CN112313208B - 双环羧酰胺及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

提供了化合物、组合物和方法，其用于调节EP2和EP4受体的活性，以及用于治疗、预防和改善与EP2和EP4受体的活性有关的疾病或病症的一种或多种症状。在某些实施方案中，所述化合物是EP2和EP4受体两者的拮抗剂。

Description

双环羧酰胺及其使用方法
相关申请
本申请要求2018年4月17日提交的第62/659,068号美国临时申请和2018年10月17日提交的第62/746,843号美国临时申请的权益；上述临时申请的公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
提供了化合物、组合物和方法，其用于调节EP2和EP4受体的活性，以及用于治疗、预防和改善由EP2和EP4受体的活性介导的疾病或病症的一种或多种症状。在某些实施方案中，所述化合物是EP2和EP4受体两者的拮抗剂。
背景技术
前列腺素E2(PGE2)是一种内源性生物活性脂质，其通过激活跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)EP1、EP2、EP3和/或EP4，能够引起多种依赖于环境的生物应答(Legler,D.F.等人,Int.J.Biochem.Cell Biol.2010,42,p.198-201)。特别是，尽管PGE2完全支持促炎性免疫应答，但肿瘤微环境中EP受体被PGE2(其由肿瘤细胞以明显更高的量产生(Ochs等人,J.Neurochem.2016,136,p.1142-1154；Zelenay,S.等人,Cell 2015,162,p.1257-1270))的持续不断的激活反而会促进多种免疫抑制细胞的积累并增强其活性。这些包括2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)(Nakanishi Y等人,Carcinogenesis.2011,32,p.1333-1339)、Treg细胞(Mahic,M.等人,J.Immunol.2011,177,p.246-254)和骨髓来源的抑制细胞(MDSC)(Mao等人,Clin.Cancer Res.2014,20,p.4096-4106；Whiteside,T.L.,ExpertOpin.Bio.Th.2010,10,p.1019-1035)。另外，已报道PGE2通过抑制肿瘤中抗原呈递树突细胞(DC)的积累以及抑制肿瘤浸润性DC活化来诱导免疫耐受(Wang等人,Trends inMolecular Medicine 2016,22,p.1-3)。所有这些PGE2介导的免疫细胞复极化将共同促进肿瘤细胞逃避免疫监视(Adams等人,Nat Rev Drug Discov.2015,14,p.603-622)。实际上，免疫抑制性肿瘤微环境的主要标志之一是存在大量的MDSC和TAM，这些细胞与患有胃癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、肝细胞癌(HCC)、头颈癌和其他类型癌症的患者中的不良总体生存率显著相关(Qian等人,Cell.2010,141,p.39；Gabitass等人,CancerImmunol.Immunother.2011,60,p.1419-1430)。
尽管每种EP受体亚型在介导过多的PGE2免疫抑制效应中的相对贡献仍是活跃的研究领域(Kalinski,P.J Immunol.2012,188,p.21-28)，但一个普遍的共识是，在髓样细胞、肿瘤细胞和T淋巴细胞中高度表达的EP4受体在增强各种肿瘤存活途径以及减弱先天性和适应性抗肿瘤免疫应答中起重要作用(Albu,D.I.等人,Oncoimmunology 2017,6,e1338239，以及其中的参考文献)。最近揭示，一种这样的肿瘤促存活途径是在肿瘤微环境中通过其被肿瘤分泌的PGE2刺激，EP4介导的吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)和/或色氨酸2,3-脱氧酶(TDO)的上调(Ochs等人,J.Neurochem.2016,136,p.1142-1154；Chen,J.-Y.等人,Breast Cancer Research,2014,16,p.410-424)。由于作为IDO和TDO酶的底物，色氨酸对于细胞毒性Teff细胞的增殖和活化是必不可少的，而IDO和TDO酶的产物炔尿氨酸(kynurenine)对于免疫抑制性Treg细胞的增殖和活化是必不可少的(Dounay,A.B.等人,J.Med.Chem.2015,58,p.8762-8782)，因此IDO和/或TDO活性的抑制代表了治疗各种癌症的有前途的途径(Jochems,C.等人,Oncotarget 2016,7,p.37762-37772)。事实上，已报道epacadostat——来自Incyte的一种有效且选择性的IDO抑制剂——当与派姆单抗(pembrolizumab)联合使用时，使IIIB或IV期晚期黑素瘤患者的总体反应率显著提高。实际上，根据这种和其他观察和研究，正在评价选择性EP4拮抗剂对晚期癌症的治疗；既可以作为单一药物，也可以与其他抗癌疗法联合使用。
已经确定EP2的PGE2刺激在母婴耐受性的调节中起重要作用(Matsumoto等人,Biology of Reproduction 2001,64,p.1557-1565；Hizaki等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1999,96,p.10501-10506)，并且EP2选择性拮抗剂目前正在开发中，以用作按需避孕手段(Lindenthal,B.等人,US 9655887)。最近，研究也开始阐明肿瘤细胞如何劫持非常相同的PGE2-EP2机制，作为创建肿瘤细胞可以在其中增殖并生长的免疫耐受环境的方式(Jiang,J和Dingledine,R.Trends in Pharm Sci.2013,34,p.413-423，以及其中的参考文献)。例如，已经显示出树突细胞成熟期间IDO活性的诱导主要通过EP2来驱动(Braun,D.等人,Blood 2005,106,p.2375-2381)，并且EP2活化下调诸如嗜中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞的TNF-α产生(Yamane等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,278.p.224-228)，以及自然杀伤T细胞的IFNγ合成(Oxford,A.W.等人,US7803841)。实际上，已经证明EP2受体的基因消融可以在同基因小鼠肿瘤模型中减弱肿瘤生长并延长存活期(Yang,L.等人,J.Clin.Invest.2003,111,p.727-735；Sonoshita,M.等人,Nat.Med.2001,7,p.1048-1051；Sung Y.-M.等人,Cancer Res.2005,65,p.9304-9311；SungY.-M.等人,Oncogene 2006,25,p.5507-5516；Narumiya,S.等人,Cancer Res.2015,75,p.2822-2832)。
尽管EP2和EP4都通过与之偶联的刺激性G蛋白发出信号，但另一方面，EP1和EP3受体均与抑制性G蛋白偶联(Hata,A.N.Breyer,R.M.Pharmacol.Ther.2004,103,p.147-166)。实际上，已报道EP1起到转移抑制物的作用，并且乳腺癌患者中细胞核EP1表达的丧失与较差的总体预后相关(Ma等人,Mol.Cancer Res.2010,8,p.1310-1318)。此外，与正常健康组织相比，在小鼠和人结肠癌和乳腺癌中发现EP3表达降低(Shoji,Y.等人,Gut 2004,53,p.1151-1158；Chang,S.H.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004,101,p.591-596)，并且在这些非常相同的肿瘤细胞中增加EP3的表达实际上降低了它们在体内的致瘤潜力(Marcias-Perez,I.M.等人,J.Bio.Chem.2008,283,p.12538-12545)。因此，有理由认为，与COX-2抑制剂非选择性阻断PGE2产生相比，小分子拮抗剂对EP2和EP4信号传导的选择性和同时阻断将构成最有效的癌症治疗策略；特别是考虑到前者的有害心血管和脑血管副作用(Abraham,N.S.等人,Alimet.Pharmacol.Ther.2007,25,p.913-924)。
选择性和双重EP2和/或EP4拮抗剂可以用于治疗其他疾病和病症。在类风湿性关节炎和骨关节炎的啮齿动物模型中，已证明EP4拮抗剂可有效缓解关节炎症和疼痛(Clark P.等人,J Pharmacol Exp Ther.2008,325,p.425–434)。也已证明EP4拮抗剂在自体免疫病的啮齿动物模型中有效(Chandrasekhar S.等人,Pharmacol Res Perspect.2017,5(3),p.e00316)。
由于PGE2是已显示通过EP2受体介导促炎功能的主要前列腺素，因此EP2拮抗剂可显示出作为某些慢性炎性疾病(尤其是炎性神经变性疾病，如癫痫、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)和创伤性脑损伤(TBI))的治疗剂的效用(Jiang J.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2012,109,p.3149–3154；Jiang J.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2013,110,p.3591–3596)。在阿尔茨海默病鼠模型中，EP4拮抗剂ONO-AE3-208减少了淀粉样蛋白-β并且改善了行为表现(Hoshino T.等人,JNeurochem.2012,120,p.795-805)。
EP2和EP4在子宫内膜异位症中高度表达，并且有数据表明，EP2/EP4抑制可以作为子宫内膜异位症的非类固醇疗法(Arosh J.A.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2015,112,p.9716-9721)。
EP4途径也与血管疾病有关。在血管紧张素II小鼠模型中，发现EP4拮抗剂ONO-AE3-208减少血管炎症并降低腹主动脉瘤的发生率和严重程度(Cao R.等人,Am J Pathol2012181,p.313-321)。EP4过表达与动脉粥样硬化斑块中增强的炎症反应相关，并且EP4拮抗作用已被建议作为针对动脉粥样硬化的疗法和急性缺血综合征的预防(Cipollone F.等人,Ateriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology 2005,25,p.1925-1931)。
仍然需要提供可用于治疗EP2和EP4受体介导的疾病的新型化合物。这类化合物具有可用于治疗炎性疾病、自身免疫病、神经变性疾病、心血管疾病和癌症的潜力。
发明内容
本文提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药。在某些实施方案中，所述化合物是EP2和EP4受体两者的调节剂。在某些实施方案中，所述化合物可用作EP2和EP4受体的有效的选择性拮抗剂，并且就此而言，将具有与选择性阻断PGE2介导的信号传导相关的治疗益处。
在某些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药：
其中：
X1为N或CH；
X3为N或CR3；
X4为N或CR4；
X5为N或CR5；
其中X3、X4和X5中的不超过两个为N；
L1为-(CRb 2)t-；
环A为任选氘化的芳基；
每个R1独立地为C2-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR8'，其中C2-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被氘化并且任选地被一个、两个或三个Ry取代；
或者环A的相邻原子上的两个R1取代基与它们所连接至的原子一起形成含有0-2个选自-O-、＝N-、-NR10-、-S-和-S(O)2-的杂原子的芳香环或非芳香环，其中所述芳香环或非芳香环任选地被氘化并且任选地被一个、两个或三个Ry取代；
每个R8'独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个Ry独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-S(O)NR8R9、-NR8S(O)R11、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9；其中烷基任选地被-OR8或-NR8R9取代，并且其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个Rx独立地为卤素、甲基、C1卤代烷基或-CN；
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-SR8、-S(O)R11、-S(O)2R11、-CN、环烷基或卤代烷基；
R6为氢、氘、烷基或卤代烷基；
R7为氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基或卤代烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、氘、烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；或者
R8和R9与它们所连接至的一个或多个原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环基；
每个R10独立地为氢、氘、烷基或氘化烷基；
每个R11独立地为烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
Y1和Y2各自独立地为键或-(CRa 2)n-，条件是Y1和Y2不都是键；
Z1和Z2各自为-CRa 2-；
L2为-(CRc 2)m-；
G为-C(O)OR12、-C(O)NHOH、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NHRd、-SO2NHC(O)Rd、-NHC(O)NHSO2Rd、-1H-四唑基、-P(O)(OH)2、-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、-四唑-5(4H)-酮或-C(O)NHSO2Rd；
R12选自氢、C1-C6烷基、芳基、芳烷基、CH(R13)OC(＝O)R14、CH(R13)OC(＝O)OR14和具有下式的(5-烷基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基基团：其中Re为C1-C6烷基；
R13为氢或C1-C6烷基；
R14为C1-C6烷基或C3-C6–环烷基；
每个Ra独立地为氢、氘、任选氘化的烷基、卤素或卤代烷基；
每个Rb独立地为氢、氘、任选地烷基或卤代烷基，或者两个Rb与它们所连接至的碳原子一起形成任选地环烷基或杂环基；
每个Rc独立地为氢或卤素；
Rd为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
m为0、1或2；
每个n独立地为1、2或3；
p为1或2；
q为0、1或2；且
t为1、2或3。
在一个实施方案中，本文提供的化合物是式(I)化合物。在一个实施方案中，本文提供的化合物是式(I)化合物的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了式(I)化合物的溶剂化物。在一个实施方案中，本文提供了式(I)化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物。在一个实施方案中，本文提供了式(I)化合物的溶剂化物。在一个实施方案中，本文提供了式(I)化合物的同位素变体。在一个实施方案中，本文提供了氘化的式(I)化合物。在一个实施方案中，本文提供了式(I)化合物的前药。
还提供了被配制用于通过适当途径施用的药物组合物和制剂，其包含有效浓度的一种或多种本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药学上可接受的盐的溶剂化物、水合物和前药，并且任选地包含至少一种药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，所述化合物可用于治疗、预防或改善癌症、关节炎、疼痛、子宫内膜异位、神经变性疾病和心血管疾病。
在一方面，本公开提供了一种治疗患者的癌症的方法，其包括向该患者施用本文所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述癌症选自胶质母细胞瘤、骨癌、头颈癌、黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、食管癌、胃癌、肠癌、结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。在一些实施方案中，所述癌症选自结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。
在另一方面，本公开提供了用于治疗癌症的化合物或药物组合物(例如，如本文所述)。在一些实施方案中，所述癌症选自胶质母细胞瘤、骨癌、头颈癌、黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、食管癌、胃癌、肠癌、结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。在一些实施方案中，所述癌症选自结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。
在另一方面，本公开提供了一种治疗患者的神经变性疾病的方法，其包括向该患者施用本文所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述神经变性疾病选自癫痫、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)和创伤性脑损伤(TBI)。
在另一方面，本公开提供了一种治疗患者的关节炎或炎性疼痛的方法，其包括向该患者施用本文所述的化合物或药物组合物。
在某些实施方案中，所述化合物可用作药学上可接受的组合物，并且可用于治疗各种疾病；尤其是癌症，其单独使用或与以下疗法联合使用：放射，针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4的抗体(即抗CTLA4剂，如伊匹木单抗(ipilimumab)等)，针对程序性死亡配体1的抗体(即抗PD-L1剂，如阿特珠单抗(atezolizumab)、奥维单抗(avelumab)等)，针对程序性细胞死亡蛋白1的抗体(即抗PD-1剂，如纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)等)，干扰素基因途径刺激物的活化剂(即STING活化剂，如ADU-S100、MK-1454等)，和细胞毒性剂(即烷化剂，如顺铂、达卡巴嗪、苯丁酸氮芥等；抗代谢物，如氨甲蝶呤、氟达拉滨、吉西他滨等；抗微管剂，如长春碱、紫杉醇等；拓扑异构酶抑制剂，如托泊替康、多柔比星等；及其他)。本文还提供了制备该干预的化合物的方法，以及制备可用于合成式(I)化合物的中间体的方法。
通过参考以下详细描述，本文描述的主题的这些和其他方面将变得显而易见。
附图说明
图1描绘了在同基因CT26结肠癌小鼠模型中的动物肿瘤生长延迟。与用媒介物或内部EP4选择性化合物(化合物B)处理的动物相比，用50mg/kg的一种式(I)化合物(化合物A)每天两次经口治疗14天的CT26荷瘤小鼠导致肿瘤大小在统计学上显著减小(p＝0.02)。
图2A-C描绘了用一种式(I)化合物(化合物A)治疗14天的单个CT26荷瘤小鼠的蜘蛛图(Spider Plot)(图2B)，与用媒介物(图2A)或内部EP4选择性化合物化合物B(图2C)处理的动物相比，其也显示出显著的肿瘤生长抑制。
图3描绘了在同基因CT26结肠癌小鼠模型中的动物肿瘤生长延迟。与用媒介物或内部EP4选择性化合物(化合物B)处理的动物相比，用30mg/kg的一种式(I)化合物(化合物A-1)每天两次经口治疗14天的CT26荷瘤小鼠导致肿瘤大小在统计学上显著减小(p＝0.008)。
图4A-C描绘了用一种式(I)化合物(化合物A-1)治疗14天的单个CT26荷瘤小鼠的蜘蛛图(Spider Plot)(图4B)，与用媒介物(图4A)或内部EP4选择性化合物化合物B(图4C)处理的动物相比，其也显示出显著的肿瘤生长抑制。
图5描绘了在树突细胞分化测定中，一种式(I)化合物(化合物A)恢复CD1a+/CD16-DC表型的EC50。
具体实施方式
本文提供了式(I)化合物，其具有作为EP2和EP4受体调节剂的活性，包括作为EP2和EP4受体两者的拮抗剂。还提供了调节EP2和EP4受体活性以及治疗、预防和改善由EP2和EP4受体调节的疾病或病症的一种或多种症状的方法；以及可用于此类方法的药物组合物和剂型。所述化合物、组合物和方法在以下部分中详细描述。
A.定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开的申请和其他出版物均通过引用整体并入。在本文的术语有多个定义的情况下，以本节中的定义为准，除非另有说明。术语“患者”包括哺乳动物，如小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、兔、山羊、马、猴子、狗、猫和人，包括新生儿、婴儿、少年、青少年、成年或老年患者。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“卤代”、“卤素”或“卤化物”是指氟、氯、溴或碘的任何基团。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“烷基”是指饱和烃链，其可以是直链或支链，含有指定数目的碳原子，或者具有1至10个、1至8个、1至6个或1至4个碳原子，并且通过单键连接至该分子的其余部分。在某些实施方案中，烃链任选地被氘化。例如，C1-C6烷基表示该基团中可以具有1至6个(含)碳原子。在一些实施方案中，烷基为C1-C6烷基，其代表具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“环烷基”是指单环、双环、三环或其他多环烃基，其具有指定数目的环碳原子，或者具有3至10个碳原子，并且是完全饱和的或部分不饱和的。多环环烷基可以是稠合、桥连或螺环体系。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基，以及部分不饱和的烃环，如环丁烯、环戊烯和环己烯。在一些实施方案中，环烷基是单环C3-C8环烷基。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“卤代烷基”是指其中至少一个氢原子被卤素替代的烷基。在一些实施方案中，超过一个氢原子(例如2、3、4、5或6个)被卤素替代。在这些实施方案中，氢原子可各自被相同的卤素(例如氟)替代，或者氢原子可被不同卤素(例如氟和氯)的组合替代。“卤代烷基”还包括其中所有氢均已被卤素替代的烷基部分(有时在本文中称为全卤代烷基，例如，全氟烷基，如三氟甲基)。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“烷氧基”是指式-O-(烷基)的基团。烷氧基可以是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基或己氧基。同样，术语“硫代烷氧基”是指式-S-(烷基)的基团。术语“卤代烷氧基”和“硫代卤代烷氧基”分别是指-O-(卤代烷基)和-S-(卤代烷基)。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基替代的烷基部分。烷基部分的一个碳充当芳烷基与另一部分的连接点。“芳烷基”的非限制性实例包括苄基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“烯基”是指直链或支链烃链，其含有指定数目的碳原子，或者具有2至10个、2至8个或2至6个碳原子，具有一个或多个碳-碳双键，并且通过单键或双键连接至该分子的其余部分。烯基可包括例如乙烯基、烯丙基、1-丁烯基和2-己烯基。在一些实施方案中，烯基为C2-C6烯基。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“炔基”是指直链或支链烃链，其含有指定数目的碳原子，或者具有2至10个、2至8个或2至6个碳原子，并且具有一个或多个碳-碳三键。炔基可包括例如乙炔基、炔丙基、1-丁炔基和2-己炔基。在一些实施方案中，炔基为C2-C6炔基。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“环烷基烷基”是指被环烷基取代的单价烷基。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“氘”是指由符号D或2H表示的氢的重同位素。如本文所用的，当将化合物中的特定位置指定为“氘化”或具有氘时，应当理解该化合物是同位素富集的化合物，并且该化合物中该位置处的氘的存在明显大于其自然丰度0.0156％。
如本文所用的术语“对映体纯的”或“纯对映体”表示该化合物包含超过75重量％、超过80重量％、超过85重量％、超过90重量％、超过91重量％、超过92重量％、超过93重量％、超过94重量％、超过95重量％、超过96重量％、超过97重量％、超过98重量％、超过98.5重量％、超过99重量％、超过99.2重量％、超过99.5重量％、超过99.6重量％、超过99.7重量％、超过99.8重量％或超过99.9重量％的单个对映体，以排除其相应的不可重叠的镜像。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”表示稳定的4、5、6或7元单环或稳定的6、7、8、9、10、11或12元双环杂环环系，其包含至少一个非芳香(即饱和或部分不饱和的)环，该环由碳原子和1-4个，优选至多3个选自N、O和S的杂原子组成，其中氮和硫原子可任选地被氧化为N-氧化物、亚砜或砜，并且其中氮原子可任选地被季铵化。杂环可以通过环碳原子或者如果可能的话通过环氮原子键合。双环杂环环系可以是稠合、桥连或螺环双环杂环环系。在一些实施方案中，杂环基是具有4至7个，优选4至6个环原子的单环，其中1或2个环原子为独立地选自N、O和S的杂原子。在一些实施方案中，杂环基为双环的，并且在这种情况下，第二个环可以是由碳原子和1-4个，优选至多三个独立地选自N、O和S的杂原子组成的芳香或非芳香环，或者第二个环可以是如本文所定义的苯环或“环烷基”或“环烯基”。此类杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、色满、二氢呋喃、二氢吡喃、二氧杂环己烷、二氧戊环、六氢氮杂咪唑烷、咪唑啉、吲哚啉、异色满、异吲哚啉、异噻唑啉、异噻唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、噁唑啉、噁唑烷、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢哒嗪、吡喃、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、硫杂吗啉、四氢噻吩、噻唑啉、噻唑烷、硫代吗啉、硫杂环丁烷、硫杂环戊烷、环丁砜、1,3-二氧戊环、1,3-噁唑烷、1,3-噻唑烷、四氢噻喃、四氢三嗪、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、六氢三嗪、四氢噁嗪、四氢嘧啶、全氢氮杂/>全氢-1,4-二氮杂/>全氢-1,4-氧氮杂7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、7-氮杂双环[4.1.0]庚烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、莨菪烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、二氢苯并呋喃、二吡苯并咪唑基、二氢苯并噁唑和二氢苯并噻唑基，及其N-氧化物或砜或亚砜。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的单价烷基。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“芳基”旨在表示每个环中具有至多6个成员的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环为芳族的。芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或联苯基。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“杂芳基”表示稳定的5、6或7元单环或稳定的9或10元稠合双环环系，其包含至少一个芳香环，该芳香环由碳原子和1至4个，优选至多3个选自N、O和S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，而氮杂原子可任选地被季铵化。在作为双环基团的“杂芳基”的情况下，第二个环不必是芳族的，并且不必包含杂原子。因此，双环“杂芳基”包括，例如，如上所定义的稳定的5或6元单环芳香环，该芳香环由碳原子和1-4个，优选至多3个杂原子组成，与苯环或如上文所定义的第二个单环“杂芳基”或“杂环基”、“环烷基”或“环烯基”稠合。杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑、苯并吡唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁唑、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚嗪、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑、苯并咪唑、苯并噻二唑、异吲哚、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶如咪唑并[1,2-a]吡啶、吡唑并吡啶、吡咯并嘧啶及其N-氧化物。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“水合物”是指本文所提供的化合物或其盐，其还包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的水。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“溶剂化物”是指由一个或多个溶剂分子与本文提供的化合物缔合而形成的溶剂化物。术语“溶剂化物”包括水合物(例如，一水合物、脱水物、三水合物等)。
术语“治疗”或“处理”通常是指一旦确定病况，就控制、减轻、改善、消除该病况或减缓其进展。除其惯常含义外，术语“预防”或“防止”还指延缓所述病况或可能导致该病况的过程的发作或降低其发生风险或病况症状的复发。
术语“治疗有效量”或“有效量”是足以产生有益或期望的临床结果的量。可以通过一次或多次给药来施用有效量。有效量通常足以缓解、改善、稳定、逆转、减慢或延迟疾病状态的进展。
除非另有说明或具体描述，否则应当理解，存在的取代可以在烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何原子上发生。
除非另有具体说明，否则在化合物可以采取备选的互变异构或立体异构形式的情况下，所有备选的异构体均旨在包含在所请求保护的主题的范围内。例如，除非另有具体说明，否则本文提供的化合物可以是对映体纯的，或者是对映体混合物。
在本文的说明书中，如果化学名称与化学结构之间有任何不一致之处，则以化学结构为准。
B.化合物
本文描述了作为EP2和EP4受体两者的拮抗剂的式(I)化合物。这些化合物和包含这些化合物的组合物可用于治疗癌症、关节炎、疼痛、子宫内膜异位症、神经变性疾病和心血管疾病。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药：
其中：
X1为N或CH；
X3为N或CR3；
X4为N或CR4；
X5为N或CR5；
其中X3、X4和X5中的不超过两个为N；
L1为-(CRb 2)t-；
环A为任选氘化的芳基；
每个R1独立地为C2-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR8'，其中C2-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被氘化并且任选地被一个、两个或三个Ry取代；
或者环A的相邻原子上的两个R1取代基与它们所连接至的原子一起形成含有0-2个选自-O-、＝N-、-NR10-、-S-和-S(O)2-的杂原子的芳香环或非芳香环，其中所述芳香环或非芳香环任选地被氘化并且任选地被一个、两个或三个Ry取代；
每个R8'独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个Ry独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-S(O)NR8R9、-NR8S(O)R11、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9；其中烷基任选地被-OR8或-NR8R9取代，并且其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个Rx独立地为卤素、甲基、C1卤代烷基或-CN；
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-SR8、-S(O)R11、-S(O)2R11、-CN、环烷基或卤代烷基；
R6为氢、氘、烷基或卤代烷基；
R7为氢、氘、卤素、任选氘化的烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基或卤代烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、氘、烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；或者
R8和R9与它们所连接至的一个或多个原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环基；
每个R10独立地为氢、氘、烷基或氘化烷基；
每个R11独立地为烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
Y1和Y2各自独立地为键或-(CRa 2)n-，条件是Y1和Y2不都是键；
Z1和Z2各自为-CRa 2-；
L2为-(CRc 2)m-；
G为-C(O)OR12、-C(O)NHOH、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NHRd、-SO2NHC(O)Rd、-NHC(O)NHSO2Rd、-1H-四唑基、-P(O)(OH)2、-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、-四唑-5(4H)-酮或-C(O)NHSO2Rd；
每个Ra独立地为氢、氘、任选氘化的烷基、卤素或卤代烷基；
每个Rb独立地为氢、氘、任选氘化的烷基或卤代烷基，或者两个Rb与它们所连接至的碳原子一起形成任选氘化的环烷基或杂环基；
每个Rc独立地为氢、氘或卤素；
Rd为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R12选自H、C1-C6烷基、芳基、芳烷基、CH(R13)OC(＝O)R14、CH(R13)OC(＝O)OR14和具有下式的(5-烷基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基基团：其中Re为C1-C6烷基；
R13为氢或C1-C6烷基；
R14为C1-C6烷基或C3-C6–环烷基；
m为0、1或2；
每个n独立地为1、2或3；
p为1或2；
q为0、1或2；且
t为1、2或3。
具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药：
其中：
X1为N或CH；
X3为N或CR3；
X4为N或CR4；
X5为N或CR5；
其中X3、X4和X5中的不超过两个为N；
L1为-(CRb 2)t-；
环A为芳基；
每个R1独立地为C2-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR8'，其中C2-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个Ry取代；
或者环A的相邻原子上的两个R1取代基与它们所连接至的原子一起形成含有0-2个选自-O-、-NR10-、-S-和-S(O)2-的杂原子的芳香环或非芳香环，其中所述芳香环或非芳香环任选地被一个、两个或三个Ry取代；
每个R8'独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个Ry独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-S(O)NR8R9、-NR8S(O)R11、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9；其中烷基任选地被-OR8或-NR8R9取代，并且其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个Rx独立地为卤素、甲基、C1卤代烷基或-CN；
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；
R6为氢、氘、烷基或卤代烷基；
R7为氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基或卤代烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；或者
R8和R9与它们所连接至的一个或多个原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环基；
每个R10独立地为氢或烷基；
每个R11独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
Y1和Y2各自独立地为键或-(CRa 2)n-，条件是Y1和Y2不都是键；
Z1和Z2各自为-CRa 2-、
L2为-(CRc 2)m-；
G为-C(O)OR12、-C(O)NHOH、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NHRd、-SO2NHC(O)Rd、-NHC(O)NHSO2Rd、-1H-四唑基、-P(O)(OH)2、-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、-四唑-5(4H)-酮或-C(O)NHSO2Rd；
R12选自氢、C1-C6烷基、芳基、芳烷基、CH(R13)OC(＝O)R14、CH(R13)OC(＝O)OR14和具有下式的(5-烷基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基基团：其中Re为C1-C6烷基；
R13为氢或C1-C6烷基；
R14为C1-C6烷基或C3-C6–环烷基；
每个Ra独立地为氢、氘、烷基、卤素或卤代烷基；
每个Rb独立地为氢、氘、烷基或卤代烷基，或者两个Rb与它们所连接至的碳原子一起形成环烷基；
每个Rc独立地为氢或卤素；
Rd为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
m为0、1或2；
每个n独立地为1、2或3；
p为1或2；
q为0、1或2；且
t为1、2或3。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药：
其中：
X1为N或CH；
X3为N或CR3；
X4为N或CR4；
X5为N或CR5；
其中X3、X4和X5中的不超过两个为N；
L1为-(CRb 2)t-；
环A为芳基；
每个R1独立地为C2-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR8'，其中C2-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个Ry取代；
或者环A的相邻原子上的两个R1取代基与它们所连接至的原子一起形成含有0-2个选自-O-、-NR10-、-S-和-S(O)2-的杂原子的芳香环或非芳香环，其中所述芳香环或非芳香环任选地被一个、两个或三个Ry取代；
每个R8'独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个Ry独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9；
其中烷基任选地被-OR8或-NR8R9取代，并且其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个Rx独立地为卤素、甲基、C1卤代烷基或-CN；
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；
R6为氢、氘、烷基或卤代烷基；
R7为氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基或卤代烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；或者
R8和R9与它们所连接至的一个或多个原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环基；
每个R10独立地为氢或烷基；
每个R11独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
Y1和Y2各自独立地为键或-(CRa 2)n-，条件是Y1和Y2不都是键；
Z1和Z2各自为-CRa 2-；
L2为-(CRc 2)m-；
G为-C(O)OR12、-C(O)NHOH、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NHRd、-SO2NHC(O)Rd、-NHC(O)NHSO2Rd、-1H-四唑基、-P(O)(OH)2、-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、-四唑-5(4H)-酮或-C(O)NHSO2Rd；
R12选自H、C1-C6烷基、芳基、芳烷基、CH(R13)OC(＝O)R14、CH(R13)OC(＝O)OR14和具有下式的(5-烷基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基基团：其中Re为C1-C6烷基；
R13为氢或C1-C6烷基；
R14为C1-C6烷基或C3-C6–环烷基；
每个Ra独立地为氢、氘、烷基、卤素或卤代烷基；
每个Rb独立地为氢或氘；
每个Rc独立地为氢或卤素；
Rd为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
m为0、1或2；
每个n独立地为1、2或3；
p为1或2；
q为0、1或2；且
t为1、2或3。
在某些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中t为1。在某些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中m为0且t为1。在某些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中m为0，q为0，且t为1。
在某些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中Ra为氢或氘。在某些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中Ra为氢。
在某些实施方案中，X3为CR3；X4为N或CR4；X5为N或CR5；R3、R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；并且每个R8独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。
在某些实施方案中，X3为CR3；X4为N或CR4；X5为N或CR5；R3、R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-SR8、-S(O)R11、-S(O)2R11、-CN、环烷基或卤代烷基；并且每个R8和每个R9独立地为氢、氘、烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；或者R8和R9与它们所连接至的一个或多个原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环基；每个R10独立地为氢、氘、烷基或氘化烷基；并且每个R11独立地为烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。
在某些实施方案中，R3、R4和R5之一为烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-SR8、-S(O)R11、-S(O)2R11、-CN、环烷基或卤代烷基，并且R3、R4和R5中其余的那些当存在时为氢；并且每个R8和每个R9独立地为氢、烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；或者R8和R9与它们所连接至的一个或多个原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环基；每个R10独立地为氢、氘、烷基或氘化烷基；并且每个R11独立地为烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，R3、R4和R5之一为烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基，并且R3、R4和R5中其余的那些当存在时为氢；且R8独立地为氢、烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，R3、R4和R5之一为卤素，并且R3、R4和R5中其余的那些当存在时为氢。在某些实施方案中，X3为CR3；X4为N或CR4；X5为N或CR5；R3、R4和R5之一为卤素，并且R3、R4和R5中其余的那些当存在时各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；并且每个R8独立地为氢、烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。
在某些实施方案中，X3为CR3；X4为N或CR4；X5为N或CR5；且R3、R4和R5各自独立地为氢或卤素。在某些实施方案中，R3和R4之一为卤素，并且R3和R4中的另一个当存在时为氢，且R5当存在时为氢。在某些实施方案中，R3为卤素。在某些实施方案中，R4为卤素。在某些实施方案中，R3为卤素且R4和R5为氢。在某些实施方案中，R4为卤素且R3和R5为氢。在某些实施方案中，X1为CH且X3、X4和X5中的不超过一个为N。
在某些实施方案中，X1为CH或N；X3、X4和X5之一为N，并且X3、X4和X5中其余的那些为CH。在某些实施方案中，X1为CH；
X3、X4和X5之一为N，并且X3、X4和X5中其余的那些为CH。
在某些实施方案中，X1为CH或N；X3为CR3；X4为CR4；X5为CR5；R3、R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-SR8、-S(O)R11、-S(O)2R11、-CN、环烷基或卤代烷基；并且每个R8和每个R9独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；或者R8和R9与它们所连接至的一个或多个原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环基；并且每个R11独立地为烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，X1为CH；X3为CR3；X4为CR4；X5为CR5；R3、R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-SR8、-S(O)R11、-S(O)2R11、-CN、环烷基或卤代烷基；并且每个R8和每个R9独立地为氢、氘、烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；或者R8和R9与它们所连接至的一个或多个原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环基；并且每个R11独立地为烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，X1为N；X3为CR3；X4为CR4；X5为CR5；R3、R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-SR8、-S(O)R11、-S(O)2R11、-CN、环烷基或卤代烷基；并且每个R8和每个R9独立地为氢、氘、烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；或者R8和R9与它们所连接至的一个或多个原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环基；并且每个R11独立地为烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。
在某些实施方案中，R3、R4和R5之一为烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基，并且R3、R4和R5中其余的那些当存在时为氢；且R8独立地为氢、烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，X1为CH或N；X3为CR3；X4为CR4；X5为CR5；R3、R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；并且每个R8独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，X1为CH；X3为CR3；X4为CR4；X5为CR5；R3、R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-SR8、-S(O)R11、-S(O)2R11、-CN、环烷基或卤代烷基；并且每个R8独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，X1为CH；X3为CR3；X4为CR4；X5为CR5；R3、R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；并且每个R8独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。
在某些实施方案中，X1为CH或N；X3为CR3；X4和X5为CH；R3为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；且R8为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，X1为CH；X3为CR3；X4和X5为CH；R3为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；且R8为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。
在某些实施方案中，X1为CH或N；X3、X4和X5之一为N，并且X3、X4和X5中其余的那些为CH。在某些实施方案中，X1为CH；X3、X4和X5之一为N，并且X3、X4和X5中其余的那些为CH。
在某些实施方案中，X1为CH或N；X3为N；X4为CR4和X5为CR5；R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；并且每个R8独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，X1为CH或N；X3为N；X4为CH且X5为CH。
在某些实施方案中，X1为CH或N；X3为CR3；X4为N；X5为CR5；R3和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；并且每个R8独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，X1为CH或N；X3为CH；X4为N；X5为CH。
在某些实施方案中，X1为CH或N；X3为CR3；X4为CR4；X5为N；R3和R4各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；并且每个R8独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，X1为CH或N；X3和X4均为CH，且X5为N。
在一些实施方案中，每个R1独立地为杂环基、芳基、杂芳基或-OR8'，其中杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选地被一个、两个或三个Ry取代；每个Ry独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9；其中烷基任选地被-OR8或-NR8R9取代，并且其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；每个R8和每个R9独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；或者R8和R9与它们所连接至的一个或多个原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环基；每个R10独立地为氢或烷基；每个R11独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；并且每个R8'独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。
在某些实施方案中，每个R1独立地为环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR8'，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选地被一个、两个或三个Ry取代；每个R8'独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代，且每个Ry独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-S(O)NR8R9、-NR8S(O)R11、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9；其中烷基任选地被-OR8或-NR8R9取代，并且其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代，并且其他变量如本文其他地方所述。在某些实施方案中，每个R1独立地为环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR8'，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选地被氘化并且任选地被一个、两个或三个Ry取代；每个R8'独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代，且每个Ry独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-S(O)NR8R9、-NR8S(O)R11、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9；其中烷基任选地被-OR8或-NR8R9取代，并且其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代，并且其他变量如本文其他地方所述。在某些实施方案中，每个R1独立地为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选地被一个、两个或三个Ry取代；每个Ry独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-S(O)NR8R9、-NR8S(O)R11、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9；其中烷基任选地被-OR8或-NR8R9取代，并且其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代，并且其他变量如本文其他地方所述。在某些实施方案中，每个R1独立地为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选地被氘化并且任选地被一个、两个或三个Ry取代；每个Ry独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-S(O)NR8R9、-NR8S(O)R11、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9；其中烷基任选地被-OR8或-NR8R9取代，并且其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代，并且其他变量如本文其他地方所述。在某些实施方案中，R1为任选地被一个、两个或三个Ry取代的芳基或杂芳基。在某些实施方案中，R1为任选地被一个、两个或三个Ry取代的环烷基或芳基。在某些实施方案中，p为1且R1为任选地被一个、两个或三个Ry取代的烷氧基、卤代烷氧基或芳基。在某些实施方案中，p为1且R1为任选地被一个、两个或三个Ry取代的芳基。在某些实施方案中，R1为任选地被一个、两个或三个Ry取代的芳基。在某些实施方案中，R1为任选地被一个、两个或三个Ry取代的苯基。在某些实施方案中，环A为苯基，p为1，且R1为任选地被一个、两个或三个Ry取代的烷氧基、卤代烷氧基或苯基。在某些实施方案中，环A为苯基，p为1，且R1为任选地被一个、两个或三个Ry取代的苯基。
在某些实施方案中，q为0。在某些实施方案中，q为0或1。在某些实施方案中，m为0，q为0，且t为1。
在某些实施方案中，R3为氢、卤素、氰基或甲氧基。在某些实施方案中，R3为氢或卤素。
在某些实施方案中，G为-C(O)OH、-C(O)NHOH、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NHRd、-SO2NHC(O)Rd、-NHC(O)NHSO2Rd、-1H-四唑基、-P(O)(OH)2、-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、-四唑-5(4H)-酮或-C(O)NHSO2Rd且Rd为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，G为-COOH、-1H-四唑基、-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮或-四唑-5(4H)-酮。在某些实施方案中，G为-COOH或-1H-四唑基。
在一些实施方案中，
X1为N或CH；
X3为N或CR3；
X4为N或CH；
X5为N或CH；
其中X3、X4和X5中的不超过两个为N；
L1为-(CH2)-；
环A为苯基；
每个R1独立地为C2-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR8'，其中C2-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个Ry取代；
或者环A的相邻原子上的两个R1取代基与它们所连接至的原子一起形成含有0-2个选自-O-、-NR10-、-S-和-S(O)2-的杂原子的芳香环或非芳香环，其中所述芳香环或非芳香环任选地被一个、两个或三个Ry取代；
每个R8'独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基，其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个Ry独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9；其中烷基任选地被-OR8或-NR8R9取代，并且其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个Rx独立地为卤素、甲基、C1卤代烷基或-CN；
R2为氢；
R3为氢、卤素、-OR8、环烷基、卤代烷基或-CN；
R6为氢；
R7为氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基或卤代烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基，其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；或者
R8和R9与它们所连接至的一个或多个原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环基；
每个R10独立地为氢或烷基；
每个R11独立地为烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基，其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
Y1和Y2各自为-CH2-；
Z1和Z2各自为-CH2-；
L2为-(CH2)m-或-(CF2)m-；
G为-C(O)OH、-C(O)NHOH、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NHRd、-SO2NHC(O)Rd、-NHC(O)NHSO2Rd、-1H-四唑基、-P(O)(OH)2、-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、-四唑-5(4H)-酮或-C(O)NHSO2Rd；
Rd为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
m为0或1；
p为1或2；且
q为0、1或2。
在一些实施方案中，
X1为N或CH；
X3为N或CR3；
X4为N或CH；
X5为N或CH；
条件是X3、X4和X5中的不超过两个为N；
L1为-(CH2)-；
环A为苯基；
每个R1独立地为C2-C9烷基、C3-C9环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR8'，其中C2-C9烷基、C3-C9环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个Ry取代；
每个R8'独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基，其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个Ry独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-CN；其中烷基任选地被-OR8或-NR8R9取代，并且其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个Rx独立地为卤素、甲基、C1卤代烷基或-CN；
R2为氢；
R3为氢、卤素、-OR8、环烷基、卤代烷基或-CN；
R6为氢；
R7为氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基或卤代烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基，其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；或者
R8和R9与它们所连接至的一个或多个原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环基；
Y1和Y2各自为-CH2-；
Z1和Z2各自为-CH2-；
L2为-(CH2)m-；
G为-C(O)OH、-C(O)NHOH、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NHRd、-SO2NHC(O)Rd、-NHC(O)NHSO2Rd、-1H-四唑基、-P(O)(OH)2、-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、-四唑-5(4H)-酮或-C(O)NHSO2Rd；
Rd为烷基、卤代烷基或环烷基；
m为0；
p为1；且
q为0或1。
在一些实施方案中，
X1为N或CH；
X3为CR3；
X4为CH；
X5为CH；
L1为-(CH2)-；
环A为苯基；
每个R1独立地为C2-C9烷基、C3-C9环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR8'，其中C2-C9烷基、C3-C9环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个Ry取代；
或者环A的相邻原子上的两个R1取代基与它们所连接至的原子一起形成芳香环，其中所述芳香环任选地被一个或两个Ry取代；
每个R8'独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基，其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个Ry独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-CN；
每个Rx独立地为卤素、甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F或-CN；
R2为氢；
R3为氢、卤素、-OR8、环烷基、卤代烷基或-CN；
R6为氢；
R7为氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基或卤代烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、烷基、环烷基或杂环基，其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
Y1和Y2各自为-CH2-；
Z1和Z2各自为-CH2-、
L2为-(CH2)m-；
G为-C(O)OH；
m为0或1；
p为1或2；且
q为0或1。
在某些实施方案中，R7为氢、氘、卤素、烷基或羟基。在某些实施方案中，R7为氢、氘、卤素或烷基。在某些实施方案中，R7为氢或氘。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药，其具有式(II)：
在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中：
X3为CR3；
X4为N或CR4；
X5为N或CR5；
R3、R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；且
每个R8独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中：
X3为CR3；
X4为N或CR4；
X5为N或CR5；
R3、R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-SR8、-S(O)R11、-S(O)2R11、-CN、环烷基或卤代烷基；且
每个R8和每个R9独立地为氢、氘、烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；或者
R8和R9与它们所连接至的一个或多个原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环基；
每个R10独立地为氢、氘、烷基或氘化烷基；且
每个R11独立地为烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。
在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中：
X3为CR3；
X4为N或CR4；
X5为N或CR5；
R3、R4和R5之一为卤素，并且R3、R4和R5中其余的那些当存在时各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；
并且每个R8独立地为氢、烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中：
X3为CR3；
X4为N或CR4；
X5为N或CR5；
R3、R4和R5之一为卤素，并且R3、R4和R5中其余的那些当存在时各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-SR8、-S(O)R11、-S(O)2R11、-CN、环烷基或卤代烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、氘、烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；或者
R8和R9与它们所连接至的一个或多个原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环基；
每个R10独立地为氢、氘、烷基或氘化烷基；且
每个R11独立地为烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中X3为CR3；X4为N或CR4；X5为N或CR5；R3、R4和R5之一为卤素，并且R3、R4和R5中其余的那些当存在时各自为氢。在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中X3为CR3；X4为N或CR4；X5为N或CR5；R3和R4之一为卤素，并且R3和R4中的另一个当存在时为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；R5当存在时为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基，且R8为氢、烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中X3为CR3；X4为N或CR4；X5为N或CR5；R3和R4之一为卤素，并且R3和R4中的另一个当存在时为氢，且R5为氢。
在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中X1为CH，并且X3、X4和X5中的不超过一个为N。
在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中X1为CH或N；X3、X4和X5之一为N，并且X3、X4和X5中其余的那些为CH。在某些实施方案中，X1为CH；X3、X4和X5之一为N，并且X3、X4和X5中其余的那些为CH。
在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中X1为CH或N；X3为CR3；X4为CR4；X5为CR5；R3、R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；并且每个R8独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中X1为CH；X3为CR3；X4为CR4；X5为CR5；R3、R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；并且每个R8独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。
在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中X1为CH或N；X3为CR3；X4和X5为CH；R3为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；且R8为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中X1为CH；X3为CR3；X4和X5为CH；R3为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；且R8为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。
在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中X1为CH或N；X3为N；X4为CR4和X5为CR5；R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；并且每个R8独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，X1为CH或N；X3为N；X4和X5均为CH。
在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中X1为CH或N；X3为CR3；X4为N；X5为CR5；R3和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；并且每个R8独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，X1为CH或N；X3为CH；X4为N；X5为CH。
在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中X1为CH或N；X3为CR3；X4为CR4；X5为N；R3和R4各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-CN、环烷基或卤代烷基；并且每个R8独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。在某些实施方案中，X1为CH或N；X3和X4均为CH且X5为N。
在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中R1独立地为环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR8'，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选地被一个、两个或三个Ry取代；
每个Ry独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-S(O)NR8R9、-NR8S(O)R11、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9；其中烷基任选地被-OR8或-NR8R9取代，并且其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个R8和每个R9独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；或者
R8和R9与它们所连接至的一个或多个原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环基；
每个R10独立地为氢或烷基；
每个R11独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；且
每个R8'独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代。
在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中每个R1独立地为杂环基、芳基、杂芳基或-OR8'，其中所述杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选地被一个、两个或三个Ry取代；每个R8'独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代，且每个Ry独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9；其中烷基任选地被-OR8或-NR8R9取代，并且其中环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；每个R8和每个R9独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；或者
R8和R9与它们所连接至的一个或多个原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环基；且
每个R10独立地为氢或烷基。
在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中R7为氢、氘、卤素、烷基或羟基。在某些实施方案中，R7为氢、氘、卤素或烷基。
在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中q为0。在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中q为0或1。
在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中t为1。在某些实施方案中，t为1且q为0或1。在某些实施方案中，t为1且q为0。
在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中G为-C(O)OH、-C(O)NHOH、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NHRd、-SO2NHC(O)Rd、-NHC(O)NHSO2Rd、-1H-四唑基、-P(O)(OH)2、-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、-四唑-5(4H)-酮或-C(O)NHSO2Rd且Rd为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，其中G为–COOH、-1H-四唑基、-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮或-四唑-5(4H)-酮。在某些实施方案中，G为-COOH或-1H-四唑基。
在一些实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药，具有式(IIa)或(IIb)的结构：
在一些实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物、同位素变体或前药，具有式(IIc)的结构：
其中所述变量如本文其他地方针对式(I)或(II)所提供。
在某些实施方案中，本文提供了式(I)、(II)或(IIc)化合物，其中L1为-CRb 2-；每个Rb独立地为氢、氘、任选氘化的烷基或卤代烷基，或者两个Rb与它们所连接至的碳原子一起形成任选氘化的环烷基或杂环基，并且其他变量如本文其他地方针对式(I)或(II)所提供。在某些实施方案中，本文提供了式(I)、(II)或(IIc)化合物，其中L1为-CRb 2-；每个Rb独立地为氢、氘、任选氘化的烷基或卤代烷基，或者两个Rb与它们所连接至的碳原子一起形成任选氘化的C3-C6环烷基或具有一个杂原子的4-6元杂环基，并且其他变量如本文其他地方针对式(I)或(II)所提供。在某些实施方案中，本文提供了式(I)、(II)或(IIc)化合物，其中L1为-CRb 2-；每个Rb独立地为氢、氘、任选氘化的烷基或卤代烷基，或者两个Rb与它们所连接至的碳原子一起形成任选氘化的C3-C4环烷基或具有一个杂原子的4元杂环基，并且其他变量如本文其他地方针对式(I)或(II)所提供。
在某些实施方案中，本文提供了式(IIc)化合物，其中L1为-CRb 2-；每个Rb独立地为氢、烷基或卤代烷基，并且其余变量如本文其他地方针对式(I)或(II)所提供。在某些实施方案中，每个Rb独立地为氢、氘、任选氘化的烷基或卤代烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药，具有式(III)的结构：
在一些实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药，具有式(IIIa)的结构：
在一些实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物、同位素变体或前药，具有式(IIIb)的结构：
在一些实施方案中，本文提供了式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)化合物，其中t为1。在一些实施方案中，本文提供了式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)化合物，其中q为0或1且t为1。在一些实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药，具有式(IV)的结构：
在一些实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药，具有式(IVa)的结构：
在一些实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药，具有式(IV)的结构：
在一些实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药，具有式(V)的结构：
在一些实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药，具有式(Va)的结构：
在一些实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药，具有式(Vb)的结构：
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物、同位素变体或前药：
其中：
X1为N或CH；
X3为N或CR3；
X4为N或CR4；
X5为N或CR5；
其中X3、X4和X5中的不超过两个为N；
L1为-(CRb 2)t-；
环A为芳基；
每个R1独立地为C2-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR8'，其中C2-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个Ry取代；
或者环A的相邻原子上的两个R1取代基与它们所连接至的原子一起形成含有0-2个选自-O-、＝N-、-NR10-、-S-和-S(O)2-的杂原子的芳香环或非芳香环，其中所述芳香环或非芳香环任选地被氘化并且任选地被一个、两个或三个Ry取代；
每个R8'独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个Ry独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、
-S(O)NR8R9、-NR8S(O)R11、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9；其中所述烷基任选地被-OR8或-NR8R9取代，并且其中所述环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个Rx独立地为卤素、甲基、C1卤代烷基或-CN；
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-SR8、-S(O)R11、-S(O)2R11、-CN、环烷基或卤代烷基；
R6为氢、烷基或卤代烷基；
R7为氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基或卤代烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；或者
R8和R9与它们所连接至的一个或多个原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环基；
每个R10独立地为氢或烷基；
每个R11独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
Y1和Y2各自独立地为键或-(CRa 2)n-，条件是Y1和Y2不都是键；
Z1和Z2各自为-CRa 2-；
L2为-(CRc 2)m-；
G为-C(O)OR12、-C(O)NHOH、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NHRd、-SO2NHC(O)Rd、-NHC(O)NHSO2Rd、-1H-四唑基、-P(O)(OH)2、-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、-四唑-5(4H)-酮或-C(O)NHSO2Rd；
R12选自H、C1-C6烷基、芳基、芳烷基、CH(R13)OC(＝O)R14、CH(R13)OC(＝O)OR14和具有下式的(5-烷基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基基团：其中Re为C1-C6烷基；/>
R13为氢或C1-C6烷基；
R14为C1-C6烷基或C3-C6–环烷基；
每个Ra独立地为氢、烷基、卤素或卤代烷基；
每个Rb独立地为氢、烷基或卤代烷基，或者
两个Rb与它们所连接至的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
每个Rc独立地为氢或卤素；
Rd为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
m为0、1或2；
每个n独立地为1、2或3；
p为1或2；
q为0、1或2；且
t为1、2或3。
在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)的化合物，其中：
L1为-(CRb 2)t-；
环A为任选氘化的芳基；
每个R1独立地为C2-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR8'，其中C2-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被氘化并且任选地被一个、两个或三个Ry取代；
或者环A的相邻原子上的两个R1取代基与它们所连接至的原子一起形成含有0-2个选自-O-、＝N-、-NR10-、-S-和-S(O)2-的杂原子的芳香环或非芳香环，其中所述芳香环或非芳香环任选地被氘化并且任选地被一个、两个或三个Ry取代；
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、烷基、卤素、-OR8、-NR8R9、-SR8、-S(O)R11、-S(O)2R11、-CN、环烷基或卤代烷基；
R7为氢、氘、卤素、任选氘化的烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基或卤代烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、氘、烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；或者
R8和R9与它们所连接至的一个或多个原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环基；
每个R10独立地为氢、氘、烷基或氘化烷基；
每个R11独立地为烷基、氘化烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
Y1和Y2各自独立地为键或-(CRa 2)n-，条件是Y1和Y2不都是键；
Z1和Z2各自为-CRa 2-；
L2为-(CRc 2)m-；
每个Ra独立地为氢、氘、任选氘化的烷基、卤素或卤代烷基；
每个Rb独立地为氢、氘、任选氘化的烷基或卤代烷基，或者
两个Rb与它们所连接至的碳原子一起形成任选氘化的环烷基或杂环基；
每个Rc独立地为氢、氘或卤素；
m为0、1或2；
每个n独立地为1、2或3；
p为1或2；
q为0、1或2；且
t为1、2或3。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，其中该化合物选自：
6-(4-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例1)；
(Ra)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例8)；
6-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例2)；
(Ra)-6-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例3)；
(Ra)-6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例9)；
6-(4-氟-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例4)；
(Ra)-6-(4-氟-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例26)；
6-(4-氟-1-((6-氟萘-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例5)；
(Ra)-6-(4-氟-1-((6-氟萘-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((6-氟萘-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例37)；
6-(4-溴-1-(4-(叔丁基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例6)；
(Ra)-6-(4-溴-1-(4-(叔丁基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-溴-1-(4-(叔丁基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氯-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例7)；
(Ra)-6-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氯-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氯-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(4-氟-1-((2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例10)；
(Ra)-6-(4-氟-1-((2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例65)；
6-(4-氟-1-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例11)；
(Ra)-6-(4-氟-1-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例24)；
6-(4-氟-1-((4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例12)；
(Ra)-6-(4-氟-1-((4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例51)；
6-(1-((4'-氰基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例13)；
(Ra)-6-(1-((4'-氰基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((4'-氰基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(4-氟-1-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例14)；
(Ra)-6-(4-氟-1-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-((3'-氰基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例15)；
(Ra)-6-(1-((3'-氰基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((3'-氰基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例55)；
6-(4-氟-1-((3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例16)；
(Ra)-6-(4-氟-1-((3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例47)；
6-(1-(4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例17)；
(Ra)-6-(1-(4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(4-氟-1-((2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例18)；
(Ra)-6-(4-氟-1-((2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(4-氟-1-((4'-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例19)；
(Ra)-6-(4-氟-1-((4'-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((4'-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例46)；
6-(1-((3'-氰基-5'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例20)；
(Ra)-6-(1-((3'-氰基-5'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((3'-氰基-5'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例49)；
6-(1-((3'-氯-4'-(氧杂环丁-3-基氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例21)；
(Ra)-6-(1-((3'-氯-4'-(氧杂环丁-3-基氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((3'-氯-4'-(氧杂环丁-3-基氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例22)；
(Ra)-6-(1-(4-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(4-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(4-氟-1-((4'-(氧杂环丁-3-基氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例23)；
(Ra)-6-(4-氟-1-((4'-(氧杂环丁-3-基氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((4'-(氧杂环丁-3-基氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-((3'-氯-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((3'-氯-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((3'-氯-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例25)；
6-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氰基-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例27)；
(Ra)-6-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氰基-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氰基-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-(环戊基氧基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例28)；
(Ra)-6-(1-(4-(环戊基氧基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(4-(环戊基氧基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-(环己基氧基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例29)；
(Ra)-6-(1-(4-(环己基氧基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(4-(环己基氧基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(4-氟-1-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例30)；
(Ra)-6-(4-氟-1-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(4-氟-1-(4-吗啉代苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例31)；
(Ra)-6-(4-氟-1-(4-吗啉代苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-(4-吗啉代苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例32)；
(Ra)-6-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例33)；
(Ra)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例34)；
(Ra)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(4-氟-1-((3’-氟-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例35)；
(Ra)-6-(4-氟-1-((3’-氟-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((3’-氟-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例45)；
6-(1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例36)；
(Ra)-6-(1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例48)；
6-(4-氟-1-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氟-1-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例38)；
6-(4-氟-1-((5-甲氧基萘-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氟-1-((5-甲氧基萘-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((5-甲氧基萘-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例39)；
6-(4-氟-1-((7-甲氧基萘-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氟-1-((7-甲氧基萘-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((7-甲氧基萘-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例40)；
6-(1-((6-氰基萘-2-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((6-氰基萘-2-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((6-氰基萘-2-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例41)；
6-(1-((6-溴萘-2-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((6-溴萘-2-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((6-溴萘-2-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例42)；
6-(1-((5-溴萘-2-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((5-溴萘-2-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((5-溴萘-2-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例43)；
6-(1-((7-溴萘-2-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((7-溴萘-2-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((7-溴萘-2-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例44)；
6-(1-((3’-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((3’-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((3’-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例50)；
6-(4-氟-1-((3’-甲氧基-d3-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氟-1-((3’-甲氧基-d3-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((3’-甲氧基-d3-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例52)；
6-(4-氟-1-((3’-氟-5’-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氟-1-((3’-氟-5’-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((3’-氟-5’-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例53)；
6-(1-((3’-乙氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((3’-乙氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((3’-乙氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例54)；
6-(1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例56)；
6-(4-氟-1-((3’-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氟-1-((3’-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((3’-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例57)；
6-(1-(4-(2-乙氧基嘧啶-4-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-(4-(2-乙氧基嘧啶-4-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(4-(2-乙氧基嘧啶-4-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例58)；
6-(1-(4-(4-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-(4-(4-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(4-(4-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例59)；
6-(4-氟-1-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氟-1-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例60)；
6-(1-(4-(2-(乙基氨基甲酰基)吡啶-4-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-(4-(2-(乙基氨基甲酰基)吡啶-4-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸：
(Sa)-6-(1-(4-(2-(乙基氨基甲酰基)吡啶-4-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例61)；
6-(4-氟-1-(4-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氟-1-(4-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-(4-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例62)；
6-(4-氟-1-(4-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氟-1-(4-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-(4-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例63)；
6-(1-(4-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-(4-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(4-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例64)；
6-(4-氟-1-((3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氟-1-((3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例66)；
6-(4-氯-1-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-4-氯-1-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例67)；
6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氯-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氯-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氯-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例68)；
6-(4-氯-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例69)；
6-(4-氯-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例70)；
6-(4-氯-1-(4-吗啉代苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-吗啉代苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-吗啉代苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例71)；
6-(1-(4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苄基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-(4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苄基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苄基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例72)；
6-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例73)；
6-(4-氯-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例74)；
6-(1-(4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3-氟苄基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-(4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3-氟苄基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3-氟苄基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例75)；
6-(4-氯-1-(4-(1-(二氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3-氟苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-((外消旋)-1-(二氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3-氟苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-((外消旋)-1-(二氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3-氟苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例76)；
6-(1-(1-(4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯基)乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((外消旋)-1-(4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯基)乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((外消旋)-1-(4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯基)乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例77)；
(Ra)-6-(1-((R)-1-(4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯基)乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((S)-1-(4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯基)乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((R)-1-(4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯基)乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例132)；
(Sa)-6-(1-((S)-1-(4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯基)乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例132)；
6-(4-氯-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例78)；
6-(4-氯-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例79)；
6-(4-氯-1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(4-氯-1-((3’-氰基-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-((3’-氰基-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-((3’-氰基-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例80)；
6-(4-氯-1-((2-氟-2’3’4’5’-四氢-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-((2-氟-2’3’4’5’-四氢-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-((2-氟-2’3’4’5’-四氢-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例81)；
6-(4-氯-1-(4-(环戊-1-烯-1-基)-3-氟苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-(环戊-1-烯-1-基)-3-氟苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-(环戊-1-烯-1-基)-3-氟苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例82)；
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例83)；
6-(4-氯-1-(4-(2-乙氧基嘧啶-6-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-(2-乙氧基嘧啶-6-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-(2-乙氧基嘧啶-6-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例84)；
6-(4-氯-1-(4-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例85)；
6-(4-氯-1-(4-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例86)；
6-(4-氯-1-(4-(噻唑-2-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-(噻唑-2-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-(噻唑-2-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例87)；
6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例88)；
6-(1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例89)；
6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-乙氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-乙氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-乙氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例90)；
6-(1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例91)；
6-(4-甲氧基-1-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-甲氧基-1-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-甲氧基-1-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例92)；
6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例93)；
6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例94)；
6-(4-氯-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例95)；
6-(4-氯-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例96)；
(Ra)-6-(4-氯-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例96)；
6-(4-氯-1-(4-异丙基苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-异丙基苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-异丙基苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例97)；
6-(4-氯-1-(4-环丙基苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-环丙基苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-环丙基苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例98)；
6-(4-氯-1-(4-(叔丁基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-(叔丁基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-(叔丁基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例99)；
6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)-2-甲基螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例100)；
(Ra)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)-2-甲基螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)-2-甲基螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)-2-氘代螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例101)；
(Ra)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)-2-氘代螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)-2-氘代螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例105)；
6-(4-氯-1-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)-2-氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例102)；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)-2-氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)-2-氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
2-(6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸(实施例106)；
(Ra)-2-(6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸(实施例104)；
(Sa)-2-(6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸(实施例103)；
2-(6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-5-氟-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸(实施例107)；
(Ra)-2-(6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-5-氟-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Sa)-2-(6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-5-氟-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
2-(6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸(实施例108)；
(Ra)-2-(6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Sa)-2-(6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
2-(6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸(实施例109)；
(Ra)-2-(6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Sa)-2-(6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
2-(6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸(实施例110)；
(Ra)-2-(6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Sa)-2-(6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
4-氟-N-(6-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；
(Ra)-4-氟-N-(6-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；
(Sa)-4-氟-N-(6-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(实施例111)；
6-(1-(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((外消旋)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((外消旋)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例112)；
(Ra)-6-(1-((R)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((S)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((R)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例125)；
(Sa)-6-(1-((S)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例125)；
6-(1-(1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((外消旋)-1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((外消旋)-1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例113)；
(Ra)-6-(1-((R)-1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((S)-1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((R)-1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((S)-1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(1-(3’-氰基-5’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((外消旋)-1-(3’-氰基-5’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((外消旋)-1-(3’-氰基-5’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例114)；
(Ra)-6-(1-((R)-1-(3’-氰基-5’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((S)-1-(3’-氰基-5’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((R)-1-(3’-氰基-5’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例126)；
(Sa)-6-(1-((S)-1-(3’-氰基-5’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例126)；
6-(1-(1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((外消旋)-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((外消旋)-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例115)；
(Ra)-6-(1-((R)-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((S)-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((R)-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((S)-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((外消旋)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((外消旋)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例116)；
(Ra)-6-(1-((S)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((R)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((R)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例127)；
(Sa)-6-(1-((S)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例127)；
6-(4-氟-1-(1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氟-1-((外消旋)-1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((外消旋)-1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例117)；
(Ra)-6-(4-氟-1-((R)-1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氟-1-((S)-1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((R)-1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸实施例128)；
(Sa)-6-(4-氟-1-((S)-1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例128)；
6-(1-(1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((外消旋)-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((外消旋)-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例118)；
(Ra)-6-(1-((R)-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((S)-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((R)-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例129)；
(Sa)-6-(1-((S)-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例129)；
6-(4-氟-1-(1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氟-1-((外消旋)-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((外消旋)-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例119)；
(Ra)-6-(4-氟-1-((R)-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氟-1-((S)-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((R)-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氟-1-((S)-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(1-(4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((外消旋)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((外消旋)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例120)；
(Ra)-6-(1-((R)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((S)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((R)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((S)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((外消旋)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((外消旋)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例121)；
(Ra)-6-(1-((R)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((S)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((R)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例130)；
(Sa)-6-(1-((S)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例130)；
6-(4-氯-1-(1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-((外消旋)-1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-((外消旋)-1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例122)；
(Ra)-6-(4-氯-1-((R)-1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-((S)-1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-((R)-1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-((S)-1-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(4-氯-1-(1-(3’-氰基-5’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-((外消旋)-1-(3’-氰基-5’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-((外消旋)-1-(3’-氰基-5’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例123)；
(Ra)-6-(4-氯-1-((R)-1-(3’-氰基-5’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-((S)-1-(3’-氰基-5’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-((R)-1-(3’-氰基-5’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-((S)-1-(3’-氰基-5’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(4-氯-1-(1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-((外消旋)-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-((外消旋)-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例124)；
(Ra)-6-(4-氯-1-((R)-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-((S)-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-((R)-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例131)；
(Sa)-6-(4-氯-1-((S)-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例131)；
6-(1-(1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((外消旋)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((外消旋)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例133)；
(Ra)-6-(1-((R)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((S)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((R)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((S)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(4-氯-1-(1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-((外消旋)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-((外消旋)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例134)；
(Ra)-6-(4-氯-1-((R)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-((S)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-((R)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-((S)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(5-氯-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(5-氯-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(5-氯-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例135)；
6-(5-氯-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(5-氯-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(5-氯-1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(实施例136)；
2-(6-(4-氟-1-(4-(2-甲氧基喹啉-6-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Ra)-2-(6-(4-氟-1-(4-(2-甲氧基喹啉-6-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Sa)-2-(6-(4-氟-1-(4-(2-甲氧基喹啉-6-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例137)
2-(6-(4-氟-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Ra)-2-(6-(4-氟-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例138)
(Sa)-2-(6-(4-氟-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
2-(6-(4-氟-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Ra)-2-(6-(4-氟-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例139)
(Sa)-2-(6-(4-氟-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
2-(6-(4-氟-1-(4-(2-甲氧基喹啉-6-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Ra)-2-(6-(4-氟-1-(4-(2-甲氧基喹啉-6-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例140)
(Sa)-2-(6-(4-氟-1-(4-(2-甲氧基喹啉-6-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Sa)-2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例141)
(Ra)-2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例142)
2-(6-(4-氯-1-((2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Ra)-2-(6-(4-氯-1-((2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例143)
(Sa)-2-(6-(4-氯-1-((2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
2-(6-(4-氯-1-((3'-氰基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Ra)-2-(6-(4-氯-1-((3'-氰基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例144)
(Sa)-2-(6-(4-氯-1-((3'-氰基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
2-(6-(4-氯-1-((4'-氰基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Ra)-2-(6-(4-氯-1-((4'-氰基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例145)
(Sa)-2-(6-(4-氯-1-((4'-氰基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
2-(6-(4-氯-1-(4-(2-甲氧基喹啉-6-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Ra)-2-(6-(4-氯-1-(4-(2-甲氧基喹啉-6-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例146)
(Sa)-2-(6-(4-氯-1-(4-(2-甲氧基喹啉-6-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
2-(6-(5-氯-1-(4-(2-甲氧基喹啉-6-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Ra)-2-(6-(5-氯-1-(4-(2-甲氧基喹啉-6-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例147)
(Sa)-2-(6-(5-氯-1-(4-(2-甲氧基喹啉-6-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Ra)-2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Sa)-2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例148)
2-(6-(4-氯-1-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Ra)-2-(6-(4-氯-1-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例149)
(Sa)-2-(6-(4-氯-1-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
2-(6-(4-氟-1-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Ra)-2-(6-(4-氟-1-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例150)
(Sa)-2-(6-(4-氟-1-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
2-(6-(5-氯-1-((2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Ra)-2-(6-(5-氯-1-((2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例151)
(Sa)-2-(6-(5-氯-1-((2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例152)
6-(5-氯-1-((2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(5-氯-1-((2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(5-氯-1-((2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；(实施例153)
6-(5-氯-1-(3-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(5-氯-1-(3-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(5-氯-1-(3-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；(实施例154)
6-(5-氯-1-((3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(5-氯-1-((3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(5-氯-1-((3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；(实施例155)
6-(5-氯-1-(2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(5-氯-1-(2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(5-氯-1-(2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；(实施例156)
6-(1-(([1,1'-联苯基]-4-基-2,3,5,6-d4)甲基-d2)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-(([1,1'-联苯基]-4-基-2,3,5,6-d4)甲基-d2)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(([1,1'-联苯基]-4-基-2,3,5,6-d4)甲基-d2)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；(实施例157)
6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-溴-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-溴-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-溴-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；(实施例158)
6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；(实施例159)
6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-甲基-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-甲基-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-甲基-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；(实施例160)
2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-甲氧基-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Ra)-2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-甲氧基-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Sa)-2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-甲氧基-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例161)
2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Ra)-2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Sa)-2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例162)
6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；(实施例163)
2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Ra)-2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例164)
(Sa)-2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Ra)-2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例165)
(Sa)-2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
6-(1-(1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基-1,2,2,2-d4)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((外消旋)-1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基-1,2,2,2-d4)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((外消旋)-1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基-1,2,2,2-d4)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；(实施例166)
6-(1-((R)或(S)-1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基-1,2,2,2-d4)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((R)或(S)-1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基-1,2,2,2-d4)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((R)或(S)-1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基-1,2,2,2-d4)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；(实施例167)
6-(1-(1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基-1,2,2,2-d4)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((外消旋)-1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基-1,2,2,2-d4)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((外消旋)-1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基-1,2,2,2-d4)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；(实施例168)
(Ra)-6-(1-((R)或(S)-1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基-1,2,2,2-d4)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((R)或(S)-1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基-1,2,2,2-d4)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；(实施例169)
2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-4-氟-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Ra)-2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-4-氟-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例170)
(Sa)-2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-4-氟-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-4-甲氧基-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；
(Ra)-2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-4-甲氧基-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例171)
(Sa)-2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-4-甲氧基-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸；(实施例171)
6-(4-氯-1-(4-环丁基-3-氟苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-(4-环丁基-3-氟苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-环丁基-3-氟苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；(实施例172)
6-(1-(1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((外消旋)1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((外消旋)1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；(实施例173)
6-(1-(1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-((R)-1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-((S)-1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(4-氯-1-((2-甲氧基喹啉-7-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(4-氯-1-((2-甲氧基喹啉-7-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(4-氯-1-((2-甲氧基喹啉-7-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；(实施例175)
6-(1-(3-([1,1'-联苯基]-4-基)氧杂环丁-3-基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Ra)-6-(1-(3-([1,1'-联苯基]-4-基)氧杂环丁-3-基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(Sa)-6-(1-(3-([1,1'-联苯基]-4-基)氧杂环丁-3-基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；(实施例176)。
本文涉及以上针对各个变量描述的基团的任意组合。在整篇说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
本公开的化合物可包含一个或多个立构中心，因而作为外消旋物或外消旋混合物、对映体富集的混合物、单一对映体、单独的非对映体和非对映体混合物存在。本公开的化合物，无论是通过立构中心的性质还是通过受限旋转，都可以以异构体(例如对映体、非对映体)的形式存在。
还应当理解，当在本公开的化合物中存在两个或更多个立构中心时，示例性结构的几种非对映体和对映体通常是可能的。预期纯立体异构体、纯非对映体、纯对映体及其混合物在本公开的范围内。当化合物包含立体化学时，如果尚未分离出立体异构体，则将化合物命名为“(外消旋)”或“rac”，如果已拆分出立体异构体，则将其命名为“(R)或(S)”。在某些实施方案中，本文公开的化合物具有轴向手性，特别是在含有螺环[3.3]庚烷的化合物的情况下。当存在单个立体异构体时，也将它们称为“(Ra)或(Sa)”，其中“a”表示轴向手性。
本公开的化合物的所有异构体，无论是分离的、纯的、部分纯的还是外消旋混合物，都包括在本公开的范围内。所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离可以通过多种方法来完成。例如，可以通过色谱过程或结晶将非对映体混合物分离成单独的异构体，并且可以通过在手性相上进行色谱过程或通过拆分将外消旋物分离成相应的对映体。
本公开的化合物包括所有的顺式、反式、顺、反、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其混合物。本公开的化合物还可以以多种互变异构形式表示，在这样的情况下，即使仅可以表示单个互变异构形式，本公开也明确地包括本文所述化合物的所有互变异构形式。另外，在本公开中使用的术语涵盖可能发生互变异构的基团的情况下，所有互变异构形式均明确包括在其下。例如，羟基取代的杂芳基包括2-羟基吡啶以及2-吡啶酮、1-羟基异喹啉以及1-氧代-1,2-二羟基异喹啉等。此类化合物的所有此类异构形式均明确包括在本公开中。
本公开的化合物包括化合物本身，以及它们的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物和它们的前药，如果适用的话。用于本公开的目的盐优选为根据本公开的化合物的药学上可接受的盐。还包括本身不适合于药物用途但可以例如用于分离或纯化本公开的化合物的盐。例如，可以在阴离子与本文所述化合物上的带正电荷的取代基(例如，氨基)之间形成盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根和乙酸根。同样，在阳离子与本文所述化合物上的带负电荷的取代基(例如，羧酸根)之间也可以形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子，如四甲基铵离子。
如本文所用的，“药学上可接受的盐”是指其中母体化合物通过制备其酸式盐或碱式盐而被修饰的衍生物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸式盐；酸性残基如羧酸的碱金属或有机盐；等等。当本公开的化合物是碱性时，药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒盐或季铵盐。例如，这类无毒盐包括由诸如盐酸、氢溴酸、磺酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等无机酸衍生的盐；以及由诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、樟脑磺酸、葡糖酸、扁桃酸、粘胶、泛酸、草酸、羟乙磺酸等有机酸制备的盐。
当本公开的化合物是酸性时，可以从药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备盐。可以制备的这类盐包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、三(羟甲基)甲胺盐、精氨酸盐、赖氨酸盐等。
合适的盐的清单可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418；S.M.Berge等人,“PharmaceuticalSalts”,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；和“Pharmaceutical Salts:Properties,Selection，and Use.A Handbook”；Wermuth,C.G.和Stahl,P.H.(编)Verlag Helvetica ChimicaActa,Zurich,2002[ISBN 3-906390-26-8]；其中每一个均通过引用整体并入本文。
在本公开的上下文中，溶剂化物被指定为根据本公开的化合物的那些形式，其通过与溶剂分子的化学计量配位形成固态或液态的复合物。水合物是溶剂化物的一种特殊形式，其中与水发生配位。溶剂化物的形成在“Solvents and Solvent Effects in OrganicChemistry”；Reichardt,C.and Welton T.；John Wiley&Sons,2011[ISBN:978-3-527-32473-6]中更详细地描述，其内容通过引用整体并入本文。
本公开还涵盖根据本公开的化合物的所有合适的同位素变体，无论是否具有放射性。根据本公开的化合物的同位素变体应理解为是指这样的化合物，其中根据本公开的化合物中的至少一个原子已经被交换为具有相同原子序数，但是原子质量与通常或主要存在于自然界中的原子质量不同的另一原子。可以并入根据本公开的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、氟、氯、溴和碘的同位素，如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。根据本公开的化合物的特定同位素变体，特别是其中已并入一种或多种放射性同位素的那些，对于例如检查作用机理或活性化合物的体内分布可能是有益的。用3H、14C和/或18F同位素标记的化合物适用于该目的。另外，同位素的并入，例如氘的并入，由于化合物的更高的代谢稳定性，例如延长了体内半衰期或减少了所需的活性剂量，可导致特定的治疗益处。在一些实施方案中，本文所述化合物的氢原子可以被氘原子所替代。在某些实施方案中，除非另有说明，否则应用于化学基团的“氘化”是指同位素富含氘的化学基团，其量明显大于其自然丰度。可以通过多种方法，包括例如以下描述的方法和工作实施例中描述的方法，通过使用特定试剂和/或其中起始化合物的相应同位素修饰，来制备根据本公开的化合物的同位素变体。
本公开在其范围内包括式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)和(Va)化合物的前药。前药通常是药物前体，其在施用至受试者后，通过一些过程(如通过化学水解或代谢途径的转化)转化为活性或更具活性的物质。因此，在本公开的治疗方法中，术语“施用”或“给药”化合物应涵盖用具体公开的化合物或可能未具体公开但在施用于患者后在体内转化为指定化合物的化合物治疗所描述的各种病况。例如，在“Design ofProdrugs”,H.Bundgaard编著,Elsevier,1985(Amsterdam,NL)中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的程序。前药的实例包括羧酸基团的C1-C6烷基酯，其在施用于受试者时能够提供活性化合物。
C.制剂
如本文所用的，术语“药物组合物”旨在涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及由任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集，或一种或多种成分的解离，或一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接或间接产生的任何产品。因此，本公开的药物组合物包括通过将本公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物与药学上可接受的载体混合制成的任何组合物。
术语“药学上可接受的载体”是指可以与本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或前药一起施用于患者的载体或辅剂，当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时，其不会破坏其药理活性并且是无毒的。
给药量取决于化合物制剂、给药途径等，并且通常凭经验确定，并且根据靶标、宿主和给药途径等，必然会发生变化。通常，根据具体应用，单位剂量的制品中活性化合物的量可以在约1毫克(mg)至约100mg或约1mg至约1000mg之间变化或调整。为方便起见，可将总每日剂量分开并在一天当中分份施用。
用于注射的本公开的药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳剂，以及在临使用前重建成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)，以及可注射的有机酯如油酸乙酯。例如，可以通过使用包衣材料，如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需要的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，来保持适当的流动性。
这些药物组合物还可含有辅料如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保阻止微生物的作用。还可能希望包含等张剂，如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来实现。可以将化合物并入缓慢释放或靶向递送系统如聚合物基质、脂质体和微球中。这类制剂可提供更有效的化合物分布。
作为可注射制剂的药物组合物可以例如通过经细菌截留过滤器的过滤，或通过并入可在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体药物组合物形式的灭菌剂进行灭菌。
用于口服给药的本发明药物组合物的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质相混合：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，如石蜡，f)吸收促进剂，如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂，如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可包含缓冲剂。
还可以采用相似类型的固体药物组合物作为使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒的本发明药物组合物的固体剂型可采用包衣和壳如肠溶衣和其他药物包衣来制备。它们任选地包含遮光剂，并且还可以是仅在或优先在肠道的某一部分，任选以延迟方式释放活性成分的制剂。可使用的嵌入药物组合物的实例包括聚合物质和蜡。
如果合适，活性化合物也可以与一种或多种上述赋形剂呈微胶囊化形式。
用于口服给药的本药物组合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，所述液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服药物组合物还可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
除了活性化合物之外，本化合物的悬浮液还可以含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的药物组合物优选为栓剂，该栓剂可通过将化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述非刺激性赋形剂或载体在室温下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内融化并释放出活性化合物。
用于局部施用本公开的化合物或药物组合物的剂型包括粉末、贴剂、喷雾剂、软膏和吸入剂。活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲液或推进剂混合。
本文所述的化合物和组合物可以例如通过以下途径施用：口服、肠胃外(例如，皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、胸骨内、鞘内、病灶内和通过颅内注射或输注技术)、吸入喷雾剂、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道、阴道、经由植入的储库、注射、皮下、瘤内、腹膜内、经粘膜或在眼科制剂中，剂量范围为约0.01毫克/千克(mg/kg)至约1000mg/kg(例如，约0.01至约100mg/kg，约0.1至约100mg/kg)，每隔4到120小时，或根据特定药物、剂型和/或给药途径的需要。动物和人的剂量之间的相互关系(基于每平方米身体表面的毫克数)在Freireich等人,Cancer Chemother.Rep.50,219-244(1966)中描述。体表面积可根据患者的身高和体重大致确定。参见，例如，Scientific Tables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley,N.Y.,537(1970)。在某些实施方案中，组合物通过口服或注射施用。本文的方法预期施用有效量的化合物或化合物组合物以达到期望或陈述的效果。通常，本公开的药物组合物将每天施用约1至约6次，或者作为连续输注施用。这样的施用可以用作慢性或急性疗法。
可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状态、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、疾病、状况或症状的严重程度和病程、患者对疾病的倾向以及主治医师的判断。
剂型包括约0.001mg至约2,000mg(包括约0.001mg1,000mg，约0.001mg至约500mg，约0.01mg至约250mg)的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)和(Va)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，它们如本文其他地方所定义。剂型可以进一步包含药学上可接受的载体和/或附加治疗剂。
合适的剂量水平可以通过任何合适的方法来确定。优选地，活性物质以每天1-4次的频率施用以供局部给药，或者如果使用药物递送系统则以较低的频率施用。然而，可以改变本公开的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平和给药时程，以便获得对于特定患者、组合物和给药方式有效地实现期望的治疗反应、对患者没有不可忍受的毒性的活性成分的量。在某些情况下，剂量可能偏离规定的量，尤其是根据患者的年龄、性别、体重、饮食和总体健康状态，给药途径，个体对活性成分的反应，制品的性质，以及进行给药的时间或间隔。因此，在一些情况下以小于上述最小量进行施用可能是令人满意的，而在其他情况下，可以超过规定的上限。在较大剂量施用的情况下，建议将它们分成在一天中散布的多个独立剂量。
D.联合疗法
在一方面，本公开的化合物可以与用于治疗癌症的一种或多种附加药剂共同施用。附加药剂包括但不限于：烷化剂，如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥、异环磷酰胺或美法仑；抗代谢物，如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、吉西他滨、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、咪唑硫嘌呤或5-氟尿嘧啶；抗有丝分裂剂，如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、紫杉醇或多西紫杉醇；铂衍生物，如顺铂、卡铂或奥沙利铂；激素治疗剂，如他莫昔芬；芳香酶抑制剂，如比卡鲁胺、阿那曲唑、依西美坦或来曲唑；信号抑制剂，例如伊马替尼(酪氨酸激酶抑制剂；Gleevac)、吉非替尼(EGFR抑制剂；易瑞沙)或厄洛替尼(TKI受体，其作用于EGFR；特罗凯)；单克隆抗体，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、inotuzumab或ozogamicins，及其抗体-药物缀合物，如ado-曲妥珠单抗；抗血管生成剂，例如贝伐珠单抗、索拉非尼(酪氨酸蛋白激酶)、帕唑帕尼或舒尼替尼(受体酪氨酸激酶抑制剂)；替沃扎尼、阿昔替尼和西地尼布；生物反应调节剂，如干扰素-α；拓扑异构酶抑制剂，如喜树碱(包括伊立替康和托泊替康)、安吖啶、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐或替尼泊苷；蒽环类药物，如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、沙柔比星、阿柔比星、卡柔比星和戊柔比星；其他细胞毒性剂，如放线菌素、博来霉素、普卡霉素或丝裂霉素；mTOR抑制剂，如雷帕霉素、替西罗莫司和依维莫司；STING活化剂，如ADU-S100和MK-1454；IDO抑制剂，如epacadostat、indoximod或BMS-986205；以及抗体疗法，如CTLA4抗体疗法、PD-L1抗体疗法和PD-1抗体疗法。
“CTLA4抗体”或“抗CTLA4”是指针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)的一种或多种抗体。示例性抗体包括但不限于作为CTLA4拮抗剂的抗体或美国专利8,685,394和8,709,417中所述的CTLA4抗体。抗体的一些实施方案包括伊匹木单抗(Bristol-Myers Squibb)和CP-675,206(曲美木单抗，Pfizer)。在特定实施方案中，该抗体是伊匹木单抗。
“PD-L1抗体”或“抗PD-L1”是指针对程序性死亡配体1(PD-L1)的抗体。示例性抗体包括但不限于美国专利8,217,149、8,383,796、8,552,154和8,617,546中列出的抗体。所述抗体的一些实施方案包括奥维单抗(avelumab)(Merck KGA/Pfizer)、durvalumab(AstraZeneca)和阿特珠单抗(atezolizumab)(Roche)。在特定实施方案中，该抗体是阿特珠单抗。
“PD-1抗体”或“抗PD-1”是指针对程序性死亡配体1(PD-1)的抗体。示例性抗体包括但不限于美国专利7,029,674、7,488,802、7,521,051、8,008,449、8,354,509、8,617,546和8,709,417中列出的抗体。所述抗体的具体实施方案包括纳武单抗(Bristol-Myers Squibb)和派姆单抗(/>Merck)。
如本文所用的术语“抗体”包括可能适用于本文所公开的医学用途的所有类型的免疫球蛋白，包括IgG、IgM、IgA、IgD和IgE或其片段。抗体可以是单克隆的或多克隆的，并且可以来源于任何物种来源，包括例如小鼠、大鼠、兔、马或人。保留与本公开中使用的抗体所结合的蛋白质或表位例如CTLA4、PD-L1或PD-1特异性结合的抗体片段包括在术语“抗体”的范围内。抗体可以是嵌合的或人源化的，特别是当它们用于治疗目的时。可以使用多种方法获得或制备抗体和抗体片段。
在某些实施方案中，附加药剂可以作为多剂量方案的一部分与本公开的化合物分开施用(例如，与一种或多种式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)和(Va)化合物顺序地或以不同的重叠时间表施用)。在其他实施方案中，这些药剂可以是单一剂型的一部分，与本公开的化合物一起混合在单一组合物中。在又一个实施方案中，这些药剂可以作为与一种或多种式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)和(Va)化合物大致同时施用的单独剂量给予(例如，与式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)和(Va)任一个的一种或多种化合物同时施用)。在一些实施方案中，联合疗法中的至少一种治疗剂使用与当该药剂用作治疗相同癌症的单一疗法时通常采用的相同剂量方案(治疗剂量、频率和持续时间)来施用。在其他实施方案中，与当该药物用作单一疗法时相比，该患者在该联合疗法中接受的治疗剂中的至少一种的总量较低，例如，较小的剂量、较不频繁的剂量和/或较短的治疗持续时间。
当本公开的组合物包括本文所述通式的化合物和一种或多种附加药剂的组合时，所述化合物和附加药剂两者可以以单药治疗方案中正常施用剂量的约1％至100％之间的剂量水平存在，更优选地以约5％至100％之间的剂量水平存在。
E.化合物活性的评价
标准的生理学、药理学和生物化学程序可用于测试化合物，以鉴定具有作为EP2和EP4受体调节剂或作为EP2和EP4受体拮抗剂的生物活性的化合物。
体外测定：使用稳定转染的HEK293细胞在功能性钙通量测定中测试了本公开的化合物。用EP1、EP2、EP3和EP4转染的细胞购自Eurofins Discovery Services(St.Charles,Missouri)。每个受体亚型都添加了额外的混杂G蛋白，以便偶联上述受体与钙信号传导途径。所用的亲代细胞系还表达Clytin——一种钙激活的光蛋白——的新型变体，从而允许进行灵敏的发光检测。简言之，将细胞以每孔50,000个细胞接种在黑色的透明底96孔板中。将接种的细胞在室温下静置30min，然后转移到潮湿的37℃、5％CO2培养箱中保持18至24小时。在测定当天制备测定缓冲液(含20mM HEPES的HBSS)和上样缓冲液(测定缓冲液加10μM腔肠素)。如下进行测定：从测定板中吸出培养基并用测定缓冲液洗涤一次，然后用上样缓冲液代替，并在室温下将细胞孵育1.5h。在非结合板上在测定缓冲液中以3x终浓度制备化合物。将化合物添加到细胞板上，并在室温下孵育30min。前列腺素受体配体PGE2以4x稀释比例制备，最终浓度为10nM。使用100ms集成发光方案，将板在FlexstationTM上运行总共60秒，并在15秒时添加配体。从由曲线下面积测量的相对光单位获得数据。
表1：对于所述实施例，针对EP2和EP4的钙能量数据
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在某些实施方案中，本文提供的化合物的EP2 Ca2+-通量测定IC50小于50nM，而EP4Ca2+-通量测定IC50小于10nM。在某些实施方案中，本文提供的化合物的EP2 Ca2+-通量测定IC50小于50nM，而EP4 Ca2+-通量测定IC50小于1nM。在某些实施方案中，本文提供的化合物的EP2Ca2+-通量测定IC50小于25nM，而EP4 Ca2+-通量测定IC50小于10nM。在某些实施方案中，本文提供的化合物的EP2 Ca2+-通量测定IC50小于25nM，而EP4 Ca2+-通量测定IC50小于1nM。
在同基因CT26结肠癌小鼠模型中的功效评价：针对在CT26结肠癌小鼠模型的功效，评价了被命名为化合物A的式(I)化合物，并将其与内部选择性EP4拮抗剂化合物B进行比较。
细胞培养：CT26细胞获自美国典型培养物保藏中心(ATCC目录号CRL-2638)。将细胞在37℃下快速融化，并置于含10％FBS的RPMI-1640中，每3天传代一次。将细胞扩充至少3次传代，并在最后一次传代后2天在50％汇合时收获，以供细胞植入。收获细胞用于植入，在DPBS中洗涤，并以20E6个细胞/ml的浓度重新悬浮于DPBS中，并置于冰上。
植入：将来自Harlan Laboratories的7至8周龄雌性Balb-c小鼠在细胞植入前适应1周。细胞注射前3天，将每只动物的左胁剃毛。每次注射前，轻轻涡旋收获的CT26细胞，并用移液管重新悬浮。将50微升含有1E6细胞的细胞悬液皮下注射到每只动物的左胁。在第10天用卡尺测量肿瘤，并随机分为两组，每组n＝10只动物，平均肿瘤大小为93mm3。体积计算基于以下公式：(宽度2*长度)/2。
药物治疗：将平均肿瘤大小为93mm3的动物分为媒介物化合物A或化合物B组，每组n＝10。使用甲基纤维素(cP 400；Sigma)作为媒介物，并以0.5％重量/体积在无菌水中制备。化合物A在0.5％甲基纤维素中以5mg/ml的浓度制备。动物每天两次经口给予10ml/kg媒介物、50mg/kg化合物A或30mg/kg化合物B。小鼠每3天称重一次，以调整给药体积。在植入后第10天开始给药，并持续14天，之后处死动物。
肿瘤体积测量：从第10天开始，每2-3天使用卡尺测量肿瘤，共14天，并基于以下公式计算体积：(宽度2*长度)/2。数据在Prism(GraphPad)中作图。当媒介物处理组的肿瘤达到约1500mm3的平均大小以及动物垂死时，终止研究。
统计分析：在适当情况下，使用t检验或双向ANOVA在Prism中进行统计分析。其中*p<.05，**p<.01。
结果：与媒介物或经化合物B处理的动物相比，用50mg/kg双重EP2/4拮抗剂化合物A(经口，每天两次)治疗14天的CT26荷瘤小鼠导致肿瘤大小在统计学上显著减小(p＝0.02，根据单向ANOVA)(图1)。蜘蛛图(图2A-C)也显示了在用化合物A治疗14天的单个CT26荷瘤小鼠中显著的肿瘤生长抑制。用媒介物化合物A或化合物B给药14天后，处死动物并对肿瘤称重，并计算肿瘤体积增加百分比。与用媒介物或化合物B处理的CT26荷瘤小鼠相比，用50mg/kg化合物A治疗14天的小鼠在肿瘤重量上统计学显著地降低了2倍(p<0.05)，在肿瘤体积百分比上统计学显著地增加了1.8倍(p<0.05)。数据表示为n＝10只动物/组的平均值±SEM。
除了起始平均肿瘤大小为163mm3外，还使用相同的程序在同基因CT26结肠癌小鼠模型中评价了另一种被称为化合物A-1的式(I)化合物。化合物A-1在0.5％甲基纤维素中以3mg/ml的浓度制备。动物每天两次经口给予10ml/kg媒介物、30mg/kg化合物A-1或30mg/kg化合物B。用30mg/kg化合物A-1(经口，每天两次)治疗14天的CT26荷瘤小鼠导致与媒介物处理的动物相比统计学显著的(p＝0.008，根据单向ANOVA)肿瘤大小减小，以及与化合物B(30mg/kg，经口，每天一次)治疗的动物相比改善的肿瘤生长减少(图3)。蜘蛛图(图4A-C)也证明了在用化合物A-1治疗14天的单个CT26荷瘤小鼠中显著的肿瘤生长抑制。用媒介物化合物A-1或化合物B给药14天后，处死动物并对肿瘤称重，并计算肿瘤体积增加百分比。与媒介物和化合物B相比，用30mg/kg化合物A-1治疗14天的小鼠在肿瘤重量上分别具有统计学显著的(p<0.03)2.2倍降低和1.5倍降低。与用媒介物或化合物B处理的CT26荷瘤小鼠相比，用化合物A-1处理的动物的肿瘤体积增加百分比也显著降低(p<0.009，单向ANOVA)，肿瘤体积百分比分别降低了1.5倍和2.57倍。数据表示为n＝10只动物/组的平均值±SEM。
树突细胞(DC)分化测定：在DC分化测定中评价了被称为化合物A的式(I)化合物，并将其与内部选择性EP4拮抗剂化合物B进行了比较。
健康志愿者的血液购自San Diego Blood Bank。使用Ficoll梯度(VWRInternational；CAT#95021-205)分离PBMC。使用CD14-珠(Miltenyi；CAT#130-050-201)，按照制造商的说明从PBMC中分离单核细胞。
将CD14+细胞以1.5x10^6个细胞/孔接种在12孔板中的1.5ml培养基(RPMI 1640培养基(Gibco CAT#11875-093)，补充有：50μM 2-巯基乙醇(Sigma，CAT#M7522)，5ml HEPES，储备液为100X(1M)(Thermo Fisher CAT#15630080)，5ml青霉素，链霉素，L-谷氨酰胺，储备液为100x(Thermo Fisher CAT#10378016)，和10％热灭活的FCS(Invitrogen；10082-147))中。在培养的第0天，对照孔中仅添加DMSO。仅前列腺素E2(PGE2)的对照以30nM终浓度(SigmaAldrich，CAT#P6532)添加到单独的对照孔中。将EP2/4双重拮抗剂(化合物A)和EP4选择性拮抗剂(化合物B)的剂量响应添加到培养物加30nM PGE2中。化合物中DMSO的终浓度为0.1％，使用0.1％DMSO作为媒介物对照。在培养的第0天和第2天将IL-4 50ng/ml(R&DSystems，#204-IL-050/CF)和20ng/ml GMCSF(R&D Systems；#215-GM-050/CF)添加至细胞。将细胞在37℃/5％CO2培养箱中孵育。在培养的第5天收获未成熟的树突细胞(DC)，并通过流式细胞术分析细胞表面抗原的表达。
收集DC，并用以下均购自BD Biosciences的抗体染色：异硫氰酸荧光素(FITC)缀合的同种型对照(CAT#555748)；R-藻红蛋白(PE)-缀合的同种型对照(CAT#559320)；CD1a-FITC(CAT#555806)；CD16-PE(CAT#62293)；CD163-PE(CAT#556018)。将细胞与抗体在黑暗中在冰上孵育20min，并用PBS/10％FCS以2000rpm 2分钟洗涤3次。最后一次洗涤后，将细胞用2％PFA/PBS固定，并使用Accuri C6(Accuri)通过流式细胞术进行分析。使用CFlowPlus软件(Accuri)分析数据。
PGE2引起CD1a+/CD16-DC的下调，并且该水平被设置为0％。不存在PGE2(使用DMSO对照)时的水平被设置为100％。CD 163是M2巨噬细胞的标志物，可被PGE2上调。为了分析CD163+细胞，将PGE2对照细胞的水平设置为100％，并将DMSO对照设置为0％。生成并评价来自20个不同供体的DC。
结果：PGE2减少了所测试的所有20个供体中的CD1a+/CD16-DC的数目，而EP2/4双重拮抗剂(化合物A)在所有20个供体中均将其逆转。内部EP4选择性拮抗剂化合物B在CD1a+/CD16-细胞中未显示出PGE2介导的减少的逆转。PGE2增加了15/20个供体中CD163+细胞的百分比，并且在所有这些情况下，EP2/4双重拮抗剂(化合物A)导致CD163+细胞减少回到基线水平，而EP4选择性拮抗剂(化合物B)则没有。化合物A恢复CD1a+/CD16-DC表型的EC50为511nM(图3)，而抑制CD163+巨噬细胞表型的IC50为367nM。
F.使用方法
在某些实施方案中，本文提供使用式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)和(Va)化合物治疗、预防或改善癌症、关节炎、疼痛、子宫内膜异位症、神经变性疾病和心血管疾病的方法。
在一方面，本公开提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)和(Va)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。在一些实施方案中，所述癌症包括但不限于：脑癌，包括胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤，骨癌，肉瘤，头颈癌，视网膜母细胞瘤，甲状腺癌，白血病，包括急性髓样白血病，皮肤癌，包括黑素瘤，基底细胞癌，鳞状细胞癌，腺癌，口腔癌，食管癌，胃癌，胃癌，胆管癌，肠癌，结肠癌，结直肠癌，膀胱癌，肝癌，包括肝细胞癌，肾癌，包括肾细胞癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，宫颈癌，子宫癌，输尿管癌，肺癌，乳腺癌，和前列腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是胶质母细胞瘤，髓母细胞瘤，头颈癌，皮肤癌，包括黑素瘤，基底细胞癌和鳞状细胞癌，食管癌，胃癌，结直肠癌，肝癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，输尿管癌，肺癌，乳腺癌，和前列腺癌。
在某些实施方案中，所述癌症是食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌或卵巢癌。
在一方面，本文提供了治疗包括类风湿性关节炎和骨关节炎在内的关节炎的方法。在另一方面，本文提供了治疗疼痛的方法，所述疼痛包括急性和慢性疼痛，并且包括由关节炎或关节炎症引起的关节疼痛。在又一方面，本文提供了治疗子宫内膜异位症的方法。在又一方面，本文提供了治疗神经变性疾病的方法，该神经变性疾病包括癫痫、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)和创伤性脑损伤(TBI)。在又一方面，本文提供了治疗心血管疾病的方法，该心血管疾病包括冠状动脉疾病如心肌梗死和脑血管疾病如中风。
在一些实施方案中，本公开涉及预防癌症的发作和/或复发的方法。在另一个实施方案中，本文提供了预防神经变性疾病的发作和/或复发的方法。在另一个实施方案中，本文提供了预防关节炎的发作和/或复发的方法。在又一个实施方案中，本文提供了预防心血管疾病的发作和/或复发的方法。
G.化合物的制备
用于合成的起始材料是合成的或从商业来源获得的，例如但不限于Sigma-Aldrich、Combi-Blocks、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar、Enamine、PharmaBlock、VWRScientific等。反相和正相色谱柱购自Teledyne ISCO,Inc.(NE)。使用Bruker Fourier300MHz光谱仪或Bruker Avance DRX400光谱仪和适当的氘化溶剂进行核磁共振(NMR)分析。LCMS谱在Shimazu LCMS-2020系列质谱仪上使用电喷雾电离(ESI)和Luna C18 5μM,2.0×50mm柱获得，用95:5至0:100H2O:MeCN+0.1％甲酸在3.5分钟内以0.7mL/min流速洗脱，或者在具有QDA MS检测器的Waters Acquity UPLC上使用Waters C18 BEH 1.7μM,2.1×50mm柱，用95:5至0:100H2O:MeCN+0.1％甲酸在3.5分钟内以0.6mL/min流速洗脱。设置QDA MS检测器以在阳性和阴性模式下扫描100-1200道尔顿的离子。制备化合物的一般方法可以利用适当的试剂和条件进行修改，以便引入在本文提供的结构中所见的各种部分。
本文使用J.Org.Chem.2007 72(1):223A-24A中定义的标准缩写和缩略语。本文所用的其他缩写和缩略语如下：
表2：缩写
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通用合成方案
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以如以下通用合成方案所概述的那样制备。
一般结构
方法1：羧酸(A)的合成
可以在0–22℃下在DMF中，使用适当的碱如叔戊醇钠、碳酸铯等，用烷化剂2(其中X为离去基团，如碘化物、溴化物、氯化物、甲磺酸酯等)对杂环酯1进行N-烷基化，得到3。该酯可以使用诸如氢氧化锂、氢氧化钠等试剂在THF/MeOH中水解，以得到相应的羧酸4。可以使用标准酰胺偶合条件，例如在DMF中的HATU和Hünig碱，将该酸与氨基酯5偶合，以提供酯6。衍生自酯5的外消旋物的外消旋酯6可使用氢氧化锂、氢氧化钠等水解，以提供外消旋羧酸A。衍生自5的单个对映体的酯6可采用适当条件(例如，在二氯乙烷中的三甲基氢氧化锡，80℃)水解，以提供羧酸A，而不会损失对映体纯度。可以使用已知方法，例如使用诸如ChiralPak OD、ChiralPak AD等手性柱的色谱法，将A的外消旋混合物拆分成两种对映体。
方法2：联芳基(B)的合成
在R1是适当官能化的芳基或杂芳基的实施方案中，目标联芳基B可以由芳基卤化物7与(杂)芳基硼酸或(杂)芳基硼酸酯之间的钯催化的交叉偶合来形成。该反应可以利用XPhos环钯配合物Gen 3、Pd(dppf)Cl2或其他任何合适的钯配体络合物。这些反应最好在诸如K3PO4、Na2CO3等碱的存在下进行，并可以在微波反应器中于100至150℃加热10-40分钟，或在油浴中加热2-18小时。或者，先使用例如硼化条件(即采用催化量的Pd(dppf)Cl2、乙酸钾和在二氧杂环己烷中的双(频哪醇)二硼等在80℃下加热)将芳基卤化物7转化为相应的芳基频哪醇硼酸酯或硼酸8以使其随后与适当官能化的(杂)芳基卤化物交叉偶合可能是更有利的。可以通过标准方法提供单一对映体，例如使用诸如ChiralPak OD、ChiralPak AD等适当手性柱对B进行色谱分离。或者，可以通过在7或8的合成中利用5的单一对映体来获得单一对映体。除硼酸和硼酸酯外，已知其他有机金属交叉偶合剂如有机锡、有机硅、有机锌和有机镁试剂也可以作为合适的偶合剂参与以下方案。
方法3：芳基胺(C)的合成
芳基胺C可以通过在诸如叔戊醇钠、六甲基二硅叠氮化钠等碱的存在下，在微波反应器中于120℃加热30分钟，或在油浴中加热10-18小时，芳基卤化物7与适当官能化的伯胺或仲胺的钯催化的交叉偶合反应来制备。可以通过使用诸如ChiralPak OD、ChiralPak AD等适当的手性柱通过C的色谱法提供单一对映体。或者，可以通过在7的合成中利用5的单一对映体来获得C的单一对映体。
方法4：芳基醚(D)的合成
芳基醚10可以在标准条件(即偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和叔丁基膦等)下使用苯酚9与烷基醇的Mitsunobu反应来制备。然后，可以使用标准皂化条件，如THF/MeOH中的水性氢氧化锂等，通过水解10来轻松获得芳基醚D。可以通过用于手性分离的标准方法来提供单一对映体，包括使用诸如ChiralPak OD、ChiralPak AD等适当的手性柱对D进行色谱分离。或者，可以通过在9的合成中利用5的单一对映体来获得D的单一对映体。
方法5：胺(5)的拆分
胺5可以在诸如Hünig碱、三乙胺等适当碱的存在下与保护基如Cbz-Cl反应，以提供氨基甲酸Cbz酯11。然后可以通过在合适的手性柱如ChiralPak OD、ChiralPac AD等上进行色谱分离来分离11的对映体。然后可以使用用于特定保护基的合适条件，将每个对映体11A和11B脱保护，以提供伯胺。对于Cbz基团，这将需要使用例如在EtOAc中的碳载钯进行氢化，以提供单一对映体5A和5B。这些对映体还可以独立地用酸如HCl处理，以提供相应的5A和5B的固体盐，以便于处理。
方法6：酯(15)的α烷基化
通过使用碳酸钾作为碱，用苄基溴化物将伯胺烷基化，可以将酯12保护为双苄基胺13。这种酯可以用THF中的四甲基哌啶锂去质子化，然后用R7-X(其中X是合适的离去基团)猝灭，得到化合物14，其中R7可以是氘、烷基、氟或羟基。然后，例如在氢气氛下，使用氢氧化钯作为催化剂，六氟异丙醇作为溶剂，可以容易地从酯14显示出伯胺15。
方法7：酰胺(16)的后期官能化
在化合物16中的X3、X4或X5为C-Br或C-I的情况下，可以认为希望使其转化为例如氰化物17或烷基醚18。使用金属催化的反应可以容易地实现这种官能团转化。这种转化的实例包括但不限于：(a)使用氰化锌作为偶合配偶体和tBuXPhos环钯配合物Gen 3作为催化剂的氰化；和(b)脂肪醇作为偶合配偶体，碳酸铯作为碱，CuI作为金属催化剂，3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉为配体。
上面的通用合成方案已经以说明性的方式进行了描述，并且旨在作为描述而非限制。因此，应当理解，诸如溶剂、反应温度、体积、反应时间的选择等条件可以变化，而仍然产生所需的化合物。另外，应当理解，以下实施例中提供的许多试剂可以用其他合适的试剂代替(参见，例如，Smith&March,Advanced Organic Chemistry,第7版(2013))。可以进行这样的改变和修改，包括但不限于与本文提供的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些，而不脱离其精神和范围。
H.实施例
中间体A：4-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酸的制备
步骤1：4-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯的制备
向在冰浴上冷却的4-氟-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1当量，PharmaBlock，CAS#313337-35-8)在DMF(0.1M)中的溶液中加入叔戊醇钠(1.5当量)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。之后，经5分钟通过注射器逐滴加入1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(1.2当量，Aldrich，CAS#50824-05-0)，移去冰浴，将混合物在22℃下搅拌1.25小时。此时LCMS分析表明已完全转化为产物。将混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用Et2O萃取(3×)。合并的有机萃取物用盐水洗涤(1×)，并减压浓缩。将所得残余物加载到硅胶预备柱上，然后在真空下干燥。通过使用Teledyne ISCO硅胶柱的柱色谱法纯化该预吸收的物质，用在己烷中的0％至40％EtOAc作为梯度洗脱。合并在15％EtOAc时洗脱的来自主峰的级分，并真空浓缩，得到作为固体的标题化合物(75％产率)。
步骤2：4-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酸的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的样品小瓶中加入4-氟-1-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]吲哚-7-甲酸甲酯(1当量)、THF(0.2M)和MeOH(0.2M)。用1.0M LiOH水溶液(2.5当量)处理该溶液，并将所得溶液加热至50℃保持18小时。减压浓缩反应混合物以除去THF和MeOH，然后用10％柠檬酸水溶液酸化至pH＝4。将所得悬浮液倒入Cl-相分离柱中，并用CH2Cl2萃取(3×)。将合并的有机萃取物减压浓缩，得到标题化合物(99％)。
中间体B：1-(4-溴苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酸的制备
步骤1：1-(4-溴苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酸甲酯的制备
在配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中加入4-氟-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.0当量，PharmaBlock，CAS#313337-35-8)和DMF(0.5M)。将混合物在冰浴中冷却至0℃。加入叔戊醇钠(1.1当量)，并将反应在0℃下搅拌20分钟。此后，在冰浴中搅拌的同时分批加入1-溴-4-(溴甲基)苯(1.0当量，Combi-Blocks，CAS#589-15-1)。使反应升温至22℃，并搅拌过夜18小时。LCMS表明反应完全。将混合物在水与EtOAc之间分配。将水层进一步用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩30分钟。使用CH2Cl2将所得粗油加载到硅胶预备柱上，并在高真空下干燥1小时。此后，使用Teledyne ISCO柱通过柱色谱法纯化该预吸收的物质，经20分钟用己烷中的0％至20％EtOAc作为梯度洗脱。合并在己烷中的11％EtOAc时洗脱的来自第一个峰的级分，并真空浓缩。获得呈无色油状物的标题产物(56％产率)。LCMS(ESI+):364(M+1)+。
步骤2：1-(4-溴苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酸的制备
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中加入1-(4-溴苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.0当量)、THF(0.4M),MeOH(0.4M)和1.0M LiOH水溶液(2.5当量)。将反应混合物在50℃下搅拌18小时。LCMS分析显示转化为产物。浓缩反应混合物以除去大部分THF和MeOH。用1.0M HCl水溶液将所得溶液酸化至pH＝2-3。通过真空过滤收集的灰白色固体沉淀物用水洗涤两次并风干过夜。LCMS表明母液中没有剩余产物。得到作为结晶固体的标题产物(98％产率)。LCMS(ESI+):350(M+1)+。
中间体C：(外消旋)-6-(1-(4-溴苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)-螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
步骤1：(外消旋)-6-(1-(4-溴苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中加入中间体B(1.0当量)、(外消旋)-2-氨基螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯盐酸盐(1.3当量，Enamine，CAS#1808249-67-3)、HATU(1.5当量)和CH2Cl2(0.3M)。向反应混合物中加入Hünig碱(4当量)。将该溶液在22℃下搅拌2小时。LCMS表明反应完全。将该溶液浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取两次。合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液、1M HCl水溶液、然后盐水洗涤。有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得白色固体溶解在EtOAc中，并加载到硅胶预备柱上。将预备柱风干15分钟，并在高真空下干燥30分钟。通过使用Teledyne ISCO硅胶柱的柱色谱法纯化该预吸收的物质，在20分钟内用己烷中的0％至100％EtOAc的梯度洗脱。含产物的峰在己烷中的90-100％EtOAc之间洗脱。合并所需级分并真空浓缩。获得呈白色结晶固体的标题产物(91％产率)。LCMS(ESI+):501(M+1)+。
步骤2：(外消旋)-6-(1-(4-溴苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中加入(外消旋)-6-(1-(4-溴苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(1.0当量)、THF(0.6M)、MeOH(0.6M)和1.0M LiOH水溶液(2.5当量)。将反应混合物在22℃下搅拌2小时。LCMS分析显示完全转化为产物。浓缩反应混合物以除去大部分THF和MeOH。使用1M HCl水溶液将所得溶液酸化至pH＝2-3。将所得悬浮液在水和EtOAc中分配，并将水层用EtOAc反萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。获得呈白色固体的标题产物(98％产率)。LCMS(ESI+):486(M+1)+。
中间体D：4-氟-1-(4-碘苄基)-1H-吲哚-7-甲酸的制备
用1-碘-4-(溴甲基)苯(Combi-Blocks，CAS#16004-15-2)代替1-溴-4-(溴甲基)苯，以与中间体B类似的方式制备标题化合物。LCMS(ESI+):396(M+1)+。
中间体E：(外消旋)-6-(4-氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
向脱气的4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1.2当量)、中间体C(1当量)和乙酸钾(3当量)在DMF(0.3M)中的混合物中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷络合物(0.05当量，StremCAS#95464-05-4)。将混合物在N2下吹扫，然后加热至100℃保持5小时。将反应混合物用水(3倍体积)稀释，并用EtOAc萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。该残余物通过使用Teledyne ISCO硅胶柱的柱色谱法纯化，用己烷中的0至100％EtOAc梯度洗脱。合并在己烷中的55％EtOAc时洗脱的来自主峰的级分，并真空浓缩，得到呈白色泡沫的标题化合物(75％产率)。
中间体F：(Ra)或(Sa)-6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐的制备
步骤1：(外消旋)-6-(((苄基氧基)羰基)氨基)-螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的圆底烧瓶中加入(外消旋)-2-氨基螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯盐酸盐(1.0当量，Enamine，CAS#1808249-67-3)、氯甲酸苄酯(1.5当量)、CH2Cl2(0.5M)和Hünig碱(3当量)。将反应混合物在22℃下搅拌2小时。LCMS分析显示产物形成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并用CH2Cl2萃取(2×)。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱法纯化，经25分钟用己烷中的0％至50％EtOAc洗脱。将含有产物的级分浓缩并在真空下干燥3小时。获得呈无色油状物的标题产物(94％产率)。
步骤2：(Ra)或(Sa)-6-(((苄基氧基)羰基)氨基)-螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的手性拆分
在20μm ChiralPac AD柱(50×500mm)上通过超临界流体手性色谱法分离对映体，用10％MeOH在18分钟内以18mL/min的流速洗脱，保持柱温为35℃。第一个洗脱峰的保留时间为2.23分钟，第二个洗脱的对映体的保留时间为2.53分钟。确定第一个洗脱的对映体是活性更高的对映体。
步骤3：(Ra)或(Sa)-6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐的制备
向脱气的(Ra)或(Sa)-2-(苄基氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(1当量)的EtOAc溶液中加入10％碳载钯(10重量％，0.1当量)。将该混合物脱气，抽空，然后置于氢气球下，并在22℃下搅拌16小时。将该混合物通过celite过滤，并将该垫用CH2Cl2冲洗。将合并的滤液真空浓缩。将该油残余物溶解于Et2O，然后用二氧杂环己烷中的4M HCl酸化至pH＝4。将所得悬浮液进一步用Et2O稀释，然后过滤，用Et2O洗涤，然后在高真空下干燥，得到呈白色固体的标题化合物(65％产率)。
中间体G：2-(溴甲基)-6-氟萘的制备
步骤1：(6-氟萘-2-基)甲醇的制备
向LiAlH4(2.0当量)在醚(0.5M)中的溶液中加入6-氟-2-萘甲酸(1.0当量，CombiBlocks，CAS#5043-01-6)。将混合物搅拌30分钟，然后在冰浴中冷却，并用H2O逐滴猝灭。将混合物进一步搅拌40分钟，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。
步骤2：2-(溴甲基)-6-氟萘的制备
向(6-氟萘-2-基)甲醇(1.0当量)的CH2Cl2(0.2M)溶液中加入PBr3。将混合物在22℃下搅拌3小时，然后在冰浴中冷却，并用1M NaHCO3水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取反应，有机层经MgSO4干燥，然后真空浓缩，得到标题化合物。
中间体H：(外消旋)-6-氨基-2-氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
步骤1：(外消旋)-6-(二苄基氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
在N2吹扫下向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中加入(外消旋)-2-氨基螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯盐酸盐(1.0当量，Enamine，CAS#1808249-67-3)、苄基溴化物(2当量)、碳酸钾(5当量)和乙腈(0.3M)。将反应混合物在22℃下搅拌24小时。LCMS分析证实产物形成。将反应混合物在饱和NaHCO3和CH2Cl2水溶液之间分配。分离水层，并用CH2Cl2反萃取(2×)。合并的有机层进一步用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩滤液。所得无色油状物在高真空下干燥过夜，得到呈白色固体的标题产物。其不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤2：(外消旋)-6-(二苄基氨基)-2-氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
在N2下，向配备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中加入2,2,6,6-四甲基哌啶(1.5当量)和THF(0.4M)。将混合物冷却至-78℃，然后在5分钟内逐滴加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，1.5当量)。将所得黄色混合物在-78℃下再搅拌30分钟，然后将其滴加到另一个火焰干燥的烧瓶中，该烧瓶中含有2-(二苄基氨基)-螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(1.0当量)的THF(0.4M)溶液。将反应混合物在-78℃下再搅拌30分钟。然后加入N-氟苯磺酰亚胺(1.3当量)，并使反应混合物缓慢升温至室温过夜。LCMS分析显示产物形成。将反应冷却至0℃，并通过小心加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。然后在真空中除去挥发物，并将所得残余物倒入分液漏斗中，并在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机层，相继用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。由此获得的粗黄色油状物在自动Teledyne ISCO Rf机器上通过使用C18柱的反相柱色谱法纯化，在25分钟内用水+0.1％甲酸中的5％至40％乙腈梯度洗脱。合并所需级分并真空浓缩。将所得残余物在饱和NaHCO3和CH2Cl2水溶液之间分配。分离水层，并用CH2Cl2反萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，并过滤。真空浓缩滤液得到呈黄色油状物的标题产物(两步产率为35％)。
步骤3：(外消旋)-6-氨基-2-氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中加入6-(二苄基氨基)-2-氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(1.0当量)和六氟-2-丙醇(0.15M)。在加入Pd(OH)2(20％加样量，0.1当量)之前，通过用N2鼓泡将混合物彻底脱气。将所得悬浮液抽空，然后用H2彻底吹扫。然后将反应混合物在由气球保持的静态氢气氛下于22℃搅拌18小时。将该混合物通过celite垫过滤，并将不溶物进一步用CH2Cl2洗涤。真空浓缩合并的滤液得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体I：(外消旋)-6-氨基-2-甲基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
以与中间体H类似的方式，在步骤2中用碘甲烷代替N-氟苯制备标题化合物。
中间体J：(外消旋)-6-氨基-2-氘代螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
以与中间体H类似的方式，在步骤2中用D2O(2.5当量，Cambridge Isotope，D，99.96％)代替N-氟苯磺酰亚胺制备标题化合物。
中间体K：(外消旋)-2-(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)乙腈盐酸盐的制备
步骤1：(外消旋)-6-((叔丁氧羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
在N2下向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中加入(外消旋)-2-氨基螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯盐酸盐(1.0当量，Enamine，CAS#1808249-67-3)、二碳酸二叔丁酯(1.2当量)、CH2Cl2(0.2M)和Et3N(4当量)。将反应混合物在22℃下搅拌18小时。LCMS分析显示产物形成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用CH2Cl2萃取(2×)。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩滤液。由此获得的粗产物混合物在Teledyne ISCO Rf系统上通过硅胶柱色谱法纯化(梯度洗脱，己烷中的0％至50％EtOAc))。将含产物的级分合并，浓缩，并在高真空下干燥。获得呈无色油状物的标题产物。
步骤2：(外消旋)-(6-(羟基甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中加入(外消旋)-6-((叔丁氧羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(1.0当量)和THF(0.2M)。将反应混合物冷却至0℃，之后逐滴加入硼氢化锂(7.0当量，在THF中2.0M)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在22℃下搅拌18小时。LCMS分析显示产物形成。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。由此获得的粗产物混合物在Teledyne ISCO Rf系统上通过硅胶柱色谱法纯化(梯度洗脱，己烷中的0％至50％EtOAc)。将含产物的级分合并，浓缩并在高真空下干燥，得到呈白色固体的标题化合物。
步骤3：(外消旋)-(6-((叔丁氧羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)甲基甲磺酸酯的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的圆底烧瓶中加入(外消旋)-(6-(羟基甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)、Et3N(2.0当量)和CH2Cl2(0.2M)。向该反应混合物中逐滴加入甲磺酰氯(1.3当量)，并将所得混合物在22℃下搅拌18小时。LCMS分析显示完全转化为所需产物。将混合物倒入含有水的分液漏斗中，并用CH2Cl2萃取(3x)。合并的有机萃取物进一步用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。真空浓缩滤液得到呈黄色油状物的标题化合物。
步骤4：(外消旋)-(6-(氰基甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的圆底烧瓶中(外消旋)-(6-((叔丁氧羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)甲基甲磺酸酯(1.0当量)、氰化钠(2.5当量)和DMSO(0.2M)。将反应悬浮液在70℃下加热18小时。LCMS分析显示完全转化为所需产物。将混合物冷却至室温，倒入含水的分液漏斗中，并用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层进一步用盐水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液。如此获得的粗产物混合物在Teledyne ISCO Rf系统上通过硅胶柱色谱法纯化(梯度洗脱，己烷中的0％至50％EtOAc)。将含产物的级分合并，浓缩并在高真空下干燥，得到呈白色固体的标题化合物。
步骤5：(外消旋)-2-(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)乙腈盐酸盐的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的圆底烧瓶中加入(外消旋)-(6-(氰基甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和CH2Cl2(0.2M)。然后向反应混合物中逐滴加入HCl(15当量，在1,4-二氧杂环己烷中4.0M)，并将反应在22℃下搅拌18小时。LCMS分析显示完全转化为所需产物。将反应混合物减压浓缩，然后在高真空下干燥，得到标题化合物。
中间体(Sa)-L：(Sa)-2-(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸乙酯盐酸盐的制备
步骤1：Sa)-(6-(羟基甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸苄酯的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的圆底烧瓶中加入(Sa)-6-(((苄基氧基)羰基)氨基)-螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(1.0当量，中间体F，步骤2)和THF(0.25M)。将反应混合物冷却至0℃，之后逐滴加入硼氢化锂(7.0当量，在THF中2.0M)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在22℃下搅拌18小时。LCMS分析显示产物形成。将反应混合物冷却至0℃，小心地用1M HCl水溶液猝灭，并用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。真空浓缩滤液得到呈无色油状物的标题化合物。
步骤2：(Sa)-(6-(((苄基氧基)羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)甲基甲磺酸酯的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的圆底烧瓶中加入(Sa)-(6-(羟基甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸苄酯(1.0当量)、Et3N(2.0当量)和CH2Cl2(0.2M)。向该反应混合物中逐滴加入甲磺酰氯(1.3当量)，并将所得混合物在22℃下搅拌18小时。LCMS分析显示完全转化为所需产物。将混合物倒入含水的分液漏斗中，并用CH2Cl2萃取(3x)。合并的有机萃取物进一步用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。真空浓缩滤液得到呈黄色油状物的标题化合物。
步骤3：(Sa)-(6-(氰基甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸苄酯的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的圆底烧瓶中加入(Sa)-(6-(((苄基氧基)羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)甲基甲磺酸酯(1.0当量)、氰化钠(2.5当量)和DMSO(0.2M)。将反应悬浮液在70℃下加热18小时。LCMS分析显示完全转化为所需产物。将混合物冷却至室温，倒入含水的分液漏斗中，并用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层进一步用盐水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液。如此获得的粗产物混合物在Teledyne ISCO Rf系统上通过硅胶柱色谱法纯化(梯度洗脱，己烷中的0％至50％EtOAc)。将含产物的级分合并，浓缩并在高真空下干燥，得到呈白色固体的标题化合物(3步产率为93％)。
步骤4：(Sa)-2-(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸乙酯盐酸盐的制备
向配备有磁力搅拌棒和螺帽的厚壁反应烧瓶中加入(Sa)-(6-(氰基甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸苄酯(1.0当量)和乙醇(0.2M)。将反应混合物用剧烈的HCl气流鼓泡5分钟。然后将反应烧瓶紧密密封并在60℃下加热18小时。LCMS分析显示完全转化为所需产物。然后将混合物冷却至室温，小心排气，并真空中除去挥发物。然后将如此获得的粗产物用甲基叔丁醚充分研磨，然后真空过滤。用冷的甲基叔丁醚进一步洗涤如此获得的固体，并干燥至恒重，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体(Ra)-L：(Ra)-2-(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸乙酯盐酸盐的制备
以与中间体(Sa)-L类似的方式，用(Sa)-6-(((苄基氧基)羰基)氨基)-螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯代替第一步中的(Sa)-6-(((苄基氧基)羰基)氨基)-螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯，制备标题化合物。
中间体M：4-氯-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
步骤1：2-氨基-4-氯-3-甲基苯甲酸甲酯的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的圆底烧瓶中在DMF(0.43M)中合并2-氨基-4-氯-3-甲基苯甲酸(1当量，Enamine，CAS#98968-68-4)和碳酸铯(1.5当量)。向该反应悬浮液中加入碘甲烷(1.2当量)，并将混合物在22℃下搅拌18小时。此时的LCMS分析表明已完全转化为所需产物。将混合物倒入含有盐水的分液漏斗中，并用EtOAc萃取(3×)。合并的有机萃取物用盐水洗涤(3×)，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。将所得残余物加载到硅胶预备柱上，然后在真空下干燥。通过使用Teledyne ISCO硅胶柱的柱色谱法纯化该预吸收的物质，用己烷中的0％至40％EtOAc梯度洗脱，得到呈浅黄色固体的标题化合物。
步骤2：4-氯-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的圆底烧瓶中在氯仿(0.17M)中合并2-氨基-4-氯-3-甲基苯甲酸甲酯(1当量)和乙酸酐(1.2当量)。然后将所得溶液在22℃下搅拌1小时。此后，将乙酸钾(0.3当量)和亚硝酸异戊酯(2.2当量)以一次性快速添加到反应烧瓶中。连接回流冷凝器，并将黄色反应悬浮液在回流下加热18小时。此时的LCMS分析表明已完全转化为所需产物。然后将反应混合物冷却至22℃，并倒入含水的分液漏斗中。分离水层，再用二氯乙烷萃取(3×)。合并的有机萃取物用盐水洗涤(3×)，经MgSO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。然后将所得残余物用乙醚研磨并真空过滤。由此获得的固体进一步用冷乙醚洗涤，并干燥至恒重，得到呈浅黄色固体的标题化合物。
中间体N：5-氯-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
以与中间体M类似的方式，在步骤1中用2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(1当量，Enamine，CAS#20776-67-4)代替2-氨基-4-氯-3-甲基苯甲酸制备标题化合物。
中间体O：5-氟-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
以与中间体M类似的方式，在步骤1中用2-氨基-5-氟-3-甲基苯甲酸(1当量，Enamine,EN300-59603)代替2-氨基-4-氯-3-甲基苯甲酸制备标题化合物。
中间体P：1-(4-溴苄基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸的制备
步骤1：1-(4-溴苄基)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的圆底烧瓶中加入4-溴苄胺(5.0当量)和1,4-二氧杂环己烷(2.5M)。然后在-10℃下向其中滴加1,3-丙酮二甲酸二乙酯(1.0当量)的1,4-二氧杂环己烷(2.5M)溶液，并在30分钟内将所得反应混合物缓慢升温至0℃。然后在1.5小时内以保持内部反应温度低于15℃的速率滴加氯乙醛(1.7当量，在水中45％w/w)。然后除去冷却浴，并将反应悬浮液在22℃下搅拌18小时。LCMS分析显示产物形成。然后将挥发物真空蒸发，并将所得残余物在EtOAc与2M HCl水溶液之间分配。分离水层，并用EtOAc反萃取(2x)。将合并的有机萃取物进一步用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。然后将如此获得的粗产物在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱法纯化(梯度洗脱，在己烷中的0％至30％EtOAc)。合并含产物的级分，真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。
步骤2：(Z)-1-(4-溴苄基)-2-(3-乙氧基-1-羟基-3-氧代丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的圆底烧瓶中加入1-(4-溴苄基)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(1.0当量)和THF(0.15M)。在15分钟内分三份向该反应混合物中加入氢化钠(4.0当量，在油上的60％分散体)。将反应悬浮液再搅拌20分钟，然后加入甲酸乙酯(2.0当量)。2小时后，加入更多的甲酸乙酯(2.0当量)，并将反应混合物在22℃下搅拌16小时。然后在0℃下用最少量的乙醇小心地猝灭反应。蒸发挥发物，并将所得残余物在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配。分离水层，并用EtOAc反萃取(2x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。然后将如此获得的粗产物在TeledyneISCO Rf上通过硅胶柱色谱法纯化(梯度洗脱，己烷中的0％至50％EtOAc)。合并含产物的级分，并真空浓缩，得到标题化合物。
步骤3：(Z)-2-(1-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)-1-(4-溴苄基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的圆底烧瓶中加入(Z)-1-(4-溴苄基)-2-(3-乙氧基-1-羟基-3-氧代丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(1.0当量)、乙酸铵(4.75当量)和乙醇(0.2M)。将反应混合物在60℃下加热5小时。LCMS分析显示完全转化为所需产物。然后将挥发物真空蒸发，并将所得残余物在EtOAc与水之间分配。分离水层，并用EtOAc反萃取(2x)。合并的有机层进一步用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物。
步骤4：1-(4-溴苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸乙酯的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的圆底烧瓶中加入(Z)-2-(1-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)-1-(4-溴苄基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(1.0当量)、叔丁醇钠(0.5当量)和DMF(0.25M)。将反应混合物在150℃下加热2小时。LCMS分析显示成功的产物形成。将反应混合物冷却至室温，倒入含有1M HCl水溶液的分液漏斗中，并用EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃取物依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩滤液。然后将如此获得的粗产物在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱，己烷中的0％至100％EtOAc)。合并含产物的级分，并真空浓缩，得到标题化合物。
步骤5：1-(4-溴苄基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸乙酯的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的圆底烧瓶中加入1-(4-溴苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸乙酯(1.0当量)、碳酸银(2.0当量)和氯仿(0.1M)。在5分钟内逐滴加入碘甲烷(2.0当量)，并将反应悬浮液在60℃下加热18小时。此时加入更多的碘甲烷(2.0当量)，并将反应悬浮液在60℃下再加热6小时。LCMS分析显示完全转化为所需产物。然后将该反应悬浮液冷却至22℃，并通过celite垫过滤。用CH2Cl2洗涤不溶物，并将所得滤液真空浓缩。然后将如此获得的粗产物在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱法纯化(梯度洗脱，己烷中的0％至100％EtOAc)。合并含产物的级分，并真空浓缩，得到标题化合物。
步骤6：1-(4-溴苄基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的圆底烧瓶中加入1-(4-溴苄基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸乙酯(1.0当量)、THF(0.09M)和甲醇(0.17M)。然后向其中加入1M氢氧化锂水溶液(3.0当量)，并将所得混合物在40℃下加热18小时。LCMS分析显示完全转化为所需产物。将反应混合物冷却至室温，用1M HCl水溶液小心地中和，并用CH2Cl2萃取(3x)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。真空浓缩滤液得到呈白色固体的标题化合物。
中间体Q：1-(4-溴苄基)-4-乙氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸的制备
以与中间体P类似的方式，在步骤5中用碘乙烷代替碘甲烷制备标题化合物。
中间体R：(Sa)-6-(1-(4-溴苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体C类似的方式，但用(Sa)-2-氨基螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯盐酸盐(中间体F)代替(外消旋)-2-氨基螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。
中间体S：(Sa)-6-(4-氟-1-(4-碘苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
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以与中间体R类似的方式，但用中间体D代替中间体B制备标题化合物。
中间体T：(Sa)-6-(4-氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体E类似的方式，但用中间体R代替中间体C制备标题化合物。
中间体U：(Sa)-6-(1-(4-溴-3-氟苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体R类似的方式，但使用4-溴-3-氟苄基溴化物(Combi-Blocks，CAS#127425-73-4)代替用来合成中间体B的4-溴苄基溴化物制备标题化合物。
中间体V：(Sa)-6-(1-(4-溴-2-氟苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体R类似的方式，但使用4-溴-2-氟苄基溴化物(Combi-Blocks，CAS#76283-09-5)代替用来合成中间体B的4-溴苄基溴化物制备标题化合物。
中间体W：(Sa)-6-(1-(4-溴苄基)-4-氯-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体R类似的方式，但使用4-氯-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(Enamine，CAS#1427413-45-3)代替用来合成中间体B的4-氟-1H-吲哚-7-甲酸甲酯制备标题化合物。
中间体X：(Sa)-6-(4-氯-1-(4-碘苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
步骤1：4-氯-1-(4-碘苄基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
在配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中在DMF(0.53M)中悬浮中间体M(1.0当量)和碳酸铯(3当量)。将该悬浮液冷却至0℃，然后在5分钟的时间内分批加入1-(溴甲基)-4-碘苯(1.2当量)。使所得反应混合物在16小时内升温至22℃。然后通过添加冰水将反应小心地猝灭，并用叔丁基甲基醚萃取。用水和盐水进一步洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，用活性炭处理并通过celite垫过滤。真空浓缩由此获得的滤液得到呈红色油状物的粗反应产物。在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱法纯化(用己烷中的10％至70％EtOAc梯度洗脱)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物，其在静置时固化。
步骤2：4-氯-1-(4-碘苄基)-1H-吲唑-7-甲酸的制备。
向配备有磁力搅拌棒的玻璃圆底烧瓶中，在THF和MeOH的3:2(v/v)溶液(0.15M)中溶解4-氯-1-(4-碘苄基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(1当量)。然后向其中加入2.0M LiOH水溶液(3当量)，并将所得溶液在22℃下搅拌18小时。然后通过滴加1M HCl水溶液(3当量)小心地中和反应混合物。将所得悬浮液用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并过滤。真空浓缩由此获得的滤液，得到呈浅黄色半固体的粗反应产物。将粗产物在叔丁基甲基醚和己烷中研磨，得到呈灰白色固体的标题化合物。
步骤3：(Sa)-6-(4-氯-1-(4-碘苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备。
在配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中在DMF(0.18M)中溶解4-氯-1-(4-碘苄基)-1H-吲唑-7-甲酸(1当量),中间体F(1.2当量)和HATU(1.5当量)。然后向其中加入Hünig碱(5当量)，将所得黄色溶液在22℃下搅拌2小时。将粗反应混合物用叔丁基甲基醚稀释，并依次用水、1M HCl水溶液、1M NaOH水溶液、水和盐水洗涤。有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱法纯化(用己烷中的10％至70％EtOAc梯度洗脱)，得到标题化合物。
步骤4：(Sa)-6-(4-氯-1-(4-碘苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备。
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，在THF和MeOH的3:2(v/v)溶液(0.1M)中溶解(Sa)-6-(4-氯-1-(4-碘苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(1当量)。然后向其中加入2.0M LiOH水溶液(3当量)，并将所得溶液在22℃下搅拌16小时。然后通过滴加1M HCl水溶液(3当量)小心地中和反应混合物。将所得悬浮液用EtOAc萃取。用水和盐水进一步洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，并过滤。真空浓缩由此获得的滤液得到呈米色固体的粗反应产物。将粗产物在叔丁基甲基醚和己烷中研磨，得到呈灰白色固体的标题化合物。
中间体Y：(Sa)-6-(4-氯-1-(3-氟-4-碘苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体X类似的方式，但在步骤1中用3-氟-4-碘苄基溴化物(Astatech，CAS#1022931-83-4)代替4-碘苄基溴化物制备标题化合物。
中间体Z：(Sa)-6-(1-(4-溴苄基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体X类似的方式，但在步骤1中用4-溴苄基溴化物代替4-碘苄基溴化物制备标题化合物。
中间体AA：(Sa)-6-(4-氯-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体E类似的方式，但用中间体Z代替中间体C制备标题化合物。
中间体BB：(Sa)-6-(1-(1-(4-溴苯基)乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体X类似的方式，但在步骤1中用1-溴-4-(1-溴乙基)苯(Combi-Blocks，CAS#159755-11-0)代替4-碘苄基溴化物并用1H-吲唑-7-甲酸甲酯(Combi-Blocks，CAS#755752-82-0)代替中间体M制备标题化合物。
中间体CC：(Sa)-6-(1-(1-(4-溴苯基)乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体X类似的方式，但在步骤1中用1-溴-4-(1-溴乙基)苯(Combi-Blocks，CAS#159755-11-0)代替4-碘苄基溴化物制备标题化合物。
中间体DD：(Sa)-6-(1-(1-(4-溴苯基)乙基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体R类似的方式，但使用1-溴-4-(1-溴乙基)苯(Combi-Blocks，CAS#159755-11-0)代替用来合成中间体B的4-溴苄基溴化物制备标题化合物。
中间体EE：(Sa)-6-(1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体E类似的方式，但用中间体BB代替中间体C制备标题化合物。
中间体FF：(Sa)-6-(4-氯-1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体E类似的方式，但用中间体CC代替中间体C制备标题化合物。
中间体GG：(Sa)-6-(1-(4-溴苄基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体R类似的方式，但用中间体P代替中间体B制备标题化合物。
中间体HH：(Sa)-6-(1-(4-溴苄基)-4-乙氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体R类似的方式，但用中间体Q代替中间体B制备标题化合物。
中间体II：(Sa)-6-(4-甲氧基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体E类似的方式，但用中间体GG代替中间体C制备标题化合物。
中间体JJ：(Sa)-6-(1-(1-(4-碘苯基)乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体X类似的方式，但在步骤1中用1-(1-溴乙基)-4-碘苯代替4-碘苄基溴化物制备标题化合物。1-(1-溴乙基)-4-碘苯本身以与中间体G类似的方式制备，但在步骤2中用1-(4-碘苯基)乙-1-醇(Enamine，CAS#53207-29-7)代替(6-氟萘-2-基)甲醇。
中间体KK：(Sa)-2-(6-(1-(4-溴苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备
以与中间体C类似的方式，但用(Sa)-2-(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸乙酯盐酸盐(中间体(Sa)-L)代替(外消旋)-2-氨基螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。
中间体LL：(Ra)-2-(6-(1-(4-溴苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备
以与中间体C类似的方式，但用(Ra)-2-(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸乙酯盐酸盐(中间体(Ra)-L)代替(外消旋)-2-氨基螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。
中间体MM：(Sa)-2-(6-(1-(4-溴苄基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备
以与中间体X类似的方式，但在步骤1中用4-溴苄基溴化物代替4-碘苄基溴化物并在步骤3中用中间体(Sa)-L代替中间体F制备标题化合物。
中间体NN：(Ra)-2-(6-(1-(4-溴苄基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备
以与中间体X类似的方式，但在步骤1中用4-溴苄基溴化物代替4-碘苄基溴化物并在步骤3中用中间体(Ra)-L代替中间体F制备标题化合物。
中间体OO：(Ra)-2-(6-(1-(4-溴苄基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备
以与中间体X类似的方式，但在步骤1中用中间体N代替中间体M并用4-溴苄基溴化物代替4-碘苄基溴化物并在步骤3中用中间体(Ra)-L代替中间体F制备标题化合物。
中间体PP：(Sa)-2-(6-(1-(4-溴苄基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备
以与中间体X类似的方式，但在步骤1中用中间体N代替中间体M并用4-溴苄基溴化物代替4-碘苄基溴化物并在步骤3中用中间体(Sa)-L代替中间体F制备标题化合物。
中间体QQ：(Ra)-2-(6-(4-氯-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备
以与中间体E类似的方式，但用中间体NN代替中间体C制备标题化合物。
中间体RR：(Ra)-2-(6-(4-氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备
以与中间体E类似的方式，但用中间体LL代替中间体C制备标题化合物。
中间体SS：(Sa)-2-(6-(5-氯-1-(3-氟-4-碘苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备
以与中间体X类似的方式，但在步骤1中用中间体N代替中间体M并用3-氟-4-碘苄基溴化物代替4-碘苄基溴化物并在步骤3中用中间体(Sa)-L代替中间体F制备标题化合物。
中间体TT：(Ra)-2-(6-(5-氯-1-(3-氟-4-碘苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备
以与中间体X类似的方式，但在步骤1中用中间体N代替中间体M并用3-氟-4-碘苄基溴化物代替4-碘苄基溴化物并在步骤3中用中间体(Ra)-L代替中间体F制备标题化合物。
中间体UU：(Sa)-6-(5-氯-1-(3-氟-4-碘苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体X类似的方式，但在步骤1中用中间体N代替中间体M并用3-氟-4-碘苄基溴化物代替4-碘苄基溴化物制备标题化合物。
中间体VV：(Sa)-6-(1-(4-溴-2-氟苄基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体X类似的方式，但在步骤1中用中间体N代替中间体M并用4-溴-2-氟苄基溴化物代替4-碘苄基溴化物制备标题化合物。
中间体WW：1-(溴甲基-d2)-4-碘苯-2,3,5,6-d4的制备
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中加入在四氯化碳(0.02M)中的4-碘甲苯-d7(1当量，CDN Isotopes，CAS#1039678)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.2当量，Sigma-Aldrich，CAS#128-08-5)、过氧化苯甲酰(0.5当量，Sigma-Aldrich，CAS#94-36-0)。将所得溶液在回流下搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用Teledyne ISCO硅胶柱的柱色谱法纯化粗残余物，用己烷中的0至50％EtOAc梯度洗脱。合并所需级分并浓缩，得到标题化合物。
中间体XX：(Sa)-6-(4-氯-1-((4-碘苯基-2,3,5,6-d4)甲基-d2)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体X类似的方式，但在步骤1中用中间体N代替中间体M并用中间体WW代替4-碘苄基溴化物制备标题化合物。
中间体YY：1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
步骤1：1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-溴-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
该化合物以与中间体A的第一步类似的方式制备，但使用市售5-溴-1H-吲唑-7-甲酸甲酯和4-(溴甲基)-1,1'-联苯基。通过在Teledyne ISCO Rf上的硅胶柱色谱法纯化(用己烷中的10％至70％EtOAc梯度洗脱)后，获得呈白色固体的所需产物。
步骤2：1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中加入1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-溴-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(1.0当量)、PdCl2(dppf)催化剂(0.1当量)、乙酸钾(3.0当量)、双(频哪醇)二硼(1.5当量)和DMF(0.2M)。将所得混合物用稳定的N2流脱气15分钟，然后加热至80℃保持18小时过夜。将反应混合物加载到硅胶预备柱上，干燥并在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱法纯化(用己烷中的10％至70％EtOAc梯度洗脱)。将含有产物的级分在真空下干燥，得到白色固体(86％产率)。
步骤3：1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中加入1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(1.0当量),MeCN(0.2M)和过氧化氢(在水中30％，10当量)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，之后LCMS分析表明形成了苯酚产物。浓缩反应混合物以除去MeCN，并将含水混合物倒入Cl-相分离柱中，并用CH2Cl2萃取(3×)。将合并的有机层减压浓缩，并将残余物在2:1MeCN:水(0.3M)中稀释，并加入固体氢氧化钾(12当量)，并将混合物搅拌直至溶解。在这一阶段，加入三氟甲磺酸二氟甲酯(3.0当量，CAS#1885-46-7，并将混合物在室温下搅拌15分钟。混合物的LCMS分析表明形成了产物，但是残留有苯酚。用水(2倍体积)猝灭混合物，并减压浓缩。将残余物倒入Cl-相分离柱中，用CH2Cl2萃取(3×)，并加载到硅胶柱上。在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱法纯化(用己烷中的10％至50％EtOAc梯度洗脱)得到呈无色油状物的所需产物(10％产率)。
中间体ZZ：1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
以与中间体YY类似的方式，但用1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-溴-1H-吲唑-7-甲酸甲酯代替1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-溴-1H-吲唑-7-甲酸甲酯制备标题化合物；1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-溴-1H-吲唑-7-甲酸甲酯以与中间体X第一步类似的方式，使用市售4-溴-1H-吲唑-7-甲酸甲酯和4-(溴甲基)-1,1'-联苯基制备。
中间体aaa：1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-甲氧基-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
以与中间体ZZ类似的方式，但在步骤2中用碘甲烷代替三氟甲磺酸二氟甲酯制备标题化合物。
中间体bbb：1-(1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基-1,2,2,2-d4)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
步骤1：1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙-1-酮-2,2,2-d3的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的圆底烧瓶中加入1-(4-苯基苯基)乙酮(1.0当量)、吡咯烷(0.1当量)和D2O(D，99.96％，Cambridge Isotope Laboratories)/THF/二氧杂环己烷(0.3M，v/v/v＝2/1/1)。将所得混合物在70℃下搅拌1h。LCMS表明反应完成。将反应混合物加载到硅胶预备柱上，干燥并在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱法纯化(用己烷中的10％至70％EtOAc梯度洗脱)。将含有产物的级分在真空下干燥，得到白色固体(96％产率)。
步骤2：1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙-1,2,2,2-d4-1-醇的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的圆底烧瓶中加入2,2,2-三氘代-1-(4-苯基苯基)乙酮(1.0当量)和CD3OD(0.5M)。分批加入NaBD4(1.5当量)。将反应混合物加载到硅胶预备柱上，干燥，并在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱法纯化(用己烷中的0％至100％EtOAc梯度洗脱)。将含有产物的级分在真空下干燥，得到白色固体(98％产率)。
步骤3：1-(1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基-1,2,2,2-d4)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
向配备有磁力搅拌棒的反应小瓶中加入1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙-1,2,2,2-d4-1-醇(1.5当量)、4-氯-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(1.0当量)、三苯基膦(1.3当量)和THF(0.3M)。将混合物在冰浴上冷却，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.2当量)，并在反应物溶解时搅拌10分钟。此后，除去冷却浴，并将混合物再搅拌1小时。LC-MS表明反应完成。将反应混合物加载到硅胶预备柱上并干燥。在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱法纯化(用己烷中的0％至80％EtOAc梯度洗脱)，得到所需产物(68％产率)。
中间体ccc：1-(1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基-1,2,2,2-d4)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
步骤1：1-(1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基-1,2,2,2-d4)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
向配备有磁力搅拌棒的反应小瓶中加入1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙-1,2,2,2-d4-1-醇(1.5当量)、1H-吲唑-7-甲酸甲酯(1.0当量)、三苯基膦(1.3当量)和THF(0.3M)。将混合物在冰浴上冷却，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.2当量)，并在反应物溶解时搅拌10分钟。此后，除去冷却浴，并将混合物在70℃下加热18小时。LC-MS表明反应完成。将反应混合物加载到硅胶预备柱上并干燥。在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱法纯化(用己烷中的0％至60％EtOAc梯度洗脱)，得到所需产物(28％产率)。
中间体ddd：2-氨基-5-氯-4-氟-3-甲基苯甲酸的制备
在22℃下，向2-氨基-4-氟-3-甲基苯甲酸(1当量，Enamine，CAS#129833-28-9)的DMF(0.12M)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1当量，Sigma-Aldrich，CAS#128-09-6)。所得溶液搅拌并加热至70℃保持16小时。LCMS分析显示产物形成。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用Teledyne ISCO硅胶柱的柱色谱法纯化粗残余物，用己烷中的0至100％EtOAc梯度洗脱。合并所需级分并浓缩，得到标题化合物(58％产率)。
中间体eee：5-氯-4-氟-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
以与中间体M类似的方式，在步骤1中用中间体ddd代替2-氨基-4-氯-3-甲基苯甲酸制备标题化合物。
中间体fff：4-氯-1-(4-环丁基-3-氟苄基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
步骤1：4-氯-1-(3-氟-4-碘苄基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
以与中间体Y步骤1类似的方法制备。
步骤2：4-氯-1-(4-环丁基-3-氟苄基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯的制备
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中加入在二氧杂环己烷(0.06M)中的4-氯-1-(3-氟-4-碘苄基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(1当量)和双(三叔丁基膦)钯(0)(0.1当量，ApolloScientific，CAS#53199-31-8)。将所得悬浮液用氮气在表面下吹扫十分钟，然后加入环丁基溴化锌(1.5当量，在THF中0.5M，Rieke Metals，CAS#1019205-65-2)。将烧瓶密封并在50℃下搅拌过夜。LCMS分析显示许多剩余的起始材料。加入另一部分催化剂，用N2气体进行表面下净化，加入2.5当量的锌酸盐，在50℃下搅拌过夜。LCMS分析显示良好的产物形成。将反应混合物在EtOAc与1N HCl之间分配。有机层用1N NaOH、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用Teledyne ISCO硅胶柱的柱色谱法纯化粗残余物，用己烷中的0至50％EtOAc梯度洗脱。合并所需级分并浓缩，得到标题化合物。
中间体ggg：(Sa)-6-(1-(1-(4-溴苯基)乙基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体X类似的方式，但在步骤1中用中间体N代替中间体M并用1-溴-4-(1-溴乙基)苯(Combi-Blocks，CAS#159755-11-0)代替4-碘苄基溴化物制备标题化合物。
实施例1
(外消旋)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
步骤1：(外消旋)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的样品小瓶中加入中间体A(1.0当量)、HATU(1.2当量)、(外消旋)-6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.1当量，Enamine，CAS#1808249-67-3)和二氯甲烷(0.25M)。将悬浮液在22℃下搅拌10分钟，然后用Hünig碱(3.0当量)处理，并在22℃下搅拌2小时。此后的LCMS分析表明起始材料完全转化。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，倒入Cl-相分离柱中，并用CH2Cl2萃取(3×)。将合并的有机层浓缩并直接加载到硅胶预备柱上并干燥。使用自动Teledyne ISCO Rf机器，通过硅胶柱色谱法纯化，在20分钟内用己烷中的5％至75％EtOAc梯度洗脱。合并所需级分，减压浓缩并真空干燥，得到白色固体(77％产率)。LCMS(ESI+):505(M+1)+。
步骤2：(外消旋)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
向6-(4-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯在MeOH(0.4M)和THF(0.4M)中的溶液中加入1.0M LiOH水溶液(2.5当量)。将该溶液在加热块上加热至50℃保持18小时。将所得溶液冷却至22℃，用10％柠檬酸水溶液(5mL)猝灭，倒入Cl-相分离柱中。用CH2Cl2萃取(3×)水层，并将合并的有机层减压浓缩。在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用Cl 8柱通过反相柱色谱法纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的5％至80％乙腈作为梯度洗脱。合并所需级分，浓缩并真空干燥，得到白色固体(71％产率)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.01(bs,1H),8.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.62(d,J＝3.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.07(dd,J＝8.0,5.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),6.83(dd,J＝10.0,8.0Hz,1H),6.66(d,J＝3.5Hz,1H),5.60(s,2H),4.14–4.08(m,1H),2.92–2.83(m,1H),2.25–2.07(m,6H),1.98–1.66(m,2H)。LCMS(ESI+):491(M+1)+。
以下化合物以与实施例1类似的方法制备，在中间体A的制备中用一系列市售苄基溴化物代替4-三氟甲氧基苄基溴化物。实施例5以与实施例1类似的方法制备，用中间体G代替4-三氟甲氧基苄基溴化物。
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实施例6
(外消旋)-6-(4-溴-1-(4-(叔丁基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
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以与中间体B和C的步骤1-3类似的方式制备标题化合物，在中间体B的步骤1中用4-溴-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(Ark Pharm，CAS#1224724-39-3)代替4-氟-1H-吲哚-7-甲酸酯。LCMS(ESI+):523/525(M+1)+。
实施例7
(外消旋)-6-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氯-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
步骤1：1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氯-1H-吲哚-7-甲酸甲酯的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的样品小瓶中加入4-氯-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.0当量，Enamine，CAS#1427413-45-3)、叔戊醇钠(1.5当量)和DMF(0.4M)。将该溶液在冰浴中冷却至0℃，并用4-叔丁基苄基溴化物(1.2当量，Aldrich，CAS#18880-00-7)处理，并将该混合物升温至22℃保持18小时过夜。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，倒入Cl-相分离柱中，并用CH2Cl2萃取(3×)。将合并的有机层浓缩并直接加载到硅胶预备柱上并干燥。使用自动Teledyne ISCO Rf机器，通过硅胶柱色谱法纯化，经25分钟用己烷中的0％至50％EtOAc作为梯度洗脱。合并所需级分，减压浓缩并真空干燥，得到澄清的油(29％产率)。LCMS(ESI+):355(M+1)+。
步骤2：1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氯-1H-吲哚-7-甲酸的制备
将1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氯-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.0当量)在THF(0.4M)和MeOH(0.4M)的混合物中的溶液用1.0M LiOH水溶液(2.5当量)处理，并在铝块上加热至50℃持续18小时。将所得溶液冷却至22℃，并用10％柠檬酸水溶液(5mL)猝灭，倒入Cl-相分离柱中。用CH2Cl2萃取(3×)水层，并将合并的有机层减压浓缩。在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法纯化，经25分钟用水+0.1％甲酸中的5％至70％乙腈作为梯度洗脱。合并所需级分，浓缩并真空干燥，得到白色固体(94％产率)。
步骤3：(外消旋)-6-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氯-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
向配备有磁力搅拌器并在N2下的20mL样品小瓶中加入1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氯-1H-吲哚-7-甲酸(1.0当量)、HATU(1.2当量)和二氯甲烷(0.3M)。将溶液在22℃下搅拌10分钟，然后用(外消旋)-6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.1当量，Enamine，CAS#1808249-67-3)处理，然后用Hünig碱(3.0当量)处理，并在22℃下搅拌2小时。该时间之后的LCMS分析表明起始材料完全转化。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，倒入Cl-相分离柱中，并用CH2Cl2萃取(3×)。将合并的有机层浓缩并直接加载到硅胶预备柱上并干燥。使用自动Teledyne ISCO Rf机器，通过硅胶柱色谱法纯化，经25分钟用己烷中的0％至40％EtOAc作为梯度洗脱。合并所需级分，减压浓缩并真空干燥，得到灰白色固体(96％产率)。LCMS(ESI+):493(M+1)+。
步骤4：(外消旋)-6-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氯-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
向配备有磁力搅拌器并在N2下的20mL样品小瓶中加入6-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氯-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(1.0当量)、THF(0.4M)和MeOH(0.4M)。将该溶液用1.0M LiOH水溶液(2.5当量)处理，并使用铝块加热至50℃保持18小时。用10％柠檬酸水溶液(2mL)猝灭反应混合物，并减压浓缩。将残余物加载到C18预备柱上并在真空下干燥。在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的5％至70％作为梯度洗脱。合并所需级分，浓缩并真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(70％产率)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.02(s,1H),8.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.65(d,J＝3.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.12-7.04(m,2H),6.80(d,J＝8.0Hz,2H),6.61(d,J＝3.0Hz,1H),5.49(s,2H),4.16(apparent pentet,J＝8.0Hz,1H),2.92–2.84(m,1H),2.29–1.94(m,6H),1.82–1.71(m,2H),1.19(s,9H)。LCMS(ESI+):479(M+1)+。
实施例8
(Sa)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(第二个洗脱对映体)的制备
使用手性SFC将实施例1的化合物拆分成两种对映体。使用5μm ChiralPac IC柱(10×250mm)分离对映体，在15分钟内用30％iPrOH以10mL/min的流速洗脱，保持柱温为35℃。第一个洗脱峰的保留时间为7.4分钟，第二个洗脱对映体的保留时间为9.9分钟。确定第二个洗脱的对映体，即实施例8，是活性更高的对映体。LCMS(ESI+):491(M+1)+。
制备实施例8的备选程序：(Sa)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(第二个洗脱对映体)，使用手性中间体F。
步骤1：(Sa)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
向配备有磁力搅拌器并在N2下的20mL样品小瓶中加入中间体A(1.0当量)、HATU(1.2当量)、第一个洗脱的对映体中间体F(1.2当量)和二氯甲烷(0.25M)。将悬浮液在22℃下搅拌10分钟，用Hünig碱(3.0当量)处理，然后在22℃下搅拌2小时。该时间之后的LCMS分析表明起始材料完全转化。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，倒入Cl-相分离柱中，并用CH2Cl2萃取(3×)。将合并的有机层浓缩并直接加载到硅胶预备柱上，并在真空下干燥。使用自动Teledyne ISCO Rf机器，通过硅胶柱色谱法纯化，在20分钟内用己烷中的5％至75％EtOAc作为梯度洗脱。合并所需级分，减压浓缩并真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(90％产率)。LCMS(ESI+):505(M+1)+。
步骤2：(Sa)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
将(Sa)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(1当量)、三甲基氢氧化锡(5.0当量，Alfa，CAS#56-24-6)和二氯乙烷(0.2M)的溶液在油浴中加热至80℃保持3小时。将所得溶液冷却至22℃，并用10％柠檬酸水溶液猝灭，并倒入Cl-相分离柱中。用CH2Cl2萃取(3×)水层，并将合并的有机层减压浓缩。在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的5％至80％乙腈作为梯度洗脱。合并所需级分，浓缩并真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(70％产率)。LCMS(ESI+):491(M+1)+。手性SFC分析显示没有发生差向异构化，该物质的对映体纯度保持>99％。
实施例9
(Sa)-6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(第二个洗脱对映体)的制备
使用手性SFC将外消旋化合物实施例3拆分为两种对映体。使用5μm ChiralPac OJ柱(10x 250mm)分离对映体，用55％MeOH在10分钟内以10mL/min的流速洗脱，保持柱温为35℃。第一个洗脱峰的保留时间为4.1分钟，第二个洗脱对映体的保留时间为5.3分钟。确定第二种洗脱的对映体——实施例9为活性更高的对映体。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.05(s,1H),8.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(dd,J＝8.0,5.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.85-6.80(m,1H),6.66(d,J＝3.0Hz,1H),5.60(s,2H),4.25–4.15(m,1H),2.92–2.84(m,1H),2.37–2.17(m,2H),2.21–2.10(m,2H),2.07–1.89(m,2H),1.82–1.74(m,2H)。LCMS(ESI+):483(M+1)+。
实施例10
(外消旋)-6-(4-氟-1-((2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
步骤1-4：(外消旋)-6-(1-(4-溴-3-氟苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与中间体B和C类似的方式制备，在中间体B的步骤1中使用1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(Aldrich，CAS#76283-09-5)代替4-溴苄基溴化物。
步骤5：(外消旋)-6-(4-氟-1-((2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
向配备有磁力搅拌棒的微波小瓶中加入(外消旋)-6-(1-(4-溴-3-氟苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(1.0当量)、XPhos-Pd-G3催化剂(0.02当量，Strem，CAS#1445085-55-1)、苯基硼酸(1.5当量)、磷酸钾(3.0当量)和二氧杂环己烷:水(10:1，0.3M)。将小瓶密封并用稳定的N2流吹扫15分钟。将小瓶在微波反应器中于100℃加热30分钟，冷却至室温，然后直接加载到C18硅胶预备柱中，并在真空下干燥。在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的5％至80％乙腈作为梯度洗脱。合并所需级分，浓缩并真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(26％产率)。LCMS(ESI+):501(M+1)+。
实施例11
(外消旋)-6-(4-氟-1-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
在配备有磁力搅拌棒的微波小瓶中加入中间体C(1当量)、4-吡啶基硼酸(3.0当量)和XPhos-Pd-G3催化剂(0.1当量，Strem，CAS#1445085-55-1)，并用Teflon帽密封小瓶。将小瓶抽空并用N2气氛回填三次。然后将小瓶置于真空下，然后添加2M K3PO4水溶液(3.0当量)和二氧杂环己烷(0.14M)。将小瓶在微波反应器中加热到150℃保持30分钟。使所得反应混合物冷却至22℃，然后在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法直接进行纯化，用水+0.1％甲酸中的10％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并具有所需产物的级分并冻干，得到呈白色粉末的标题化合物(26％产率)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.58(d,J＝5.5Hz,2H),8.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.77–7.56(m,5H),7.08(dd,J＝8.0,5.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(dd,J＝10.0,8.0Hz,1H),6.67(d,J＝3.5Hz,1H),5.63(s,2H),4.17–4.15(m,1H),2.87(apparent pentet,J＝8.5Hz,1H),2.37–1.87(m,6H),1.84–1.68(m,2H)。LCMS(ESI+):484(M+1)+。
下表中的化合物以与实施例11类似的方式制备。在微波反应器中，使用中间体C和相应的市售硼酸或硼酸酯在120-150℃的温度下进行反应10-30分钟。
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实施例17
(外消旋)-6-(1-(4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
在配备有磁力搅拌棒的微波小瓶中加入中间体C(1.0当量),(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(2.0当量，CombiBlocks，CAS#942438-89-3)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(0.1当量，Strem CAS#95464-05-4)，并用Teflon帽密封小瓶。将小瓶抽空并用N2气氛回填三次。然后将小瓶置于真空下，然后添加2M K3PO4水溶液(3.0当量)和二氧杂环己烷(0.14M)。将小瓶在微波反应器中加热到130℃保持20分钟。使所得反应混合物冷却至22℃，然后在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法直接进行纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的10％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并具有所需产物的级分并冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.49(d,J＝7.5Hz,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝3.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(dd,J＝8.0,5.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),6.82(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),6.66(d,J＝3.0Hz,1H),5.59(s,2H),4.19–4.17(m,1H),3.94(s,3H),2.87(apparent pentet,J＝8.5Hz,1H),2.41–2.09(m,4H),2.08–1.86(m,2H),1.83–1.76(m,2H)。LCMS(ESI+):548(M+1)+。
下表中的化合物以与实施例17类似的方式制备。在微波反应器中，使用中间体C和相应的市售硼酸在100-130℃的温度下进行反应10-30分钟。
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实施例21
(外消旋)-6-(1-((3'-氯-4'-(氧杂环丁-3-基氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
步骤1：3-(4-溴-2-氯苯氧基)氧杂环丁烷的制备
在配备有搅拌棒的微波小瓶中合并4-溴-2-氯-1-氟苯(1当量，Combi-Blocks，CAS#60811-21-4)、氧杂环丁-3-醇(10当量)和Cs2CO3(1当量)。将小瓶密封，脱气，并在油浴中加热到120℃保持20小时。在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法纯化反应混合物，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的10％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并含有所需化合物的级分，并真空浓缩，得到标题化合物。
步骤2：(外消旋)-6-(1-((3'-氯-4'-(氧杂环丁-3-基氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
在配备有磁力搅拌棒的微波小瓶中合并中间体E(1.0当量)、3-(4-溴-2-氯苯氧基)氧杂环丁烷(1.0当量)和Pd(dppf)Cl2·二氯甲烷加合物(0.1当量)。用Teflon帽密封小瓶。将小瓶抽空并用N2气氛回填三次。然后将小瓶置于真空下，然后添加2M K3PO4水溶液(3.0当量)和二氧杂环己烷(0.06M)。将小瓶在微波反应器中加热到120℃保持15分钟。使所得反应混合物冷却至22℃，然后在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱直接进行反相柱色谱法，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的10％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并具有所需产物的级分并冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.07(br s,1H),8.46(d,J＝7.5Hz,1H),7.65(d,J＝2.5Hz,1H),7.64(d,J＝3.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝2.5Hz,1H),7.08(dd,J＝8.0,5.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.87–6.76(m,2H),6.65(d,J＝3.0Hz,1H),5.58(s,2H),5.36(d,J＝6.0Hz,1H),4.93(t,J＝6.5Hz,2H),4.56(dd,J＝7.5,5.0Hz,2H),4.19–4.17(m,1H),2.88(apparent pentet,J＝8.5Hz,1H),2.38–2.08(m,4H),2.08–1.89(m,2H),1.87–1.59(m,2H)。LCMS(ESI+):589(M+1)+。
下表中的化合物以与实施例21步骤2类似的方式制备。在微波反应器中，使用中间体E和相应的芳基卤化物在100-130℃的温度下进行反应10-30分钟。
实施例23
(外消旋)-6-(4-氟-1-((4'-(氧杂环丁-3-基氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
向实施例21(1.0当量)在MeOH(0.008M)中的溶液中加入10％Pd/C(相对于化合物10％wt/wt)。将该容器抽空，然后在H2的大气压下在22℃下搅拌1小时。在自动TeledyneISCO Rf机器上，使用C18柱对所得反应混合物直接进行反相柱色谱分离，经20分钟用水+0.1％甲酸中的10％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并具有所需产物的级分并冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝3.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(dd,J＝8.0,5.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),6.88–6.76(m,3H),6.65(d,J＝3.0Hz,1H),5.57(s,2H),5.28(t,J＝6.0Hz,1H),4.90(t,J＝6.5Hz,2H),4.52(dd,J＝5.5,1.5Hz,2H),4.19–4.17(m,1H),2.87(apparent pentet,J＝8.5Hz,1H),2.38–2.09(m,4H),2.08–1.90(m,2H),1.88–1.70(m,2H)。LCMS(ESI+):555(M+1)+。
实施例24
(Sa)-6-(4-氟-1-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
使用ChiralPak AD柱(4.6×150mm)和scCO2中5％至55％MeOH+0.1mM甲酸铵的梯度，通过手性SFC将化合物实施例11拆分成两种对映体。确定第二个洗脱的对映体——实施例24——为活性更高的对映体。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.58(d,J＝5.5Hz,2H),8.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.77–7.56(m,5H),7.08(dd,J＝8.0,5.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(dd,J＝10.0,8.0Hz,1H),6.67(d,J＝3.5Hz,1H),5.63(s,2H),4.17–4.15(m,1H),2.87(apparent pentet,J＝8.5Hz,1H),2.37–1.87(m,6H),1.84–1.68(m,2H)。LCMS(ESI+):484(M+1)+。
实施例25
(Sa)-6-(1-((3'-氯-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
步骤1：1-((3'-氯-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酸的制备
在配备有磁力搅拌棒的微波小瓶中合并中间体D(1.0当量)、3-氯-4-甲氧基苯基硼酸(2.0当量，CombiBlock，CAS#175883-60-0)和Pd(dppf)Cl2·二氯甲烷加合物(0.1当量)，并用Teflon帽密封小瓶。将小瓶抽空并用N2气氛回填三次。然后将小瓶置于真空下，然后添加2M K3PO4水溶液(3.0当量)和二氧杂环己烷(0.14M)。将小瓶在微波反应器中加热到130℃保持20分钟。使所得反应混合物冷却至22℃，然后在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法直接进行纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的10％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并具有所需产物的级分并真空浓缩，得到呈灰白色粉末的标题化合物。
步骤2：(Sa)-6-(1-((3'-氯-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
向1-((3'-氯-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酸的DMF(0.1M)溶液中加入中间体F(1.0当量)、HATU(1.5当量)和Hünig碱(3当量)。将混合物在22℃下搅拌1小时，然后在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法进行纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的10％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并具有所需产物的级分并真空浓缩，得到呈灰白色粉末的标题化合物。
步骤3：(Sa)-6-(1-((3'-氯-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
在配备有搅拌棒的微波小瓶中，将(Sa)-6-(1-((3'-氯-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(1.0当量)和三甲基氢氧化锡(5当量)悬浮在二氯乙烷(0.05M)中。将小瓶密封，然后加热至80℃保持18小时。打开小瓶，加入1.0M柠檬酸水溶液，将混合物搅拌10分钟，然后用CH2Cl2萃取。有机层经MgSO4干燥，然后真空浓缩，得到棕色固体。在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法对固体进行纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的10％至100％乙腈作为梯度洗脱。将具有所需产物的级分冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝3.0Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(dd,J＝8.0,5.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.82(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.66(d,J＝3.0Hz,1H),5.58(s,2H),4.19–4.17(m,1H),3.85(s,3H),2.87(apparent pentet,J＝8.5Hz,1H),2.37–2.08(m,2H),2.07–1.88(m,3H),1.85–1.70(m,3H)。LCMS(ESI+):547(M+1)+。
实施例26
(Sa)-6-(4-氟-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
步骤1和2：4-氟-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲酸的制备
以与中间体A类似的方式制备，用2-(溴甲基)萘(Combi-Blocks，CAS#939-26-4)代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯。
步骤3和4：(Sa)-6-(4-氟-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与实施例8的备选程序类似的方式制备，用4-氟-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲酸代替4-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酸。LCMS(ESI+):457(M+1)+。
实施例27
实施例27:(外消旋)-6-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氰基-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
步骤1：(外消旋)-6-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氰基-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
向来自实施例6步骤3的化合物(2-[[4-溴-1-[(4-叔丁基苯基)甲基]吲哚-7-羰基]氨基]螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯,1当量)和氰化锌(1当量)在二氧杂环己烷(0.19M)中的脱气混合物中加入tBuXPhos-Pd-G3(0.15当量，Strem CAS#1447963-75-8)，并将混合物加热至90℃保持18小时。将混合物用甲酸酸化，并在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法直接纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的0％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并在95％CAN时洗脱的所需产物级分，并冻干，得到标题化合物。
步骤2：(外消旋)-6-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4-氰基-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
向(外消旋)-2-[[1-[(4-叔丁基苯基)甲基]-4-氰基-吲哚-7-羰基]氨基]螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(1当量)在MeOH(0.11M)和THF(0.11M)中的溶液中加入1.0M LiOH水溶液(2当量)，并将反应加热至50℃保持1小时。将混合物真空浓缩以除去有机溶剂，然后通过逐滴添加甲酸(4当量)将其酸化。将该混合物溶解在DMSO中，并在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法纯化，用水+0.1％甲酸中的0％至80％乙腈作为梯度洗脱。合并在65％乙腈时洗脱的所需级分，并冻干，得到呈白色固体的标题化合物(73％产率)。LCMS(ESI+):470(M+1)+。
实施例28
(外消旋)-6-(1-(4-(环戊基氧基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
步骤1to 3：(外消旋)-6-(1-(4-(苄基氧基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
如中间体A制备标题化合物，在中间体B合成的步骤1中用1-(苄基氧基)-4-(溴甲基)苯(Enamine，CAS#5544-60-5)代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯。
步骤4：(外消旋)-6-(4-氟-1-(4-羟基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
向2-[[1-[(4-苄基氧基苯基)甲基]-4-氟-吲哚-7-羰基]氨基]螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(1当量)在MeOH(0.1M)和THF(0.05M)中的脱气溶液中加入10％碳载钯(10重量％)。将该混合物抽空并用氮气吹扫3次，然后抽空，然后在氢气球下搅拌2小时。将该混合物脱气并通过celite垫过滤，并用另外的MeOH和CH2Cl2冲洗该垫。将合并的滤液真空浓缩。将该粗残余物预吸附到硅胶预备柱上，然后在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱法纯化，在25分钟内用己烷中的0％至80％EtOAc作为梯度洗脱。合并在75％EtOAc时洗脱的来自主峰的级分，并真空浓缩，得到呈白色泡沫的标题化合物(79％产率)。
步骤5：(外消旋)-6-(1-(4-(环戊基氧基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
向(外消旋)-6-(4-氟-1-(4-羟基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(1当量)、环戊醇(1当量)和三苯基膦(2当量)在THF(0.1M)中的冷(-80℃)溶液中加入DIAD(2当量，Aldrich，CAS#2446-83-5)，然后将混合物在22℃下搅拌16小时。此后，将反应混合物直接预吸附到硅胶预备柱中，然后在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷中的0％至100％EtOAc作为梯度洗脱。合并来自主峰的级分并真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(80％产率)。
步骤6：(外消旋)-6-(1-(4-(环戊基氧基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
向(外消旋)-6-(1-(4-(环戊基氧基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(1当量)在MeOH(0.2M)和THF(0.2M)中的溶液中加入1.0M LiOH水溶液(2当量)，并将反应加热至50℃保持18小时。将混合物真空浓缩，并将所得固体与甲酸(4当量)溶解在DMSO中。该混合物在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法纯化，用水+0.1％甲酸中的0％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并在85％乙腈水溶液时洗脱的所需级分，并冻干，得到呈白色固体的标题化合物(80％产率)。LCMS(ESI+):513(M+Na)+。
以下化合物以与实施例28类似的方式制备，用市售醇代替步骤5中的环戊醇。
实施例31
(外消旋)-6-(4-氟-1-(4-吗啉代苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
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向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的微波反应小瓶中加入中间体C(1.0当量)、RuPhos-Pd-G2(0.05当量，Strem，CAS#1375325-68-0)、叔戊醇钠(2.5当量)、吗啉(2.0当量)和二氧杂环己烷(无水，0.1M)。将所得混合物用氮气吹扫10分钟，然后将其密封并在微波反应器中在120℃下搅拌30分钟。LCMS分析显示转化为产物。将反应混合物加载到硅胶预备柱上，用MeOH冲洗。在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的0％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并所需级分并冻干，得到呈白色固体的标题化合物(90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝3.5Hz,1H),7.08(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),6.88–6.73(m,4H),6.72–6.68(m,1H),6.68–6.64(m,1H),5.73(d,J＝8.0Hz,1H),5.53–5.35(m,2H),4.31(apparent pentet,J＝8.0Hz,1H),3.82(t,J＝5.0Hz,4H),3.15–2.97(m,5H),2.50–2.47(m,1H),2.36(d,J＝8.5Hz,3H),2.28–2.23(m,1H),2.13(t,J＝10.5Hz,1H),1.76–1.73(m,1H),1.69–1.66(m,1H)。LCMS(ESI+):492(M+1)+。
实施例32
(外消旋)-6-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
步骤1：1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
在配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中将1H-吲唑-7-甲酸甲酯(1.0当量，Combi-Blocks，CAS#755752-82-0)和碳酸铯(3当量)悬浮在DMF(0.71M)中。将该悬浮液冷却至0℃，并在5分钟内逐滴用净4-(三氟甲氧基)苄基溴化物(1.2当量，Aldrich，CAS#50824-05-0)处理。在16小时内将所得反应混合物升温至22℃。然后通过添加冰水将反应小心地猝灭，并用叔丁基甲基醚萃取。用水和盐水进一步洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，并过滤。真空浓缩如此获得的滤液得到呈金黄色油状物的粗反应产物。在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷中的10％至100％EtOAc作为梯度洗脱，得到标题化合物。
步骤2：1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酸的制备
向配备有磁力搅拌棒的玻璃圆底烧瓶中，将1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(1当量)溶解在THF和MeOH的3:2(v/v)溶液(0.11M)中。然后向其中加入2.0MLiOH水溶液(3当量)，并将所得溶液在22℃下搅拌16小时。然后通过滴加1M HCl水溶液(3当量)小心地中和反应混合物。将所得悬浮液用EtOAc萃取。用水和盐水进一步洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，并过滤。真空浓缩由此获得的滤液得到呈粘稠油状物的粗反应产物，其在静置时固化。然后将粗产物在叔丁基甲基醚和己烷中研磨，得到作为白色结晶固体的标题化合物。
步骤3：(外消旋)-6-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
在配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酸(1当量),6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.5当量，Enamine，CAS#1808249-67-3)和HATU(1.5当量)溶解在DMF(0.19M)中。然后向其中加入Hünig碱(5当量)，将所得黄色溶液在22℃下搅拌4小时。将粗反应混合物用EtOAc稀释，并依次用水、10％NaHCO3水溶液、10％NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷中的50％至100％EtOAc作为梯度洗脱，得到标题化合物。
步骤4：(外消旋)-6-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将(外消旋)-6-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(1当量)溶解于THF和MeOH的3:2(v/v)溶液(0.03M)中。然后向其中加入2.0M LiOH水溶液(3当量)，并将所得溶液在22℃下搅拌16小时。然后通过滴加1M HCl水溶液(3当量)小心地中和反应混合物。将所得悬浮液用EtOAc萃取。用水和盐水进一步洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，并过滤。真空浓缩由此获得的滤液得到呈粘稠油状物的粗反应产物，其在静置时固化。将粗产物在甲苯中研磨得到作为白色结晶固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.86(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.38(dd,J＝7.0,1.0Hz,1H),7.23–6.94(m,5H),5.91–5.83(m,3H),4.37–4.35(m,1H),3.08–3.06(m,1H),2.52–2.49(m,1H),2.48–2.33(m,3H),2.29(dd,J＝12,8.0Hz,1H),2.21–2.08(m,1H),1.74(dt,J＝12.0,8.5Hz,2H)。LCMS(ESI+):474(M+1)+。
以下化合物以与实施例32类似的方式制备，在步骤1中用市售苄基溴化物代替4-(三氟甲氧基)苄基溴化物，并且在步骤1中用市售吲唑代替1H-吲唑-7-甲酸甲酯。
实施例35
(外消旋)-6-(4-氟-1-((3’-氟-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与实施例17类似的方式制备标题化合物，但用3-氟苯基硼酸(Combi-BlocksCAS#768-35-4)代替(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸。LCMS(ESI+):501(M+1)+。
实施例36
(外消旋)-6-(1-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与实施例17类似的方式制备标题化合物，但用4-乙氧基吡啶-4-硼酸(Combi-Blocks CAS#1072946-58-7)代替(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸。LCMS(ESI+):528(M+1)+。
实施例37-44
以下化合物以与实施例26类似的方式制备，用适当官能化的2-(溴甲基)萘代替步骤1中的2-(溴甲基)萘。
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实施例45
(Sa)-6-(4-氟-1-((3’-氟-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
在配备有磁力搅拌棒的微波小瓶中加入中间体R(1.0当量)、3-氟苯基硼酸(1.2当量，Combi-Blocks，CAS#768-35-4)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(0.1当量，Strem CAS#95464-05-4)。用Teflon帽密封小瓶。将小瓶抽空并用N2气氛回填三次。然后将小瓶置于真空下，然后添加2M K3PO4水溶液(3.0当量)和二氧杂环己烷(0.14M)。将小瓶在微波反应器中加热到130℃保持20分钟。使所得反应混合物冷却至22℃，然后在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法直接进行纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的10％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并具有所需产物的级分并冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。LCMS(ESI+):501(M+1)+。
下表中的化合物以与实施例45类似的方式制备。在微波反应器中，使用中间体R和相应的市售硼酸在100–130℃的温度下进行反应10-30分钟。
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实施例56
(Sa)-6-(1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
在配备有磁力搅拌棒的微波小瓶中加入中间体T(1.0当量)、2-氯-6-乙氧基吡啶(1.5当量，Combi-Blocks，CAS#42144-78-5)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(0.1当量，Strem CAS#95464-05-4)。用Teflon帽密封小瓶。将小瓶抽空并用N2气氛回填三次。然后将小瓶置于真空下，然后添加2M K3PO4水溶液(3.0当量)和二氧杂环己烷(0.06M)。将小瓶在微波反应器中加热到120℃保持15分钟。使所得反应混合物冷却至22℃，然后在自动TeledyneISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法直接进行纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的10％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并具有所需产物的级分并冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。LCMS(ESI+):528(M+1)+。
下表中的化合物以与实施例56类似的方式制备。在微波反应器中，使用中间体T和相应的市售(杂)芳基卤化物在100–130℃的温度下进行反应10-30分钟。
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实施例65
(Sa)-6-(4-氟-1-((2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
在配备有磁力搅拌棒的微波小瓶中加入中间体U(1.0当量),苯基硼酸(1.2当量，Combi-Blocks，CAS#768-35-4)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(0.1当量，Strem CAS#98-80-6)。用Teflon帽密封小瓶。将小瓶抽空并用N2气氛回填三次。然后将小瓶置于真空下，然后添加2M K3PO4水溶液(3.0当量)和二氧杂环己烷(0.14M)。将小瓶在微波反应器中加热到110℃保持15分钟。使所得反应混合物冷却至22℃，然后在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法直接进行纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的10％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并具有所需产物的级分并冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。LCMS(ESI+):501(M+1)+。
实施例66
(Sa)-6-(4-氟-1-((3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
在配备有磁力搅拌棒的微波小瓶中加入中间体V(1.0当量),苯基硼酸(1.2当量，Combi-Blocks，CAS#768-35-4)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(0.1当量，Strem CAS#98-80-6)。用Teflon帽密封小瓶。将小瓶抽空并用N2气氛回填三次。然后将小瓶置于真空下，然后添加2M K3PO4水溶液(3.0当量)和二氧杂环己烷(0.14M)。将小瓶在微波反应器中加热到110℃保持15分钟。使所得反应混合物冷却至22℃，然后在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法直接进行纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的10％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并具有所需产物的级分并冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。LCMS(ESI+):501(M+1)+。
实施例67
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
在配备有磁力搅拌棒的微波小瓶中加入中间体W(1.0当量)、吡啶-4-硼酸(1.2当量，Combi-Blocks，CAS#1692-15-5)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(0.1当量，Strem CAS#98-80-6)。用Teflon帽密封小瓶。将小瓶抽空并用N2气氛回填三次。然后将小瓶置于真空下，然后添加2M K3PO4水溶液(3.0当量)和二氧杂环己烷(0.11M)。将小瓶在微波反应器中加热到120℃保持15分钟。使所得反应混合物冷却至22℃，然后在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法直接进行纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的10％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并具有所需产物的级分并冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。LCMS(ESI+):500(M+1)+。
下表中的化合物以与实施例67类似的方式制备。在微波反应器中，使用中间体W和相应的市售硼酸在100-130℃的温度下进行反应10-30分钟。
实施例71
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-吗啉代苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的微波反应小瓶中加入中间体W(1.0当量)、RuPhos-Pd-G2(0.05当量，Strem，CAS#1375325-68-0)、叔戊醇钠(2.5当量)、吗啉(2.0当量)和二氧杂环己烷(无水，0.1M)。将所得混合物用氮气吹扫10分钟，然后将其密封并在微波反应器中在120℃下搅拌30分钟。LCMS分析显示转化为产物。将反应混合物加载到硅胶预备柱上，用MeOH冲洗。在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的0％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并所需级分并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。LCMS(ESI+):508(M+1)+。
下表中的化合物以与实施例71类似的方式制备。在微波反应器中，使用适当的芳基卤化物(用于实施例72、73和74的中间体X；用于实施例的75和76中间体Y；用于实施例77的中间体JJ)和相应的市售仲胺在80–180℃的温度下进行反应10-30分钟。
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实施例78
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
在配备有磁力搅拌棒的微波小瓶中加入中间体Z(1.0当量)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸(1.2当量，Combi-Blocks，CAS#762262-09-9)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(0.1当量，Strem CAS#98-80-6)。用Teflon帽密封小瓶。将小瓶抽空并用N2气氛回填三次。然后将小瓶置于真空下，然后添加2M K3PO4水溶液(3.0当量)和二氧杂环己烷(0.09M)。将小瓶在微波反应器中加热到120℃保持15分钟。使所得反应混合物冷却至22℃，然后在自动TeledyneISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法直接进行纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的10％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并具有所需产物的级分并冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。LCMS(ESI+):531(M+1)+。
下表中的化合物以与实施例78类似的方式制备。使用中间体Z(实施例79和80)或中间体Y(实施例81和82)和相应的市售硼酸或硼频哪醇酯进行反应。
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实施例83
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
在配备有磁力搅拌棒的微波小瓶中加入中间体AA(1.0当量)、2-氯-6-乙氧基吡啶(1.2当量，Combi-Blocks，CAS#42144-78-5)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(0.1当量，Strem CAS#95464-05-4)。用Teflon帽密封小瓶。将小瓶抽空并用N2气氛回填三次。然后将小瓶置于真空下，然后添加2M K3PO4水溶液(3.0当量)和二氧杂环己烷(0.11M)。将小瓶在微波反应器中加热到140℃保持30分钟。使所得反应混合物冷却至22℃，然后在自动TeledyneISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法直接进行纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的10％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并具有所需产物的级分并冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。LCMS(ESI+):545(M+1)+。
下表中的化合物以与实施例83类似的方式制备。在微波反应器中，使用中间体AA和相应的市售(杂)芳基卤化物在100-150℃的温度下进行反应10-30分钟。
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实施例88
(Sa)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
在配备有磁力搅拌棒的可密封反应小瓶中加入中间体GG(1.0当量),苯基硼酸(1.5当量，Combi-Blocks，CAS#768-35-4)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(0.1当量，StremCAS#98-80-6)。用Teflon帽密封小瓶。将小瓶抽空并用N2气氛回填三次。然后将小瓶置于真空下，然后添加2M K3PO4水溶液(3.0当量)和二氧杂环己烷(0.05M)。将小瓶在不锈钢加热块中加热到100℃保持150分钟。使所得反应混合物冷却至22℃，然后在自动Teledyne ISCORf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法直接进行纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的10％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并具有所需产物的级分并浓缩，得到呈白色粉末的标题化合物。LCMS(ESI+):496(M+1)+。
下表中的化合物以与实施例88类似的方式制备。使用中间体GG(实施例89和91)或中间体HH(实施例90)和相应的市售硼酸进行反应。
实施例92
(Sa)-6-(4-甲氧基-1-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
在配备有磁力搅拌棒的可密封反应小瓶中加入中间体II(1.0当量),2-溴-6-甲氧基吡啶(1.4当量，Combi-Blocks，CAS#40473-07-2)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(0.1当量，Strem CAS#95464-05-4)。用Teflon帽密封小瓶。将小瓶抽空并用N2气氛回填三次。然后将小瓶置于真空下，然后添加2M K3PO4水溶液(3.0当量)和二氧杂环己烷(0.05M)。将小瓶在不锈钢加热块中加热到100℃保持150分钟。使所得反应混合物冷却至22℃，然后在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法直接进行纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的10％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并具有所需产物的级分并浓缩，得到呈白色粉末的标题化合物。LCMS(ESI+):527(M+1)+。
实施例93
(Sa)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
步骤1：1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
在配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将中间体N(1.0当量)和碳酸铯(3当量)悬浮在DMF(0.71M)中。将该悬浮液冷却至0℃，然后在5分钟内逐滴添加4-(溴甲基)-1,1’-联苯基(1.2当量，Combi-Blocks，CAS#2567-29-5)。在18小时内将所得反应混合物加热至22℃。然后通过添加冰水将反应小心地猝灭，并用叔丁基甲基醚萃取。用水和盐水进一步洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，并过滤。真空浓缩由此获得的滤液得到呈金黄色油状物的粗反应产物。在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱法纯化(用己烷中的10％至100％EtOAc梯度洗脱)，得到呈无色油状物的标题化合物，其在静置时固化。
步骤2：1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酸的制备
向配备有磁力搅拌棒的玻璃圆底烧瓶中，将1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(1当量)溶解在THF和MeOH的3:2(v/v)溶液(0.11M)中。然后向其中加入2.0M LiOH水溶液(3当量)，并将所得溶液在22℃下搅拌16小时。然后通过滴加1M HCl水溶液(3当量)小心地中和反应混合物。将所得悬浮液用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并过滤。真空浓缩由此获得的滤液得到呈白色固体的粗反应产物。然后将粗产物在叔丁基甲基醚和己烷中研磨得到作为白色结晶固体的标题化合物。
步骤3：(Sa)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
在配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酸(1当量)、中间体F(1.2当量)和HATU(1.5当量)溶解在DMF(0.22M)中。然后向其中加入Hünig碱(5当量)，将所得黄色溶液在22℃下搅拌3小时。将粗反应混合物用叔丁基甲基醚稀释，并依次用水、1M HCl水溶液、1M NaOH水溶液、水和盐水洗涤。有机萃取物经MgSO4干燥，并过滤。真空浓缩由此获得的滤液得到呈黄半色固体的粗反应产物。然后将粗产物在甲醇中研磨得到作为白色结晶固体的标题化合物。
步骤4：(Sa)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将(Sa)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(1当量)溶解在THF和MeOH的3:2(v/v)溶液(0.1M)中。然后向其中加入2.0M LiOH水溶液(3当量)，并将所得溶液在22℃下搅拌16小时。然后通过滴加1M HCl水溶液(3当量)小心地中和反应混合物。将所得悬浮液用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并过滤。真空浓缩由此获得的滤液得到呈白色固体的粗反应产物。然后将粗产物在叔丁基甲基醚中研磨得到作为白色结晶固体的标题化合物。LCMS(ESI+):500(M+1)+。
以下化合物以与实施例93类似的方式制备，用适当的市售(溴甲基)芳烃代替步骤1中的4-(溴甲基)-1,1’-联苯，并用中间体M代替步骤1中的中间体N。
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实施例100(外消旋)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)-2-甲基螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
步骤1：1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酸甲酯的制备
向配备有磁力搅拌棒并在N2下的样品小瓶中加入4-氟-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.0当量，PharmaBlock，CAS#313337-35-8)、叔戊醇钠(1.5当量)和DMF(0.4M)。将该溶液在冰浴中冷却至0℃，并用4-(溴甲基)-1,1’-联苯(1.2当量，Combi-Blocks，CAS#2567-29-5)处理，并将该混合物升温至22℃保持18小时过夜。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，倒入Cl-相分离柱中，并用CH2Cl2萃取(3×)。将合并的有机层浓缩并直接加载到硅胶预备柱上并干燥。使用自动Teledyne ISCO Rf机器，通过硅胶柱色谱法纯化，经25分钟用己烷中的0％至50％EtOAc作为梯度洗脱。合并所需级分，减压浓缩并真空干燥，得到标题化合物。
步骤2：1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酸的制备
将1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.0当量)在THF(0.4M)和MeOH(0.4M)的混合物中的溶液用1.0M LiOH水溶液(2.5当量)处理，并在铝块上加热至50℃持续18小时。将所得溶液冷却至22℃，并用10％柠檬酸水溶液(5mL)猝灭，倒入Cl-相分离柱中。用CH2Cl2萃取(3×)水层，并将合并的有机层减压浓缩。在自动Teledyne ISCORf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法纯化，经25分钟用水+0.1％甲酸中的5％至70％乙腈作为梯度洗脱。合并所需级分，浓缩并真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物。
步骤3：(外消旋)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)-2-甲基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
向配备有磁力搅拌器并在N2下的20mL样品小瓶中加入1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酸(1.0当量)、HATU(1.2当量)和二氯甲烷(0.3M)。将溶液在22℃下搅拌10分钟，然后用中间体I(1.1当量)处理，然后用Hünig碱(3.0当量)处理，并在22℃下搅拌2小时。该时间之后的LCMS分析表明起始材料完全转化。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，倒入Cl-相分离柱中，并用CH2Cl2萃取(3×)。将合并的有机层浓缩并直接加载到硅胶预备柱上并干燥。使用自动Teledyne ISCO Rf机器，通过硅胶柱色谱法纯化，经25分钟用己烷中的0％至40％EtOAc作为梯度洗脱。合并所需级分，减压浓缩并真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物。
步骤4：(外消旋)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)-2-甲基螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
向配备有磁力搅拌器并在N2下的反应小瓶中加入(外消旋)-6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)-2-甲基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(1.0当量)、THF(0.4M)和MeOH(0.4M)。该溶液用1.0M LiOH水溶液(2.5当量)处理，并在22℃下搅拌18h。用10％柠檬酸水溶液(2mL)猝灭反应混合物，并减压浓缩。将残余物加载到C18预备柱上并在真空下干燥。在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的5％至70％乙腈作为梯度洗脱。合并所需级分，浓缩并真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物。LCMS(ESI+):497(M+1)+。
以下化合物以与实施例100类似的方式制备，用适当的胺代替步骤3中的中间体I。
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实施例105
(Sa)-6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)-2-氘代螺[3.3]庚烷-2-甲酸(第二个洗脱对映体)的制备
使用手性SFC将外消旋化合物实施例101拆分为两种对映体。使用5μm ChiralPacIC柱(10×250mm)分离对映体，在5分钟内用5％至55％MeOH梯度以5mL/min的流速洗脱，保持柱温为35℃。第一个洗脱峰的保留时间为3.3分钟，第二个洗脱对映体的保留时间为3.5分钟。确定第二个洗脱的对映体——实施例105——为活性更高的对映体。LCMS(ESI+):484(M+1)+。
实施例106
(外消旋)-2-(6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备
步骤1：(外消旋)-1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-N-(6-(氰基甲基)螺[3.3]庚烷-2yl)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺的制备
向配备有磁力搅拌器并在N2下的反应小瓶中加入1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酸(1.0当量，实施例100，步骤2)、HATU(1.3当量)和DMF(0.05M)。将溶液在22℃下搅拌10分钟，然后用中间体K(1.5当量)处理，然后用Hünig碱(4.0当量)处理，并在22℃下搅拌16小时。该时间之后的LCMS分析表明起始材料完全转化。将反应混合物直接加载到C18预备柱上，并在真空下干燥。在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的5％至70％乙腈作为梯度洗脱。合并所需级分，浓缩并真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物。
步骤2：(外消旋)-2-(6-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备
向配备有磁力搅拌器并在N2下的反应小瓶中加入(外消旋)-1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-N-(6-(氰基甲基)螺[3.3]庚烷-2yl)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺(1.0当量)和乙醇(0.03M)。然后向该溶液中加入6M氢氧化钠水溶液(170当量)，并将所得混合物在80℃下加热3天。该时间之后的LCMS分析表明成功形成所需产物。然后将反应混合物用6M HCl水溶液中和，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物在真空中浓缩，并直接加载到C18预备柱中，并在真空下干燥。在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱进行纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的5％至70％乙腈作为梯度洗脱。合并所需级分，浓缩并真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物。LCMS(ESI+):497(M+1)+。
下表中的化合物以与实施例106类似的方式制备。在步骤1中使用中间体K并使用如下所示改变的吲哚或吲唑中间体进行反应。
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实施例111
(Sa)-4-氟-N-(6-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺的制备
向配备有磁力搅拌器并在N2下的反应小瓶中加入实施例8(1.0当量)、HATU(1.5当量)、甲磺酰胺(1.2当量)和DMF(0.11M)。将溶液在22℃下搅拌2分钟，然后用Hünig碱(4.5当量)处理。将所得溶液在22℃下搅拌16小时。然后将反应混合物用1M HCl水溶液猝灭，用水进一步稀释并用用EtOAc萃取(3×)。然后将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。由此获得的粗产物首先在自动Teledyne ISCO Rf机器上通过硅胶正相柱色谱法纯化，用己烷中的5％至100％EtOAc作为梯度洗脱。进一步使用C18柱通过反相柱色谱法纯化，用水+0.1％甲酸中的20％至100％乙腈作为梯度液洗脱，得到标题化合物。LCMS(ESI+):568(M+1)+。
实施例112
(Sa)-6-(1-((外消旋)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
向配备有磁力搅拌棒的微波小瓶中加入中间体BB(1.0当量),苯基硼酸(1.2当量，Combi-Blocks，CAS#768-35-4)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(0.1当量，Strem CAS#98-80-6)。用Teflon帽密封小瓶。将小瓶抽空并用N2气氛回填三次。然后将小瓶置于真空下，然后添加2M K3PO4水溶液(3.0当量)和二氧杂环己烷(0.1M)。将小瓶在微波反应器中加热到100℃保持20分钟。使所得反应混合物冷却至22℃，然后在自动Teledyne ISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法直接进行纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的10％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并具有所需产物的级分并冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。LCMS(ESI+):480(M+1)+。
下表中的化合物以与实施例112类似的方式制备。使用中间体BB(实施例113、114,和115)或中间体CC(实施例121、122、123和124)或中间体DD(实施例116、117、118、119和120)和相应的市售硼酸进行反应。
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实施例125(Sa)-6-(1-((R)或(S)-1-([1,1’-联苯基]-4-基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(第一个洗脱的对映体)的制备
使用手性SFC将非对映体化合物实施例112拆分成两种非对映体。使用5μmChiralPac IA柱(10x 250mm)分离对映体，并在10分钟内以10mL/min的流速在55％异丙醇上洗脱，保持柱温为35℃。第一个洗脱峰的保留时间为2.8分钟，第二个洗脱峰的保留时间为6.2分钟。确定第一个洗脱的非对映体——实施例125——是活性更高的非对映体。LCMS(ESI+):480(M+1)+。
下表中的化合物使用手性SFC以与实施例125类似的方式拆分。在这些情况下，活性更高的非对映体是第一个洗脱峰。
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实施例133
(Sa)-6-(1-((外消旋)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-乙基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
在配备有磁力搅拌棒的微波小瓶中加入中间体EE(1.0当量)、2-氯-6-乙氧基吡啶(1.5当量，Combi-Blocks，CAS#42144-78-5)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(0.1当量，Strem CAS#95464-05-4)。用Teflon帽密封小瓶。将小瓶抽空并用N2气氛回填三次。然后将小瓶置于真空下，然后添加2M K3PO4水溶液(3.0当量)和二氧杂环己烷(0.10M)。将小瓶在微波反应器中加热到140℃保持30分钟。使所得反应混合物冷却至22℃，然后在自动TeledyneISCO Rf机器上使用C18柱通过反相柱色谱法直接进行纯化，在20分钟内用水+0.1％甲酸中的10％至100％乙腈作为梯度洗脱。合并具有所需产物的级分并冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。LCMS(ESI+):525(M+1)+。
下表中的化合物以类似于实施例133的方式制备。使用中间体FF代替中间体EE进行反应。
实施例135
(Sa)-6-(5-氯-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
步骤1：5-氯-1-(4-碘苄基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
在配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将中间体N(1.0当量)和碳酸铯(3当量)悬浮在DMF(0.63M)中。将该悬浮液冷却至0℃，并在5分钟内逐份添加1-(溴甲基)-4-碘苯(1.2当量)。在18小时内将所得反应混合物升温至22℃。然后通过添加冰水将反应小心地猝灭，并用叔丁基甲基醚萃取。用水和盐水进一步洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，用活性炭处理并通过celite垫过滤。真空浓缩由此获得的滤液得到呈红色油状物的粗反应产物。在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱法纯化(用己烷中的10％至70％EtOAc梯度洗脱)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物，其在静置时固化。
步骤2：5-氯-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备
向配备有磁力搅拌棒和螺帽的厚壁反应烧瓶中加入5-氯-1-(4-碘苄基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(1当量)、(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(1.2当量)和sPhos-Pd-G2催化剂(0.1当量，Strem，CAS#1375325-64-6)。然后将容器抽空并用N2回填。然后添加2M K3PO4水溶液(4当量)和二氧杂环己烷(0.14M)。将该容器密封并在50℃下加热12小时。将所得反应混合物冷却至22℃，倒入水中，并用叔丁基甲基醚萃取(3×)。将合并的有机萃取物进一步用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱纯化(用己烷中的10％至70％EtOAc梯度洗脱)得到呈浅黄色油状物的标题化合物。
步骤3：5-氯-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酸的制备
向配备有磁力搅拌棒的玻璃圆底烧瓶中，将5-氯-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(1当量)溶解于THF和MeOH的3:2(v/v)溶液(0.15M)中。然后向其中加入2.0M LiOH水溶液(3当量)，并将所得溶液在22℃下搅拌16小时。然后通过滴加1MHCl水溶液(3当量)小心地中和反应混合物。将所得悬浮液用EtOAc萃取。用水和盐水进一步洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，并过滤。真空浓缩由此获得的滤液得到呈淡黄色半固体的粗反应产物。然后将粗产物在叔丁基甲基醚和己烷中研磨，得到呈灰白色固体的标题化合物。
步骤4：(Sa)-6-(5-氯-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备
在配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将5-氯-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酸(1当量)、中间体F(1.2当量)和HATU(1.5当量)溶解在DMF(0.22M)中。然后向其中加入Hünig碱(5当量)，将所得黄色溶液在22℃下搅拌3小时。将粗反应混合物用叔丁基甲基醚稀释，并依次用水、1M HCl水溶液、1M NaOH水溶液、水和盐水洗涤。有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩滤液。在Teledyne ISCO Rf上通过硅胶柱色谱法纯化(用己烷中的10％至70％EtOAc梯度洗脱)得到呈浅黄色油状物的标题化合物，其在静置时固化。
步骤5：(Sa)-6-(5-氯-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将(Sa)-6-(5-氯-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(1当量)溶解于THF和MeOH的3:2(v/v)溶液(0.1M)中。然后向其中加入2.0M LiOH水溶液(3当量)，并将所得溶液在22℃下搅拌16小时。然后通过滴加1M HCl水溶液(3当量)小心地中和反应混合物。将所得悬浮液用EtOAc萃取。用水和盐水进一步洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，并过滤。真空浓缩由此获得的滤液得到呈米色固体的粗反应产物。然后将粗产物在叔丁基甲基醚中研磨，得到呈灰白色固体的标题化合物。LCMS(ESI+):531(M+1)+。
以下化合物以与实施例135类似的方法制备，使用市售硼酸代替步骤2中的(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸。
实施例137
(Sa)-2-(6-(4-氟-1-(4-(2-甲氧基喹啉-6-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备
标题化合物以与实施例45类似的方式制备，在微波反应器中使用中间体KK代替中间体R并使用相应的市售硼酸在100-130℃的温度下进行反应10-30分钟。LCMS(ESI+):578(M+1)+。
下表中的化合物使用中间体LL代替中间体KK并使用相应的市售硼酸，以类似的方式制备。
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实施例141
(Sa)-2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备
下表中的化合物以与实施例78类似的方式制备。使用中间体MM和相应的市售硼酸或硼频哪醇酯进行反应。LCMS(ESI+):514(M+1)+
下表中的化合物以类似的方式，使用中间体NN、中间体OO或中间体PP代替中间体MM来制备。
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实施例149
(Ra)-2-(6-(4-氯-1-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备
标题化合物以与实施例83类似的方式制备，在微波反应器中，使用中间体QQ代替中间体AA并使用相应的市售(杂)芳基卤化物在100–150℃的温度下进行10-30分钟。LCMS(ESI+):545(M+1)+
下表中的化合物以类似的方式，使用中间体RR代替中间体QQ来制备。
实施例151
(Ra)-2-(6-(5-氯-1-((2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备
标题化合物以与实施例141类似的方式，使用中间体SS代替中间体MM并使用相应的市售硼酸或硼频哪醇酯来制备。LCMS(ESI):532(M+1)+。
下表中的化合物以类似的方式，使用中间体TT、中间体UU、中间体VV或中间体XX代替中间体SS来制备。
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实施例158
(Sa)-6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-溴-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
如实施例93所述，从步骤3开始，使用中间体YY代替1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酸并使用适当的胺制备标题化合物。LCMS(ESI+):544(M+1)+
下表中的化合物以类似的方式，中间体ZZ、中间体aaa或中间体bbb代替中间体YY并使用适当的胺来制备。
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实施例170
(Ra)-2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-4-氟-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备
标题化合物以与实施例93类似的方式，但使用中间体eee代替步骤1中的中间体N并用中间体(Ra)-L代替步骤3中的中间体F来制备。LCMS(ESI+):532(M+1)+
实施例171
(Ra)-2-(6-(1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-4-甲氧基-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备
标题化合物是由于在实施例170的合成过程中引入甲氧基并置换氯而在实施例170的步骤2中的水解过程中获得的副产物。LCMS(ESI+):544(M+1)+。
实施例172
(Sa)-6-(4-氯-1-(4-环丁基-3-氟苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以下化合物以类似于实施例93的方式，用中间体fff代替步骤1的产物1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酸甲酯来制备。LCMS(ESI+):496(M+1)+。
实施例173
(Sa)-6-(1-((外消旋)1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
下表中的化合物以类似于实施例112的方式，使用中间体ggg代替中间体BB并使用适当的市售硼酸来制备。LCMS(ESI+):514(M+1)+。
实施例174
(Sa)-6-(1-((R)或(S))-1-([1,1'-联苯基]-4-基)乙基)-5-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
以与实施例125类似的方式，使用手性SFC拆分实施例173的外消旋化合物，得到标题化合物作为第二个洗脱峰，确定其为更具活性的非对映体。LCMS(ESI+):514(M+1)+
实施例175
(Sa)-6-(4-氯-1-((2-甲氧基喹啉-6-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
步骤1：(2-氯喹啉-6-基)甲醇的制备。
向在冰浴上冷却的2-氯喹啉-6-甲酸甲酯的THF溶液(200mM)中加入95％(2M，2当量)硼氢化锂，然后在25℃下搅拌18小时。将该混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并用EtOAc萃取(2x)。合并的萃取物进一步用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。
步骤2：(2-甲氧基喹啉-6-基)甲醇的制备。
向微波小瓶中的(2-氯-6-喹啉基)甲醇在MeOH(200mM)中的溶液中添加叔戊醇钠(1当量)，并将该混合物在Biotage微波反应器中辐射至120℃保持30分钟。真空浓缩反应混合物，并使用DCM将残余物加到预备柱上。该物质使用Teledyne ISCO柱通过柱色谱法纯化，用0-45％EtOAc/己烷梯度洗脱。合并在40％EtOAc时洗脱的来自主峰的级分，并真空浓缩为呈白色固体的标题化合物。
步骤3：(2-甲氧基喹啉-6-基)甲基甲磺酸酯的制备。
向在冰浴上搅拌的(2-甲氧基-6-喹啉基)甲醇在DCM(300mM)中的冷溶液中加入甲磺酰氯(1.1当量)和TEA(1.14当量)，并在冷却浴上搅拌1小时。此后，将混合物用0.1M HCl猝灭，并用DCM(2x)分配。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕褐色固体的标题化合物。
步骤4：4-氯-1-((2-甲氧基喹啉-6-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备。
向在冰浴上冷却的(2-甲氧基-6-喹啉基)甲基甲磺酸酯和4-氯-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(1当量)在DMF(275mM)中的溶液中加入碳酸铯(1当量)，并在冰浴上搅拌30分钟，然后在23℃下搅拌18小时。将该混合物用水(3倍体积)稀释，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的萃取物真空浓缩，并使用DCM将所得残余物加到预备柱上。该物质使用Teledyne ISCO硅胶柱通过柱色谱法纯化，用5-40％EtOAc/己烷梯度洗脱。合并在25％EtOAc时洗脱的来自主峰的级分，并真空浓缩为呈白色固体的标题化合物。
步骤5：4-氯-1-((2-甲氧基喹啉-6-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酸的制备。
向4-氯-1-[(2-甲氧基-6-喹啉基)甲基]吲唑-7-甲酸甲酯在THF/MeOH(1:1)中的悬浮液(100mM)中加入氢氧化锂(1M，2当量)，并加热至50℃保持18小时。将该溶液真空浓缩以除去有机溶剂。将该悬浮液用HCl(1M，2.9当量)酸化，并用EtOAc萃取(2x)。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。
步骤6：6-(4-氯-1-((2-甲氧基喹啉-6-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备。
向4-氯-1-[(2-甲氧基-6-喹啉基)甲基]吲唑-7-甲酸在DMF(230mM)中的溶液中加入HATU(1.2当量)，并在氮气下搅拌15分钟。此后，该溶液用2-氨基螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(1.1当量，HCl)处理，并在23℃下搅拌1小时。混合物沉淀出白色固体。将该混合物用水猝灭，并用EtOAc萃取(3x)。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将此残余物使用DCM加至预备柱，然后使用Teledyne ISCO柱通过柱色谱柱纯化，先后用0-60％EtOAc/己烷和100％EtOAc洗脱。合并在54％EtOAc时洗脱的来自主峰的级分，合并尾迹，并真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。
步骤7：6-(4-氯-1-((2-甲氧基喹啉-6-基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备。
向2-[[4-氯-1-[(2-甲氧基-6-喹啉基)甲基]吲唑-7-羰基]氨基]螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯在THF/MeOH(1:1)(50mM)中的溶液中加入氢氧化锂(1M，2当量)，然后加热至50℃保持18小时。将该混合物真空浓缩以除去有机溶剂，并用水稀释，然后用HCl(1M)酸化至pH＝1，并用EtOAc萃取(2x)。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩为呈白色固体泡沫的标题化合物。LCMS(ESI+):505(M+1)+。
实施例176
(Sa)-6-(1-(3-([1,1'-联苯基]-4-基)氧杂环丁-3-基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备
步骤1：1-(3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酸甲酯的制备。
向在冰浴上冷却的4-氯-1H-吲唑-7-甲酸甲酯、3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-醇(AstaTech，cat#32910，2当量)和三苯基膦(2.25当量)在THF(200mM)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.1当量)，并冷搅拌10分钟，然后除去冷却浴，并在23℃下搅拌1小时。粗混合物使用Teledyne ISCO柱通过柱色谱法纯化，用0-30％EtOAc/己烷梯度洗脱。合并在13％EtOAc水时洗脱的来自主峰的级分，并真空浓缩，得到标题化合物。
步骤2：1-(3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酸的制备。
向1-[3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-基]-4-氯-吲唑-7-甲酸甲酯在THF/MeOH(1:1)(70mM)中的溶液中加入氢氧化锂(1M，3当量)，并在23℃下搅拌4小时，然后加热至40℃保持16小时。将该混合物真空浓缩。所得固体用HCl(1M，300μL)酸化，然后在水与EtOAc之间分配(2x)。将合并的萃取物真空浓缩，得到呈金色残余物的标题化合物。
步骤3：6-(1-(3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备。
向1-[3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-基]-4-氯-吲唑-7-甲酸、2-氨基螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(1.4当量)和HATU(1.4当量)在DMF(130mM)中的溶液中加入Hunig碱(3当量)，并在23℃下搅拌2小时。将该混合物在水与EtOAc之间分配(2x)。真空浓缩合并的有机萃取物。该残余物使用Teledyne ISCO硅胶柱通过柱色谱法纯化，用0-50％EtOAc/己烷梯度洗脱。合并在42％EtOAc时洗脱的来自主级分的级分，并真空浓缩，得到标题化合物。
步骤4：6-(1-(3-([1,1'-联苯基]-4-基)氧杂环丁-3-基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯的制备。
向2-[[1-[3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-基]-4-氯-吲唑-7-羰基]氨基]螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯、苯基硼酸(1当量)和dppf PdCl2 DCM(0.1当量)在二氧杂环己烷(70mM)中的脱气溶液中加入磷酸钾(2M，3当量)，并在Biotage微波反应器上辐照至100℃保持15分钟。将该混合物加到硅胶预备柱上，然后使用C18 Teledyne ISCO柱通过反相柱色谱法纯化，用含0.1％HCO2H的10-80％ACN/水梯度洗脱。合并在80％ACN时洗脱的来自主峰的级分，并真空浓缩，得到标题化合物。
步骤5：6-(1-(3-([1,1'-联苯基]-4-基)氧杂环丁-3-基)-4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸的制备。
向2-[[4-氯-1-[3-(4-苯基苯基)氧杂环丁-3-基]吲唑-7-羰基]氨基]螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯在THF/MeOH(1:1)(70mM)中的溶液中加入氢氧化锂(1M，4当量)，并加热至50℃保持1小时。将该混合物真空浓缩以除去有机溶剂，用HCl(1M，4当量)酸化，然后在真空下再次浓缩成固体。将该固体溶解在DMSO中，并使用C18 Teledyne ISCO柱通过反相柱色谱法纯化，用含0.1％HCO2H的10-100％ACN/水梯度洗脱。合并在90％CAN时洗脱的来自主峰的级分，并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。LCMS(ESI+):542(M+1)+。
上述实施方案仅是示例性的，并且本领域技术人员将认识到或将能够仅使用常规实验即可确定具体化合物、材料和程序的许多等同物。所有这些等同物都被认为在所要求保护的主题的范围内，并被所附权利要求书所涵盖。
虽然本文已经示出并描述了本公开的实施方案，但对于本领域技术人员明显的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本公开内容的情况下现将想到许多变化、改变和替代。应当理解，在实施本公开时可以采用本文所述本公开的实施方案的各种替代方案。旨在以所附权利要求书限定本公开的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (31)

1.具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
X1为N或CH；
X3为CR3；
X4为N或CR4；
X5为CR5；
L1为-(CRb 2)t-；
环A为苯基；
R1为单环C3-C8环烷基、杂环基、苯基、或杂芳基，其中环烷基、杂环基、苯基和杂芳基任选地被一个、两个或三个Ry取代；
每个Ry独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、杂环基、卤素、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)R11、或-C(O)NR8R9；
每个Rx独立地为卤素、甲基、C1卤代烷基或-CN；
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、C1-C6烷基、卤素、-OR8、-CN、或C1-C6卤代烷基；
R6为氢；
R7为氢、氘、卤素、或C1-C6烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、单环C3-C8环烷基、杂环基；
每个R11独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
Y1和Y2各自独立地为-(CRa 2)n-；
Z1和Z2各自为-CRa 2-；
L2为-(CRc 2)m-；
G为-C(O)OR12；
R12选自氢；
每个Ra独立地为氢、或C1-C6烷基；
每个Rb独立地为氢、或C1烷基；
每个Rc独立地为氢或卤素；
Rd为C1-C6烷基；
m为0或1；
每个n为1；
p为1；
q为0或1；且
t为1；
其中：
“杂环”表示4-至6-元单环或6-元包含至少一个非芳香环的双环杂环体系，所述杂环体系由碳原子和至多三个选自N和O的杂原子组成；并且
“杂芳基”表示5-至6-元单环芳香环体系，其由碳原子和至多三个选自N、O和S的杂原子组成。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：
或其药学上可接受的盐，其中L1为-CRb 2-并且每个Rb为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IIc)：
或其药学上可接受的盐，其中L1为-CRb 2-并且每个Rb为氢。
4.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
X3为CR3；
X4为CR4；且
X5为CR5。
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1为CH。
6.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1为N。
7.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R3、R4和R5之一为C1-C6烷基、卤素、-OR8、-CN、或C1-C6卤代烷基，并且R3、R4和R5中其余的那些当存在时为氢。
8.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R3、R4和R5之一为卤素，并且R3、R4和R5中其余的那些当存在时各自独立地为氢、C1-C6烷基、卤素、-OR8、-CN、或C1-C6卤代烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3、R4或R5之一为卤素，并且R3、R4和R5中其余的那些当存在时各自为氢。
10.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3或R4之一为卤素，并且R3和R4中的另一个当存在时为氢，且R5为氢。
11.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1为苯基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基各自独立任选地被一个、两个或三个Ry取代。
12.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中p为1且R1为苯基。
13.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为氢或氘。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为0。
15.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q为1。
16.化合物，其选自：
/>
/>
以及其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16所述的化合物，其选自
以及其药物学可接受的盐。/>
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物为或其药物学可接受的盐。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物为或其药物学可接受的盐。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物为或其药物学可接受的盐。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物为或其药物学可接受的盐。/>
22.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物为或其药物学可接受的盐。
23.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物为或其药物学可接受的盐。
24.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物为或其药物学可接受的盐。
25.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物为或其药物学可接受的盐。
26.一种药物组合物，其包含权利要求1-25中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
27.权利要求1-25中任一项的化合物或权利要求26的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中所述癌症选自胶质母细胞瘤、骨癌、头颈癌、黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、口腔癌、食管癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。
28.权利要求1-25中任一项的化合物或权利要求26的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中所述癌症为腺癌。
29.权利要求1-25中任一项的化合物或权利要求26的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中所述癌症为肠癌。
30.根据权利要求27所述的应用，其中所述癌症选自结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。
31.权利要求1-25中任一项的化合物或权利要求26的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中所述癌症为子宫内膜癌。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA038381B1 (ru) * 2017-04-18 2021-08-18 Темпест Терапьютикс, Инк. Бициклические соединения и их применение в лечении рака
US11066405B2 (en) 2017-04-18 2021-07-20 Tempest Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds and their use in the treatment of cancer
KR20210003166A (ko) 2018-04-17 2021-01-11 템페스트 테라퓨틱스, 인크. 비시클릭 카르복스아미드 및 그의 사용 방법
WO2022257960A1 (zh) * 2021-06-08 2022-12-15 武汉人福创新药物研发中心有限公司 用于治疗ep2、ep4受体介导的疾病的双环化合物
WO2022257961A1 (zh) * 2021-06-08 2022-12-15 武汉人福创新药物研发中心有限公司 用于治疗ep2、ep4受体介导的疾病的苯并杂环化合物
CN114085167A (zh) * 2021-12-13 2022-02-25 华中药业股份有限公司 一种杂质ts-3a的制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007143825A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Merck Frosst Canada Ltd. Indoline amide derivatives as ep4 receptor ligands
EP2172447A1 (en) * 2007-07-03 2010-04-07 Astellas Pharma Inc. Amide compound
WO2010121382A1 (en) * 2009-04-21 2010-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. Process for making indole cyclopropyl amide derivatives
EP2277858A1 (en) * 2008-05-14 2011-01-26 Astellas Pharma Inc. Amide compound
WO2012024376A1 (en) * 2010-08-17 2012-02-23 Allergan, Inc. Ep2 or ep4 agonists for treating corneal haze
WO2013045413A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2017123860A1 (en) * 2016-01-13 2017-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Spiroheptane salicylamides and related compounds as inhibitors of rock
WO2018195123A1 (en) * 2017-04-18 2018-10-25 Tempest Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds and their use in the treatment of cancer

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
CN101899114A (zh) 2002-12-23 2010-12-01 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
WO2005080367A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Pharmagene Laboratories Limited Ep2 receptor agonists
CA2970873C (en) 2005-05-09 2022-05-17 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
JP2007023028A (ja) * 2005-06-16 2007-02-01 Ono Pharmaceut Co Ltd 内耳疾患治療剤
CN104356236B (zh) 2005-07-01 2020-07-03 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
AU2008221194B2 (en) 2007-02-26 2013-06-27 Merck Canada Inc. Indole and indoline cyclopropyl amide derivatives as EP4 receptor antagonists
EP3222634A1 (en) 2007-06-18 2017-09-27 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
WO2010014784A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
AU2009296392B2 (en) 2008-09-26 2016-06-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-PD-1, PD-L1, and PD-L2 antibodies and uses therefor
KR101050829B1 (ko) 2008-10-02 2011-07-20 서울대학교산학협력단 항 ｐｄ-1 항체 또는 항 ｐｄ-ｌ1 항체를 포함하는 항암제
PE20120341A1 (es) 2008-12-09 2012-04-24 Genentech Inc Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t
JP5684232B2 (ja) 2009-04-21 2015-03-11 アップル インコーポレイテッド 無線通信ネットワークにおける基地局及びチャネル品質予測方法
ES2681214T3 (es) 2009-09-30 2018-09-12 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Inmunoterapia de combinación para el tratamiento del cáncer
KR20160014598A (ko) 2013-05-23 2016-02-11 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 제약 조성물 및 그의 용도, 및 필요시 피임을 위한 상기 제약 조성물의 적용 요법
TWI695831B (zh) 2014-09-13 2020-06-11 香港商南北兄弟藥業投資有限公司 Ｃｒｔｈ２拮抗劑化合物及其用途
AU2016370779B2 (en) 2015-12-17 2019-07-25 Astex Therapeutics Limited Quinoline-3-carboxamides as H-PGDS inhibitors
HUE057799T2 (hu) 2016-07-07 2022-06-28 Ono Pharmaceutical Co EP4 antagonistát és immunellenõrzõpont gátlót tartalmazó kombináció
US11066405B2 (en) 2017-04-18 2021-07-20 Tempest Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds and their use in the treatment of cancer
KR20210003166A (ko) 2018-04-17 2021-01-11 템페스트 테라퓨틱스, 인크. 비시클릭 카르복스아미드 및 그의 사용 방법

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007143825A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Merck Frosst Canada Ltd. Indoline amide derivatives as ep4 receptor ligands
EP2172447A1 (en) * 2007-07-03 2010-04-07 Astellas Pharma Inc. Amide compound
EP2277858A1 (en) * 2008-05-14 2011-01-26 Astellas Pharma Inc. Amide compound
WO2010121382A1 (en) * 2009-04-21 2010-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. Process for making indole cyclopropyl amide derivatives
WO2012024376A1 (en) * 2010-08-17 2012-02-23 Allergan, Inc. Ep2 or ep4 agonists for treating corneal haze
WO2013045413A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2017123860A1 (en) * 2016-01-13 2017-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Spiroheptane salicylamides and related compounds as inhibitors of rock
WO2018195123A1 (en) * 2017-04-18 2018-10-25 Tempest Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds and their use in the treatment of cancer
CN110891935A (zh) * 2017-04-18 2020-03-17 泰普斯特医疗公司 双环化合物及其在癌症治疗中的用途

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