CN113105469B - 一种三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物及用途 - Google Patents
一种三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113105469B CN113105469B CN202110394472.XA CN202110394472A CN113105469B CN 113105469 B CN113105469 B CN 113105469B CN 202110394472 A CN202110394472 A CN 202110394472A CN 113105469 B CN113105469 B CN 113105469B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- ethyl acetate
- furo
- nmr
- column chromatography
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
- C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
本发明涉及该类化合物以氰基乙酸乙酯和和不同取代基的氯丙酮为初始原料，在乙醇钠的作用下生成氰基乙酯化合物，然后在三氟乙酸的作用下分子内合环生成呋喃类化合物，再在三氯氧磷的作用下，分别与2‑吡咯烷酮、戊内酰胺和己内酰胺反应成环，得呋喃并[2,3‑d]嘧啶酮化合物，然后在五硫化二磷的作用下进行氧硫交换得到呋喃并[2,3‑d]嘧啶硫酮类化合物。并将得到的54种三环呋喃并[2,3‑d]嘧啶酮类化合物以DOX的阳性对照，对Hela宫颈癌细胞、MCF‑7乳腺癌细胞及A549肺癌细胞的抑制活性，结果显示：化合物C11，C17对Hela宫颈癌细胞有抑制活性；化合物D5，D7对A549肺癌细胞有抑制活性；化合物C14对MCF‑7乳腺癌细胞有抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物及用途，该类化合物经细胞活性筛选结果表明：有2个化合物对Hela宫颈癌细胞有抑制活性；有1个化合物对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性；有2个化合物对A549肺癌细胞有抑制活性。
背景技术
据世界卫生组织(WHO)统计资料表明，全世界癌症每年发病约1000万人，死亡约700万人，我国癌症年发病人数在120万左右，每年死于癌症的人数高达90万人以上[1,2]，已成为仅次于心血管病的人类第二杀手。虽然化学合成的抗癌药多半也对人体的正常细胞产生毒副作用。但从天然动、植物中寻找毒性低、疗效高的抗癌活性成分的报道较少，所以，化学合成的抗癌药仍是近年国内、外科学工作者研究的热点之一。
杂环化合物是一类具有良好生物活性的化合物，在药物化学中占据着非常重要的地位[3-7]。由于氮元素和生命有着极为深刻的联系，绝大部分含氮的杂环化合物具有高效、低毒、环境相容性好的特点，是一类不可替代的生源性医药，已成为药物研发的主流。因此，许多药物分子以含氮杂环作为母体来进行设计与筛选。
呋喃并嘧啶类化合物具有许多独特的性能和生物活性，如抗病毒[9-11]、抗菌[12,13]、抗肿瘤[14,15]等活性。呋喃并嘧啶是一种融合的杂环环化合物。在结构上，它们是嘌呤的生物等体，在各个方面发挥药理作用。在不同的疾病中起着重要的作用。我们期望发现具有广谱、高效、低毒和优良药动学性能的新型三环呋喃并嘧啶类化合物。
从呋喃并嘧啶类衍生物的生物活性可以看出，寻找和探索这些化合物的合成方法对于寻找新医药等先导化合物具有较大的理论和应用价值。
近期，本课题组以常见的试剂为起始原料，经三到四步反应合成了54种新型三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物，并研究了这些化合物在抗肿瘤药物中的用途，活性筛选结果表明：有2个化合物对Hela宫颈癌细胞有抑制活性；有1个化合物对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性；有2个化合物对A549肺癌细胞有抑制活性。
参考文献：
[1]周勇义,郭启华,古学新.抗癌药物研究动态简介[J].化学教育,2004,5:10-13.
[2]叶幼珠.试谈我国抗癌药物发展态势[J].海峡药学,1995,3(7):63-64.
[3]Huang,J.M.；et al.Studies of a-Thiocarbonyl Phosphonic AcidDerivative Quinazolone Analogues Containing Phosphorus.Chem.J,Chin,Univ.2000,8(21),1216-1220.
[4]2Bai,Z.S.；Wang,D.X.Heterocyclic Compounds Genetic EngineeringandPesticides in21 Century.Pesticides 1998,37(6),2-6.
[5]Feng,K.S.；Chen,R.Y.；et al.Synthesis and Structure of3,4-Dipheny-3-diazaphos-pholidin-2-thione-4-oxides Sulfides.Chem.J.Chin,Univ.1993,14(9),1244-1249.
[6]Zhang,C X.；Zhan,Z.B.；et al Synthesis of Cyclic Glycerophospho-lipidConjugates of Adenosine.Chem.J.Chin.Univ.199,19(6),913-916.
[7]Zhou,J；et al.Synthesis and Herbicidal Activity ofl-Aryl-2-phenyl-3-methyl-3-isopropyl-1,4,2-diazaphosp-holidin-5-one-2-oxides.Chem,J.Chin,Univ,1999,20(7),1058-1062.
[8]Aziz,M.A.；Serya,R.A.T.；Lasheen,D.S.；Abouzid,K.A.M.,Furo[2,3-d]pyrimidine based derivatives as kinase inhibitors and anticanceragents.Future Journal of Pharmaceutical Sciences 2016,2(1),1-8.
[9]Janeba,Z.；
A.；Pohl,R.；Snoeck,R.；Andrei,G.；De Clercq,E.；Balzarini,J.,Synthesis and biological evaluation of acyclic nucleotideanalogues with afuro[2,3-d]pyrimidin-2(3H)-one base.Canadian Journal ofChemistry 2010,88(7),628-638.
[10]Robins,M.J.；Nowak,I.；Rajwanshi,V.K.；Miranda,K.；Cannon,J.F.；Peterson,M.A.；Andrei,G.；Snoeck,R.；De Clercq,E.；Balzarini,J.,SynthesisandAntiviral Evaluation of 6-(Alkyl-heteroaryl)furo[2,3-d]pyrimidin-2(3H)-oneNucleosides and Analogues with Ethynyl,Ethenyl,and Ethyl Spacers at C6 oftheFuropyrimidine Core.Journal of Medicinal Chemistry 2007,50(16),3897-3905.
[11]McGuigan,C.；Barucki,H.；Blewett,S.；Carangio,A.；Erichsen,J.T.；Andrei,G.；Snoeck,R.；De Clercq,E.；Balzarini,J.,Highly Potent and SelectiveInhibitionof Varicella-Zoster Virus by Bicyclic Furopyrimidine NucleosidesBearing an Aryl SideChain.Journal of Medicinal Chemistry 2000,43(26),4993-4997.
[12]Bhuiyan,M.M.H.；Rahman,K.M.M.；Hossain,M.K.；Rahim,M.A.；Hossain,M.I.,Fused Pyrimidines.Part 2.Synthesis and Antimicrobial Activity ofSomeFuro[3,2-e]imidazo[1,2-c]pyrimidines and Furo[2,3-d]pyrimidines.ChemInform 2006,37(16).
[13]Bhuiyan,M.M.H.；Hossain,M.I.,Synthesis and AntimicrobialActivitiesof Some New Thieno and Furopyrimidine Derivatives.Journal ofScientific Research 2009,1(2),317-325.
[14]Gangjee,A.；Devraj,R.；McGuire,J.J.；Kisliuk,R.L.；Queener,S.F.；Barrows,L.R.,Classical and Nonclassical Furo[2,3-d]pyrimidines asNovelAntifolates:Synthesis and Biological Activities.Journal of MedicinalChemistry 1994,37(8),1169-1176.
[15]Pyo,J.I.；Lee,S.H.；Cheong,C.S.,A facile synthesis of somesubstituted furopyrimidine derivatives.Journal of Heterocyclic Chemistry2006,43(4),1129-1133.
本发明在国内外有关专利、文献的综合分析的基础上，对三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物进行全合成，并进行简单的改造和修饰，将含不同取代基的甲基、苯基引入到三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物分子中，以期提高其成药性，并研究了这些化合物对Hela宫颈癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞、A549肺癌细胞的抑制活性，以期发现疗效显著、靶点明确的抗肿瘤活性的候选药物。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物及用途。该类化合物以氰基乙酸乙酯和和不同取代基的氯丙酮为初始原料，在乙醇钠的作用下生成氰基乙酯化合物，然后在三氟乙酸的作用下分子内合环生成呋喃类化合物，再在三氯氧磷的作用下，分别与2-吡咯烷酮、戊内酰胺和己内酰胺反应成环，得呋喃并[2,3-d]嘧啶酮化合物，然后在五硫化二磷的作用下进行氧硫交换得到呋喃并[2,3-d]嘧啶硫酮类化合物。并将得到的54种三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物对Hela宫颈癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞及A549肺癌细胞的抑制活性，结果显示：化合物C11，C17对Hela宫颈癌细胞有抑制活性；化合物D5，D7对A549肺癌细胞有抑制活性；化合物C14对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性。
本发明所述的一种三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物，该类化合物的结构如下所示：
其中：
化合物C-1为2-甲基-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物C-2为2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物C-3为2-甲基-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮；
化合物C-4为2,3-二甲基-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物C-5为2,3-二甲基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物C-6为2,3-二甲基-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮；
化合物C-7为2-苯基-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物C-8为2-苯基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物C-9为2-苯基-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮；
化合物C-10为2-(4-氟苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物C-11为2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物C-12为2-(4-氟苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮；
化合物C-13为2-(4-氯苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物C-14为2-(4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物C-15为2-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮；
化合物C-16为2-(4-溴苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物C-17为2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物C-18为2-(4-溴苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮；
化合物C-19为2-(4-甲基苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物C-20为2-(4-甲基苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物C-21为2-(4-甲基苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮；
化合物C-22为2-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物C-23为2-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物C-24为2-(4-甲氧基苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮；
化合物C-25为2-(4-三氟甲基苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；
化合物C-26为2-(4-三氟甲基苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物C-27为2-(4-三氟甲基苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮；
化合物D-1为2-甲基-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-硫酮；
化合物D-2为2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮；
化合物D-3为2-甲基-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-硫酮；
化合物D-4为2,3-二甲基-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-硫酮；
化合物D-5为2,3-二甲基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮；
化合物D-6为2,3-二甲基-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-硫酮；
化合物D-7为2-苯基-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-硫酮；
化合物D-8为2-苯基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮；
化合物D-9为2-苯基-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-硫酮；
化合物D-10为2-(4-氟苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-硫酮；
化合物D-11为2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮；
化合物D-12为2-(4-氟苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-硫酮；
化合物D-13为2-(4-氯苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-硫酮；
化合物D-14为2-(4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮；
化合物D-15为2-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-硫酮；
化合物D-16为2-(4-溴苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-硫酮；
化合物D-17为2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮；
化合物D-18为2-(4-溴苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-硫酮；
化合物D-19为2-(4-甲基苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-硫酮；
化合物D-20为2-(4-甲基苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮；
化合物D-21为2-(4-甲基苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-硫酮；
化合物D-22为2-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-硫酮；
化合物D-23为2-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮；
化合物D-24为2-(4-甲氧基苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-硫酮；
化合物D-25为2-(4-三氟甲基苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-硫酮；
化合物D-26为2-(4-三氟甲基苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮；
化合物D-27为2-(4-三氟甲基苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-硫酮。
所述的三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物中的C1-C27和D1-D27在制备抗肿瘤药物中的用途。
所述化合物C11，C17对Hela宫颈癌细胞有抑制活性；化合物D5，D7对A549肺癌细胞有抑制活性；化合物C14对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性。
本发明所述的一种三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物，其合成路线如下：
本发明所述的三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物及用途，其中三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物的制备方法，按下列步骤进行：
化合物A1-A9的制备：
在温度0℃条件下，将溶有乙醇钠30g,0.44mol的乙醇溶液加入到氰基乙酸乙酯50g,0.44mol中，温度0℃搅拌30分钟后，滴加不同取代基的氯丙酮0.30mol，用高锰酸钾显色，室温反应至原料全部消失，将反应液浓缩，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，分别得到化合物A1-A9，无需纯化直接用于下一步；
化合物B1-B9的制备：
将得到的化合物A1-A950mmol溶解在50mL的三氟乙酸，用高锰酸钾显色，室温反应至原料全部消失，将反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥，无水硫酸钠干燥，再浓缩，分别得到化合物B1-B9，无需纯化直接用于下一步；
化合物C1-C27的制备：
将得到的化合物B1-B910mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并分别加入2-吡咯烷酮1.02g,12mmol，戊内酰胺1.19g,12mmol，己内酰胺1.36g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1-2:1-2的石油醚:乙酸乙酯，分别得到化合物C1-C27；
化合物D1-D27的制备：
将得到的化合物C1-C27(1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤,用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1-3:1的石油醚:乙酸乙酯，分别得到化合物D1-D27。
具体实施方式
依据实施例对本发明进一步说明，但本发明不仅限于这些实施例；
试剂：所有试剂均为市售的分析纯；
实施例1
制备化合物A1-A9的制备：
在温度0℃条件下，将溶有乙醇钠30g,0.44mol的乙醇溶液加入到氰基乙酸乙酯50g,0.44mol中，温度0℃搅拌30分钟后，滴加不同取代基的氯丙酮0.30mol，室温反应至原料全部消失，反应液浓缩，盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，无水硫酸钠干燥，再浓缩，分别得到化合物A1-A9。
实施例2
制备化合物B1-B9的制备：
将实施例1得到的化合物A1-A950mmol溶解在50mL的三氟乙酸，室温反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤,用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，分别得到化合物B1-B9。
实施例3
制备化合物C1：
将实施例2得到的化合物B11.69g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入2-吡咯烷酮1.02g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C1为2-甲基-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：4％，淡黄色油状物；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.46(s,1H),4.19(t,J＝7.4Hz,2H),3.18(t,J＝8.0Hz,2H),2.40(s,3H),2.35–2.26(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.08,159.86,157.83,151.54,106.41,101.57,46.76,32.27,19.70,13.93.HRMS(ESI):calcd for C10H10N2O2[M+H]+:191.0821,found:191.0814。
实施例4
制备化合物C2：
将实施例2得到的化合物B1(1.69g,10mmol)溶解在20mL的无水二氧六环中，加入戊内酰胺(1.19g,12mmol)，然后缓慢滴加三氯氧磷(1.40mL,15mmol)，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C2为2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产率：12％，淡黄色油状物；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.45(s,1H),4.06(t,J＝6.1Hz,2H),2.99(t,J＝6.7Hz,2H),2.39(s,3H),2.02–1.90(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.20,159.11,155.63,151.19,105.84,101.57,42.42,31.77,22.10,19.19,13.86.HRMS(ESI):calcd forC11H12N2O2[M+H]+:205.0977,found:205.0972。
实施例5
制备化合物C3：
将实施例2得到的化合物B1(1.69g,10mmol)溶解在20mL的无水二氧六环中，加入己内酰胺(1.36g,12mmol)，然后缓慢滴加三氯氧磷(1.40mL,15mmol)，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C3为2-甲基-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮，产率：4％，淡黄色油状物；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.42(s,1H),4.37(t,J＝4.4Hz,2H),3.04(t,J＝6.0Hz,2H),2.37(s,3H),1.87–1.71(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.87,160.44,158.84,151.43,105.78,101.81,42.68,37.46,29.58,27.53,25.01.HRMS(ESI):calcd forC12H14N2O2[M+H]+:219.1134,found:219.1127。
实施例6
制备化合物C4：
将实施例2得到的化合物B21.83g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入2-吡咯烷酮1.02g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C4为2,3-二甲基-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：19％，淡黄色固体，m.p.141-142℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.16(t,J＝7.3Hz,2H),3.15(t,J＝8.0Hz,2H),2.34–2.26(m,5H),2.24(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.18,159.61,158.57,146.50,111.67,106.24,46.47,32.26,19.70,11.28,8.84.HRMS(ESI):calcd for C12H12N2O2[M+H]+:205.0977,found:205.0970。
实施例7
制备化合物C5：
将实施例2得到的化合物B2 1.83g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入戊内酰胺1.19g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C5为2,3-二甲基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产率：21％，淡黄色固体，m.p.139-140℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.03(t,J＝5.9Hz,2H),2.96(t,J＝6.5Hz,2H),2.29(s,3H),2.25(s,3H),2.03–1.87(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.29,159.82,155.34,146.11,111.57,105.69,42.01,31.77,22.15,19.24,11.25,8.86.HRMS(ESI):calcd forC14H14N2O2[M+H]+:219.1134,found:219.1126。
实施例8
制备化合物C6：
将实施例2得到的化合物B2 1.83g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入己内酰胺1.36g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C6为2,3-二甲基-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮，产率：5％，淡黄色油状物；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.36(t,J＝4.8Hz,2H),3.03(t,J＝6.3,3.8Hz,2H),2.28(s,3H),2.24(s,3H),1.87–1.72(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.02,160.17,159.60,146.43,111.80,105.60,42.26,37.48,29.62,27.60,25.09,11.26,8.77.HRMS(ESI):calcdfor C16H16N2O2[M+H]+:233.1290,found:233.1284。
实施例9
制备化合物C7：
将实施例2得到的化合物B3 2.31g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入2-吡咯烷酮1.02g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C7为2-苯基-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：60％，淡黄色固体，m.p.217-218℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.4Hz,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(s,1H),4.23(t,J＝7.4Hz,2H),3.23(t,J＝8.0Hz,2H),2.39–2.30(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.28,160.85,157.85,152.34,129.45,128.88,128.59,124.30,107.36,100.25,46.87,32.43,19.67.HRMS(ESI):calcd for C15H13N2O2[M+H]+:253.0977,found:253.0969。
实施例10
制备化合物C8：
将实施例2得到的化合物B3 2.31g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入戊内酰胺1.19g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C8为2-苯基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产率：42％，淡黄色固体，m.p.198-199℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.4Hz,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(s,1H),4.09(t,J＝6.1Hz,2H),3.05(t,J＝6.7Hz,2H),2.07–1.92(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.37,159.17,156.68,151.97,129.49,128.87,128.55,124.33,106.74,100.34,42.57,31.94,22.09,19.19.HRMS(ESI):calcd for C16H15N2O2[M+H]+:267.1134,found:267.1126。
实施例11
制备化合物C9：
将实施例2得到的化合物B3 2.31g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入己内酰胺1.36g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C9为2-苯基-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮，产率：52％，淡黄色固体，m.p.200-201℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.2Hz,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.09(s,1H),4.43(t,J＝4.8Hz,2H),3.10(t,J＝4.9Hz,2H),1.91–1.84(m,4H),1.83–1.76(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.02,161.45,158.94,152.24,129.41,128.87,128.58,124.31,106.73,100.56,42.86,37.66,29.60,27.52,24.99.HRMS(ESI):calcd for C17H17N2O2[M+H]+:281.1290,found:281.1281。
实施例12
制备化合物C10：
将实施例2得到的化合物B4 2.49,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入2-吡咯烷酮1.02g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C10为2-(4-氟苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：20％，淡黄色固体，m.p.215.2-217.0℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(dd,J＝8.8,5.3Hz,2H),7.12(t,J＝8.7Hz,2H),7.03(s,1H),4.23(t,J＝7.4Hz,2H),3.22(t,J＝8.0Hz,2H),2.40–2.29(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.24/164.04,161.57,160.89,157.78,151.44,126.21,126.12,125.80,116.11,115.89,107.32,99.92,46.86,32.40,19.63.HRMS(ESI):calcd for C15H11FN2O2[M+H]+:271.0833,found:271.0872。
实施例13
制备化合物C11：
将实施例2得到的化合物B4 2.49,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入戊内酰胺1.19g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C11为2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产率：36％，淡黄色固体，m.p.205.2-206.0℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(dd,J＝8.9,5.3Hz,2H),7.12(t,J＝8.7Hz,2H),7.01(s,1H),4.09(t,J＝6.1Hz,2H),3.03(t,J＝6.7Hz,2H),2.07–1.91(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.05,163.37,161.58,159.13,156.76,151.09,126.25,126.17,125.83,116.13,115.91,106.72,100.03,42.61,31.94,22.07,19.17.HRMS(ESI):calcd for C16H13FN2O2[M+H]+:285.1039,found:285.1030。
实施例14
制备化合物C12：
将实施例2得到的化合物B4 2.49,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入己内酰胺1.36g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C12为2-(4-氟苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮，产率：53％，淡黄色固体，m.p.199.6-200.3℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77–7.69(m,2H),7.17–7.07(m,2H),7.01(d,1H),4.42(t,J＝4.6Hz,2H),3.10(d,J＝4.2Hz,2H),1.92–1.75(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.06,163.06,161.59/161.52,158.88,151.38,126.26,126.18,125.83,125.80,116.13,115.91,106.74,100.28,100.26,42.89,37.66,29.59,27.54,25.00.HRMS(ESI):calcd forC17H15FN2O2[M+H]+:299.1196,found:299.1184。
实施例15
制备化合物C13：
将实施例2得到的化合物B5 2.66g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入2-吡咯烷酮1.02g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C13为2-(4-氯苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：9％，淡黄色固体，m.p.267.4-268.8℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),7.07(s,1H),4.22(t,J＝7.4Hz,2H),3.22(t,J＝8.0Hz,2H),2.39–2.29(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.29,161.12,157.68,151.15,134.30,129.08,127.89,125.45,107.29,100.69,46.86,32.41,19.60.HRMS(ESI):calcd for C15H12ClN2O2[M+H]+:287.0587,found:287.0577。
实施例16
制备化合物C14：
将实施例2得到的化合物B5 2.66g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入戊内酰胺1.19g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C14为2-(4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产率：7％，淡黄色固体，m.p.235.8-236.6℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.07(s,1H),4.08(t,J＝6.1Hz,2H),3.03(t,J＝6.7Hz,2H),2.07–1.91(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.42,159.05,156.99,150.82,134.31,129.12,127.97,125.52,106.69,100.82,42.61,31.95,22.06,19.15.HRMS(ESI):calcd for C16H14ClN2O2[M+H]+:301.0744,found:301.0735。
实施例17
制备化合物C15：
将实施例2得到的化合物B5 2.66g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入己内酰胺1.36g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C15为2-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮，产率：12％，淡黄色固体，m.p.219.0-221.0℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),7.06(s,1H),4.42(t,J＝4.6Hz,2H),3.10(t,J＝4.6Hz,2H),1.92–1.75(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.14,161.77,158.84,151.14,134.37,129.14,127.95,125.54,106.73,101.07,42.91,37.67,29.57,27.52,24.98.HRMS(ESI):calcd for C17H16ClN2O2[M+H]+:315.0900,found:315.0890。
实施例18
制备化合物C16：
将实施例2得到的化合物B6 3.10g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入2-吡咯烷酮1.02g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C16为2-(4-溴苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：17％，淡黄色固体，m.p.252.0-252.9℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(s,1H),4.22(t,J＝7.4Hz,2H),3.22(t,J＝8.0Hz,2H),2.40–2.28(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.35,161.20,157.71,151.21,132.06,128.36,125.72,122.53,107.34,100.84,46.91,32.46,19.64.HRMS(ESI):calcd for C15H11BrN2O2[M+H]+:331.0082,found:331.0073。
实施例19
制备化合物C17：
将实施例2得到的化合物B6 3.10g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入戊内酰胺1.19g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C17为2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产率：12％，淡黄色固体，m.p.226.6-227.1℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(d,J＝8.6Hz,2H),7.09(s,1H),4.09(t,J＝6.1Hz,2H),3.03(t,J＝6.7Hz,2H),2.07–1.92(m,5H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.45,159.05,157.04,150.85,132.07,128.41,125.76,122.51,106.71,100.94,42.61,31.97,22.06,19.16.HRMS(ESI):calcd for C16H14BrN2O2[M+H]+:345.0239,found:345.0228。
实施例20
制备化合物C18：
将实施例2得到的化合物B6 3.10g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入己内酰胺1.36g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C18为2-(4-溴苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮，产率：13％，淡黄色固体，m.p.224.3-224.5℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(s,1H),4.42(t,J＝4.8Hz,2H),3.10(d,J＝4.8Hz,2H),1.92–1.75(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.13,161.81,158.82,151.17,132.07,128.36,125.77,122.56,106.73,101.18,42.92,37.66,29.57,27.51,24.97.HRMS(ESI):calcd for C16H14BrN2O2[M+H]+:359.0359,found:359.0390。
实施例21
制备化合物C19：
将实施例2得到的化合物B7 2.45g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入2-吡咯烷酮1.02g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C19为2-(4-甲基苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：75％，淡黄色固体，m.p.249.6-250.8℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,1H),4.22(t,J＝7.2Hz,2H),3.22(t,J＝8.0Hz,2H),2.38(s,3H),2.36–2.28(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.04,160.57,157.84,152.62,138.69,129.55,126.68,124.25,107.35,99.42,46.85,32.37,21.36,19.65.HRMS(ESI):calcd for C16H15N2O2[M+H]+:267.1134,found:267.1125。
实施例22
制备化合物C20：
将实施例2得到的化合物B7 2.45g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入戊内酰胺1.19g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C20为2-(4-甲基苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产率：43％，淡黄色固体，m.p.214.4-216.4℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(s,1H),4.07(t,J＝6.1Hz,2H),3.03(t,J＝6.7Hz,2H),2.36(s,3H),2.04–1.89(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.93,159.05,156.40,152.25,138.65,129.53,126.66,124.26,106.72,99.47,42.57,31.79,22.03,21.35,19.11.HRMS(ESI):calcd for C17H17N2O2[M+H]+:281.1290,found:281.1281。
实施例23
制备化合物C21：
将实施例2得到的化合物B7 2.45g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入己内酰胺1.36g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C21为2-(4-甲基苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮，产率：44％，淡黄色固体，m.p.172.2-173.6℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),7.02(s,1H),4.45–4.38(m,2H),3.15–3.07(m,2H),2.38(s,3H),1.91–1.75(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.64,161.19,158.85,152.61,138.72,129.55,126.65,124.30,106.78,99.74,42.86,37.49,29.57,27.49,24.97,21.36.HRMS(ESI):calcd for C18H19N2O2[M+H]+:295.1447,found:295.1438。
实施例24
制备化合物C22：
将实施例2得到的化合物B8 2.61g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入2-吡咯烷酮1.02g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C22为2-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：6％，淡黄色固体，m.p.215.4-216.4℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.9Hz,2H),7.00–6.93(m,3H),4.22(t,J＝7.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.21(t,J＝8.0Hz,2H),2.33(p,J＝7.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.95,160.30,159.95,157.85,152.51,125.82,122.28,114.32,107.43,98.46,55.36,46.84,32.36,19.67.HRMS(ESI):calcd for C16H15N2O3[M+H]+:283.1083,found:283.1075。
实施例25
制备化合物C23：
将实施例2得到的化合物B8 2.61g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入戊内酰胺1.19g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C23为2-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产率：9％，淡黄色固体，m.p.193.2-194.6℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.00–6.91(m,3H),4.09(t,J＝6.1Hz,2H),3.85(s,3H),3.05(t,J＝6.7Hz,2H),2.06–1.91(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.03,159.93,159.16,156.11,152.12,125.84,122.31,114.32,106.81,98.51,77.32,55.36,42.55,31.86,22.07,19.17.HRMS(ESI):calcd for C17H17N2O3[M+H]+:297.1239,found:297.1230。
实施例26
制备化合物C24：
将实施例2得到的化合物B8 2.61g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入己内酰胺1.36g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C24为2-(4-甲氧基苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮，产率：10％，淡黄色固体，m.p.154.2-155.2℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.9Hz,2H),7.00–6.92(m,3H),4.45–4.39(m,2H),3.85(s,3H),3.15–3.08(m,2H),1.90–1.75(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.71,160.92,159.95,158.91,152.43,125.86,122.29,114.32,106.83,98.77,55.36,42.82,37.58,29.59,27.53,25.01.HRMS(ESI):calcd for C18H19N2O3[M+H]+:311.1396,found:311.1385。
实施例27
制备化合物C25：
将实施例2得到的化合物B9 2.99g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入2-吡咯烷酮1.02g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C25为2-(4-三氟甲基苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，产率：41％，淡黄色固体，m.p.250.4-252.0℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(s,1H),4.24(t,J＝7.3Hz,2H),3.24(t,J＝8.0Hz,2H),2.41–2.30(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.68,161.72,157.69,150.64,132.65,130.01,125.92,124.36,122.60,107.34,102.36,46.95,32.53,19.65.HRMS(ESI):calcd for C16H12F3N2O2[M+H]+:321.0851,found:321.0841。
实施例28
制备化合物C26：
将实施例2得到的化合物B9 2.99g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入戊内酰胺1.19g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C26为2-(4-三氟甲基苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产率：62％，淡黄色固体，m.p.222.5-224.2℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(s,1H),4.09(t,J＝6.1Hz,2H),3.05(t,J＝6.7Hz,2H),2.09–1.92(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.75,159.02,157.57,150.25,132.68,130.11,125.92,125.31,124.37,106.67,102.47,42.66,32.01,22.02,19.14.HRMS(ESI):calcd for C17H14F3N2O2[M+H]+:335.1007,found:335.0994。
实施例29
制备化合物C27：
将实施例2得到的化合物B9 2.99g,10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入己内酰胺1.36g,12mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷1.40mL,15mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物C27为2-(4-三氟甲基苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮，产率：62％，淡黄色固体，m.p.191.8-193.1℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(s,1H),4.43(t,J＝5.0Hz,2H),3.11(t,J＝4.7Hz,2H),1.93–1.76(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.47,162.33,158.79,150.55,132.67,132.65,130.15,128.01,125.94,125.31,124.39,122.60,106.71,102.72,42.95,37.73,29.57,27.51,24.96.HRMS(ESI):calcd forC18H16F3N2O2[M+H]+:349.1164,found:349.1154。
实施例30
制备化合物D1：
将实施例3得到的化合物C1为2-甲基-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮199mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D1为2-甲基-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-硫酮，产率：25％，淡黄色固体，m.p.159-160℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.62(s,1H),4.52(t,J＝8.0Hz,2H),3.32(t,J＝8.1Hz,2H),2.42(s,3H),2.41–2.32(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.57,159.91,159.64,154.09,120.54,104.06,52.50,33.02,19.12,14.09.HRMS(ESI):calcd for C10H10N2OS[M+H]+:207.0592,found:207.0592。
实施例31
制备化合物D2：
将实施例4得到的化合物C2为2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮204mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D2为2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮，产率：18％，淡黄色固体，m.p.139-140℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.61(s,1H),4.57(t,J＝6.2Hz,2H),3.07(t,J＝6.8Hz,2H),2.39(s,3H),2.09–2.00(m,2H),1.99–1.90(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.58,157.43,156.87,153.88,121.18,104.70,48.83,32.63,22.37,18.72,13.98.HRMS(ESI):calcd for C11H12N2OS[M+H]+:221.0749,found:221.0749。
实施例32
制备化合物D3：
将实施例5得到的化合物C3为2-甲基-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮218mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D3为2-甲基-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-硫酮，产率：40％，淡黄色固体，m.p.119-120℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.61(s,1H),5.09(t,J＝5.0Hz,2H),3.20(t,J＝6.8Hz,2H),2.41(s,3H),1.93–1.81(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.11,161.19,157.26,154.23,121.06,105.24,49.83,38.07,29.14,26.15,24.95,14.02.HRMS(ESI):calcd forC12H14N2OS[M+H]+:235.0905,found:235.0904。
实施例33
制备化合物D4：
将实施例6得到的化合物C4为2,3-二甲基-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮204mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D4为2,3-二甲基-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-硫酮，产率：26％，淡黄色固体，m.p.223-224℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50(t,J＝7.5Hz,2H),3.29(t,J＝8.1Hz,2H),2.42(s,3H),2.38–2.29(m,5H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.32,159.64,159.43,148.96,118.90,113.60,52.15,32.99,18.96,11.48,9.74.HRMS(ESI):calcd for C11H12N2OS[M+H]+:221.0749,found:221.0749。
实施例34
制备化合物D5：
将实施例7得到的化合物C5为2,3-二甲基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮218mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D5为2,3-二甲基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮，产率：44％，淡黄色固体，m.p.179-180℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.58(t,J＝6.2Hz,2H),3.06(t,J＝6.8Hz,2H),2.45(s,3H),2.32(s,3H),2.10–2.01(m,2H),1.99–1.90(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.49,157.39,156.71,148.78,119.64,113.92,48.02,32.69,22.48,18.73,11.55,10.17.HRMS(ESI):calcd for C12H14N2OS[M+H]+:235.0905,found:235.0906。
实施例35
制备化合物D6：
将实施例8得到的化合物C6为2,3-二甲基-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮232mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D6为2,3-二甲基-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-硫酮，产率：38％，淡黄色固体，m.p.114-115℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.08(t,2H),3.17(t,J＝6.8Hz,2H),2.44(s,3H),2.31(t,J＝5.0Hz,3H),1.92–1.79(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.90,160.93,157.20,149.01,119.40,114.13,48.66,38.06,29.06,26.05,24.93,11.52,10.06.HRMS(ESI):calcd for C13H16N2OS[M+H]+:249.1062,found:249.1062。
实施例36
制备化合物D7：
将实施例9得到的化合物C7为2-苯基-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮252mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D7为2-苯基-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-硫酮，产率：74％，淡黄色固体，m.p.234.5-235.7℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.2Hz,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.25(s,1H),4.55(t,J＝7.4Hz,2H),3.36(t,J＝8.1Hz,2H),2.39(dt,J＝15.7,7.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.09,160.62,159.95,154.38,129.14,128.99,128.97,124.66,121.17,102.38,52.57,33.16,19.10.HRMS(ESI):calcd forC15H13N2OS[M+H]+:269.0749,found:269.0750。
实施例37
制备化合物D8：
将实施例10得到的化合物C8为2-苯基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮266mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D8为2-苯基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮，产率：73％，淡黄色固体，m.p.199.4-200.2℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.4Hz,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.25(s,1H),4.60(t,J＝6.1Hz,2H),3.13(t,J＝6.8Hz,2H),2.13–2.05(m,2H),2.03–1.94(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.06,157.66,154.05,129.06,128.92,128.89,124.64,121.67,103.03,48.99,32.77,22.37,18.71,18.39.HRMS(ESI):calcd forC16H15N2OS[M+H]+:283.0905,found:283.0908。
实施例38
制备化合物D9：
将实施例11得到的化合物C9为2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮280mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D9为2-苯基-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-硫酮，产率：23％，淡黄色固体，m.p.190.6-191.8℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.3Hz,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.23(s,1H),5.11(t,J＝4.1Hz,2H),3.24(t,J＝6.4Hz,2H),1.95-1.85(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.61,161.93,157.51,154.44,129.15,128.96,124.96,124.71,121.59,103.62,49.90,38.21,29.14,26.13,24.93.HRMS(ESI):calcd forC16H15N2OS[M+H]+:297.1062,found:297.1064。
实施例39
制备化合物D10：
将实施例12得到的化合物C10为2-(4-氟苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮270mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D10为2-(4-氟苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-硫酮，产率：100％，淡黄色固体，m.p.255.5-257.4℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J＝8.6,5.3Hz,2H),7.11(t,J＝8.6Hz,2H),7.01(s,1H),4.21(t,J＝7.3Hz,2H),3.21(t,J＝8.0Hz,2H),2.40–2.27(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.22,164.02,161.54,160.89,157.74,151.40,126.18,126.10,116.09,115.87,107.30,99.89,46.84,32.39,19.62.HRMS(ESI):calcd for C15H12FN2OS[M+H]+:287.0654,found:287.0647。
实施例40
制备化合物D11：
将实施例13得到的化合物C11为2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮248mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D11为2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮，产率：100％，淡黄色固体，m.p.220.9-222.0℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(dd,J＝8.1,5.6Hz,2H),7.15(s,1H),7.11(t,J＝8.5Hz,2H),4.59(t,J＝6.1Hz,2H),3.12(t,J＝6.7Hz,2H),2.14–1.94(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.07,164.32,161.83,157.73,153.11,126.61,126.61,125.27,121.65,116.20,115.98,102.72,49.04,32.80,22.38,18.71.HRMS(ESI):calcd forC16H14FN2OS[M+H]+:301.0811,found:301.0810。
实施例41
制备化合物D12：
将实施例14得到的化合物C12为2-(4-氟苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮298mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D12为2-(4-氟苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-硫酮，产率：100％，淡黄色固体，m.p.201.6-202.5℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(dd,J＝8.7,5.3Hz,2H),7.16(s,1H),7.13(t,J＝8.8Hz,2H),5.15–5.06(m,2H),3.23(t,J＝5.0Hz,2H),1.96–1.83(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.57,164.37,161.99,157.46,153.48,126.64,125.30,121.53,116.25,116.03,103.29,49.89,38.17,29.10,26.08,24.88.HRMS(ESI):calcd for C17H16FN2OS[M+H]+:315.0967,found:315.0961。
实施例42
制备化合物D13：
将实施例15得到的化合物C13为2-(4-氯苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮287mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D13为2-(4-氯苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-硫酮，产率：44％，淡黄色固体，m.p.243.3-244.4℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.06(s,1H),4.22(t,J＝7.3Hz,2H),3.21(t,J＝8.0Hz,2H),2.39–2.28(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.31,161.14,157.69,151.16,134.32,129.10,127.92,125.47,107.30,100.70,46.86,32.42,19.61.HRMS(ESI):calcd for C15H12ClN2OS[M+H]+:303.0359,found:303.0351。
实施例43
制备化合物D14：
将实施例16得到的化合物C14为2-(4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮301mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D14为2-(4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮，产率：100％，淡黄色固体，m.p.220.6-222.℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(s,1H),4.60(t,J＝6.2Hz,2H),3.14(t,J＝6.8Hz,2H),2.10(p,J＝6.2Hz,2H),1.99(p,J＝6.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.24,157.94,157.75,152.91,134.95,129.21,127.44,125.84,121.62,103.54,49.05,32.82,22.38,18.71.HRMS(ESI):calcd forC16H14ClN2OS[M+H]+:317.0515,found:317.0508。
实施例44
制备化合物D15：
将实施例17得到的化合物C15为2-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮315mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D15为2-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-硫酮，产率：100％，淡黄色固体，m.p.207.3-208.3℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.06(s,1H),4.46–4.36(m,2H),3.14–3.05(m,2H),1.94–1.73(m,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ163.12,161.75,158.81,151.12,134.35,129.12,127.93,125.52,106.70,101.05,42.87,37.64,29.54,27.49,24.95.HRMS(ESI):calcd for C17H16ClN2OS[M+H]+:331.0672,found:331.0665。
实施例45
制备化合物D16：
将实施例18得到的化合物C16为2-(4-溴苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮331mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D16为2-(4-溴苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-硫酮，产率：100％，淡黄色固体，m.p.270.8-272.3℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.08(s,1H),4.22(t,J＝7.4Hz,2H),3.21(t,J＝8.0Hz,2H),2.40–2.27(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.33,161.19,157.68,151.18,132.04,128.34,125.70,122.50,107.31,100.82,46.87,32.43,19.60.HRMS(ESI):calcd for C15H12BrN2OS[M+H]+:346.9854,found:346.9841。
实施例46
制备化合物D17：
将实施例19得到的化合物C17为2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮345mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D17为2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮，产率：89％，淡黄色固体，m.p.234.4-235.7℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.08(s,1H),4.08(t,J＝6.0Hz,2H),3.02(t,J＝6.6Hz,2H),2.07–1.90(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.41,159.00,157.02,150.80,132.03,128.38,125.72,122.46,106.66,100.91,42.57,31.92,22.02,19.12.HRMS(ESI):calcd for C16H14BrN2OS[M+H]+:361.0010,found:361.0001。
实施例47
制备化合物D18：
将实施例20得到的化合物C18为2-(4-溴苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮359mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D18为2-(4-溴苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-硫酮，产率：100％，淡黄色固体，m.p.213.5-214.9℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(s,1H),5.15–5.06(m,2H),3.28–3.20(m,2H),1.96–1.83(m,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ180.71,162.22,157.56,153.27,132.18,127.85,126.06,123.24,121.48,104.19,49.89,38.20,29.10,26.08,24.87.HRMS(ESI):calcd for C17H16BrN2OS[M+H]+:375.0167,found:375.0161。
实施例48
制备化合物D19：
将实施例21得到的化合物C19为2-(4-甲基苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮266mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D19为2-(4-甲基苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-硫酮，产率：73％，淡黄色固体，m.p.262.9-264.3℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(s,1H),4.21(t,J＝7.4Hz,2H),3.20(t,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,3H),2.36–2.26(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.08,160.55,157.82,152.59,138.65,129.53,126.71,124.24,107.34,99.42,46.81,32.36,21.33,19.63.HRMS(ESI):calcd for C16H15N2OS[M+H]+:283.0905,found:283.0898。
实施例49
制备化合物D20：
将实施例22得到的化合物C20为2-(4-甲基苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮280mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D20为2-(4-甲基苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮，产率：100％，淡黄色固体，m.p.202.0-203.6℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,2H),7.20(s,1H),4.61(t,J＝6.1Hz,2H),3.14(t,J＝6.7Hz,2H),2.39(s,3H),2.10(p,J＝6.2Hz,2H),1.99(p,J＝6.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.87,157.56,157.42,154.42,139.32,129.62,126.22,124.64,121.79,102.23,49.00,32.77,22.40,21.40,18.74.HRMS(ESI):calcd for C17H17N2OS[M+H]+:297.1062,found:283.0898。
实施例50
制备化合物D21：
将实施例23得到的化合物C21为2-(4-甲基苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮294mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D21为2-(4-甲基苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-硫酮，产率：100％，淡黄色固体，m.p.185.6-186.6℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(s,1H),5.16–5.07(m,2H),3.27–3.20(m,2H),2.39(s,3H),1.95–1.83(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.36,161.68,157.35,154.77,139.38,129.64,126.21,124.66,121.66,102.77,49.87,38.16,29.12,26.11,24.91,21.40.HRMS(ESI):calcd for C18H19N2OS[M+H]+:311.1218,found:311.1211。
实施例51
制备化合物D22：
将实施例24得到的化合物C22为2-(4-甲基苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮282mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷(266mg,1.2mmol)，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D22为2-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-硫酮，产率：100％，淡黄色固体，m.p.219.2-221.0℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.7Hz,2H),7.11(s,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),4.55(t,J＝7.5Hz,2H),3.86(s,3H),3.35(t,J＝8.0Hz,2H),2.39(p,J＝7.8Hz,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ176.63,160.42,160.11,159.69,154.60,126.23,121.77,121.36,114.45,100.56,55.38,52.54,33.08,19.09.HRMS(ESI):calcd for C16H15N2O2S[M+H]+:299.0854,found:299.0847。
实施例52：
制备化合物D23
将实施例25得到的化合物C23为2-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮296mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D23为2-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮，产率：100％，淡黄色固体，m.p.206.6-207.6℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(s,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),4.62(t,J＝6.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.14(t,J＝6.8Hz,2H),2.10(p,J＝6.2Hz,2H),1.99(p,J＝6.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.69,160.43,157.49,157.17,154.39,126.28,121.97,121.78,114.44,101.26,55.38,49.00,32.76,22.42,18.76.HRMS(ESI):calcd for C17H17N2O2S[M+H]+:313.1011,found:313.1002。
实施例53
制备化合物D24：
将实施例26得到的化合物C24为2-(4-甲氧基苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮310mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D24为2-(4-甲氧基苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-硫酮，产率：100％，淡黄色固体，m.p.191.8-193.3℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(s,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),5.15–5.07(m,2H),3.85(s,3H),3.27–3.19(m,2H),1.94–1.83(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.10,161.44,160.42,157.24,154.66,126.26,121.77,121.72,114.43,101.75,55.37,49.87,38.14,29.12,26.10,24.91.HRMS(ESI):calcd for C18H19N2O2S[M+H]+:327.1167,found:327.1158。
实施例54
制备化合物D25：
将实施例27得到的化合物C25为2-(4-三氟甲基苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮320mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D25为2-(4-三氟甲基苯基)-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-硫酮，产率：100％，淡黄色固体，m.p.237.7-238.9℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(s,1H),4.54(t,J＝7.4Hz,2H),3.38(t,J＝8.1Hz,2H),2.41(p,J＝8.0Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.43,161.38,160.24,152.44,132.11,130.42,125.94,124.64,122.49,120.86,104.35,52.58,33.19,18.99.HRMS(ESI):calcd for C16H12F3N2OS[M+H]+:337.0622,found:337.0613。
实施例55
制备化合物D26：
将实施例28得到的化合物C26为2-(4-三氟甲基苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮334mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D26为2-(4-三氟甲基苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮，产率：100％，淡黄色固体，m.p.224.8-226.4℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(s,1H),4.60(t,J＝6.1Hz,2H),3.15(t,J＝6.7Hz,2H),2.11(p,J＝6.1Hz,2H),2.00(p,J＝6.7Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.59,158.44,158.02,152.24,132.15,130.42,125.94,124.70,122.50,121.46,105.14,49.08,32.87,22.36,18.68.HRMS(ESI):calcdfor C17H14F3N2OS[M+H]+:351.0779,found:351.0770。
实施例56
制备化合物D27：
将实施例29得到的化合物C27为2-(4-三氟甲基苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-酮348mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，柱层析硅胶为200-300目，洗脱剂为体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物D27为2-(4-三氟甲基苯基)-7,8,9,10-四氢呋喃并[2',3':4,5]嘧啶[1,2-a]氮氧杂-4(6H)-硫酮，产率：100％，淡黄色固体，m.p.178.6-180.2℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.19(s,1H),4.48–4.37(m,2H),3.15–3.06(m,2H),1.94–1.74(m,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ163.44,162.30,158.77,150.52,132.62,129.96,125.88,124.35,122.57,106.67,102.68,42.91,37.68,29.53,27.47,24.92.HRMS(ESI):calcd for C18H16F3N2OS[M+H]+:365.0935,found:365.0929。
实施例57
本发明所述的三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物的抗肿瘤活性筛选测定：
MTT法检测细胞存活率：
实验过程:
将生长在对数生长期的细胞，吸去培养基，磷酸盐缓冲液洗一次，胰酶消化，加培养基终止，轻轻吹打，计数，以相应的细胞密度接种在96孔板中(100μl/孔)，过夜培养，加化合物C1-C27和D1-D27(20μl/孔)，上述每一化合物设浓度梯度，每一浓度设3复孔，CO2温度37℃培养箱内培养48小时，吸弃旧培养基，加入噻唑蓝100μl，再继续培养2h，温度37℃孵育2小时后，使用MB酶标仪测570nm处的光吸收值(OD)；
计算公式：
细胞活力百分比％＝(化合物OD-空白OD/对照组OD-空白OD)×100％；
细胞抑制率％＝1-细胞活力％＝[1-(化合物OD-空白OD/对照组OD-空白OD)]×100％，用graphpad，经公式拟合得IC50；
样品处理：样品用二氯亚砜溶解，低温保存，二氯亚砜在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内；
数据处理及结果说明：初筛选择单浓度条件下，例如单体化合物浓度50μM，提取物50μg/μL，对样品的活性进行测试，抑制率％大于50％，进一步测试活性剂量依赖关系，即IC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism4，通常情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥3)，在结果中以标准偏差(StandardDeviation,SD)表示见表1和表2：
表1 C1-C27类衍生物的抗肿瘤生物活性结果
表2 D1-D27类衍生物的抗肿瘤生物活性结果
从表中可以看出：得到的54种三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物以DOX的阳性对照，对Hela宫颈癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞及A549肺癌细胞的抑制活性，结果显示：化合物C11，C17对Hela宫颈癌细胞有抑制活性；化合物D5，D7对A549肺癌细胞有抑制活性；化合物C14对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性。
Claims (3)
1.一种三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物，其特征在于该类化合物的结构如下所示：
其中：
化合物C-11为2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物C-14为2-(4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物C-17为2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物D-5为2,3-二甲基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮；
化合物D-7为2-苯基-7,8-二氢呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-硫酮。
2.一种如权利要求1所述的三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物中的C11，C14，C17和D5，D7在制备抗肿瘤药物中的用途。
3.一种如权利要求2所述的用途，其特征在于化合物C11，C17对Hela宫颈癌细胞有抑制活性；化合物D5，D7对A549肺癌细胞有抑制活性；化合物C14对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110394472.XA CN113105469B (zh) | 2021-04-13 | 2021-04-13 | 一种三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物及用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110394472.XA CN113105469B (zh) | 2021-04-13 | 2021-04-13 | 一种三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物及用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113105469A CN113105469A (zh) | 2021-07-13 |
| CN113105469B true CN113105469B (zh) | 2022-04-22 |
Family
ID=76716433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110394472.XA Active CN113105469B (zh) | 2021-04-13 | 2021-04-13 | 一种三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物及用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113105469B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113788846B (zh) * | 2021-10-27 | 2023-05-02 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类衍生物及其用途 |
| CN113943308B (zh) * | 2021-12-09 | 2023-11-10 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种三环嘧啶类衍生物及用途 |
| CN114106000B (zh) * | 2021-12-15 | 2023-11-24 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种咪唑并[4,5-d]嘧啶酮三环类衍生物及抗肿瘤用途 |
| CN114478549B (zh) * | 2022-02-18 | 2023-06-23 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种吡唑并[3,4-d]吡咯(啶)并[1,2-a]嘧啶酮亚芳基类衍生物及其用途 |
| CN114478550B (zh) * | 2022-02-24 | 2023-11-24 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类衍生物及用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106749316A (zh) * | 2016-11-29 | 2017-05-31 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种氮杂环噻吩[2,3‑d]嘧啶酮‑3‑甲酰胺类衍生物及用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA00011889A (es) * | 1998-06-02 | 2003-04-25 | Osi Pharm Inc | Composiciones de pirrolo (2,3d) piridina y su uso. |
| US20100331305A1 (en) * | 2009-06-24 | 2010-12-30 | Genentech, Inc. | Oxo-heterocycle fused pyrimidine compounds, compositions and methods of use |
| EP2445902A2 (en) * | 2009-06-25 | 2012-05-02 | Amgen, Inc | Heterocyclic compounds and their uses as inhibitors of pi3k activity |
| WO2014085490A1 (en) * | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Chemocentryx, Inc. | Cxcr7 antagonists |
| CN106749317B (zh) * | 2016-11-29 | 2019-01-01 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种氮杂环噻吩[2,3-d]嘧啶酮苯磺酰胺类衍生物及用途 |
-
2021
- 2021-04-13 CN CN202110394472.XA patent/CN113105469B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106749316A (zh) * | 2016-11-29 | 2017-05-31 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种氮杂环噻吩[2,3‑d]嘧啶酮‑3‑甲酰胺类衍生物及用途 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Synthesis of some new azole, azepine, pyridine, and pyrimidine derivatives using 6-hydroxy-4H-4-oxo[1]-benzopyran-3-carboxaldehyde as a versatile starting material;Abdel-Rahman, AH 等;《HETEROATOM CHEMISTRY》;20051231;第16卷(第1期);第20-27页 * |
| 新型2-氨基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及抗肿瘤活性;胡扬根 等;《有机化学》;20121231;第32卷(第8期);第1468-1472页 * |
| 新型呋喃并嘧啶酮衍生物的合成与性质;胡扬根;《中国博士学位论文全文数据库工程科技I辑》;20090630(第6期);第B014-9页 * |
| 糖基胍的研究进展;曹玲华 等;《化学进展》;20131231;第25卷(第8期);第1334-1349页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113105469A (zh) | 2021-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113105469B (zh) | 一种三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物及用途 | |
| AU2019227607B2 (en) | Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors | |
| Robins | Potential purine antagonists. I. Synthesis of some 4, 6-substituted pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines1 | |
| Cottam et al. | New adenosine kinase inhibitors with oral antiinflammatory activity: synthesis and biological evaluation | |
| Khoje et al. | Synthesis of non-purine analogs of 6-aryl-9-benzylpurines, and their antimycobacterial activities. Compounds modified in the imidazole ring | |
| CN113061138A (zh) | 一种三氮唑[5,4-d]嘧啶酮三环类化合物及制备方法和用途 | |
| CN112979679A (zh) | 具有大环结构的含氟并杂环衍生物及其用途 | |
| Kazimierczuk et al. | Total synthesis of certain 2-, 6-mono-and 2, 6-disubstituted-tubercidin derivatives. Synthesis of tubercidin via the sodium salt glycosylation procedure | |
| CN104876934B (zh) | 一种含氮杂环苯基哌啶类化合物及其制备方法与应用 | |
| Sirakanyan et al. | New heterocyclic systems based on 5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinolines | |
| CN106749316A (zh) | 一种氮杂环噻吩[2,3‑d]嘧啶酮‑3‑甲酰胺类衍生物及用途 | |
| Balakumar et al. | Design, microwave-assisted synthesis and in silico docking studies of new 4H-pyrimido [2, 1-b] benzothiazole-2-arylamino-3-cyano-4-ones as possible adenosine A2B receptor antagonists | |
| Guan et al. | Design, Synthesis and Anticonvulsant Activity Evaluation of 7-Substituted–[1, 2, 4]-Triazolo [4, 3-f] Pyrimidine Derivatives | |
| EP1853606B1 (en) | Pyridopyrazolopyrimidine compounds and their uses as anti-cancer and anti-diabete drugs | |
| CN113943308B (zh) | 一种三环嘧啶类衍生物及用途 | |
| CN114478550B (zh) | 一种三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类衍生物及用途 | |
| CN105906621A (zh) | 用作fgfr抑制剂的乙醇类化合物 | |
| Reddy et al. | A new synthetic route to fluorinated pyrazolo [3, 4-b] pyridines and their use in the preparation of novel pyrido [2′, 3′: 3, 4] pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines | |
| RU2290404C1 (ru) | СОЛИ 9-ЗАМЕЩЕННЫХ 2-ГАЛОГЕНФЕНИЛИМИДАЗО [1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛОВ И ГАЛОГЕНИДЫ 1-ЗАМЕЩЕННЫХ 3-ГАЛОГЕНФЕНАЦИЛ-2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ | |
| Srinivasan et al. | Pyridopyrimidines. 10. Nucleophilic substitutions in the pyrido [3, 2-d] pyrimidine series | |
| CN104628721A (zh) | 一种咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法 | |
| KR0150635B1 (ko) | 아데노신 수용체 선택성 화합물 | |
| Schroeder et al. | Synthesis and biological evaluation of 6-ethynyluracil, a thiol-specific alkylating pyrimidine | |
| CN110357892B (zh) | 四氢嘧啶并[1,2-a]吲哚衍生物及其合成方法与应用 | |
| Chung et al. | Synthesis of certain [6: 5: 6] linear tricyclic nucleosides as potential antitumor agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |