CN112587484A - 一种磷酸奥司他韦干糖浆剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种磷酸奥司他韦干糖浆剂及其制备方法，由磷酸奥司他韦和药用辅料组成，药用辅料包含防腐剂、矫味剂、分散剂、防结块剂、增稠剂、粘合剂等，具体包括磷酸奥司他韦、低聚果糖、玉米淀粉、糊精、聚维酮、香精、二氧化硅、糖精钠、乙酰磺胺酸钾、中链甘油酸酯和蔗糖脂肪酸酯。本发明还提供了该磷酸奥司他韦干糖浆剂的制备方法，工艺简单，成本较低，适合商业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及磷酸奥司他韦制剂技术领域，尤其涉及一种磷酸奥司他韦干糖浆剂及其制备方法。
背景技术
磷酸奥司他韦为Gilead开发的新药，后来转让给Roche联合开发。该药1999年11月首次登陆瑞士和美国，商品名为
目前已经在全球60多个国家和地区上市，为全球公认的最有效的防治流感的药物之一。
日本于2001年和2002年分别有磷酸奥司他韦胶囊(75mg)和磷酸奥司他韦干糖浆剂(3％)批准上市。
从作用机制来看，该药通过抑制神经氨酸酶，抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制病毒在人体内的传播。纵观磷酸奥司他韦的发展史，该药适应症的拓展有两条路线：一是从“治疗”向“预防”拓展；二是适用人群从“成人”向“儿科”扩大。
原研制剂的中国专利CN200780006138含有磷酸奥塞米韦的药物组合物，采用了赤藓糖醇作为稀释剂，中国专利CN200610066995公开了磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法采用蔗糖作为稀释剂，CN104940125A公开了一种磷酸奥司他韦的固体制剂采用的稀释剂是麦芽糖醇。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种磷酸奥司他韦干糖浆剂及其制备方法，本发明的磷酸奥司他韦干糖浆剂剂型质量稳定，安全有效，病人口服顺应性好，采用湿法制粒工艺制备，提高了产品的稳定性，且减少生产时间，提高生产效率，便于大规模化的生产。
本发明的第一个目的是提供一种磷酸奥司他韦干糖浆剂，包括磷酸奥司他韦、低聚果糖、玉米淀粉、糊精、聚维酮、香精、二氧化硅、糖精钠、乙酰磺胺酸钾、中链甘油酸酯和蔗糖脂肪酸酯。
进一步地，以磷酸奥司他韦干糖浆剂的总重为基准，各组分的质量分数如下：
磷酸奥司他韦2-4份、低聚果糖80-95份、玉米淀粉2-6份、糊精0.1-0.5份、聚维酮0.3-0.7份、香精0.3-0.7份、二氧化硅0.1-0.4份、糖精钠0.1-0.4份、乙酰磺胺酸钾0.1-0.4份、中链甘油酸酯0.1-0.4份、蔗糖脂肪酸酯0.1-0.4份。
进一步地，以磷酸奥司他韦干糖浆剂的总重为基准，各组分的质量分数如下：
磷酸奥司他韦4份、低聚果糖90份、玉米淀粉4份、糊精0.3份、聚维酮0.5份、香精0.5份、二氧化硅0.2份、糖精钠0.2份、乙酰磺胺酸钾0.2份、中链甘油酸酯0.3份、蔗糖脂肪酸酯0.1份。
进一步地，磷酸奥司他韦干糖浆剂为颗粒剂。颗粒剂包括泡腾颗粒剂。
进一步地，颗粒剂中，粒径为500-850μm的颗粒的质量分数为10％以下。
本发明采用低聚果糖为稀释剂，低聚果糖作为一种非还原性糖，其黏度、水分活度、保湿性和酸性条件下的热稳定性以及可加工性优良，既保证了该剂型质量稳定，安全有效，病人口服顺应性好，该稀释剂还兼具低热值，无龋齿、降血糖，改善血清脂质，促进微量元素吸收等优良生理功能。
本发明采用将聚维酮作为粘合剂，可增加湿法制粒时物料的成型性，可干粉加入，也可溶于水后添加。
本发明采用玉米淀粉作为崩解剂、分散剂，保证药物制剂在溶于水后顺利分散于溶液中，形成均匀药液。
本发明采用糊精和中链甘油酸酯作为增稠剂，增加溶液的稠度，延缓药物对味蕾的不良刺激。
本发明采用乙酰磺胺酸钾、糖精钠和香精作为矫味剂，掩盖药物的苦味，可将粉末添加到固体物料中，也可部分或全部溶于水，在湿法制粒时添加，起到掩味作用，便于患者接受。
本发明采用二氧化硅作为防结块剂，防止本品在保存环境中结块改善粉末的流动性，便于打开包装后服用。
本发明采用蔗糖脂肪酸酯作为防腐剂，防止产生微生物破坏本品稳定性。
进一步地，磷酸奥司他韦干糖浆剂可用于作为口服的含糖或甜味剂的黏性液体或固体。
进一步地，磷酸奥司他韦干糖浆剂的规格为3％。
进一步地，磷酸奥司他韦干糖浆剂为抗病毒药，用于治疗流行性感冒。1)用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多)。患者应在首次出现症状48小时以内使用。2)用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。
本发明的第二个目的是提供一种上述磷酸奥司他韦干糖浆剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)配制粘合剂溶液：将聚维酮、糖精钠和中链甘油酸酯溶于水中，得到粘合剂溶液；
(2)制粒：将低聚果糖、玉米淀粉、磷酸奥司他韦、二氧化硅、香精、糊精、乙酰磺胺酸钾和蔗糖脂肪酸酯在湿法制粒机中预混合后并进行湿法制粒；
(3)干燥：对步骤(2)得到的制粒进行干燥，干燥温度为60℃±10℃，且控制制粒水分≤0.5％；再利用1.0-2.0mm孔径的筛网进行整粒。
进一步地，在步骤(1)中，所述粘合剂溶液中，聚维酮的质量分数为10％-15％。
进一步地，在步骤(2)中，预混合时，搅拌参数为70-1200rpm，剪切参数为700-1200rpm；湿法制粒时，搅拌参数为70-1200rpm，剪切参数为700-1200rpm；制粒时间为3-5min。优选地，预混合时，搅拌参数为100rpm，剪切参数为1000rpm；湿法制粒时，搅拌参数为100rpm，剪切参数为1000rpm；制粒时间为3min。
进一步地，在步骤(2)中，将湿颗粒使用摇摆制粒机进行湿法制粒。
进一步地，在步骤(3)中，使用流化床进行干燥。
进一步地，在步骤(3)中，使用整粒机进行整粒。
进一步地，在步骤(3)中，整粒后还包括分装的步骤。分装规格为0.5g/袋。
在上述条件下制备的磷酸奥司他韦干糖浆剂的颗粒均匀，流动性较好，在干燥过程中控制水分含量，能够有效的保证产品的稳定性。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明的磷酸奥司他韦干糖浆剂复配磷酸奥司他韦和多种药用辅料，药用辅料包含防腐剂、矫味剂、分散剂、防结块剂、增稠剂、粘合剂等，剂型质量稳定，安全有效，病人口服顺应性好。
本发明的磷酸奥司他韦干糖浆剂采用湿法制粒工艺制备，避免了传统湿法制粒需要加入水和加热干燥对产品稳定性的影响，且减少生产时间，提高生产效率，便于大规模化的生产。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细说明如后。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1-5
按照表1中的配方制备500袋磷酸奥司他韦干糖浆剂(规格15mg)，表中“/”代表不添加。
表1磷酸奥司他韦干糖浆剂不同配方组成
| 名称 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 |
| 磷酸奥司他韦 | 9.85 | 9.85 | 9.85 | 9.85 | 9.85 |
| 甘露醇 | 226.9 | / | / | / | / |
| 山梨醇 | / | 226.9 | / | / | / |
| 蔗糖 | / | / | 226.9 | / | / |
| 低聚果糖 | / | / | / | 226.9 | / |
| 赤藓糖醇 | / | / | / | / | 226.9 |
| 玉米淀粉 | 7.50 | 7.50 | 7.50 | 7.50 | 7.50 |
| 乙酰磺胺酸钾 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 |
| 糖精钠 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 |
| 二氧化硅 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 |
| 蔗糖脂肪酸酯 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.25 |
| 聚维酮 | 1.25 | 1.25 | 1.25 | 1.25 | 1.25 |
| 糊精 | 0.75 | 0.75 | 0.75 | 0.75 | 0.75 |
| 中链甘油酸酯 | 0.75 | 0.75 | 0.75 | 0.75 | 0.75 |
| 香精 | 1.25 | 1.25 | 1.25 | 1.25 | 1.25 |
| 总计 | 250.00 | 250.00 | 250.00 | 250.00 | 250.00 |
以上实施例中的磷酸奥司他韦干糖浆剂采用湿法制粒工艺制备，具体步骤如下：
(1)预处理：将磷酸奥司他韦原料进行80目过筛处理。
(2)配制粘合剂溶液：按照表1中的配方称取聚维酮、糖精钠和中链甘油酸酯，将三者溶于水中，得到粘合剂溶液。然后按照表1中的配方分别称取其他物质。
(3)预混合：将步骤(2)称取的其他物质与粘合剂溶液加入湿法制粒机中，混合5min。搅拌参数为100rpm，剪切参数为1000rpm。
(4)湿法制粒：通过湿法制粒进行制粒，具体条件如下：搅拌参数为100rpm，剪切参数为1000rpm，制粒时间为3min，雾化压力为0.05MPa。
(5)干燥：使用流化床对制粒进行干燥，干燥温度60℃±10℃，水分控制≤0.5％。
(6)干整粒：干燥后的颗粒使用快速整粒机进行干整粒，筛网孔径1.0mm，如果干整粒后不能得到适宜粒度的颗粒，筛分出30目以上颗粒，使用快速整粒机整粒，筛网孔径为1.0mm，整粒机转速1000rpm，直到得到粒度合格的颗粒。
(7)分装：使用颗粒定量包装机进行包装。
将按照上述工艺制备的产品进行溶出测定，结果如表2所示，由表2可知，实施例1-4和5的配方与原研参比制剂(磷酸奥司他韦干糖浆3％，中外製薬株式会社，批号18G510Z)溶出行为接近。
表2不同磷酸奥司他韦干糖浆剂的溶出行为
| 溶出结果(％) | 5min | 10min | 15min | 20min | 30min |
| 实施例1 | 100.8 | 101.8 | 102.7 | 100.4 | 101.0 |
| 实施例2 | 98.3 | 99.1 | 99.9 | 100.2 | 100.1 |
| 实施例3 | 99.0 | 99.8 | 101.2 | 102.0 | 101.5 |
| 实施例4 | 102.0 | 107.4 | 102.3 | 102.4 | 101.4 |
| 实施例5 | 102.7 | 103.5 | 103.9 | 103.8 | 98.34 |
| 参比制剂 | 100.7 | 103.0 | 102.6 | 102.5 | 101.1 |
为了更直观考察制剂性能，将按照上述工艺制备的产品放入稳定性箱，将其放置在高温60℃、高湿90％条件下放置10天，评估样品在不同条件下的处方差异，结果如表3所示，可看出，实施例1-3的稳定性较差，实施例4-5的稳定性较好，均无超出规定限度的项，在总杂项方面，实施例4的杂质量明显少于实施例5，具有更加稳定的优势。说明低聚果糖的选择可明显改善制剂的稳定性，且选择本发明的稀释剂的制剂相较于原研制剂有相似的溶出行为，且比原研制剂的总杂质更少，更利于在环境中储存。
表3不同磷酸奥司他韦干糖浆剂的稳定性测试结果
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种磷酸奥司他韦干糖浆剂，其特征在于：包括磷酸奥司他韦、低聚果糖、玉米淀粉、糊精、聚维酮、香精、二氧化硅、糖精钠、乙酰磺胺酸钾、中链甘油酸酯和蔗糖脂肪酸酯。
2.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦干糖浆剂，其特征在于，以其总重为基准，各组分的质量分数如下：
磷酸奥司他韦2-4份、低聚果糖80-95份、玉米淀粉2-6份、糊精0.1-0.5份、聚维酮0.3-0.7份、香精0.3-0.7份、二氧化硅0.1-0.4份、糖精钠0.1-0.4份、乙酰磺胺酸钾0.1-0.4份、中链甘油酸酯0.1-0.4份、蔗糖脂肪酸酯0.1-0.4份。
3.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦干糖浆剂，其特征在于，以其总重为基准，各组分的质量分数如下：
磷酸奥司他韦4份、低聚果糖90份、玉米淀粉4份、糊精0.3份、聚维酮0.5份、香精0.5份、二氧化硅0.2份、糖精钠0.2份、乙酰磺胺酸钾0.2份、中链甘油酸酯0.3份、蔗糖脂肪酸酯0.1份。
4.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦干糖浆剂，其特征在于：所述磷酸奥司他韦干糖浆剂为颗粒剂。
5.根据权利要求4所述的磷酸奥司他韦干糖浆剂，其特征在于：所述颗粒剂中，粒径为500-850μm的颗粒的质量分数为10％以下。
6.一种权利要求1-5中任一项所述的磷酸奥司他韦干糖浆剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将聚维酮、糖精钠和中链甘油酸酯溶于水中，得到粘合剂溶液；
(2)将低聚果糖、玉米淀粉、磷酸奥司他韦、二氧化硅、香精、糊精、乙酰磺胺酸钾和蔗糖脂肪酸酯在湿法制粒机中预混合后并进行湿法制粒；
(3)对步骤(2)得到的制粒进行干燥，干燥温度为60℃±10℃，且控制制粒水分≤0.5％；再利用1.0-2.0mm孔径的筛网进行整粒。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述粘合剂溶液中，聚维酮的质量分数为10％-15％。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，预混合时，搅拌参数为70-1200rpm，剪切参数为700-1200rpm；湿法制粒时，搅拌参数为70-1200rpm，剪切参数为700-1200rpm；制粒时间为3-5min。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，使用流化床进行干燥。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，整粒后还包括分装的步骤。
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