CN112125857A - 一种阿西莫司的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种阿西莫司的制备方法。本发明制备阿西莫司的方法包括：将5‑甲基吡嗪‑2‑羧酸加入纯化水中，加入浓盐酸成盐，再加入氧化剂降温析晶即得阿西莫司。本发明提供的反应条件简单，氮氧化物形成过程中选择性更高同时避免了金属催化剂的使用，制备工艺简化，有效地提高了阿西莫司的收率和纯度，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种阿西莫司的制备方法。
背景技术
阿西莫司(Acipimox)化学名为5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物，是辉瑞制药公司开发一种烟酸类衍生物，它能通过抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸的释出，减少三酰甘油的合成，而降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白含量，提高高密度脂蛋白含量，作用持久稳定。主要用于治疗高甘油三酯血症(IV型)、高胆固醇血症IIa型及IIb型、III型及V型高脂蛋白血症。尤其对伴有痛风、糖尿病的高脂血症病人疗效较好。结构如下所示：
目前，阿西莫司的合成主要是以先合成关键中间体5-甲基吡嗪-2-羧酸为共同点，然后氧化得阿西莫司，如中国专利申请CN02100880.9、CN200410098726.X、CN200610172182.6、CN201010159045.5、CN201010266416.X中报道一是以2,5-二甲基吡嗪为原料，通过多步反应制得2-羟甲基-5-甲基吡嗪，经KMnO4氧化得5-甲基吡嗪-2-羧酸，进一步反应得阿昔莫司；
但是该反应路线较长总收率为10％左右，不适合工业化生产，而且产品质量不高。
英国专利GB2099820及文献(Eur J Med Chem-ChimTher.1980,15(2):157-163)报道了另一种方法，该方法直接以5-甲基吡嗪-2-羧酸为原料在氯甲酸乙酯作用下生成酐，再氨解生成5-甲基吡嗪-2-酰胺，然后在H2O2的作用下发生N-氧化反应，生成N-氧化吡嗪酰胺，最后经NaOH水解，稀盐酸酸化后生成目标物5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物：
该合成路线步骤多，过程长，费时又费力；另外，N-氧化过程需要高温反应，产生大量的有机酸，在反应结束后有机酸的分离困难，给操作带来了不便。
为了解决合成路线长，步骤多的问题，专利EP0201934报道了一种5-甲基吡嗪-2-羧酸在Na2WO4·2H2O催化下，用H2O2氧化成5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物：
但是在该反应中强氧化剂H2O2选择性较差，容易形成1-氧化物或1,4-二氧化物的混合物，且金属催化剂易造成污染，不符合绿色化学发展理念。
综上所述，阿西莫司制备方法中都存在问题，或收率低，纯度低；或技术要求高、环境污染严重、生产成本高；因此为阿西莫司的合成探究一条操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
发明内容
为了解决现有技术中阿西莫司制备过程中收率低，纯度低；技术要求高、环境污染严重、生产成本高等问题，本发明提供了一种制备阿西莫司的新方法，该制备方法新颖、原料易得、操作简单、反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。
本发明具体通过如下技术方案实现：
一种阿西莫司的制备方法，包括如下步骤：
(1)将5-甲基吡嗪-2-羧酸加入到纯化水中，加入浓盐酸，再加入氧化剂，室温下搅拌反应；
(2)反应结束后调节体系pH值，然后降温析晶，即得阿西莫司。
反应路线如下：
优选地，步骤(1)中所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸与浓盐酸的质量比为1：0.6～1.2，特别优选1：0.8。
优选地，步骤(1)中所述的氧化剂选自过氧乙酸、过氧甲酸、过氧马来酸中的一种或其组合，特别优选过氧乙酸。
优选地，步骤(1)中所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸与氧化剂的投料摩尔比为1：1.2～2.0，优选1：1.4。
优选地，步骤(2)中所述碱为质量分数为50％的NaOH溶液、KOH溶液、NaHCO3溶液、K2CO3溶液中的一种或其组合物，特别优选50％的NaOH溶液。
优选地，步骤(2)中所述pH值为3.0～5.0，特别优选pH值为4.0。
优选地，步骤(2)中所述析晶温度为3℃～10℃。
优选地，所得阿西莫司干燥温度为40℃～60℃。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
(1)本发明提供了一条更简便、适合工业生产的阿昔莫司合成方法，整个合成路线反应温度低、时间短、反应更彻底，降低了成本、提高了效率。
(2)反应以纯化水为溶剂，以过氧酸为氧化剂生成N-氧化物选择性更高，且无需额外添加催化剂，更适合工业化大生产。
综上所述，本发明提供了一种阿西莫司制备的新方法，该方法以5-甲基吡嗪-2-羧酸为原料，纯化水为溶剂，使用更加温和的氧化剂代替传统氧化剂，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸50.0g，加入到100.0ml纯化水中，加入浓盐酸40.0g，搅拌30min，加入38.5g过氧乙酸，室温搅拌反应3h，反应结束后用50％氢氧化钠溶液调节pH值至4.0，反应液降温至5℃析出阿西莫司晶体，抽滤后水洗(20ml)，50℃真空干燥得到阿西莫司收率98.5％，纯度99.98％。
实施例2
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸50.0g，加入到100.0ml纯化水中，加入浓盐酸30.0g，搅拌30min，加入38.5g过氧乙酸，室温搅拌反应2h，反应结束用50％氢氧化钾溶液调节pH值至4.0，降温至5℃析出阿西莫司晶体，抽滤后水洗(20ml)，40℃真空干燥得到阿西莫司收率94.5％，纯度99.94％。
实施例3
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸50.0g，加入到100.0ml纯化水中，加入浓盐酸25.0g，搅拌30min，加入31.4g过氧甲酸，室温搅拌反应2h，用50％氢氧化钠溶液调节pH值至4.0，降温至5℃析出阿西莫司晶体，抽滤后水洗(20ml)，50℃真空干燥得到阿西莫司收率92.3％，纯度99.89％。
实施例4
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸50.0g，加入到100.0ml纯化水中，加入浓盐酸60.0g，搅拌30min，加入95.4g过氧马来酸，室温搅拌反应3h，用50％氢氧化钠溶液调节pH值至3.0，降温至5℃析出阿西莫司晶体，抽滤后水洗(20ml)，50℃真空干燥得到阿西莫司收率96.5％，纯度99.91％。
实施例5
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸50.0g，加入到100.0ml纯化水中，加入浓盐酸65.0g，搅拌30min，加入38.5g过氧乙酸，室温搅拌反应3h，用50％碳酸氢钠钠溶液调节pH值至4.0，降温至10℃析出阿西莫司晶体，抽滤后水洗(20ml)，50℃真空干燥得到阿西莫司收率93.5％，纯度99.88％。
实施例6
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸50.0g，加入到100.0ml纯化水中，加入浓盐酸40.0g，搅拌30min，加入33.1g过氧乙酸，室温搅拌反应3h，用50％碳酸钾溶液调节pH值至5.0，降温至3℃析出阿西莫司晶体，抽滤后水洗(20ml)，50℃真空干燥得到阿西莫司收率95.4％，纯度99.94％。
实施例7
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸50.0g，加入到100.0ml纯化水中，加入浓盐酸40.0g，搅拌30min，加入30.1g过氧乙酸，室温搅拌反应3h，用50％氢氧化钠溶液调节pH值至5.0，降温至5℃析出阿西莫司晶体，抽滤后水洗(20ml)，60℃真空干燥得到阿西莫司收率93.3％，纯度99.92％。
实施例8
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸50.0g，加入到100.0ml纯化水中，加入浓盐酸40.0g，搅拌30min，加入54.8g过氧乙酸，室温搅拌反应3h，用50％氢氧化钠溶液调节pH值至3.0，降温至3℃析出阿西莫司晶体，抽滤后水洗(20ml)，50℃真空干燥得到阿西莫司收率96.2％，纯度99.85％。
实施例9
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸50.0g，加入到100.0ml纯化水中，加入浓盐酸40.0g，搅拌30min，加入57.5g过氧乙酸，室温搅拌反应4h，用50％氢氧化钠溶液调节pH值至2.0，降温至2℃析出阿西莫司晶体，抽滤后水洗(20ml)，50℃真空干燥得到阿西莫司收率94.3％，纯度99.81％。
实施例10
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸50.0g，加入到100.0ml纯化水中，加入浓盐酸40.0g，搅拌30min，加入38.5g过氧乙酸，室温搅拌反应4h，用50％氢氧化钠溶液调节pH值至6，降温至11℃析出阿西莫司晶体，抽滤后水洗(20ml)，50℃真空干燥得到阿西莫司收率92.2％，纯度99.78％。
对比实施例1
在反应釜中加入水(15kg)、二水合钨酸钠(0.65kg，1.97mol)和30％双氧水(10.8kg，95.3mol)，在室温搅拌下加入50％稀硫酸(约0.588L)调至pH值至1.5；加入5-甲基吡嗪-2-羧酸(10kg，72.46mol)，加热溶解，并于65～70℃搅拌反应3.5h，有大量固体生成。冷却至25℃，晶体，抽滤，滤饼用水约(30L)重晶体，得阿西莫司收率78.3％，纯度97.65％。
对比实施例2
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸100.0g(0.724mol)，加入到200.0ml纯化水中，加入钨酸钠11.5g(0.035mol)，升温至45.0℃，用氢氧化钠调节pH值至9.0，加入123.0g(1.086mol)30％H2O2，搅拌反应12h，用浓盐酸调节pH值至2.0，然后升温搅拌至全溶，降温至5.0℃，保温搅拌3h，抽滤，得到阿昔莫司收率81.5％，纯度97.84％。
Claims (7)
1.一种阿西莫司的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
(1)将5-甲基吡嗪-2-羧酸即式II加入到纯化水中，加入浓盐酸，再加入氧化剂，室温下搅拌反应；
(2)反应结束后加碱调节反应体系pH值，然后降温析晶，即得阿西莫司即式I：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的氧化剂选自过氧乙酸、过氧甲酸、过氧马来酸中一种或其组合。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述5-甲基吡嗪-2-羧酸与氧化剂的投料摩尔比为1：1.2～2.0。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸与浓盐酸的质量比为1：0.6～1.2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱为质量分数为50％的NaOH溶液、KOH溶液、NaHCO3溶液、Na2CO3溶液中的一种或其组合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述pH值为3.0～5.0。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述析晶温度为3℃～10℃。
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