CN113546067B - 具有抗病毒作用的蒽醌衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有抗病毒作用的蒽醌衍生物，属于医药技术领域。本发明提供了式Ⅰ、式Ⅱ所示的化合物或其盐在制备抗病毒药物和/或防治病毒性肺炎的药物中的用途。动物实验证明，本发明提供的化合物具有高效、广谱的抗病毒作用，能明显降低模型小鼠的肺部病毒载量，改善肺部损伤，同时降低血清中TNF‑α水平，提高IFN‑γ水平。

Description

具有抗病毒作用的蒽醌衍生物
技术领域
本发明涉及具有抗病毒作用的蒽醌衍生物，属于医药技术领域。
背景技术
病毒感染性疾病是严重危害人类健康的传染病，从1918年造成500万人死亡的西班牙大流感，到1996年爆发的疯牛病，再到至今未解除警报的新型冠状病毒肺炎，病毒不断以新面孔挑战现代医疗科技的防疫体系。病毒是一类非细胞微生物，主要由核酸和蛋白质组成，具有单一遗传物质或，严格寄生于活细胞，利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，产生细胞毒性或引起各种疾病。常见的由病毒引起的疾病有流行性感冒、腮腺炎、水痘、脊髓灰质炎、病毒性肝炎、巨细胞病毒视网膜炎和带状疱疹等。据不完全统计，在人类传染病中，病毒性疾病高达60-65％，远远超过细菌感染的15％。此外，病毒与肿瘤、某些心脏病、先天性畸形等也有一定关系。因此，开发具有显著的抗病毒作用的药物，具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供具有抗病毒作用的蒽醌衍生物。
本发明提供了式Ⅰ所示的化合物或其盐在制备抗病毒药物和/或防治病毒性肺炎的药物中的用途：
Figure RE-GDA0002536872630000011
本发明提供了式Ⅱ所示的化合物或其盐在制备抗病毒药物和/或防治病毒性肺炎的药物中的用途：
Figure RE-GDA0002536872630000012
进一步地，所述的病毒选自流感病毒、冠状病毒、HIV病毒中至少一种。
进一步地，所述的流感病毒为甲型和/或乙型流感病毒。
进一步地，所述的冠状病毒为SARS-CoV和/或SARS-CoV-2。
进一步地，所述的HIV病毒为HIV-1。
进一步地，所述的药物降低肺指数。
进一步地，所述的药物减轻肺部病变。
进一步地，所述的药物降低病毒感染的死亡率。
进一步地，所述的药物提高血清中IFN-γ水平。
进一步地，所述的药物降低血清中TNF-α水平。
进一步地，所述的药物降低肺部病毒载量。
进一步地，所述的药物是以式Ⅰ所示的化合物或其盐、式Ⅱ所示的化合物或其盐为活性成分，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分，制备而成的制剂。
进一步地，所述的制剂为口服制剂、鼻腔黏膜给药制剂、口腔黏膜给药制剂或注射制剂。
进一步地，所述的制剂为普通片剂、颗粒剂、胶囊剂、冲剂、口服液、缓释剂、控释剂、泡腾片、鼻腔喷雾剂、舌下含片或针剂。
本发明的优选技术方案中，所述的药物含有一种或多种惰性的、无毒的、药理学合适的赋形剂。
优选地，所述赋形剂选自载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇，淀粉)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂、分散剂、湿润剂(例如十二烷基硫酸钠，油酸聚氧失水山梨糖醇酯，丙二醇)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、稳定剂 (例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，如铁氧化物)、香料中至少一种。
式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物的有效剂量可根据给药方式、病人的年龄体重、病情严重程度以及其它相关的因素而改变，口服给药时推荐剂量为500-1000mg/ 次，每日1-2次；鼻腔喷雾给药推荐剂量为每日3次；注射给药推荐剂量为 15-45mg/次，每日1次。
本发明提供了具有抗病毒作用的蒽醌衍生物。动物实验证明，本发明提供的蒽醌衍生物具有高效、广谱的抗病毒作用，能明显降低病毒感染模型小鼠的肺部病毒载量，改善肺部损伤，同时降低血清中TNF-α水平，提高IFN-γ水平。本发明化合物的不同剂型具有抗病毒药物的应用前景，按照国家创新药物审批办法开发研制，有望成为高效低毒广谱抗病毒的新药，产业化前景明确，具有潜在的重大经济效益。
具体实施方式
一方面，本发明提供了式Ⅰ所示的化合物或其盐在制备抗病毒药物和/或防治病毒性肺炎的药物中的用途：
Figure RE-GDA0002536872630000031
另一方面，本发明提供了式Ⅱ所示的化合物或其盐在制备抗病毒药物和/或防治病毒性肺炎的药物中的用途：
Figure RE-GDA0002536872630000032
本发明是基于发明人的下列发现而完成的：大黄素是大黄、虎杖等传统中药的主要活性成分，在临床上主要用作轻泻剂。虽然大黄素也显示出抗病毒的药理活性，但其抗病毒作用较微弱，活性仍有待提升，尤其是发明人将其用于抗新型冠状病毒SARS-CoV-2感染及其引发的肺炎时，未能显示出良好的效果。为此，发明人尝试在大黄素的基础上进行结构修饰。
大黄素的化学结构如下所示：
Figure RE-GDA0002536872630000033
发明人通过构-效关系考察发现，在A环上引入氯取代能够显著提升化合物的抗病毒活性。而且，即便同为卤素，在A环上引入溴或碘后，所得到的碘代大黄素、溴代大黄素的抗病毒作用也明显弱于本发明式Ⅰ和式Ⅱ所示的大黄素衍生物，证明氯是优势的取代基。由此，本发明得到了潜在的抗病毒药物，尤其可用于SARS-CoV-2感染的治疗。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
以下所称化合物A即4-氯-1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-二氢蒽-9,10-二酮(式Ⅰ)，化合物B即2-氯-1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-二氢蒽-9,10-二酮(式Ⅱ)。用于进行药效对比的化合物C即大黄素(Emodin)、化合物D为4-碘-1，3，8-三羟基-6-甲基-9，10-二氢蒽-9，10-二酮、化合物E为2-碘-1，3，8-三羟基-6-甲基-9， 10-二氢蒽-9，10-二酮、化合物F为4-溴-1，3，8-三羟基-6-甲基-9，10-二氢蒽-9， 10-二酮、化合物G为2-溴-1，3，8-三羟基-6-甲基-9，10-二氢蒽-9，10-二酮，各自的化学结构如下：
Figure RE-GDA0002536872630000041
实施例1本发明针剂的制备
取化合物A或化合物B单体化合物20g，分别加入1,2-丙二醇100m1，充分溶解，加灭菌注射用水稀释至1000mL，混匀后分装到1000支安瓶中，每支lmL，含化合物A或化合物B为20mg。
实施例2本发明片剂的制备
取化合物A或化合物B单体化合物100g，加入药用淀粉200g，二者充分混合，制成1000片，每片重0.3g，含化合物A或化合物B为100mg。
实施例3本发明胶囊剂的制备
取化合物A或化合物B单体化合物20g，加入药用淀粉280g，二者充分混合，制成1000粒胶囊，每粒重0.3g，含化合物A或化合物B为20mg。
实施例4本发明冲剂的制备
取化合物A或化合物B单体化合物20g，加入药用淀粉280g，二者充分混合，经喷雾干燥制成于浸膏粉，然后加入辅料，用于挤制粒机制粒。
实施例5本发明喷雾剂的制备
取化合物A或化合物B单体化合物20g，加入1,2-丙二醇100m1，充分溶解，加灭菌注射用水稀释至1000mL，混匀后分装到1000支喷雾瓶中，每支lmL，含化合物A或化合物B为20mg。
实施例6本发明缓释剂的制备
本发明所述的缓释片剂(以1片计)中A、B单体化合物的重量范围为 60-120mg。
A、将A或B单体化合物粉末60-120mg、稀释剂微晶纤维素20-75mg、填充剂淀粉50-150mg，及缓释材料羧甲基纤维素10-50mg过筛混合均匀；
B、将混合后的药粉与作为粘合剂的5-75％的乙醇溶液或0.5-5％的羟丙甲纤维素混合12-18分钟，制成软材；
C、将软材过16目尼龙筛制粒，60℃千燥，取出晾干，用14目铁丝筛整粒后，加入作为润滑剂起助流作用的硬脂酸镁3-4mg，混合使均匀；
D、取样测定含量，计算片重，压片并按常规方法在片芯外层包薄膜衣。
实施例7本发明控释剂的制备
活性剂的A或B单体化合物粉末60-120mg、微晶纤维素200mg、K4M型羟丙甲纤维素70mg、K15M型羟丙甲纤维素65mg、K100M型羟丙甲纤维素70 mg，加入至混合机中，于10r/min下混合10min，加入硬脂酸镁5mg和二氧化硅2.5mg，于10r/min下混合3min，用旋转压片机压片，片剂的硬度控制范围为:50～80N。活性剂的A或B单体化合物粉末，按照USP ApparatusType Il(桨法)，在100rpm的转速下，用1000ml温度保持在约37±0.5℃的含有2.0％十二烷基硫酸钠的蒸馏水作为溶出介质进行测试时，所述剂型提供如下体外溶出度，即1小时后释放约5％至约50％的A、B单体化合物；6小时后释放约40％至约85％的A、B单体化合物；和12小时后释放不小于约70％的A、B单体化合物。
实施例8本发明泡腾片的制备
(1)取A或B单体化合物，加入部分填充剂，干燥备用；
(2)将硼酸及泡腾剂分别干燥备用；
(3)将白矾经煅备用；
(4)将上述备用物粉碎，加入崩解剂，混匀，加入粘合剂，混匀，制粒，整粒，加入冰片、樟脑、苯扎溴铵的无水醇溶液，拌匀，压制成片。
实施例9本发明舌下含片的制备
首先将乳糖、糖粉用17％淀粉浆制备成空白颗粒，然后将10％A或B单体化合物乙醇溶液(按120％投料)拌于空白颗粒的细粉中(30日以下)，过10目筛两次后，于40℃以下干燥50-60分钟，再与事先制成的空白颗粒及硬脂酸镁混匀，压片得成品。
实施例10本发明颗粒剂的制备
取A或B单体化合物粉末、糖粉及糊精，混合均匀，用水或含水乙醇制成颗粒，干燥，整粒后分装成袋，包装，检验，入库。
实施例11本发明口服液的制备
将A或B单体化合物粉末加入纯化水，加热溶解，加入蜂蜜、活性炭煮沸，趁热过滮冷藏、过滤，滤液加入栒橼酸，加入纯化水调整至配制量，分装灭菌，即得。
以下通过药效实验证明本发明的有益效果。实验材料如下：
1实验动物
SPF级8周龄雄性C57小鼠购于成都达硕生物科技有限公司。小鼠每5只/ 笼，饲养在恒温(25±
Figure RE-GDA0002536872630000061
)且照明控制(12h白天/黑夜循环)的条件下，动物均以标准饲料和水喂养，在实验开始前于华西实验动物中心喂养一周。本实验经四川大学华西医院动物保护伦理委员会批准，所有的动物实验操作均按照学校和国家标准执行。
2药品和试剂：
2.1药品
利巴韦林颗粒(湖南千金湘江药业股份有限公司，批号：161020)；甲型H1N1 流感病毒鼠肺适应株(FM1株，北京地方株引自中国CDC病毒病研究所)；乙流；冠状病毒HcoV-229E；新型冠状病毒SARS-COV-19；HIV 2.2试剂
MMP-1，MMP-3和IL-1β的ELISA试剂盒(TSZ Scientific LLC,Framingham,MA,USA)公司生产；PGE2的ELISA试剂盒(R&D Systems,Minneapolis,MA,USA)公司生产。
2.3仪器
电子天平秤，EL104型，上海越平科学仪器有限公司生产；3K15型台式冷冻离心机，德国Sigma公司生产；Sunrise酶标仪，由瑞士Tecan公司生产；BX41 光学显微镜(日本OLYMPUS公司)。
试验例1本发明蒽醌衍生物对甲型流感病毒及由其引起肺炎的抑制作用 1.1甲型流感病毒体内造模及给药
C57BL/6小鼠，随机分成90组，每组15只，分别为正常组(Normal)、模型组(Model)、化合物A/B胶囊组、利巴韦林胶囊组、化合物C-G胶囊组、化合物A/B冲剂组、利巴韦林冲剂组、化合物C-G冲剂组、化合物A/B片剂组、利巴韦林片剂组、化合物C-G片剂组、化合物A/B针剂组、利巴韦林针剂组、化合物C-G针剂组、化合物A/B喷雾组、利巴韦林喷雾组、化合物C-G喷雾组、化合物A/B缓释剂、利巴韦林缓释剂、化合物C-G缓释剂、化合物A/B控释剂、利巴韦林控释剂、化合物C-G控释剂、化合物A/B泡腾片、利巴韦林泡腾片、化合物C-G泡腾片、化合物A/B舌下含片、利巴韦林舌下含片、化合物C-G舌下含片、化合物A/B颗粒剂、利巴韦林颗粒剂、化合物C-G颗粒剂、化合物A/B 口服液、利巴韦林口服液、化合物C-G口服液。适应性饲养2d后开始接种病毒，第1天接种流感病毒，正常组小鼠鼻腔滴注生理盐水，其余各组小鼠滴鼻接种 50μL甲型H1N1流感病毒FM1株(血凝滴度为1:320)，24h后给药。第2到 8天药物干预治疗，其中正常组和模型组小鼠以10mL/kg的体积灌服、喷雾或尾静脉注射生理盐水，利巴韦林各剂型组的小鼠灌服、鼻腔喷雾或尾静脉注射同体积的利巴韦林制剂，化合物A-G胶囊组、化合物A-G缓释剂组、化合物A-G 控释剂组、化合物A-G泡腾片组、化合物A-G颗粒剂组、化合物A-G口服液组、化合物A-G冲剂组、化合物A-G片剂组灌服不同剂型的化合物A-G；化合物A-G 针剂组尾静脉注射同体积的化合物A-G；化合物A-G喷雾组鼻腔喷雾化合物A-G；化合物A-G舌下含片组在麻醉状态下舌下含化合物A-G，各组的给药剂量均为 58.5mg/kg，连续给药至第8天。每日观察各组小鼠感染病毒后全身的反应，包括毛发、活动状态、排便、摄食、呼吸等，记录小鼠每天的体质量和死亡情况。 1.2肺指数与肺指数抑制率的测定
小鼠病毒感染后第9天，处死小鼠，称体质量，取出全肺后用生理盐水洗净，用干净滤纸吸掉水分，称肺质量，计算肺指数和肺指数抑制率。
肺指数＝肺质量/体质量×100％
肺指数抑制率＝[模型组平均肺指数-给药组平均肺指数]/[模型组平均肺指数-空白对照组平均肺指数]×100％
1.3肺部病变程度的测定
观察并记录肺组织外观情况。对小鼠肺的病变程度进行分级。无病变记为 0，病变程度<25％记为1，50％>病变程度≥25％记为2，病变程度在50％～75％记为 3，病变程度>75％记为4；病变面积几乎占肺的全部记为5，计算肺病变减轻率。肺病变减轻率＝[模型组平均肺病变-给药组平均肺病变]/[模型组平均肺病变-空白对照组平均肺病变]×100％
1.4小鼠血清中细胞因子的测定
所有小鼠麻醉后通过心脏取血，血液收集于离心管中，静置30min，于低温高速离心机以4000rpm/min离心15min，收集血清于另一干净的离心管中。采用酶联免疫吸附法(ELISA)进行检测，测定血清中TNF-α、IFN-γ含量，严格按照试剂盒操作说明进行。
1.5统计学分析
采用SPSS11.5软件，数据以
Figure RE-GDA0002536872630000071
表示，组间比较采用单因素方差分析， P<0.05认为有统计学意义。
1.6实施结果
1.6.1一般情况观察
正常组小鼠精神状态良好，对外界环境反应敏锐。模型组小鼠感染病毒2 天后逐渐饮食减少，尿量减少，毛松易脱落，呼吸短促，嗜睡，聚团蜷缩，畏寒发抖，活动呆板，精神萎靡。化合物A/B、利巴韦林各剂型组均能改善和减轻小鼠上述症状，且改善情况比化合物C-G各剂型组更明显。
1.6.2小鼠肺部病变程度
由表1可知，在小鼠肺部病变减轻率方面，化合物A/B各不同剂型都能在一定程度上减轻肺部病变，疗效均高于利巴韦林和化合物C-G各剂型组。
1.6.3小鼠肺指数、肺指数抑制率、死亡率
由表1可知，实验建立的小鼠感染病毒模型可靠，其中化合物A和化合物B 各剂型组的肺指数与模型组比较显著降低(P<0.05)，说明化合物A和化合物B 不同剂型均能减轻流感病毒所致肺病变，药物有一定疗效。化合物C-G各剂型组的肺指数与模型组相近，表明化合物C-G不能有效减轻流感病毒所致肺病变。正常组无死亡，模型组有较高的死亡情况，死亡率达到46.67％。与模型组比较，化合物A和化合物B不同剂型组有均降低病毒感染小鼠死亡率的趋势，化合物A 和化合物B针剂组降低死亡率效果更优，且优于利巴韦林和化合物C-G各剂型组。
表1
Figure RE-GDA0002536872630000081
Figure RE-GDA0002536872630000091
1.6.4小鼠血清TNF-α和IFN-γ的含量
由表2可知，甲型H1N1流感病毒感染小鼠血清中细胞因子TNF-α的含量显著高于正常组(P<0.05)，IFN-γ的含量显著低于正常组(P<0.05)。与模型组比较，化合物A/B、利巴韦林各剂型组均能显著促进抑炎因子IFN-γ的分泌和表达，抑制促炎因子TNF-α的分泌和表达(P<0.05)。化合物C-G各剂型组则不能有效降低促炎因子TNF-α水平和促进抑炎因子IFN-γ的分泌和表达。
表2
Figure RE-GDA0002536872630000092
Figure RE-GDA0002536872630000101
1.6.5小鼠肺组织中病毒载量
由表3可知，流感病毒感染小鼠肺组织中病毒载量显著高于正常组(P <0.05)。与模型组比较，化合物A/B、利巴韦林各剂型组均能显著抑制肺部组织病毒载量(P<0.05)，且化合物A/B效果优于化合物C-G。
表3
Figure RE-GDA0002536872630000102
Figure RE-GDA0002536872630000111
试验例2本发明蒽醌衍生物对乙型流感病毒及由其引起肺炎的抑制作用 2.1乙型流感病毒体内造模及给药
C57BL/6小鼠，随机分成90组，每组15只，分别为正常组(Normal)、模型组(Model)、化合物A/B胶囊组、利巴韦林胶囊组、化合物C-G胶囊组、化合物A/B冲剂组、利巴韦林冲剂组、化合物C-G冲剂组、化合物A/B片剂组、利巴韦林片剂组、化合物C-G片剂组、化合物A/B针剂组、利巴韦林针剂组、化合物C-G针剂组、化合物A/B喷雾组、利巴韦林喷雾组、化合物C-G喷雾组、化合物A/B缓释剂、利巴韦林缓释剂、化合物C-G缓释剂、化合物A/B控释剂、利巴韦林控释剂、化合物C-G控释剂、化合物A/B泡腾片、利巴韦林泡腾片、化合物C-G泡腾片、化合物A/B舌下含片、利巴韦林舌下含片、化合物C-G舌下含片、化合物A/B颗粒剂、利巴韦林颗粒剂、化合物C-G颗粒剂、化合物A/B 口服液、利巴韦林口服液、化合物C-G口服液。适应性饲养2d后开始接种病毒，第1天接种流感病毒，正常组小鼠鼻腔滴注生理盐水，其余各组小鼠滴鼻接种 50μL乙型流感病毒(血凝滴度为1:320)，24h后给药。第2到8天药物干预治疗，其中正常组和模型组小鼠以10mL/kg的体积灌服、喷雾或尾静脉注射生理盐水，利巴韦林各剂型组的小鼠灌服、鼻腔喷雾或尾静脉注射同体积的利巴韦林制剂，化合物A-G胶囊组、化合物A-G缓释剂组、化合物A-G控释剂组、化合物A-G泡腾片组、化合物A-G颗粒剂组、化合物A-G口服液组、化合物A-G 冲剂组、化合物A-G片剂组灌服不同剂型的化合物A-G，化合物A-G针剂组尾静脉注射化合物A-G，化合物A-G喷雾组鼻腔喷雾化合物A-G，化合物A-G舌下含片组在麻醉状态下舌下含服同剂量的化合物A-G，各组的给药剂量均为 58.5mg/kg，连续给药至第8天。每日观察各组小鼠感染病毒后全身的反应，包括毛发、活动状态、排便、摄食、呼吸等，记录小鼠每天的体质量和死亡情况。
2.2肺指数与肺指数抑制率的测定
小鼠病毒感染后第9天，处死小鼠，称体质量，取出全肺后用生理盐水洗净，用干净滤纸吸掉水分，称肺质量，计算肺指数和肺指数抑制率。
肺指数＝肺质量/体质量×100％
肺指数抑制率＝[模型组平均肺指数-给药组平均肺指数]/[模型组平均肺指数-空白对照组平均肺指数]×100％
2.3肺部病变程度的测定
观察并记录肺组织外观情况。对小鼠肺的病变程度进行分级。无病变记为 0，病变程度<25％记为1病变程度≥25％记为2，病变程度在50％～75％记为3，病变程度>75％记为4；病变面积几乎占肺的全部记为5，计算肺病变减轻率。
肺病变减轻率＝[模型组平均肺病变-给药组平均肺病变]/[模型组平均肺病变-空白对照组平均肺病变]×100％
2.4小鼠血清细胞因子的测定
所有小鼠麻醉后心脏取血，血液收集于离心管中，静置30min，于低温高速离心机以4000rpm/min离心15min，收集血清于另一干净的离心管中。采用酶联免疫吸附法(ELISA)进行检测，测定血清中TNF-α、IFN-γ含量，严格按照试剂盒操作说明进行。
2.5统计学分析
采用SPSS11.5软件，数据以
Figure RE-GDA0002536872630000121
表示，组间比较采用单因素方差分析， P<0.05认为有统计学意义。
2.6实施结果
2.6.1一般情况观察
正常组小鼠精神状态良好，对外界环境反应敏锐。模型组小鼠感染病毒2 天后逐渐饮食减少，尿量减少，毛松易脱落，呼吸短促，嗜睡，聚团蜷缩，畏寒发抖，活动呆板，精神萎靡。化合物A/B、利巴韦林各剂型组均能改善和减轻小鼠上述症状，且改善情况比化合物C-G各剂型组更明显。
2.6.2小鼠肺部病变程度
由表4可知，在小鼠肺部病变减轻率方面，化合物A/B各不同剂型都能在一定程度上减轻肺病变，疗效均高于利巴韦林和化合物C-G各剂型组。
2.6.3小鼠肺指数、肺指数抑制率、死亡率
由表4可知，实验建立的小鼠感染病毒模型可靠，其中化合物A/B针剂组的和其他剂型组的肺指数与模型组比较显著降低(P<0.05)，说明化合物A/B不同剂型均能减轻流感病毒所致肺病变，药物有一定疗效。而化合物C-G各剂型组的肺指数与模型组相近，表明化合物C-G不能有效减轻流感病毒所致肺病变。正常组无死亡，模型组有较高的死亡情况，死亡率达到53.33％。与模型组比较，化合物A/B不同剂型组有均降低病毒感染小鼠死亡率的趋势。此外，化合物A/B 针剂组降低死亡率效果更优，且优于利巴韦林和化合物C-G各剂型组。
表4
Figure RE-GDA0002536872630000131
Figure RE-GDA0002536872630000141
2.6.4小鼠血清TNF-α和IFN-γ的含量
由表5可知，乙型流感病毒感染小鼠血清中细胞因子TNF-α的含量显著高于正常组(P<0.05)，IFN-γ的含量显著低于正常组(P<0.05)。与模型组比较，化合物A/B、利巴韦林各剂型组均能显著促进抑炎因子IFN-γ的分泌和表达，抑制促炎因子TNF-α的分泌和表达(P<0.05)。化合物C-G各剂型组则不能有效降低促炎因子TNF-α水平和促进抑炎因子IFN-γ的分泌和表达。
表5
Figure RE-GDA0002536872630000142
Figure RE-GDA0002536872630000151
2.6.5小鼠肺组织中病毒载量
由表6可知，流感病毒感染小鼠肺组织中病毒载量显著高于正常组(P <0.05)。与模型组比较，化合物A/B各剂型组及利巴韦林组均能显著抑制肺部组织病毒载量(P<0.05)，且化合物A/B效果显著优于化合物C-G。
表6
Figure RE-GDA0002536872630000152
Figure RE-GDA0002536872630000161
试验例3本发明蒽醌衍生物对SARS-Cov冠状病毒及由其引起肺炎的抑制作用 3.1冠状病毒体内造模及给药
C57BL/6小鼠，随机分成90组，每组15只，分别为正常组(Normal)、模型组(Model)、化合物A/B胶囊组、利巴韦林胶囊组、化合物C-G胶囊组、化合物A/B冲剂组、利巴韦林冲剂组、化合物C-G冲剂组、化合物A/B片剂组、利巴韦林片剂组、化合物C-G片剂组、化合物A/B针剂组、利巴韦林针剂组、化合物C-G针剂组、化合物A/B喷雾组、利巴韦林喷雾组、化合物C-G喷雾组、化合物A/B缓释剂、利巴韦林缓释剂、化合物C-G缓释剂、化合物A/B控释剂、利巴韦林控释剂、化合物C-G控释剂、化合物A/B泡腾片、利巴韦林泡腾片、化合物C-G泡腾片、化合物A/B舌下含片、利巴韦林舌下含片、化合物C-G舌下含片、化合物A/B颗粒剂、利巴韦林颗粒剂、化合物C-G颗粒剂、化合物A/B 口服液、利巴韦林口服液、化合物C-G口服液组。适应性饲养2d后开始接种病毒，第1天接种冠状病毒SARS-CoV，正常组小鼠鼻腔滴注生理盐水，其余各组小鼠滴鼻接种50μL冠状病毒，24h后给药。第2到8天药物干预治疗，其中正常组和模型组小鼠以10mL/kg的体积灌服、喷雾或尾静脉注射生理盐水，利巴韦林各剂型组的小鼠灌服、鼻腔喷雾或尾静脉注射同体积的利巴韦林制剂，化合物A-G胶囊组、化合物A-G缓释剂组、化合物A-G控释剂组、化合物A-G泡腾片组、化合物A-G颗粒剂组、化合物A-G口服液组、化合物A-G冲剂组、化合物A-G片剂组灌服不同剂型的化合物A-G，化合物A-G针剂组尾静脉注射化合物A-G，化合物A-G喷雾组鼻腔喷雾化合物A-G，化合物A-G舌下含片组在麻醉状态下舌下含服同剂量的化合物A-G，各组的给药剂量均为58.5mg/kg，连续给药至第8天。每日观察各组小鼠感染病毒后全身的反应，包括毛发、活动状态、排便、摄食、呼吸等，记录小鼠每天的肛温、体质量和死亡情况。
3.2肺指数与肺指数抑制率的测定
小鼠病毒感染后第9天，处死小鼠，称体质量，取出全肺后用生理盐水洗净，用干净滤纸吸掉水分，称肺质量，计算肺指数和肺指数抑制率。
肺指数＝肺质量/体质量×100％
肺指数抑制率＝[模型组平均肺指数-给药组平均肺指数]/[模型组平均肺指数-空白对照组平均肺指数]×100％
3.3肺部病变程度的测定
观察并记录肺组织外观情况。对小鼠肺的病变程度进行分级。无病变记为 0，病变程度<25％记为1，50％>病变程度≥25％记为2，病变程度在50％～75％记为 3，病变程度>75％记为4；病变面积几乎占肺的全部记为5，计算肺病变减轻率。
肺病变减轻率＝[模型组平均肺病变-给药组平均肺病变]/[模型组平均肺病变-空白对照组平均肺病变]×100％
3.4小鼠血清细胞因子的测定
所有小鼠均摘眼球取血，血液收集于离心管中，静置30min，于低温高速离心机以4000rpm/min离心15min，收集血清于另一干净的离心管中。采用酶联免疫吸附法(ELISA)进行检测，测定血清中TNF-、IFN-γ含量，严格按照试剂盒操作说明进行。
3.5统计学分析
采用SPSS11.5软件，数据以
Figure RE-GDA0002536872630000171
表示，组间比较采用单因素方差分析， P<0.05认为有统计学意义。
3.6实施结果
3.6.1一般情况观察
正常组小鼠精神状态良好，对外界环境反应敏锐。模型组小鼠感染病毒2 天后逐渐饮食减少，尿量减少，毛松易脱落，呼吸短促，嗜睡，聚团蜷缩，畏寒发抖，活动呆板，精神萎靡。化合物A/B、利巴韦林各剂型组均能改善和减轻小鼠上述症状，且改善情况比化合物C-G各剂型组更明显。
3.6.2小鼠肺部病变程度
由表7可知，在小鼠肺部病变减轻率方面，化合物A/B各不同剂型都能在一定程度上减轻肺病变，疗效均高于利巴韦林和化合物C-G各剂型组。
3.6.3小鼠肺指数、肺指数抑制率、死亡率
由表7可知，实验建立的小鼠感染病毒模型可靠，其中化合物A/B针剂组的和其他剂型组的肺指数与模型组比较显著降低(P<0.05)，说明化合物A/B不同剂型均能减轻流感病毒所致肺病变，药物有一定疗效。而化合物C-G各剂型组的肺指数与模型组相近，表明化合物C-G不能有效减轻流感病毒所致肺病变。正常组无死亡，模型组有较高的死亡情况，死亡率达到46.67％。与模型组比较，化合物A/B不同剂型组有均降低病毒感染小鼠死亡率的趋势。此外，化合物A/B 针剂组降低死亡率效果更优，且优于利巴韦林和化合物C-G各剂型组。
表7
Figure RE-GDA0002536872630000181
Figure RE-GDA0002536872630000191
3.6.4小鼠血清TNF-α和IFN-γ的含量
由表8可知，冠状病毒感染小鼠血清中细胞因子TNF-α的含量显著高于正常组(P<0.05)，IFN-γ的含量显著低于正常组(P<0.05)。与模型组比较，化合物 A/B各剂型组及利巴韦林组均能显著促进抑炎因子IFN-γ的分泌和表达，抑制促炎因子TNF-α的分泌和表达(P<0.05)。化合物C-G各剂型组则不能有效降低促炎因子TNF-α水平和促进抑炎因子IFN-γ的分泌和表达。
表8
Figure RE-GDA0002536872630000192
Figure RE-GDA0002536872630000201
3.6.5小鼠肺组织中病毒载量
由表9可知，流感病毒感染小鼠肺组织中病毒载量显著高于正常组(P <0.05)。与模型组比较，化合物A/B各剂型组及利巴韦林组均能显著抑制肺部组织病毒载量(P<0.05)，且化合物A/B效果显著优于化合物C-G。
表9
Figure RE-GDA0002536872630000202
Figure RE-GDA0002536872630000211
试验例4本发明蒽醌衍生物对新型冠状病毒SARS-CoV-2及由其引起肺炎的抑制作用
4.1新型冠状病毒SARS-CoV-2体内造模及给药
C57BL/6小鼠，随机分成90组，每组15只，分别为正常组(Normal)、模型组(Model)、化合物A/B胶囊组、利巴韦林胶囊组、化合物C-G胶囊组、化合物A/B冲剂组、利巴韦林冲剂组、化合物C-G冲剂组、化合物A/B片剂组、利巴韦林片剂组、化合物C-G片剂组、化合物A/B针剂组、利巴韦林针剂组、化合物C-G针剂组、化合物A/B喷雾组、利巴韦林喷雾组、化合物C-G喷雾组、化合物A/B缓释剂、利巴韦林缓释剂、化合物C-G缓释剂、化合物A/B控释剂、利巴韦林控释剂、化合物C-G控释剂、化合物A/B泡腾片、利巴韦林泡腾片、化合物C-G泡腾片、化合物A/B舌下含片、利巴韦林舌下含片、化合物C-G舌下含片、化合物A/B颗粒剂、利巴韦林颗粒剂、化合物C-G颗粒剂、化合物A/B 口服液、利巴韦林口服液、化合物C-G口服液组。适应性饲养2d后开始接种病毒，第1天接种病毒，正常组小鼠鼻腔滴注生理盐水，其余各组小鼠滴鼻接种 50μLSARS-CoV-2病毒株，24h后给药。第2到8天药物干预治疗，其中正常组和模型组小鼠以10mL/kg的体积灌服、喷雾或尾静脉注射生理盐水，利巴韦林各剂型组的小鼠灌服、鼻腔喷雾或尾静脉注射同体积的利巴韦林制剂，化合物 A-G胶囊组、化合物A-G缓释剂组、化合物A-G控释剂组、化合物A-G泡腾片组、化合物A-G颗粒剂组、化合物A-G口服液组、化合物A-G冲剂组、化合物A-G 片剂组灌服不同剂型的化合物A-G，化合物A-G针剂组尾静脉注射化合物A-G，化合物A-G喷雾组鼻腔喷雾化合物A-G，化合物A-G舌下含片组在麻醉状态下舌下含化合物A-G，各组的给药剂量均为58.5mg/kg，连续给药至第8天。每日观察各组小鼠感染病毒后全身的反应，包括毛发、活动状态、排便、摄食、呼吸等，记录小鼠每天的体质量和死亡情况。
4.2肺指数与肺指数抑制率的测定
小鼠病毒感染后9天，处死小鼠，称体质量，取出全肺后用生理盐水洗净，用干净滤纸吸掉水分，称肺质量，计算肺指数和肺指数抑制率。
肺指数＝肺质量/体质量×100％
肺指数抑制率＝[模型组平均肺指数-给药组平均肺指数]/[模型组平均肺指数-空白对照组平均肺指数]×100％
4.3肺部病变程度的测定
观察并记录肺组织外观情况。对小鼠肺的病变程度进行分级。无病变记为 0，病变程度<25％记为1，50％>病变程度≥25％记为2，病变程度在50％～75％记为 3，病变程度>75％记为4；病变面积几乎占肺的全部记为5，计算肺病变减轻率。
肺病变减轻率＝[模型组平均肺病变-给药组平均肺病变]/[模型组平均肺病变-空白对照组平均肺病变]×100％
4.4小鼠血清细胞因子的测定
所有小鼠均摘眼球取血，血液收集于离心管中，静置30min，于低温高速离心机以4000rpm/min离心15min，收集血清于另一干净的离心管中。采用酶联免疫吸附法(ELISA)进行检测，测定血清中TNF-α、IFN-γ含量，严格按照试剂盒操作说明进行。
4.5统计学分析
采用SPSS11.5软件，数据以
Figure RE-GDA0002536872630000221
表示，组间比较采用单因素方差分析， P<0.05认为有统计学意义。
4.6实施结果
4.6.1一般情况观察
正常组小鼠精神状态良好，对外界环境反应敏锐。模型组小鼠感染病毒2 天后逐渐饮食减少，尿量减少，毛松易脱落，呼吸短促，嗜睡，聚团蜷缩，畏寒发抖，活动呆板，精神萎靡。化合物A/B、利巴韦林各剂型组均能改善和减轻小鼠上述症状，且改善情况比化合物C-G各剂型组更明显。
4.6.2小鼠肺部病变程度
由表10可知，在小鼠肺病变减轻率方面，化合物A/B各不同剂型都能在一定程度上减轻肺病变，疗效均高于利巴韦林和化合物C-G各剂型组。
4.6.3小鼠肺指数、肺指数抑制率、死亡率
由表10可知，实验建立的小鼠感染病毒模型可靠，其中化合物A/B针剂组的和其他剂型组的肺指数与模型组比较显著降低(P<0.05)，说明化合物A/B不同剂型均能减轻流感病毒所致肺病变，药物有一定疗效。而化合物C-G各剂型组的肺指数与模型组相近，表明化合物C-G不能有效减轻流感病毒所致肺病变。正常组无死亡，模型组有较高的死亡情况，死亡率达到60.00％。与模型组比较，化合物A/B不同剂型组有均降低病毒感染小鼠死亡率的趋势。此外，化合物A/B 针剂组降低死亡率效果更优，且优于利巴韦林和化合物C-G各剂型组。
表10
Figure RE-GDA0002536872630000231
4.6.4小鼠血清TNF-α和IFN-γ的含量
由表11可知，新型冠状病毒SARS-CoV-2感染小鼠血清中细胞因子TNF-α的含量显著高于正常组(P<0.05)，IFN-γ的含量显著低于正常组(P<0.05)。与模型组比较，化合物A/B及利巴韦林各剂型组均能显著促进抑炎因子IFN-γ的分泌和表达，抑制促炎因子TNF-α的分泌和表达(P<0.05)。化合物C-G各剂型组则不能有效抑制促炎因子TNF-α水平和促进抑炎因子IFN-γ的分泌和表达。
表11
Figure RE-GDA0002536872630000241
Figure RE-GDA0002536872630000251
4.6.5小鼠肺组织中病毒载量
由表12可知，流感病毒感染小鼠肺组织中病毒载量显著高于正常组(P <0.05)。与模型组比较，化合物A/B各剂型组及利巴韦林组均能显著抑制肺部组织病毒载量(P<0.05)，且化合物A/B效果显著优于化合物C-G。
表12
Figure RE-GDA0002536872630000252
Figure RE-GDA0002536872630000261
试验例5本发明蒽醌衍生物对HIV病毒及由其引起肺炎的抑制作用
5.1HIV病毒体内造模及给药
C57BL/6小鼠，随机分成90组，每组15只，分别为正常组(Normal)、模型组(Model)、化合物A/B胶囊组、齐多夫定胶囊组、化合物C-G胶囊组、化合物A/B冲剂组、齐多夫定冲剂组、化合物C-G冲剂组、化合物A/B片剂组、齐多夫定片剂组、化合物C-G片剂组、化合物A/B针剂组、齐多夫定针剂组、化合物C-G针剂组、化合物A/B喷雾组、齐多夫定喷雾组、化合物C-G喷雾组、化合物A/B缓释剂、齐多夫定缓释剂、化合物C-G缓释剂、化合物A/B控释剂、齐多夫定控释剂、化合物C-G控释剂、化合物A/B泡腾片、齐多夫定泡腾片、化合物C-G泡腾片、化合物A/B舌下含片、齐多夫定舌下含片、化合物C-G舌下含片、化合物A/B颗粒剂、齐多夫定颗粒剂、化合物C-G颗粒剂、化合物A/B 口服液、齐多夫定口服液、化合物C-G口服液组。适应性饲养2d后开始接种病毒。正常组小鼠鼻腔滴注生理盐水，其余各组在重度联合免疫缺陷小鼠上接种新生儿胸腺、淋巴结后，直接在胸腺、淋巴结接种HIV-1，24h后给药。第2到 8天药物干预治疗，其中正常组和模型组小鼠以10mL/kg的体积灌服、喷雾或尾静脉注射生理盐水，齐多夫定各剂型组的小鼠灌服、鼻腔喷雾或尾静脉注射同体积的齐多夫定制剂，化合物A-G胶囊组、化合物A-G缓释剂组、化合物A-G 控释剂组、化合物A-G泡腾片组、化合物A-G颗粒剂组、化合物A-G口服液组、化合物A-G冲剂组、化合物A-G片剂组灌服不同剂型的化合物A-G，化合物A-G 针剂组尾静脉注射化合物A-G，化合物A-G喷雾组鼻腔喷雾化合物A-G，化合物A-G舌下含片组在麻醉状态下舌下含化合物A-G，各组给药剂量均为58.5mg/kg。连续给药至第8天。每日观察各组小鼠感染病毒后全身的反应，包括毛发、活动状态、排便、摄食、呼吸等，记录小鼠每天的体质量和死亡情况。
5.2肺指数与肺指数抑制率的测定
小鼠病毒感染后第9天，处死小鼠，称体质量，取出全肺后用生理盐水洗净，用干净滤纸吸掉水分，称肺质量，计算肺指数和肺指数抑制率。
肺指数＝肺质量/体质量×100％
肺指数抑制率＝[模型组平均肺指数-给药组平均肺指数]/[模型组平均肺指数-空白对照组平均肺指数]×100％
5.3肺部病变程度的测定
观察并记录肺组织外观情况。对小鼠肺的病变程度进行分级。无病变记为 0，病变程度<25％记为1，50％>病变程度≥25％记为2，病变程度在50％～75％记为 3，病变程度>75％记为4；病变面积几乎占肺的全部记为5，计算肺病变减轻率。、
肺病变减轻率＝[模型组平均肺病变-给药组平均肺病变]/[模型组平均肺病变-空白对照组平均肺病变]×100％
5.4小鼠血清细胞因子的测定
所有小鼠均麻醉眼球取血，血液收集于离心管中，静置30min，于低温高速离心机以4000rpm/min离心15min，收集血清于另一干净的离心管中。采用酶联免疫吸附法(ELISA)进行检测，测定血清中TNF-α、IFN-γ含量，严格按照试剂盒操作说明进行。
5.5统计学分析
采用SPSS11.5软件，数据以
Figure RE-GDA0002536872630000271
表示，组间比较采用单因素方差分析， P<0.05认为有统计学意义。
5.6实施结果
5.6.1一般情况观察
正常组小鼠精神状态良好，对外界环境反应敏锐。模型组小鼠感染病毒2 天后逐渐饮食减少，尿量减少，毛松易脱落，呼吸短促，嗜睡，聚团蜷缩，畏寒发抖，活动呆板，精神萎靡。化合物A/B、齐多夫定各剂型组均能改善和减轻小鼠上述症状，且改善情况比化合物C-G各剂型组更明显。
5.6.2小鼠肺部病变程度
由表13可知，在小鼠肺部病变减轻率方面，化合物A/B各不同剂型都能在一定程度上减轻肺病变，疗效均高于齐多夫定和化合物C-G各剂型组。
5.6.3小鼠肺指数、肺指数抑制率、死亡率
由表13可知，实验建立的小鼠感染病毒模型可靠，其中化合物A/B针剂组的和其他剂型组的肺指数与模型组比较显著降低(P<0.05)，而化合物C-G各剂型组的肺指数与模型组相近，说明化合物A/B不同剂型均能减轻流感病毒所致肺病变，药物有一定疗效，化合物C-G不能减轻流感病毒所致肺病变。正常组无死亡，模型组有较高的死亡情况，死亡率达到60.00％。与模型组比较，化合物A/B不同剂型组有均降低病毒感染小鼠死亡率的趋势。此外，化合物A/B针剂组降低死亡率效果更优，且优于齐多夫定和化合物C-G各剂型组。
表13
Figure RE-GDA0002536872630000281
5.6.4小鼠血清TNF-α和IFN-γ的含量
由表14可知，HIV病毒感染小鼠血清中细胞因子TNF-α的含量显著高于正常组(P<0.05)，IFN-γ的含量显著低于正常组(P<0.05)。与模型组比较，化合物A/B及利巴韦林各剂型组均能显著促进抑炎因子IFN-γ的分泌和表达，抑制促炎因子TNF-α的分泌和表达(P<0.05)。化合物C-G各剂型组不能有效抑制促炎因子TNF-α水平和促进抑炎因子IFN-γ的分泌和表达。
表14
Figure RE-GDA0002536872630000291
5.6.5小鼠肺组织中病毒载量
由表15可知，HIV病毒感染小鼠肺组织中病毒载量显著高于正常组(P <0.05)。与模型组比较，化合物A/B、利巴韦林各剂型组均能显著降低肺部组织病毒载量(P<0.05)，且化合物A/B的效果显著优于化合物C-G。
表15
Figure RE-GDA0002536872630000301
Figure RE-GDA0002536872630000311
需要说明的是，本说明书中描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例以及不同实施例的特征进行结合和组合。

Claims (4)

1.式Ⅰ所示的化合物或其盐在制备抗病毒药物和/或防治病毒性肺炎的药物中的用途：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式Ⅰ；
所述的药物是以式Ⅰ所示的化合物或其盐为活性成分，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分，制备而成的制剂；所述的制剂选自颗粒剂、胶囊剂、冲剂、口服液、泡腾片、鼻腔黏膜给药制剂或口腔黏膜给药制剂；所述的病毒为冠状病毒；所述的冠状病毒为SARS-CoV和/或SARS-CoV-2。
2.式Ⅱ所示的化合物或其盐在制备抗病毒药物和/或防治病毒性肺炎的药物中的用途：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式Ⅱ；
所述的药物是以式Ⅱ所示的化合物或其盐为活性成分，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分，制备而成的制剂；所述的制剂选自颗粒剂、胶囊剂、冲剂、口服液、泡腾片、鼻腔黏膜给药制剂或口腔黏膜给药制剂；所述的病毒为冠状病毒；所述的冠状病毒为SARS-CoV和/或SARS-CoV-2。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征是：满足以下至少一项：
所述的药物降低肺指数；
所述的药物减轻肺部病变；
所述的药物降低病毒感染的死亡率；
所述的药物提高血清中IFN-γ水平；
所述的药物降低血清中TNF-α水平；
所述的药物降低肺部病毒载量。
4.如权利要求1或2所述的用途，其特征是：所述的制剂为鼻腔喷雾剂。
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