨基)丙基-(5-溴-3-氰基苄基)醚(1.1g,收率为41％)。
MS m/z(ESI):313[M+H-56]+。
第三步：2-(N-Boc-氨基)丙基-(5-N-Boc-氨基-3-氰基苄基)醚的合成
Figure BDA0003392302150000564
(R)-2-(N-Boc-氨基)丙基-(5-溴-3-氰基苄基)醚(800.0mg,2.2mmol)，氨基甲酸叔丁酯(381.0mg,3.3mmol)，三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(183.0mg,0.2mmol)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(161.0mg,0.3mmol)，混合于1,4-二氧六环(20.0mL)中，于油浴90℃下反应20.0h，反应液降温，浓缩，过柱，得到目标化合物(R)-2-(N-Boc-氨基)丙基-(5-N-Boc-氨基-3-氰基苄基)醚(460.0mg,收率51％)。
MS m/z(ESI):350.2[M+H-56]+。
第四步：(R)-2-氨基丙基-(5-氨基-3-氰基苄基)醚的合成
Figure BDA0003392302150000571
(R)-2-(N-Boc-氨基)丙基-(5-N-Boc-氨基-3-氰基苄基)醚(460.0mg,1.1mmol)，二氯甲烷(10.0mL)，三氟乙酸(5.0mL)，混合于50mL单口瓶中，室温反应2.0h，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(100.0mL)，水(50.0mL)，分液，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝9.0，水相用二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v)萃取，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物(R)-2-氨基丙基-(5-氨基-3-氰基苄基)醚(150.0mg,收率为66％)。
MS m/z(ESI):206.2[M+H]+.
第五步：(R)-5-氯-N-(1-(((5-氨基-3-氰基苄基)氧基)丙-2-基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺的合成
Figure BDA0003392302150000572
5-氯-N-Boc-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酸(75.0mg,0.2mmol)，(R)-2-氨基丙基-(5-氨基-3-氰基苄基)醚(87.0mg,0.4mmol),N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(167.0mg，0.4mmol),三乙胺(67.0mg,0.7mmol)混合于二氯甲烷(5.0mL)中，室温搅拌反应2.0h，TLC监测反应完全后，减压浓缩，柱层析得化合物(R)-5-氯-N-(1-(((5-氨基-3-氰基苄基)氧基)丙-2-基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(72.0mg,收率为65％)。
MS m/z(ESI):526.2,528.2[M+H]+.
第六步：叔丁基(R，13E，14E)-35-氰基-7-甲基-9-氧代-17,18-二氢-16H-5-氧代-2,8-重氮-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬烷-18-羧酸胺的合成
Figure BDA0003392302150000581
(R)-5-氯-N-(1-(((5-氨基-3-氰基苄基)氧基)丙-2-基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-羧酰胺(72.0mg,0.14mmol)，甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(10.0mg,0.02mmol),碳酸铯(88.0mg，0.3mmol)，混合于1，4-二氧六环(15.0mL)中，反应体系氮气置换三次，80℃反应过夜，冷却至室温，减压浓缩，柱层析后得化合物叔丁基(R，13E，14E)-35-氰基-7-甲基-9-氧代-17,18-二氢-16H-5-氧代-2,8-重氮-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬烷-18-羧酸胺的合成(28.0mg,收率为41％)。
MS m/z(ESI):488.2[M+H]+.
第七步：(R，13E，14E)-35-氰基-7-甲基-9-氧代-17,18-二氢-16H-5-氧代-2,8-重氮-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬烷-18-羧酸胺(Ia-3)的合成
Figure BDA0003392302150000582
叔丁基(R，13E，14E)-35-氰基-7-甲基-9-氧代-17,18-二氢-16H-5-氧代-2,8-重氮-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬烷-18-羧酸胺(28.0mg,0.06mmol)，盐酸二氧六环溶液(4.0M)(4.0mL),加入到25.0mL单口瓶中，室温反应2.0h，在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8.0，残留物用乙酸乙酯(30.0mL)和水(10.0mL)分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后HPLC制备分离得化合物(R，13E，14E)-35-氰基-7-甲基-9-氧代-17,18-二氢-16H-5-氧代-2,8-重氮-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬烷-18-羧酸胺(Ia-3)(10.0mg,收率为43％)。
MS m/z(ESI):388.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.98(s,1H),7.88(d,1H),7.66(s,1H),7.76(d,1H),7.58(s,1H),7.38(d,1H),4.32(dd,2H),3.94(dd,1H),3.85(t,2H),3.48(d,1H),3.41(dd,1H),3.24–3.09(m,2H),1.13(d,3H).
实施例18、(R，13E，14E)-35-氰基-7-甲基-9-氧代-17,18-二氢-16H-5-氧代-2,8-重氮-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬烷-18-羧酸胺(Ib-9)的制备
第一步：(R，13E，14E)-35-氰基-7-甲基-9-氧代-17,18-二氢-16H-5-氧代-2,8-重氮-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬烷-18-羧酸胺(Ib-9)的制备
Figure BDA0003392302150000591
(R，13E，14E)-7-甲基-9-氧代-17,18-二氢-16H-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬烷-35-碳腈(10.0mg,0.02mmol)，加入二氯甲烷(4.0mL),2滴二甲基亚砜，待溶液澄清后，加入二氧化锰(2.0mg,4.0mmol)，室温反应2.0h后，TLC监测反应完全后，过滤，滤液直接HPLC制备得到(R，13E，14E)-7-甲基-9-氧代-18H-5-氧代-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑[1,5-a]吡咯[3,2-e]嘧啶-3(1,3)-苯并环壬烷-35-碳腈(Ib-9)(6.0mg，66％)。
MS m/z(ESI):386.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.95(s,1H),7.81(d,2H),7.72(d,1H),7.63(s,2H),7.51(s,1H),7.32(d,1H),4.32(dd,2H),3.94(dd,1H),3.48(d,1H),3.41(dd,1H),1.13(d,3H).
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、本发明化合物对TYK2 JH2结构域的结合能力研究
1、实验方法
利用体外生化实验评价了化合物对TYK2激酶JH2结构域的结合能力，具体实验步骤如下。
使用的人源TYK2类激酶结构域(575-869氨基酸)的表达通过昆虫细胞-杆状病毒表达系统(Bac-to-Bac Expression System)获得，具体实验步骤根据invitrogen公司的操作手册进行。经过病毒感染66小时的Sf-9昆虫细胞在离心后使用加入蛋白酶抑制剂的质量比2.5:1的Buffer A溶液(50mM Hepes，pH 7.7,500mM NaCl,25mM imidazole,5％(v/v)glycerol,0.1％Triton X-100,0.5mM TCEP)进行溶解，超声破碎后9500rpm转速4°离心30分钟收取上清液利用AKTA Explorer-100系统进行蛋白纯化。在将上清液通过镍亲和吸附柱的吸附洗脱(50mM Hepes,pH 7.7,500mM NaCl,350mM Imidazole,5％(v/v)glycerol,0.5mM TCEP)后再经过体积排阻色谱进行进一步纯化(50mM Hepes,pH 7.7,500mM NaCl,1mM MnCl2,5％(v/v)glycerol,0.5mM TCEP)，并利用SDS-PAGE，动态光散射，液相色谱质谱等方法进行分析验证。
通过均相时间分辨荧光法(HTRF)对化合物与纯化获得的激酶TYK2的JH2结构域的结合能力进行了检测。在10μL带有His标签的人源TYK2类激酶区重组蛋白中加入含有26nM荧光素标记探针和0.2nM抗6×His-terbium标记的抗体的反应体系溶液(20mM Hepes pH7.5,150mM NaCl,10mM MgCl2,2mM DTT,50μg/mL BSA,and 0.015％Brij 35)，使探针的终浓度为0.5nM，再加入不同浓度梯度的化合物，室温下孵育一小时，使用酶标仪检测HTRF信号。通过设置一组加蛋白的对照组及一组不加蛋白的对照组作为对照进行计算，得出化合物竞争性结合激酶TYK2的JH2结构域的IC50值。IC50值越小说明结合能力越好。
2、实验结果
化合物竞争性结合激酶TYK2的JH2结构域的IC50值如表1所示。
表1.化合物竞争性结合激酶TYK2的JH2结构域的IC50值
Figure BDA0003392302150000601
Figure BDA0003392302150000611
试验结果表明：本发明化合物对TYK2 JH2结构域具有良好的结合能力，本发明化合物可以通过结合TYK2 JH2结构域，发挥变构调节作用，抑制TYK2激酶活性，有用于预防和/或治疗与TYK2相关的自身免疫疾病(如银屑病，系统性红斑狼疮，炎症性肠病等)的潜力。
试验例2、本发明化合物抑制IFNa诱导的人外周血单人外核细胞(PBMC)中pSTAT5能力
1、实验方法
利用体外细胞实验评价了化合物对人PBMC细胞中TYK2信号通路的抑制能力，具体实验步骤如下。
往96孔板中铺入人PBMC细胞，并加入DMSO梯度稀释的化合物，37摄氏度孵育60分钟。加入20ng/mL的IFN-a刺激细胞，37摄氏度孵育15分钟。按每孔1μL加入抗人CD3抗体，4摄氏度孵育30分钟。将细胞转移至96孔深孔板中，按每孔1mL加入固定液，震荡混匀，37摄氏度水浴孵育10分钟。600g离心5分钟，用PBS漂洗，按每孔1000μL加入Perm III，4摄氏度孵育30分钟，离心。用FACS buffer(PBS+0.2％BSA+1mM EDTA)重悬细胞，再离心。使用人pSTAT5抗体室温孵育40分钟。用FACS buffer洗细胞两次。每管加入1mL的FACS buffer，使用流式细胞仪检测。
2、实验结果
本发明化合物对PBMC细胞中pSTAT5的抑制活性如表2所示。
表2.本发明化合物对PBMC细胞中pSTAT5的抑制活性
化合物编号 pSTAT5 IC<sub>50</sub>(nM)
la-8 3.55
lb-3 2.21
在包括银屑病，IBD，系统性红斑狼疮等多种自身免疫疾病中，多种致病细胞因子通过JAK/STAT信号通路发挥了重要作用。I型干扰素(IFNα，IFNβ等)，IL-12，IL-23等通过TYK2激活下游STAT(STAT1，STAT2，STAT3，STAT5)完成信号传导。本试验结果表明：本发明化合物对IFNα诱导的PBMC细胞中pSTAT5有良好的抑制作用，进一步说明，本发明化合物可以挥发对TYK2的抑制作用，用于预防和/或治疗与TYK2相关的疾病。
试验例3、本发明化合物抑制IFNa诱导的人全血中pSTAT5能力
1、实验方法
利用体外细胞实验评价了化合物对人全血细胞中TYK2信号通路的抑制能力，具体实验步骤如下。
往96孔板中铺入人全血细胞，并加入DMSO梯度稀释的化合物，37摄氏度孵育60分钟。加入20ng/mL的IFN-a刺激细胞，37摄氏度孵育15分钟。按每孔1μL加入抗人CD3抗体，4摄氏度孵育30分钟。将细胞转移至96孔深孔板中，按每孔1mL加入固定液，震荡混匀，37摄氏度水浴孵育10分钟。600g离心5分钟，用PBS漂洗，按每孔1000μL加入Perm III，4摄氏度孵育30分钟，离心。用FACS buffer(PBS+0.2％BSA+1mM EDTA)重悬细胞，再离心。使用人pSTAT5抗体室温孵育40分钟。用FACS buffer洗细胞两次。每管加入1mL的FACS buffer，使用流式细胞仪检测。
2、实验结果
本发明化合物对人全血细胞中pSTAT5的抑制活性如表3所示。
表3.本发明化合物对人全血细胞中pSTAT5的抑制活性
化合物编号 pSTAT5 IC<sub>50</sub>(nM)
la-8 34.48
lb-3 38.87
同试验例2，试验结果表明：本发明化合物对IFNα诱导的人全血细胞中pSTAT5有良好的抑制作用，进一步说明，本发明化合物可以挥发对TYK2的抑制作用，用于预防和/或治疗与TYK2相关的疾病。
试验例4、本发明化合物抑制JAK1,JAK2,JAK3,TYK2 JH1活性研究
1、实验方法
通过均相时间分辨荧光法(HTRF)对化合物与纯化获得的激酶JAK1，JAK2，JAK3，TYK2激酶的JH1结构域激酶活性的抑制作用进行了检测。配制1×反应体系溶液(assaybuffer)。使用DMSO三倍梯度稀释化合物，按各梯度点分别往384孔板每孔加入100nL化合物溶液。使用1×assay buffer分别稀释JAK1 JH1，JAK2 JH1，JAK3 JH1及TYK2 JH1，按每孔5μL分别加入384孔板,1000rpm离心30秒，室温孵育15分钟。使用1×assay buffer配制底物溶液，按每孔5μL分别加入384孔板,1000rpm离心30秒。JAK1 JH1和JAK2 JH1的384孔板分别室温孵育45分钟，JAK3 JH1和TYK2 JH1的384孔板分别室温孵育60分钟。每孔加入10μL反应检测液，JAK1 JH1和JAK2 JH1的384孔板分别室温孵育60分钟，JAK3 JH1和TYK2 JH1的384孔板分别室温孵育120分钟，使用酶标仪检测HTRF信号。通过设置一组加蛋白的对照组及一组不加蛋白的对照组作为对照进行计算，分别得出化合物抑制JAK1 JH1，JAK2 JH1，JAK3 JH1和TYK2 JH1激酶活性的IC50值。
2、实验结果
本发明化合物对JAK1 JH1、JAK2 JH1、JAK3 JH1和TYK2 JH1抑制活性结果如表4所示。
表4.化合物对JAK1 JH1、JAK2 JH1、JAK3 JH1和TYK2 JH1抑制活性
Figure BDA0003392302150000631
由于JAK家族成员在ATP结合口袋具有高度同源性，靶向JAK JH1结合域的JAK抑制剂往往具有很高的副作用。本发明化合物通过靶向TYK2JH2结合域，对JAK家族激酶包括TYK2的JH1结构域都没有结合活性，具有高度选择性，能够有效避免脱靶效应。
试验例5、本发明化合物对JAK1 JH2结构域的结合能力研究
1、实验方法
利用体外生化实验评价了化合物对JAK1激酶JH2结构域的结合能力，具体实验步骤如下。
通过均相时间分辨荧光法(HTRF)对化合物与纯化获得的激酶JAK1的JH2结构域的结合能力进行了检测。配制1×反应体系溶液(assay buffer)。使用DMSO三倍梯度稀释化合物，按各梯度点往384孔板每孔加入75nL化合物溶液。使用1×assay buffer稀释JAK1 JH2，按每孔5μL加入384孔板,1000rpm离心30秒。使用1×assay buffer稀释Tb-antibody，按每孔5μL加入384孔板,1000rpm离心30秒。使用1×assay buffer稀释Tracer，按每孔5μL加入384孔板,1000rpm离心30秒。室温下孵育一小时后4度孵育过夜，使用酶标仪检测HTRF信号。通过设置一组加蛋白的对照组及一组不加蛋白的对照组作为对照进行计算，得出化合物竞争性结合激酶JAK1的JH2结构域的IC50值。
2、实验结果
本发明化合物对JAK1 JH2结构域的结合能力研究结果如表5所示。
表5.化合物对JAK1 JH2结构域的结合能力
Figure BDA0003392302150000641
目前的JAK抑制剂都具有选择性低的缺点，本发明化合物能够通过变构效应有效抑制TYK2激酶活性，并且具有高度选择性，能够有效避免脱靶效应。
综上，本发明化合物对TYK2有良好的抑制作用，可用于治疗与TYK2激酶功能障碍相关的疾病，如癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病等病症。同时，本发明化合物对于TYK2 JH2结合域具有高度选择性，使用时安全、毒副作用小。本发明化合物可用于制备TYK2抑制剂以及治疗与TYK2激酶功能障碍相关的疾病的药物，具有良好的应用前景。

Claims (12)

1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物：
Figure FDA0003392302140000011
其中，
L为1-20个原子的连接子；连接子分别独立选自-O-、-S-、-NRa-、-CRcRd-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRa-、-OC(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)NRb-、-NRbC(＝O)-、-NRbC(＝O)O-、
Figure FDA0003392302140000012
烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由零个、一个或者多个Ra取代；或者每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基同一碳原子或相邻碳原子上的两个Ra形成环氧基、环烷基、杂环烷基、
Figure FDA0003392302140000013
Z1、Z2分别独立选自-O-、-S-或者-NRZ-；
RZ选自氢或烷基；
L1、L2分别独立选自烷基或被一个或者多个RL取代的烷基；
RL分别独立选自卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或同一碳原子的两个RL形成环氧基、环烷基或杂环烷基；或者相邻两个碳原子的两个RL形成环烷基或者杂环烷基；
R1选自氢、烷基或卤代烷基；
环A选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Figure FDA0003392302140000021
为单键或双键；
RA分别独立选自氢、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个RA1取代；或者每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基同一碳原子或相邻碳原子上的两个RA1形成环氧基、环烷基、杂环烷基、
Figure FDA0003392302140000022
Figure FDA0003392302140000023
n为0、1、2、3或4的整数；
R2，R3，RA1分别独立选自氢、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者同一碳原子上的两个RA1形成＝O、环烷基或杂环烷基；
Ra分别独立选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、烷基或卤代烷基取代；
Rb分别独立选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、烷基或卤代烷基取代；
Rc和Rd分别独立选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、烷基或卤代烷基取代；或者Rc和Rd与氮原子组成的杂环烷基，该杂环烷基由卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、烷基或卤代烷基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物，其特征在于：
L为1-20个原子的连接子；连接子分别独立选自-O-、-S-、-NRa-、-CRcRd-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRa-、-OC(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)NRb-、-NRbC(＝O)-、-NRbC(＝O)O-、
Figure FDA0003392302140000031
C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由零个、一个或者多个Ra取代；或者每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基同一碳原子或相邻碳原子上的两个Ra形成环氧基、环烷基、杂环烷基、
Figure FDA0003392302140000032
Figure FDA0003392302140000033
Z1、Z2分别独立选自-O-、-S-或者-NRZ-；
RZ选自氢或C1～C6烷基；
L1、L2分别独立选自C1～C6烷基或被一个或者多个RL取代的C1～C6烷基；
RL分别独立选自卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或同一碳原子的两个RL形成环氧基、环烷基或杂环烷基；或者相邻两个碳原子的两个RL形成环烷基或者杂环烷基；
R1选自氢、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基；
环A选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Figure FDA0003392302140000034
为单键或双键；
RA分别独立选自氢、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个RA1取代；或者每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基同一碳原子或相邻碳原子上的两个RA1形成环氧基、环烷基、杂环烷基、
Figure FDA0003392302140000041
n为0、1、2、3或4的整数；
R2，R3，RA1分别独立选自氢、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者同一碳原子上的两个RA1形成＝O、环烷基或杂环烷基；
Ra分别独立选自C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；
Rb分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；
Rc和Rd分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；或者Rc和Rd与氮原子组成的杂环烷基，该杂环烷基由卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物，其特征在于：
L为1-10个原子的连接子，连接子分别独立选自-O-、-S-、-NRa-、-CRcRd-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRa-、-OC(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)NRb-、-NRbC(＝O)-、-NRbC(＝O)O-、
Figure FDA0003392302140000051
C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由零个、一个或者多个Ra取代；或者每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基同一碳原子或相邻碳原子上的两个Ra形成
Figure FDA0003392302140000052
环烷基、杂环烷基、
Figure FDA0003392302140000053
Z1、Z2分别独立选自-O-、-S-或者-NRZ-；
RZ选自氢或C1～C6烷基；
L1、L2分别独立选自C1～C6烷基或被一个或者多个RL取代的C1～C6烷基；
RL分别独立选自卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或同一碳原子的两个RL形成环氧基、环烷基或杂环烷基；或者相邻两个碳原子的两个RL形成环烷基或者杂环烷基；
R1选自氢、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基；
环A选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Figure FDA0003392302140000054
为单键或双键；
RA分别独立选自氢、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个RA1取代；或者每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基同一碳原子或相邻碳原子上的两个RA1形成
Figure FDA0003392302140000061
Figure FDA0003392302140000062
环烷基、杂环烷基、
Figure FDA0003392302140000063
n为0、1、2、3或4的整数；
R2，R3，RA1分别独立选自氢、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者同一碳原子上的两个RA1形成＝O、环烷基或杂环烷基；
Ra分别独立选自C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；
Rb分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；
Rc和Rd分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；或者Rc和Rd与氮原子组成的杂环烷基，该杂环烷基由卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物，其特征在于：
L选自
Figure FDA0003392302140000071
Z1、Z2分别独立选自-O-、-S-或者-NRZ-；
RZ选自氢或C1～C6烷基；
L1、L2分别独立选自C1～C6烷基或被一个或者多个RL取代的C1～C6烷基；
RL分别独立选自卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)R、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或同一碳原子的两个RL形成环氧基、环烷基或杂环烷基；或者相邻两个碳原子的两个RL形成环烷基或者杂环烷基；
优选地，Z1、Z2分别独立选自-O-或者-NRZ-；RZ选自氢或C1～C6烷基；L1、L2分别独立选自C1～C6烷基；
更优选地，Z1、Z2分别独立选自-O-或者-NRZ-；RZ选自氢；L1、L2分别独立选自C1～C6烷基；
进一步优选地，L选自
Figure FDA0003392302140000072
5.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物，其特征在于：
环A选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并三氮杂唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻吩基，萘基。
6.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物，其特征在于：
RA分别独立选自氢、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；其中，每个烷基、烯基、炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基独立的由一个或者多个RA1取代；或者每个烷基、烯基、炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基同一碳原子上的两个RA形成3～6元环氧基、3～6元环烷基或吡咯烷基；或者相邻碳原子上的两个RA形成3～6元环烷基或吡咯烷基；
R2，R3，RA1分别独立选自氢、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；或者同一碳原子上的两个RA1形成＝O、3～6元环烷基或吡咯烷基；
Ra分别独立选自C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；其中，每个烷基、烯基、炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；
Rb分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；其中，每个烷基、烯基、炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；
Rc和Rd分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6氨基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；其中，每个烷基、烯基、炔基、3～6元环烷基、吡咯烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基独立的由一个或者多个卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；或者Rc和Rd与氮原子组成吡咯烷基，所述吡咯烷基由卤素、-CN、-OH、-Me、-NH2、-C(＝O)Me、-COOH、-COOMe、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基取代；
优选地，所述3～6元环氧基选自
Figure FDA0003392302140000081
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物，其特征在于：所述化合物如式Ia所示：
Figure FDA0003392302140000091
其中，L、R1、R2、R3、A环、n和RA如权利要求1～6任一项所述；
或者，所述化合物如式Ib所示：
Figure FDA0003392302140000092
其中，L、R1、R2、R3、A环、n和RA如权利要求1～6任一项所述。
8.根据权利要求1～6任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物，其特征在于：所述化合物如式II所示：
Figure FDA0003392302140000093
其中，R1、R2、R3、A环、n和RA如权利要求1～6任一项所述；
Figure FDA0003392302140000094
为单键或双键；
优选地，所述化合物如式III所示：
Figure FDA0003392302140000101
其中，A环、n和RA如权利要求1～6任一项所述；
Figure FDA0003392302140000102
为单键或双键；
更优选地，所述化合物如式IV所示：
Figure FDA0003392302140000103
其中，n和RA如权利要求1～6任一项所述；
X、Y分别独立选自N或CRB；且X和Y不同时为N；
RB选自氢或C1～C6烷基；
Figure FDA0003392302140000104
为单键或双键；
进一步优选地，所述化合物如式IVa所示：
Figure FDA0003392302140000105
其中，n和RA如权利要求1～6任一项所述；
Figure FDA0003392302140000106
为单键或双键；
或者，所述化合物如式IVb所示：
Figure FDA0003392302140000111
其中，n和RA如权利要求1～6任一项所述；
Figure FDA0003392302140000112
为单键或双键；
或者，所述化合物如式IVc所示：
Figure FDA0003392302140000113
其中，n和RA如权利要求1～6任一项所述；
Figure FDA0003392302140000114
为单键或双键。
9.根据权利要求1～6任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
Figure FDA0003392302140000115
Figure FDA0003392302140000121
10.一种制备权利要求8或9所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
Figure FDA0003392302140000131
11.权利要求1～9任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物在制备TYK2抑制剂药物中的用途；和/或，在制备与TYK2激酶功能障碍相关的疾病的药物中的用途；
优选地，所述疾病为炎性疾病、自身免疫疾病、哺乳动物中的过度性增生疾病、癌症、骨病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和/或心脏病；
更优选地，所述炎性疾病和自身免疫疾病为风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；
进一步优选地，所述炎症性肠病为溃疡性结肠炎、克罗恩病。
12.一种药物组合物，它是以权利要求1～9任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂；
优选地，所述药学上可接受的辅料或辅助性成分为一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂。
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