CN111629724A - 四氢大麻酚调节剂 - Google Patents

Abstract

本公开提供大麻素组合物，其包括δ‑8‑四氢大麻酚(δ‑8‑THC)、大麻二酚(CBD)、δ‑9‑THG、减少δ‑8‑THC、δ‑8‑THC、11‑羟基‑δ‑8‑THC或11‑羟基‑δ‑9‑THC的分解代谢的天然产物，以及δ‑8‑THC和δ‑9‑THC的药学上协同或累加的组合。

Description

四氢大麻酚调节剂

技术领域

本公开涉及提供增加浓度的活性大麻素的组合物和方法，所述活性大麻素如δ-8-四氢大麻酚(δ-8-THC)、δ-9-THC、大麻二酚(CBD)及其组合。

背景技术

来自大麻的主要大麻素是大麻二酚(CBD)、大麻二烯(CBC)、大麻萜酚(CBG)、δ-9-三氢大麻酚(δ-9-THC)和大麻酚(CBN)(Appendino等人(2008)《天然产物杂志(J.Nat.Prod.)》71:1427-1430)。描述了δ-8-四氢大麻酚(δ-8-THC)的来源(Owens等人(1981)《临床化学(Clin.Chem.)》27:619-624)。关于δ-8-THC和δ-9-THC之间的另一个区别，在治疗青光眼中δ-8-THC和δ-9-THC具有同等效力，但δ-8-THC具有“很少或没有中枢作用”，因此与δ-9-THC相比，“精神活性较低”(《大麻研究结果：1980年，美国国家药物滥用研究所，研究专论31((Marijuana Research Findings:1980,National Institute on DrugAbuse.Research Monograph 31)》(RC Peterson编)，第201-202页)。一致地，在一项表明δ-8-THC和δ-9-THC都可有效作为止吐药的研究中，据报道δ-8-THC是“一种精神药效比δ-9-THC更低的大麻素”(Abrahamov等人(1995)《国际大麻协会杂志(J.Int.Hemp.Assoc.)》2:76-79；Abrahamov等人(1995)《生命科学(Life Sciences.)》56:2097-2102)。

临床试验已经证实，大麻或大麻衍生的制剂可以改善多发性硬化症的神经性疼痛，改善癌症患者的食欲和睡眠质量，减轻纤维肌痛患者的疼痛，并可以充当止吐药，用于化疗引起的恶心和呕吐(参见《加拿大卫生部(2013年2月)面向医疗保健专业人员的信息.大麻和大麻素(Health Canada(Feb.2013)Information for Health CareProfessionals.Cannabis(Marihuana,Marijuana)and the Cannabinoids)》(共152页))。本公开解决了对具有比δ-9-THC更少的精神活性但仍有效用于医学作用的δ-8-THC组合物的未满足的需求，所述医学作用如治疗青光眼、用作止吐药、增加安宁的睡眠、用作厌食药等。此外，本公开提供了包含δ-8-THC的组合物，其不能通过检测δ-9-THC或δ-9-THC的代谢物的血液或尿液测试来检测，并且受δ-9-THC的服量和包装限制的限制。

发明内容

简而言之，本公开提供了包含δ-8-THC和非大麻素天然产物的组合的组合物：(i)其中非大麻素天然产物能够增加δ-8-THC的精神活性或非精神活性药物作用的持续时间，可以通过将δ-8-THC与或不与非大麻素天然产物共同施用来确定，或(ii)其中非大麻素天然产物能够增加δ-9-THC的精神活性或非精神活性药物作用的持续时间，可以通过将δ-9-THC与或不与非大麻素天然产物共同施用来确定，或(iii)其中非大麻素天然产物能够提高人类受试者血流中11-羟基-δ-8-THC的浓度，可以通过将δ-8-THC与或不与非大麻素天然产物共同施用来确定，或(iv)其中非大麻素天然产物能够增加血流中11-羟基-δ-9-THC的浓度，可以通过将δ-9-THC与或不与非大麻素天然产物共同施用于人类受试者来确定。

本公开还涵盖进一步包含δ-9-THC的上述组合物，或不包含δ-9-THC的上述组合物。此外，提供了上述组合物，其中大麻素和非大麻素天然产物混合在一起作为用于经口施用的药学上可接受的组合物，其中用于经口施用的药学上可接受的组合物任选地是散剂、片剂、丸剂、胶囊、浆液、悬浮液或液体组合物。

还考虑了上述组合物，其中δ-8-THC和非大麻素天然产物未混合在一起，其中δ-8-THC是用于经口施用的药学上可接受的组合物的组分，并且其中非大麻素是用于经口施用的药学上可接受的组合物的组分。

另外，本公开提供了上述组合物，其进一步包含至少一种UDP-葡糖醛酸转移酶(UGT)的抑制剂，其中，在不存在抑制剂的情况下，UGT能够催化11-羟基-δ-8-THC和11-羟基-δ-9-THC中的一种或两种的葡糖醛酸化，其中抑制剂任选地是UGT的底物，其能够充当至少一种UGT的竞争性抑制剂。还涵盖上述组合物，其进一步包含至少一种UDP-葡糖醛酸转移酶(UGT)的抑制剂，其中在不存在抑制剂的情况下，UGT能够催化11-羟基-δ-8-THC和11-羟基-δ-9-THC中的一种或两种的葡糖醛酸化，其中抑制剂包含姜黄素、香芹酚和去甲齐炖果烷三萜类皂苷中的一种或多种。

进一步涵盖上述组合物，其进一步包含细胞色素P450酶(CYP酶)的抑制剂，其中CYP酶催化精神活性大麻素代谢为非精神活性代谢物，或其中CYP酶催化非精神活性的医学活性大麻素代谢为非精神活性的非医学活性代谢物。

另外，提供了上述组合物，其包含催化11-羟基-δ-9-THC转化为相应的羧基醛的醇脱氢酶的抑制剂。另外，提供了上述组合物，其包含醛脱氢酶或醛氧化酶的抑制剂，醛脱氢酶或醛氧化酶催化11-羟基-δ-9-THC的羧基醛转化为11-去甲-9-羧基-δ-9-THC。还考虑了上述组合物，其包含催化11-羟基-δ-8-THC转化为相应的羧基醛的醇脱氢酶的抑制剂。

在另一方面，提供了上述组合物，其包含醛脱氢酶或醛氧化酶的抑制剂，醛脱氢酶或醛氧化酶催化11-羟基-δ-8-THC的羧基醛转化为11-去甲-9-羧基-δ-8-THC。此外，提供了上述组合物，其包含抑制CYP3A4介导的δ-8-THC向7-羟基-δ-8-THC转化的抑制剂。

在另一方面，本公开设想上述组合物，其包含抑制CYP3A4介导的δ-8-THC向7-羟基-δ-8-THC转化的抑制剂，其中抑制剂包含葡萄柚汁、佛手柑素、薄荷油、倍半萜和姜黄色素中的一种或多种。

在精神活性实施例中，本公开提供了上述组合物，其中精神活性作用包含以下一种或多种：(i)眼动快速(REM)睡眠减少；(ii)深度睡眠增加；或(iii)癫痫发作率或癫痫发作强度降低。在非精神活性实施例中，提供了上述组合物，其中非精神活性医学作用包含以下一种或多种：(i)止吐作用；(ii)神经保护作用；或(iii)止食作用。

在大麻素受体实施例中，本公开提供了能够经口施用于人类受试者的药学上可接受的组合物，所述组合物包含δ-8-THC和δ-9-THC，其中(i)所施用的组合物导致对CB1的刺激，或(ii)所施用的组合物导致对CB2的刺激，或(iii)与单独施用δ-8-THC相比，所施用的组合物导致对CB1的刺激程度更大，或(iv)与单独施用δ-9-THC相比，所施用的组合物导致对CB1的刺激程度更大，或(v)与单独施用δ-8-THC相比，所施用的组合物导致对CB2的刺激程度更大，或(vi)与单独施用δ-9-THC相比，所施用的组合物导致对CB2的刺激程度更大，(vii)所施用的组合物中的δ-8-THC增强了所施用的组合物中的δ-9-THC的药理活性，或(viii)所施用的组合物中的δ-9-THC增强了所施用的组合物中的δ-8-THC的药理活性。

提供了非常高的数量范围。提供了上述药理学上可接受的组合物，其包含含有超过30mgδ-8-THC和10-30mgδ-9-THC的片剂，或含有超过30mgδ-8-THC的第一片剂和含有10-30mgδ-9-THC的第二片剂。提供了上述药理学上可接受的组合物，其包含含有超过30mgδ-8-THC和2-10mgδ-9-THC的片剂，或含有超过30mgδ-8-THC的第一片剂和含有2-10mgδ-9-THC的第二片剂。提供了上述药理学上可接受的组合物，其包含含有超过30mgδ-8-THC和0.5-2.0mgδ-9-THC的片剂，或含有超过30mgδ-8-THC的第一片剂和含有0.5-2.0mgδ-9-THC的第二片剂。还包括上述药理学上可接受的组合物，其包含含有超过30mgδ-8-THC和0.01-0.5mgδ-9-THC的片剂，或含有超过30mgδ-8-THC的第一片剂和含有0.01-0.5mgδ-9-THC的第二片剂。还提供了上述组合物，其中每个数量前均带有“约”一词。除了片剂实施例之外，还提供了丸剂、胶囊、散剂(例如第一散剂和第二散剂)、凝胶剂、洗剂、浆液、液体、气溶胶等。

提供了高的数量范围。提供了上述药理学上可接受的组合物，其包含含有10-30mgδ-8-THC和10-30mgδ-9-THC的片剂，或含有10-30mgδ-8-THC的第一片剂和含有10-30mgδ-9-THC的第二片剂。提供了上述药理学上可接受的组合物，其包含含有10-30mgδ-8-THC和2-10mgδ-9-THC的片剂，或含有10-30mgδ-8-THC的第一片剂和含有2-10mgδ-9-THC的第二片剂。提供了上述药理学上可接受的组合物，其包含含有10-30mgδ-8-THC和0.5-2.0mgδ-9-THC的片剂，或含有10-30mgδ-8-THC的第一片剂和含有0.5-2.0mgδ-9-THC的第二片剂。还包括上述药理学上可接受的组合物，其包含含有10-30mgδ-8-THC和0.01-0.5mgδ-9-THC的片剂，或含有10-30mgδ-8-THC的第一片剂和含有0.01-0.5mgδ-9-THC的第二片剂。还提供了上述组合物，其中每个数量前均带有“约”一词。

提供了中等的数量范围。提供了上述药理学上可接受的组合物，其包含含有10mgδ-8-THC和10mgδ-9-THC的片剂，或含有10mgδ-8-THC的第一片剂和含有10mgδ-9-THC的第二片剂。提供了上述药理学上可接受的组合物，其包含含有1.0mgδ-8-THC和1.0mgδ-9-THC的片剂，或含有1.0mgδ-8-THC的第一片剂和含有1.0mgδ-9-THC的第二片剂。提供了上述药理学上可接受的组合物，其包含含有1.0mgδ-8-THC和0.5mgδ-9-THC的片剂，或含有1.0mgδ-8-THC的第一片剂和含有0.5mgδ-9-THC的第二片剂。还包括上述药理学上可接受的组合物，其包含含有1.0mgδ-8-THC和0.25mgδ-9-THC的片剂，或含有1.0mgδ-8-THC的第一片剂和含有0.25mgδ-9-THC的第二片剂。还包括上述药理学上可接受的组合物，其包含含有1.0mgδ-8-THC和0.125mgδ-9-THC的片剂，或含有1.0mgδ-8-THC的第一片剂和含有0.125mgδ-9-THC的第二片剂。还提供了上述组合物，其中每个数量前均带有“约”一词。

提供了低的数量范围。在具有更低量的δ-9-THC的实施例中，提供了上述药理学上可接受的组合物，其包含含有4.0mgδ-8-THC和0.125mgδ-9-THC的片剂，或含有4.0mgδ-8-THC的第一片剂和含有0.125mgδ-9-THC的第二片剂，或含有2.0mgδ-8-THC和0.125mgδ-9-THC的片剂，或含有2.0mgδ-8-THC的第一片剂和含有0.125mgδ-9-THC的第二片剂，或含有1.0mgδ-8-THC和0.125mgδ-9-THC的片剂，或含有1.0mgδ-8-THC的第一片剂和含有0.125mgδ-9-THC的第二片剂。还提供了上述组合物，其中每个数量前均带有“约”一词。

提供了非常低的数量范围。提供了上述药理学上可接受的组合物，其包含含有2.0mgδ-8-THC和2.0mgδ-9-THC的片剂，或含有2.0mgδ-8-THC的第一片剂和含有2.0mgδ-9-THC的第二片剂，含有2.0mgδ-8-THC和1.0mgδ-9-THC的片剂，或含有2.0mgδ-8-THC的第一片剂和含有1.0mgδ-9-THC的第二片剂。提供了上述药理学上可接受的组合物，其包含含有2.0mgδ-8-THC和0.5mgδ-9-THC的片剂，或含有2.0mgδ-8-THC的第一片剂和含有0.5mgδ-9-THC的第二片剂。还包括上述药理学上可接受的组合物，其包含含有2.0mgδ-8-THC和0.25mgδ-9-THC的片剂，或含有2.0mgδ-8-THC的第一片剂和含有0.25mgδ-9-THC的第二片剂。还提供了上述组合物，其中每个数量前均带有“约”一词。除了片剂实施例之外，还提供了丸剂、胶囊、散剂(例如第一散剂和第二散剂)、凝胶剂、洗剂、浆液、液体、气溶胶等。

还提供了范围实施例，其中范围可以由任何两个相邻的值，或任何三个连续的相邻值，或任何四个连续的相邻值等等组成。例如，对于以上的公开内容：“提供了上述药理学上可接受的组合物，其包含含有2.0mgδ-8-THC和2.0mgδ-9-THC的片剂……含有2.0mgδ-8-THC和1.0mgδ-9-THC的片剂”，所述范围实施例将是“含有2.0mgδ-8-THC和1.0至2.0mgδ-9-THC的片剂”。

还提供了上述药学上可接受的组合物，其能够用于经口施用、鼻内施用、粘膜施用或通过吸入施用于人类受试者中的一种或多种。

此外，在另一方面，提供了上述药学上可接受的组合物，其中更大程度的刺激可通过比较以下方式对CB1或CB2的刺激来确定：(a)施用包含δ-8-THC和δ-9-THC的组合物，(b)以等于组合物中存在的量施用δ-8-THC的量等于组合物中的含量。此外，提供了上述药学上可接受的组合物，其中更大程度的刺激可通过比较以下方式对CB1或CB2的刺激来确定：(a)施用包含δ-8-THC和δ-9-THC的组合物，(b)以等于组合物中存在的量施用δ-9-THC。

在将动物大麻素受体数据外推至人类大麻素受体的实施例中，本公开提供了上述药学上可接受的组合物，其中人类受试者中对CB1的刺激和对CB2的刺激可通过向动物受试者施用包含δ-8-THC和δ-9-THC的组合物、通过单独施用δ-8-以及通过单独施用δ-9-并且通过将刺激结果外推至人类来确定。

还提供了上述组合物的施用方法，例如，包含提供化合物的步骤，或者提供第一化合物和第二化合物的步骤，进一步包含经口施用(化合物，或第一化合物和第二化合物两者)的步骤，通过鼻吸入(化合物，或第一化合物和第二化合物两者)施用的步骤，经口施用与鼻吸入结合的步骤(对于一种化合物)，或者经口施用的步骤(对于第一化合物)和经鼻施用的步骤(对于第二化合物)。

同样，考虑了用于制造上述组合物的方法。还提供了大麻二酚(CBD)实施例。

本公开提供了包含δ-8-THC、大麻二酚(CBD)和非大麻素天然产物的组合的组合物：(i)其中非大麻素天然产物能够增加δ-8-THC的精神活性或非精神活性药物作用的持续时间，可以通过将δ-8-THC与或不与非大麻素天然产物共同施用来确定，或(ii)其中非大麻素天然产物能够增加CBD的精神活性或非精神活性药物作用的持续时间，可以通过将CBD与或不与非大麻素天然产物共同施用来确定，或(iii)其中非大麻素天然产物能够提高人类受试者血流中11-羟基-δ-8-THC的浓度，可以通过将δ-8-THC与或不与非大麻素天然产物共同施用来确定，或(iv)其中非大麻素天然产物能够增加血流中11-羟基-CBD的浓度，可以通过将CBD与或不与非大麻素天然产物共同施用于人类受试者来确定。

另外，提供了进一步包含δ-9-THC的上述组合物。此外，提供了不包含δ-9-THC的上述组合物。此外，提供了上述组合物，其中将δ-8-THC、大麻二酚(CBD)和非大麻素天然产物混合在一起作为用于经口施用的药学上可接受的组合物，其中用于经口施用的药学上可接受的组合物任选地是散剂、片剂、丸剂、胶囊、浆液、悬浮液或液体组合物。

此外，提供了上述组合物，其中δ-8-THC、CBD和非大麻素天然产物未全部混合在一起，其中δ-8-THC是用于经口施用的第一药学上可接受的组合物的组分，其中CBD是用于经口施用的第二药学上可接受的组合物的组分，以及其中非大麻素是用于经口施用的第三药学上可接受的组合物的组分。或者，可以在第四药学上可接受的组合物中一起提供δ-8-THC和CBD。同样，可以在第五药学上可接受的组合物中一起提供δ-8-THC和非大麻素天然产物。此外，可以在第六药学上可接受的组合物中一起提供CBD和非大麻素天然产物。

还考虑了上述组合物，其进一步包含至少一种UDP-葡糖醛酸转移酶(UGT)的抑制剂，其中在不存在抑制剂的情况下，UGT能够催化11-羟基-δ-8-THC和CBD中的一种或两种的葡糖醛酸化，其中抑制剂任选地是UGT的底物，其能够充当至少一种UGT的竞争性抑制剂。在另一方面，提供了上述组合物，其进一步包含至少一种UDP-葡糖醛酸转移酶(UGT)的抑制剂，其中在不存在抑制剂的情况下，UGT能够催化11-羟基-δ-8-THC和CBD中的一种或两种的葡糖醛酸化，其中抑制剂包含姜黄素、香芹酚和去甲齐炖果烷三萜类皂苷中的一种或多种。

进一步考虑了上述组合物，其进一步包含细胞色素P450酶(CYP酶)的抑制剂，其中CYP酶催化精神活性大麻素代谢为非精神活性代谢物，或其中CYP酶催化非精神活性的医学活性大麻素代谢为非精神活性的非医学活性代谢物。还可以得到上述组合物，其包含催化11-羟基-CBD转化为相应的羧基醛的醇脱氢酶的抑制剂。进一步包括上述组合物，其包含醛脱氢酶或醛氧化酶的抑制剂，醛脱氢酶或醛氧化酶催化11-羟基-CBD的羧基醛转化为11-去甲-9-羧基-CBD。另外，提供了上述组合物，其包含催化11-羟基-δ-8-THC转化为相应的羧基醛的醇脱氢酶的抑制剂。在另一方面，提供了上述组合物，其包含醛脱氢酶或醛氧化酶的抑制剂，醛脱氢酶或醛氧化酶催化11-羟基-δ-8-THC的羧基醛转化为11-去甲-9-羧基-δ-8-THC。

还包括上述组合物，其包含抑制CYP3A4介导的δ-8-THC向7-羟基-δ-8-THC转化的抑制剂。此外，提供了上述组合物，其包含抑制CYP3A4介导的δ-8-THC向7-羟基-δ-8-THC转化的抑制剂，其中抑制剂包含葡萄柚汁、佛手柑素、薄荷油、倍半萜和姜黄色素中的一种或多种。

在精神活性和医学作用实施例中，提供了上述组合物，其中精神活性作用包含以下一种或多种：(i)眼动快速(REM)睡眠减少；(ii)深度睡眠增加；或(iii)癫痫发作率或癫痫发作强度降低。还提供了上述组合物，其中非精神活性医学作用包含以下一种或多种：(i)止吐作用；(ii)神经保护作用；或(iii)止食作用。

在CB1和CB2实施例中，提供了能够经口施用于人类受试者的药学上可接受的组合物，所述组合物包含δ-8-THC和大麻酚(CBD)，其中(i)所施用的组合物导致对CB1的刺激，或(ii)所施用的组合物导致对CB2的刺激，或(iii)与单独施用δ-8-THC相比，所施用的组合物导致对CB1的刺激程度更大，或(iv)与单独施用CBD相比，所施用的组合物导致对CB1的刺激程度更大，或(v)与单独施用δ-8-THC相比，所施用的组合物导致对CB2的刺激程度更大，或(vi)与单独施用CBD相比，所施用的组合物导致对CB2的刺激程度更大，(vii)所施用的组合物中的δ-8-THC增强了所施用的组合物中的δ-9-THC的药理活性，或(viii)所施用的组合物中的CBD增强了所施用的组合物中的δ-8-THC的药理活性。

在同时提供δ-8-THC和CBD的组合实施例中，提供了上述药理学上可接受的组合物，其包含含有以下量的δ-8-THC和CBD的片剂：(i)10mgδ-8-THC和10mg CBD，或(ii)5mgδ-8-THC和5mg CBD，或(iii)2mgδ-8-THC和2mg CBD，或(iv)1mgδ-8-THC和1mg的CBD，或(v)5mgδ-8-THC和2mg CBD，或(vi)5mgδ-8-THC和1mg CBD，或(vii)5mgδ-8-THC和0.5mg CBD，或(viii)2mgδ-8-THC和1mg CBD，或(ix)2mgδ-8-THC和0.5mg CBD，或(x)2mgδ-8-THC和0.25mgCBD，或(xi)1mgδ-8-THC和1mg CBD，或(xii)1mgδ-8-THC和0.5mg CBD，或(xiii)1mgδ-8-THC和0.25mg CBD，或含有大致所述量的δ-8-THC和CBD。

此外，涵盖了上述药学上可接受的组合物，其能够用于经口施用、鼻内施用、粘膜施用或通过吸入施用于人类受试者中的一种或多种。还提供了上述药学上可接受的组合物，其中更大程度的刺激可通过比较以下方式对CB1或CB2的刺激来确定：(a)施用包含δ-8-THC和CBD的组合物，(b)以等于组合物中存在的量施用δ-8-THC。此外，考虑了上述药学上可接受的组合物，其中更大程度的刺激可通过比较以下方式对CB1或CB2的刺激来确定：(a)施用包含δ-8-THC和CBD的组合物，(b)以等于组合物中存在的量施用CBD。在另一方面，提供了上述药学上可接受的组合物，其中人类受试者中对CB1的刺激和对CB2的刺激可通过向动物受试者施用包含δ-8-THC和CBD的组合物、通过单独施用δ-8-以及通过单独施用CBD并且通过将刺激结果外推至人类来确定。

在筛选方法实施例中，本公开提供了一种筛选非大麻素天然产物以鉴定药学上可接受的非大麻素天然产物的方法，所述药学上可接受的非大麻素天然产物能够增加测试哺乳动物的生物体液中生物活性大麻素的浓度，或降低测试哺乳动物的生物体液中无生物活性的大麻素的浓度，所述方法包含：(i)向测试哺乳动物施用δ-8-THC加大麻二酚(CBD)，(ii)向测试哺乳动物共同施用非大麻素天然产物，其中需要第一时间段才能开始并完成施用δ-8-THC加CBD，并且其中需要第二时间段才能开始并完成施用非大麻素天然产物，(iii)其中第一时间段与第二时间段相同，其中第一时间段与第二时间段重叠但不相同，或其中第一时间段与第二时间段不重叠，(iv)在第一时间段和第二时间段均完成之后，以及在第一时间段和第二时间段均完成后的五天内，从测试哺乳动物中获取至少一种生物体液样品并将样品转移到容器中，(v)使样品经受能够检测一种或多种生物活性化合物δ-8-THC、11-羟基-δ-8-THC、CBD、11-羟基-CBD、7-羟基-δ-8-THC、7-羟基-CBD，或能够检测一种或多种无生物活性的化合物11-去甲-9-羧基-δ-8-THC、11-去甲-9-羧基-CBD、7-羟基-δ-8-THC或7-羟基-CBD的检测方法，(vi)检测所述一种或多种生物活性化合物和无生物活性的化合物，并计算生物体液中所述一种或多种化合物的浓度。

作为上文公开的替代方案，“在第一时间段和第二时间段均完成之后，以及在第一时间段和第二时间段均完成后的五天内”，所述方法提供在一天内、两天内、三天内、四天内、六天内、七天内、八天内、九天内、十天内、1周内、2周内、3周内、4周内的实施例，依此类推。

此外，提供了上述方法，其进一步包含向对照哺乳动物施用δ-8-THC，避免共同施用非大麻素天然产物，在施用δ-8-THC的五天内从哺乳动物中获取至少一种生物体液样品并将样品转移到容器中，使样品经受能够检测δ-8-THC、11-羟基-δ-8-THC、CBD、11-羟基-CBD、7-羟基-δ-8-THC、7-羟基-CBD、11-去甲-9-羧基-δ-8-THC、11-去甲-9-羧基-CBD中的一种或多种化合物的检测方法，检测所述一种或多种化合物并计算生物体液中所述一种或多种化合物的浓度，将对照哺乳动物的浓度与测试哺乳动物的浓度进行比较，并确定非大麻素影响一种或多种化合物的浓度的程度。

在筛选实施例的其他形式中，提供了上述方法，其中测试哺乳动物是人类受试者，并且其中对照哺乳动物是人类受试者。还提供了上述方法，其中测试哺乳动物是人类受试者，其中对照哺乳动物是人类受试者，并且其中测试哺乳动物是与对照哺乳动物相同的人类受试者。

考虑了生物体液实施例。另外，提供了上述方法，其中生物体液是血浆、全血、血清、尿液、唾液、粘液、汗液、精液、脑脊髓液等。此外，涵盖了组织样品，如头发、皮肤、肝活检等。提供了分析方法(参见例如White RM(2017)《毛发中的药物.第一部分.主要药物类别的代谢(Drugs in hair.Part I.Metabolisms of major drag classes.)》《监识科学综论(Forensic Sci.Rev.)》29:23-55.Beasley E等人(2016)《通过快速衍生化和基质辅助激光解吸电离质谱分析检测和定位单一毛发样品中的大麻素(Detection and mapping ofcannabinoids in single hair samples through rapid derivatization and matrix-assisted laser desorption ionization mass spectrometry)》.《分析化学(AnalChem.)》88:10328-10334.Gambelunghe C等人(2016)《通过汗液分析进行大麻使用监测(Cannabis use surveillance by sweat analysis.)》《治疗药物监测(Ther.DrugMonit.)》38:634-639.)。

此外，提供了上述方法，其中经口施用药学上可接受的天然产物并且经口施用δ-8-THC，或其中经口施用药学上可接受的非大麻素天然产物并且经口施用CBD，或其中经口施用药学上可接受的非大麻素天然产物并且经口施用δ-8-TRC和CBD。

在另一方面，提供了上述方法，其中药学上可接受的非大麻素天然产物包含萜烯、香芹酚、姜黄素、CYP酶抑制剂和UGT酶抑制剂中的一种或多种。

在施用方法实施例中，提供了一种将上述组合物之一施用于人类受试者的方法，其包含以下步骤：(i)向人类受试者提供所述组合物，(ii)将所述组合物施用于人类受试者，或由人类受试者自行施用所述组合物，(iii)使组合物的大麻素在所述人类受试者的血流中的浓度增加，以及(iv)其中所述施用会对所述人类受试者产生心理或医学影响，通过问卷或生化测试中的一项或两项来评估影响。提供了上述施用方法实施例，其包含经口施用，或包含经鼻施用，或包含粘膜施用(例如鼻内制剂或栓剂)，或包含通过吸入施用，或包含局部施用，或包含它们的任何组合。局部施用可以使用皮肤贴剂(参见US6,444,454、US7,54,190、US8,151,987和US8,840,921，其每一个均通过引用整体并入本文)，或者可以通过皮肤乳液或护肤霜进行。

提供了增加δ-8-THC或其活性代谢物的血流浓度或增加大麻素或其活性代谢物的血流浓度的组合物。文献中已经确定了活性大麻素及其代谢物，包括具有精神活性作用、非精神活性的医学作用的那些以及兼具精神活性和医学作用的那些。

提供了一种包含δ-8-THC和非大麻素天然产物的组合的组合物，其中非大麻素天然产物能够增加人类受试者血流中11-羟基-δ-8-THC的浓度，可以通过体外测试确定，所述体外测试能够检测非大麻素天然产物抑制CYP酶介导的δ-8-THC(或其活性代谢物)代谢为无活性产物的能力，或能够检测非大麻素天然产物抑制UDP-葡糖醛酸转移酶(UGT)介导的δ-8-THC(或其活性代谢物)代谢为无活性产物的能力。另外，提供了包含大麻二酚(CBD)和非大麻素天然产物的组合的组合物，其中非大麻素天然产物能够增加血流中11-羟基-CBD的浓度。

可通过体外测试确定，所述体外测试能够检测非大麻素天然产物抑制CYP酶介导的CBD(或其活性代谢物)代谢为无活性产物的能力，或者能够检测非大麻素天然产物抑制UDP-葡糖醛酸转移酶(UGT)介导的CBD代谢(或其活性代谢物)代谢为无活性产物的能力。

涵盖了涵盖THC异构体家族的实施例。提供了一种组合物，其包含δ-8-THC、大麻二酚(CBD)、δ-7-THC、δ-10-THC或大麻素中的一种或多种，其中双键存在于除8-位或9-位以外的环碳，其中组合物提供的δ-9-THC的量等于或小于δ-9-THC的最大限定量并且其中：(i)组合物包含δ-9-THC；或(ii)组合物包含非大麻素天然产物，其能够调节人类受试者中细胞色素P450(CYP)酶的活性，从而产生具有调节活性的CYP酶，并且其中所述调节活性导致人类受试者体内所施用的δ-8-THC、大麻二酚(CBD)、δ-7-THC或δ-10-THC或其他类似的THC异构体的活性代谢物的体内浓度升高；或(iii)组合物包含非大麻素天然产物，其能够抑制UDP-葡糖醛酸转移酶(UGT)的活性，并且其中被抑制的UGT导致人类受试者体内所施用的δ-8-THC、大麻二酚(CBD)、δ-7-THC或δ-10-THC或其他类似的THC异构体的活性代谢物的体内浓度升高；或(iv)双键存在于除8-位或9-位以外的环碳的大麻素不是δ-7-THC或δ-10-THC。

提供了涵盖替代性双键位置的实施例。提供了一种大麻素，其中双键存在于除8-位或9-位以外的环碳，所述大麻素不是δ-7-THC或δ-10-THC，但仍产生活性代谢物，并且其中在除8-位或9-位以外的环碳的双键在碳9和11(11-甲基上的双键)、碳7和6a、碳6a和6、碳6和12(12-甲基上的双键)、6和13(13-甲基上的双键)、碳10和10a、碳6a和10a以及碳10a和10b之间。还包括具有不止一个双键的大麻素，并且其中所述键位于所示位置。可以排除的是大麻素在上述一个或多个位置具有双键的组合物和方法。

在一些实施例中，提供了大麻素，其中双键是顺式双键，而在其他方面，双键是反式双键。另外，包括具有多个双键的大麻素，其中所有双键均为顺式，其中所有双键均为反式，或其中一个为顺式而另一个为反式，或其中一些为顺式而其他为反式。

其他双键位置实施例是双键在碳9和10之间、碳8和9之间、碳9和11之间(11-甲基上的双键)、碳7和6a之间、碳6a和6之间、碳6和12之间(12-甲基上的双键)、碳6和13之间(13-甲基上的双键)、碳10和10a之间、碳6a和10a之间或碳10a和10b之间的大麻素。

在一些方面，提供了大麻素，其中双键是顺式双键，而在其他方面，双键是反式双键。另外，考虑了具有多个双键的大麻素，其中所有双键均为顺式，其中所有双键均为反式，或其中一个为顺式而另一个为反式，或其中一些为顺式而其他为反式。在一些方面，这些大麻素在8-位没有任何双键，或在9-位没有任何双键，或在8-位或9-位没有任何双键。

单羟基衍生物可以包括在碳数1、2、3、4、5、6、6a、7、8、9、10、11(甲基)、12(甲基)、13(甲基)、1'、2'、3'、4'和5'上具有羟基的大麻素。涵盖在多个碳位置具有多个羟基的大麻素。此外，还包括在给定碳基团上具有两个羟基的大麻素。同样，可以排除的是具有一种或多种上述单羟基衍生物的任何组合物或方法。根据Pertwee RG等人(2010)《国际基础和临床药理学联盟LXXIX.大麻素受体及其配体：除CB1以外和CB1(International Union ofBasic and Clinical Pharmacology.LXXIX.Cannabinoid receptors and theirligands:beyond CB1 and CB1.)》《药理学评论(Pharmacol.Rev)》,62:588-631进行编号。

还提供了上述组合物，其中所述活性代谢物具有精神活性、医学活性和药理活性中的一种或多种。

包括受法律或体育法规限制的组合物和相关方法。提供了以上公开的任何组合物，其中δ-9-THC的最大限定浓度由以下一项或两项限定：(i)华盛顿州、俄勒冈州、加利福尼亚州或科罗拉多州，或具有类似限定的法律的任何其他州或司法管辖区的法律，或(ii)国家橄榄球联盟或其他专业或非专业运动管理机构的药物测试政策。

提供了受大麻素浓度(如mg/L、微摩尔和ng/mg组织)限制的组合物和相关方法。提供了上述组合物中的任何一种或多种，其中δ-9-THC或其信号传导代谢物的最大限定浓度是在人类受试者的全血、血浆、尿液或其他体液中可检测到的量。还提供了上述组合物，其中最大限定浓度等于或小于10纳克(ng)/mL，等于或小于5ng/mL，等于或小于2ng/mL，或等于或小于1ng/mL。还提供了上述组合物，其中δ-9-THC的最大量为1mgδ-9-THC、2mgδ-9-THC、5mgδ-9-THC或10mgδ-9-THC。在另一方面，提供了上述组合物，其包含δ-8-THC、大麻二酚(CBD)、δ-7-THC或δ-10-THC中的一种或多种，其中δ-7-THC具有精神活性或药物活性，并且其中所述活性是由11-羟基-δ-7-THC发挥，或其中δ-10-THC具有精神活性或药物活性，并且其中所述活性是由11-羟基-δ-10-THC发挥，或其中其他类似的异构体具有精神活性或药物活性，并且其中所述活性由此类异构体的单羟基代谢物发挥。在另一方面，提供了上述组合物，即单份组合物，以及并非单份组合物的上述组合物。

具体实施方式

如本文所用的，包括所附权利要求书，词语的单数形式，如“一个”、“一种”和“所述”包括它们相应的复数形式，除非上下文另外明确指出。本文引用的所有参考文献的引用程度与具体地和单独地指示通过引用并入的每个单独专利和公开的专利申请以及附图、图式、序列表、光盘等相同。

THC化合物的浓度和量

华盛顿州白酒和大麻委员会(WSLCB)对血流中δ-9-THC的浓度设定了限制，以用于确定受影响驾驶(DUI)：“DUI的规定是什么？该倡议本身规定了DUI的“δ-9”THC含量限值为每毫升血液大于或等于5纳克(5ng/mL)。州和地方执法机构的任务是执行DUI限制。”(2017年8月3日访问)。关于测试，NTSA的出版物指出“特别受关注的是驾驶员的大麻使用。我们测试了精神活性物质δ-9-四氢大麻酚，通常称为THC；活性代谢物11-羟基-δ-9-四氢大麻酚(也标注为11-OH-THC，并称为“羟基THC”)；和非活性代谢物11-去甲-9-羧基-δ-9-四氢大麻酚(也称为“羧基-THC”，并标注为“THC-COOH”)。”(美国交通运输部国家交通安全局(NTSA))(2016年7月)《驾驶员的大麻、其他药物和酒精使用(Marijuana,Other Drugs,and AlcoholUse by Drivers)》(共73页)。此外，NTSA出版物还提到了血液中THC的法律限制，“2012年12月，华盛顿开始实施合法化规定，其中包括……对国家受影响驾驶法规进行的修订，以包括THC的本身限制(5ng/mL)。”

大多数DUI规定和其他测试精度的关键组成部分用于确定大麻或大麻产品的消费量，狭义地定义“THC”以仅包括δ-9THC，因此，阳性测试仅基于δ-9THC代谢物而不是任何其他异构体的代谢物的水平。

本公开提供了与不施用组合物时的基线水平相比，δ-9-THC的血液水平(或δ-9-THC代谢物水平)没有可检测的增加的组合物。比较的是给定人类受试者的δ-9-THC浓度，其中已知受试者没有消耗(或吸入)任何THC来源(基线)，并且其中受试者已经消耗了本公开的组合物。对于基线测量，人类受试者可以是从未消耗(或吸入)任何THC来源的人，或者是在过去五周内没有消耗任何THC来源的人。

本公开提供了导致给定大麻素的Cmax的组合物和方法，其中全血中的Cmax小于给定浓度如5ng/mL，其中血浆中的Cmax小于给定浓度如5mg/mL，或血清中的Cmax小于给定浓度如5mg/mL。

还提供了使δ-9-THC的可检测血液水平提高到最大浓度(Cmax)的组合物，并且其中Cmax小于5ng/mL，小于4.8ng/mL，小于4.6ng/mL，小于4.4ng/mL，小于4.2ng/mL，小于4.0ng/mL，小于3.8ng/mL，小于3.6ng/mL，小于3.4ng/mL，小于3.2ng/mL，小于3.0ng/mL，小于2.8ng/mL，小于2.6ng/mL，小于2.4ng/mL，小于2.2ng/mL，小于2.0ng/mL，小于1.8ng/mL，小于1.6ng/mL，小于1.4ng/mL，小于1.2ng/mL，小于1.0ng/mL等。

作为血流浓度参数Cmax的替代，可以使用曲线下面积(AUC)的参数。AUC是指在给定的时间段内，与基线浓度水平相比，血液浓度的积分面积。给定的时间段可以是AUG 0-24小时或AUC 0小时-无穷大，依此类推。

在替代实施例中，浓度极限是来自人尿、人唾液或其他液体的那些。

NTSA出版物参考了Moore等人的方法来鉴定和定量δ-9-THC(Moore C等人(2007)《同时鉴定口腔液体中的2-羧基四氢大麻酚、四氢大麻酚、大麻酚和大麻二酚(Simultaneous identificatioa of 2-carboxytetrahydrocannabinol,tetrahydrocannabinol,cannabinol and cannabidiol in oral fluid)》.《色谱学杂志B：生物医学与应用(Journal of Chromatography B:Biomedical Sciences andApplications)》.852,459-464)。

份量限制

本公开提供的份量低于例如由华盛顿州立法机关、俄勒冈州立法机关和科罗拉多州立法机关中的一个或多个所提出的。

华盛顿州立法机关规定：WAC 314-55-095.大麻份量和交易限制。(1)对于未进入医用大麻授权数据库的21岁及以上的合格患者或指定的提供者，大麻份量和交易限制如下：(a)单份。单份大麻注入产品不得超过十毫克活性四氢大麻酚(THC)或δ9。(b)最大份数。打算食用或吞咽的任何单一单位的大麻注入产品的最大份数为10份或100毫克活性THC或δ9。单一单位的大麻浓缩物不能超过1克。RCW 69.50.101(2rr)“THC浓度”是指每单位植物大麻任何部分干重，或每单位大麻产品的体积或重量的δ-9四氢大麻酚含量百分比，或植物大麻任何部分中δ-9四氢大麻酚与四氢大麻酚酸的组合百分比，无论含水量如何。DUI的血液限值是根据“THC浓度”定义的：RCW 46,20.308(5)如果在逮捕后以及在满足本节的任何其他适用条件和要求后，对该人的血液或呼吸进行了一项或多项测试，测试结果表明，如果该人21岁或以上，则该人的呼吸或血液中的酒精浓度为0.08或更高，或该人血液中的THC浓度为5.00或更高，或者如果该人未满21岁，则该人的呼吸或血液中的酒精浓度为0.02或更高，或该人血液中的THC浓度高于0.00，或者该人拒绝接受测试，逮捕人员或其他进行了任何测试的执法人员，或者在逮捕的情况下对人的血液进行测试的部门(如果适用)，应……”本公开提供了达到或低于上述限值的组合物、份量、施用方法、制造方法等。

俄勒冈州立法机关规定：OREGON,OAR 333-007-0310.定义-(20)“δ-9THC”是大麻的主要精神活性成分(主要的大麻素)，化学文摘社服务编号1972-08-3。(53)“THC”是指四氢大麻酚，具有与δ-9THC相同的化学文摘社服务编号。OAR 333-007-0210.“最大THC量”为每份大麻食品-5mg和每个容器-50mg。为了评估DUI，俄勒冈州没有THC的血药浓度极限。”本公开提供了达到或低于上述限值的组合物、份量、施用方法、制造方法等。

科罗拉多州立法机关规定：COLORADO.R 103-定义“单份食用大麻零售产品”是指出售给消费者的食用大麻零售产品，其中含有不超过10mg的活性THC。“大麻的标准份量”是指活性THC的标准化单份。大麻的标准份量不得超过10mg活性THC。“THC”是指四氢大麻酚。法规或规则中未定义“活性THC”。R 602(C).THC内容容器限制。每个单独包装的食用大麻零售产品，即使包含多份，其总活性THC含量也不得超过100毫克。参见规则R1004-标签要求：特殊要求，食用大麻零售产品。R 604(C3).大麻的标准份量不得超过10mg活性THC。制造食用大麻零售产品的大麻零售产品制造设施应确定其制造的每种产品的大麻标准份量的总数。出售的单个食用大麻零售产品单元不得含有超过100毫克的活性THC。CRS 42-4-1301 6(TV)-δ-9THC的DUI血液限值为5ng/mL。(IV)如被告人的血液分析所示，如果此时驾驶员的血液中含每毫升全血5纳克或更多的δ9-四氢大麻酚，则该事实可推断出被告正在受到一种或多种药物影响。”互联网公告，科罗拉多州官方网络门户，科罗拉多州大麻(2017)，在陈述中提供了份量的定义，即“食用大麻零售产品的每一标准份(一份由10mg THC组成)必须单独标记，盖章或印有新的通用符号。”

本公开提供了达到或低于上述限值的组合物、份量、施用方法、制造方法等。

细胞色素P450调节剂

为了提供背景信息，药物可以通过细胞色素P450在体内转化为非活性形式。细胞色素P450通常缩写为“CYP”、“CYP酶”或“CYP同工酶”。"CYP酶以各种同工型形式存在，并且由不同的基因编码。每个CYP同工酶都作用于特定的底物组，并且可用的是仅被一种CYP酶特异性识别的底物。这些CYP同工酶中的一些及其探针底物如下所示：咖啡因(Caffeine)(CYP1A2)；氯沙坦(Losartan)(CYP2C9)；奥美拉唑(Omeprazole)(CYP2C19)；右美沙芬(Dextromethorphan)(CYP2D6)；咪达唑仑(Midazolam)(CYP3A)；安非他酮(Bupropion)(CYP2B6)；甲苯磺丁酰胺(Tolbutamide)(CYP2C9)；氯唑沙宗(Chlorzoxazone)(CYP2E1)(参见Grangeon A等人(2017)《色谱杂志B：生物医学和生命科学中的分析技术(J.Chromatogr.B.Analyt.Technol.Biomed.Life Sci.)》1040:144-158；Snyder BD等人(2014)《欧洲临床药理学杂志(Eur.J.Clin.Pharmacol.)》70:1115-1122；Rowland A等人(2016)《药理学前沿(Frontiers in Pharmacology.)》7:517-525；Tran等人(2016)《英国临床药理学杂志(Br.J.Clin.Pharmacol.)》82:160-167)。

关于大麻素，CYP2C9通过人类肝酶催化大麻素的11-羟基化。因此，本公开提供了CYP2C9的诱导剂，其中施用CYP2C9诱导剂增加了共同施用的大麻素如δ-8-THC或δ-9-THC或其衍生物的11-羟基化。对于本公开的该实施例，下面示出事件的示例序列。此事件序列可能涉及肝脏、肠道或肝脏和肠道的CYP酶：

步骤一.施用CYP2C9诱导剂，其结果是增加肝脏中CYP3C9的活性。

步骤二.施用δ-8-THC、δ-9-THC或δ-8-THC和δ-9-THC的混合物。

步骤三.结果是所施用的大麻素在肝脏中向11-羟基衍生物的转化增加。

关于CYP酶诱导剂，鲁玛卡托(Lumacaftor)已被鉴定为CYP2C9的诱导剂(参见鲁玛卡托/依伐卡托(ivacaftor)组合(CFTR基因中F508del突变的12岁或12岁以上患者的囊性纤维化)NDA 206-038.81页临床评论.99页医学评论的第24页.达帕菲尼(Dabrafenib)(具有BRAF V600E突变的黑色素瘤)NDA 202-806.39页跨学科团队负责人评论的第17页)。此外，达帕菲尼已被鉴定为CYP2C9的诱导剂(参见达帕菲尼(具有BRAF V600E突变的黑色素瘤)NDA 202-806.39页跨学科团队负责人评论的第17页。)上述文件均来自FDA网站，且这些文件可以通过键入药物名称或NDA编号来访问。

进一步关于大麻素，CYP3A4催化δ-8-THC转化为δ-8-THC的7-羟基衍生物，从而降低肝脏中δ-8-THC的浓度。肝脏中δ-8-THC降低的结果是δ-8-THC向11-羟基-δ-8-THC的转化减少。因此，本公开提供了通过将CYP3A4抑制剂和δ-8-THC共同施用于人类受试者来增加11-羟基-δ-8-THC的组合物和方法。CYP3A4抑制剂可以是并非CYP3A4底物的抑制剂，或者它可以是作为CYP3A4底物通过竞争性抑制来抑制的CYP3A4抑制剂。参见Watanabe,Yamaori,Funahashi(2007)《生命科学(Life Sciences)》.80:1415-1419)。

本公开提供了用于抑制CYP3A4的组合物和方法，其结果是通过CYP3A4介导的δ-8-THC催化为7-羟基-δ-8-THC的作用，减少了δ-8-THC的破坏。这概述为以下这些步骤：

步骤一.施用CYP3A4抑制剂。CYP3A4抑制剂包括葡萄柚汁、佛手柑素、二羟基佛手柑素、酮康唑(ketoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、克拉霉素(clarithromycine)、红霉素(erythromycin)、阿他那韦(atanavir)和利托那韦(ritonavir)(参见包装标签.STIVARGA(瑞格非尼(regorafenib))片剂，口服.2012年9月(15页)。另见卡波替尼(Cabozantinib)(甲状腺癌)NDA 203-756.106页临床药理学评论的第34-35页，来自FDA网站)。佛手柑素和二羟基佛手柑素是葡萄柚汁中抑制CYP3A4的化学物质，其结果是使通常被CYP3A4代谢的任何药物的血浆水平升高(参见Lin HL等人(2012)《药物代谢与处置(DrugMetab.Dispos.)》40:998-1006；He K等人(1998)《毒物学化学研究(Chem.Res.Toxicol.)》11:252-259)。

步骤二.施用作为CYP3A4底物的δ-8-THC或一些其他THC化合物。

步骤三.结果是肝脏中任何施用的δ-8-THC的浓度增加，其中这种增加是由于所施用的大麻素向7-羟基衍生物的肝脏转化受阻所致。

作为CYP3A4、CYP2C9和CYP1A2抑制剂的倍半萜和姜黄色素

其他CYP酶抑制剂如下。从郁金(Curcuma aromatica Salisb)中分离并鉴定了十种倍半萜(1-10)和两种姜黄色素(11和12)。倍半萜(4S,5S)-(+)-吉马酮-4,5-环氧化物(7)对CYP某些亚型的抑制作用明显强于或类似于姜黄色素姜黄素(11)和脱甲氧基姜黄素(12)；对于CYP3A4抑制作用，7(IC(50)＝1.0±0.2μM)>12(IC(50)＝7.0±1.7μM)>11(IC(50)＝14.9±1.4μM)；对于CYP2C9抑制作用，12(IC(50)＝1.4+0.2μM)>11(IC(50)＝6.0±1.4μM)>7(IC(50)＝7.6±2.5μM)；并且对于CYP1A2抑制作用，7(IC(50)＝33.2±3.6μM)＝12(1C(50)＝34.0±14.2μM)>11(IC(50)>100μM)。最受关注的抑制剂化合物是倍半萜7以及姜黄色素11和12(Bamba等人(2011)《天然药物(Natural Medicines)》.65:583-587)。

本公开提供了将δ-8-THC与倍半萜7、姜黄色素11和姜黄色素12中的一种或多种共同施用的组合物和方法。此外，本公开提供了将δ-9-THC与倍半萜7、姜黄色素11和姜黄色素12共同施用的组合物和方法。共同施用可以采取散剂、丸剂、片剂、浆液或液体组合物的形式，其中将THC化合物和倍半萜(或姜黄色素化合物)混合在一起。同样，共同施用可以采取多种不同的散剂、丸剂、片剂、浆液或液体组合物的形式，其中THC化合物和倍半萜(或姜黄色素化合物)未混合在一起。

UDP-葡糖醛酸转移酶(UGT)调节剂

UDP-葡糖醛酸转移酶(UGT)酶催化葡糖醛酸部分与各种药物的连接。这种结合促进它们的排泄。UGT酶可以催化葡糖醛酸部分与目标化合物的羟基、羧基、氨基或巯基的连接(参见Fujiwara R等人(2016)《人类UDP-葡糖醛酸转移酶的结构和蛋白质-蛋白质相互作用(Structure and protein-protein interactions of human UDP-glucuronosyltransferases)》.《药理学前沿(front.Pharmacol.)》eCollection 2016)。

本公开提供了UGT酶的抑制剂，其防止葡糖醛酸与δ-8-THC或11-羟基-δ-8-THC的结合，或防止葡糖醛酸与δ-9-THC或11-羟基-δ-9-THC的结合，其中防止结合会导致人体中这些大麻素的浓度增加。抑制剂可以是UGT酶的底物(竞争性抑制)。例如，11-羟基-δ-9-THC是UGT1A1的底物，也是UGT1A9的底物(参见Mazur,Lichti,Prathcr(2009)《药物代谢与处置(Drug Metabolism Disposition)》37:1496-1504)。卡格列净(Canagliflozin)(CNF)和达格列净(dapagliflozin)(DPF)均可抑制UGT1A1和UGT1A9(Pattanawongsa等人(2015)《药物代谢与处置》43:1468-1476)。胆红素抑制UGT1A1，香芹酚抑制UGT1A9(Zeng,Shi,Zhao等人(2016)《公共科学图书馆·综合(PLOS ONE)》DOI:10.1371(21页))。甲芬那酸抑制UGT1A9(Kasichayanula,Liu,Griffin等人(2012)《糖尿病、肥胖与代谢(Diabetes,Obesity andMetabolism)》15:280-283)。本公开提供了用于增强体内大麻素浓度的组合物和方法，其中大麻素可以是δ-8-THC、δ-9-THC、11-羟基-δ-8-THC、11-羟基-δ-9-THC以及相关衍生物。所述组合物和方法使用UGT酶的一种或多种抑制剂，例如卡格列净或达格列净。可以通过以下这些步骤描述此实施例：

步骤一.施用UGT酶抑制剂或UGT酶底物。

UGT1A9抑制剂包括银杏类黄酮(ginkgo flavonoids)、槲皮素(quercitin)和堪非醇(kaempferol)(参见Mohamed和Frye(2010)《药物代谢与处置》38:270-275)。UGT1A9底物可能在体内起到减少UGT1A9介导的THC的葡糖醛酸化的作用，包括东莨菪内酯(scopoletin)、4-甲基伞形酮(4-methylumbelliferone)、蒽黄酸(anthraflavic acid)、7-羟基黄酮、柚皮苷和5,7-二羟基黄酮(Albert等人(1999)《内分泌学(Endocrinol.)》140:3292-3302；Mohamed和Frye(2010)《药物代谢与处置》38:270-275)。UGT1A1抑制剂包括缬草、蔓越莓(槲皮素)、紫锥菊和葡萄籽(白藜芦醇)。UGT1A9抑制剂包括蔓越莓(槲皮素)、银杏，UGT1A9底物包括葡萄籽(白藜芦醇)和银杏类黄酮(Mohamed和Frye(2011)《药用植物(Planta Med)》77:311-321)。预期底物减少UGT介导的大麻素的结合。

步骤二.施用作为相同UGT酶底物的δ-8-THC或一些其他THC化合物。

步骤三.结果是肝脏中任何施用的δ-8-THC的浓度增加，其中这种增加是由于所施用的大麻素的葡糖醛酸化受阻所致。

共同施用实施例

在不暗示任何限制的情况下，“共同施用”包括两种不同化合物，即以两种不同的散剂、两种不同的丸剂、两种不同的片剂、两种不同的浆液或两种不同的液体形式同时，或时间间隔少于5小时，或时间间隔少于1小时，或时间间隔少于10分钟的经口施用。或者，“共同施用”可以采取施用第一组合物和第二组合物的形式，其中第一组合物不具有与第二组合物相同的制剂(此处，第一制剂可以是散剂，第二制剂可以是丸剂，或者第一制剂可以是浆液，第二种可以是片剂，依此类推)。

“共同施用”还可以包括其中第一化合物在血浆中具有第一Cmax(ng/mL或微摩尔)，其中第二化合物在血浆中具有第二Cmax(ng/mL或微摩尔)的任何共同施用。对于肠道吸收的任何化学药品或化合物，可以预期所述化合物将具有Cmax(在定义为tmax的时间出现)，并且所述化合物还将具有C(10％max)、C(20％max)、C(50％max)等，C(10％max)定义为在tmax之后的时间出现，其中血液浓度为Cmax的百分之十。使用这一定义，“共同施用”可以定义为一种口服给药方案，其中第一化合物在血流中的浓度与第二化合物在血流中的浓度使得第一化合物的C(≥10％max)与第二化合物C(≥10max)的同时发生。请注意“大于或等于”的符号(≥)。

“共同施用”还可以包括施用第一化合物和第二化合物，其中存在生化作用的重叠。根据该定义，如果存在生化作用的重叠，而不考虑第一化合物和第二化合物的血浆浓度的重叠，则这构成“共同施用”。本公开涵盖共同施用δ-8-THC，或δ-9-THC，或δ-8-THC和δ-9-THC与CYP2C9的诱导剂的组合。CYP2C9催化THC的11-羟基化(Watanabe等人(2007)《生命科学》80:1415-1419；Sachse-Seboth等人(2009)《临床药理学与治疗学(Clin.Pharmacol.Therapeutics.)》85:273-276)。CYP2C9的诱导剂包括贯叶金丝桃素(hyperforin)(圣约翰草中的活性化合物)、利福平(rifampicin)、苯巴比妥(phenobarbital)和地塞米松(dexamethasone)(Chen等人(2004)《药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Therapeutics)》,308:495-501)。

本公开提供了包含δ-8-THC和圣约翰草的组合物，其为单一制剂或两种不同的制剂(一种含有δ-8-THC，另一种含有圣约翰草)。另外，本公开提供了包含δ-9-THC和圣约翰草的组合物，其为单一制剂或两种不同的制剂(一种含有δ-9-THC，另一种含有圣约翰草)。另外，本公开提供了包含δ-8-THC加δ-9-THC和圣约翰草的组合物，其为单一制剂或两种不同的制剂(一种含有δ-8-THC加δ-9-THC，另一种含有圣约翰草)。

香芹酚、姜黄素、三萜类皂苷和其他天然产物

“香芹酚是由...芳香植物(包括百里香和牛至)产生的单萜酚。目前，香芹酚以低浓度用作食品调味成分”(Suntres,Coccimiglio和Alipour(2015)《香芹酚的生物活性和毒理作用(Bio activity and Toxicological Actions of Carvacrol)》《食品科学与营养评论(Crit.Revs.Food Science Nutrition)》55:304-318)。香芹酚抑制UGT1A9，其中香芹酚抑制4-甲基伞形酮(测试底物)葡糖醛酸化的活性，其中该活性在200微摩尔香芹酚下降低至最大活性的20％(Dong等人(2012)《植物疗法研究(Phytother.Res.)》26:86-90)。Mazur等人(2009)《药物代谢与处置》37:1496-1504显示了UGT3A9和UGT1A10在消耗体内药理活性大麻素中的作用，其中指出“δ-9-THC氧化为THC-OH会导致UGT1A9和UGT1A10对大麻素具有活性”。上文的Mazur的图2和图6A显示，THC-OH是UGT1A9和UGT1A10的底物。THC-OH是“11-羟基-δ-9-THC”。另一出版物指出，“CBN和11-OH-THC主要由肝外同工型UGT1A10代谢，Km值分别为55和16微摩尔”(Radominska-Pandya等人(2008)《大麻素的代谢中所涉及的人类肝和肝外UDP-葡糖醛酸转移酶(UGT)(Human hepatic and extrahepatic UDP-glueutonosyl-transferase(UGTs)enzymes involved in the metabolism of cannabinoids)》《美国实验生物学会联合会杂志(FASEB J),22(增刊711.4)。

关于姜黄素，“即使以大鼠饮食的2％施用，姜黄素……也没有已知的毒性……我们的……证据表明它抑制了……UGT的磷酸化需求”(Basu,Ciotti,Hwang(2004)《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》279:1429-1441)。进一步关于姜黄素，“姜黄素处理后UGT1A1的活性和磷酸丝氨酸含量的平行损失和恢复表明，小鼠同工酶如人UGT……进行所需的磷酸化”(Basu等人(2007)《生物化学与生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)》360:7-13)。UGT1A10活性也取决于磷酸化(Basu等人(2004)《生物化学杂志》279:28320-28329)。简而言之，姜黄素抑制这种磷酸化的能力导致多种UGT同工酶的抑制。

关于三萜类皂苷，已经发现来自黄蜡果(Stauntonia brachycanthera)的去甲齐炖果烷三萜类皂苷抑制UGT1A10和UGT1A1(Liu等人(2016)《植物疗法(Fitoterapia)》112:56-64)。

本公开提供了抑制11-羟基-δ-8-THC、11-羟基-δ-9-THC或11-羟基-δ-8-THC和11-羟基-δ-9-THC的葡糖醛酸化的组合物和方法，其中所述组合物主要抑制肠的UGT酶，其中所述组合物主要抑制肝UGT酶，或其中所述组合物同时抑制肠和肝的UGT酶。提供了包含香芹酚、姜黄素、去甲齐炖果烷三萜类皂苷或其任何组合的组合物和方法。

这些天然产物各自的经口施用量可以是例如约0.1mg、约0.2mg、约0.5mg、约1.0mg、约2mg、约5mg、约10mg、约50mg、约100mg、约200mg、约500mg、约1,000mg、约5g、约10g等的任何给定天然产物、药学上可接受的天然产物、天然产物的药学上可接受的衍生物或非天然产物的药学上可接受的化合物。

经口施用所述化合物后，“药理学上可接受的”可以表现为不恶心，不呕吐，无中性粒细胞减少症，无血清胆红素升高，无血清肝酶升高等。“衍生物”涵盖甲基化、磷酸化、硫酸化、甲酰化、与甘露糖、唾液酸、葡萄糖、岩藻糖等结合的化合物。赋予大麻素、萜烯或另一种天然产物更高的溶解度的衍生物包括甘胺酰基酯、二烷基甘胺酰基酯、二甲基甘胺酰基酯、二乙基甘胺酰基酯、氨基酯、磷酸酯和甘氨酸三烷基铵、衍生物、含氮杂环如4-吗啉基乙酸和丁酸以及4-(4-甲基哌嗪基)乙酸和丁酸的衍生物(包括氢溴酸盐)的氨基酸酯。

本公开提供了一种类型的THC，其不会导致对血液/尿液δ-9-THC测试或设计用于分析δ-9-THC代谢物的现场清醒测试的阳性测试。此外，本公开提供了一种类型的THC，其不受δ-9-THC的每份/包装的限制。本公开提供了11-OH-δ-8THC的前药(摄入时)。前药可以是δ-8-THC，或者，前药可以是通过与增加δ-8-THC在水中的溶解度的化学部分共价结合而被修饰的δ-8-THC。优选地，共价结合的部分在体内是可水解的，从而提供δ-8-THC。

转运蛋白

本公开提供了用于减少大麻素从细胞输出，导致从人体排泄的抑制剂。在某些情况下，药物转运蛋白如P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌抗性蛋白(RCRP)和有机阴离子转运蛋白(OAT1、OAT2、OAT3)用于介导药物向细胞内的转运，在其他情况下，用于介导药物向细胞外的转运。向细胞外的转运可以到达血浆、胆管以从体内排泄，或从肾小管细胞转运至尿液以从体内排泄。P-糖蛋白(Pgp)和BCRP可以将大麻素从细胞转运到血流中(参见Spiro等人(2012)《公共科学图书馆·综合》7:e35937)。因此，本公开提供了用于抑制介导大麻素从细胞外排的药物转运蛋白，并且更优选地，用于抑制介导从肠细胞外排到肠腔的药物转运蛋白，用于抑制介导从肝细胞外排到胆管的药物转运蛋白的组合物和方法(参见Fakhoury等人(2005)《药物代谢与处置》33:1603-1607；Bow等人(2008)《药物代谢与处置》36:198-202；Scotcher等人(2017)《药理学与实验治疗学杂志》116:DOI:10.1124；Mikkaichi等人(2004)《美国科学院院刊(Proc.Natl Acad.Sci.)》101:3569-3574)。

本公开提供了用于施用一种或多种大麻素和一种或多种抑制大麻素从细胞外排的化合物的组合物和方法。一种或多种化合物可以抑制P-糖蛋白、BCRP或一种OAT转运蛋白(OAT1、OAT2、OAT3)。P-gp或BCRP的抑制剂包括维拉帕米(verapamil)、右维拉帕米(dexverapamil)和唑苏达(zosuquidar)等药物，以及萜烯、类黄酮和香豆素等天然产物(Abdullah,A1-Abd,E1-Dine等人(2015)《先进研究杂志(J.Advanced Res.)》6:45-62)。抑制药物转运蛋白的萜烯包括法呢铁酚A(farnesferol A)、加蓬酸(galbanic acid)、柠檬苦素类(如黄柏酮(Obacunone))、二萜烯(如麻风树烷(jatrophane)和千金二萜烷(lathyrane))和倍半萜(如二氢-β-沉香呋喃(dihydro-beta-agarofuran))。抑制转运蛋白的类黄酮包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、8-异戊烯基柚皮素、黄芩素(baicalein)、堪非醇(来自葡萄)和柚皮素(来自葡萄)。抑制药物转运蛋白的香豆素包括呋喃香豆素。本公开提供了通过以下方法概述的组合物和方法：

步骤一.施用介导大麻素从肠细胞、肝细胞或肾小管细胞外排的药物转运蛋白的抑制剂。P-糖蛋白抑制剂包括唑苏达、伐司扑达(valspodar)、依克立达(elacridar)、卡瓦胡椒(kava-kava)提取物、卡瓦内酯(kavalactone)、贝特类药(fibrate)、孕激素(参见Weiss等人(2006)《药物代谢与处置》34:203-207)。姜黄素是P-糖蛋白抑制剂(Neerati等人(2013)《癌症科学与治疗杂志(J.Cancer Sci.Ther.)》5:313-319)。

步骤二.施用作为相同转运蛋白底物的δ-8-THC或一些其他THC化合物。

步骤三.结果是血液和肝脏中任何施用的δ-8-THC的浓度增加，其中这种增加是由于外排受阻并因此阻止了从体内清除而导致的。

鉴定抑制大麻素分解代谢的化合物，其中所述化合物可以口服

可以抑制大麻素分解代谢的化合物包括CYP酶抑制剂、CYP酶底物、UGT酶抑制剂、UGT酶底物、P-gp抑制剂和P-gp底物。这些类型的底物通过竞争性抑制来抑制。对于涉及使用微粒体作为酶源检测CYP酶活性的检测的分析，Promega公司提供了以下方法学信息。来自微粒体制剂的大量蛋白质或磷脂可与药物或抑制剂非特异性结合，从而导致有效浓度降低，且Km和Ki值被高估(《技术公报(Technical Bulletin.)》

Assays.PromegaCorp.,Madison,WI)。CYP酶的制剂可购自Corning、Sigma-Aldrich、Life Technologies、Xenotech、Cypex、New England Biolabs、Oxford Biomedical Research、BioreclamationIVT和Moltox,Inc.

Corning

采取微粒体的形式，其被工程改造成含有重组CYP酶、重组UGT酶或肝脏微粒体部分的其他药物代谢酶(Stresser等人(2013)《使用

EnzymesApplication Note 467,Corning,Inc.,Tewksbury,MA进行药物发现中的细胞色素P450酶定位(Cytochrome P450Enzyme Mapping in DrugDiscovery using

EnzymesApplication Note 467,Corning,Inc.,Tewksbury,MA)》)。

关于CYP酶和UDP-葡糖醛酸转移酶(UGT)，可获得关于试剂和方法的更多信息(参见例如Li等人(2015)《用于评估药物-药物和药物-植物相互作用的高通量细胞色素P450混合液抑制分析(High-throughput cytochrome P450cocktail inhibition assay forassessing drug-drug and drug-botanical interactions.)》《药物代谢与处置》43:1670-1678；Lee等人(2015)《使用混合液培育和液相色谱串联质谱法同时筛选人类肝微粒体中5种细胞色素P450和4种尿苷5'-二磷酸-葡糖醛酸转移酶的活性(Simultaneousscreening of activities of five cytochrome P450 and four uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase enzymes in human liver microsomes usingcocktail incubation and liquid chromatography tandem mass spectrometry.)》《药物代谢与处置》43:1137-11146；Seo等人(2014)《使用探针底物混合液和液相色谱-串联质谱法体外分析人类肝微粒体中的6种UDP-葡糖醛酸转移酶同工型(In vitro assay of sixUDP-glucuronosyltransferase isoforms in human liver microsomes,usingcocktails of probe substrates and liquid chromatography-tandem massspectrometry.)》《药物代谢与处置》42:1803-1810；Walsky等人(2012)《人UDP-葡糖醛酸转移酶(UGT)活性的优化分析：改变丙甲菌素的浓度并用于筛选UGT抑制剂(Optimizedassays for human UDP-glucuronosyltransferase(UGT)activities:alteredalamethicin concentration and utility to screen for UGT inhibitors.)》《药物代谢与处置》40:1051-1065)。

筛选抑制CYP酶的萜烯(BD Biosciences分析)。BD

汇集的人类肝微粒体采取人类肝微粒体的形式，其中包含许多细胞色素P450酶，最值得注意的是CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。可以如下筛选萜烯或其他候选化合物抑制CYP酶的能力。筛选分析的设置提供了有关萜烯对CYP酶介导的所选大麻素(如δ-8-THC)分解代谢的影响的直接信息。分析混合物可以含有

汇集的人类肝微粒体加δ-8-THC加萜烯，如柠檬烯。

或者，分析混合物可以含有Gentest汇集的人类肝微粒体加δ-8-THC加萜烯混合液，其中所述混合液为两种、三种、四种、五种、六种或七种萜烯的混合物形式，所述萜烯选自α-没药醇、冰片、莰、樟脑、β-石竹烯、δ-3-蒈烯、石竹烯、石竹烯氧化物、α-雪松烯、β-桉油醇、葑醇、香叶醇、愈创木醇、α-蛇麻烯、异龙脑、柠檬烯、芳樟醇、薄荷醇、月桂烯、橙花醇、顺式罗勒烯、反式罗勒烯、α-水芹烯、β-蒎烯、香桧烯、α-萜品烯、α-萜品醇、萜品油烯、α-愈创木烯、榄香烯、法呢烯、大根香叶烯B、愈创木-1(10),11-二烯、反式-2-松香醇、蛇床-3,7(11)-二烯、桉叶-7(11)-烯-4-醇和瓦伦烯。优选的萜烯由Raber和Elzinga的US2015/0152018公开，其全部内容并入本文。

萜烯抑制CYP酶介导的大麻素分解代谢的能力可通过在+/-所添加的萜烯(或+/-萜烯混合物)培育后进行定量来测定。可以使用高压液相色谱法(HPLC)进行定量。

筛选抑制CYP酶的萜烯(Promega分析)。本公开提供了用于鉴定抑制分解代谢大麻素的CYP酶的目标化合物的试剂和方法。例如，提供了鉴定抑制CYP酶介导的δ-8-THC分解代谢的萜烯(或所选萜烯的混合液)的试剂和方法。下文所述的

分析可以鉴定抑制CYP酶的萜烯，其中该分析使用标准底物(底物不是大麻素；它由Promega提供)。使用方便的

分析(其中使用Promega底物)鉴定出目标萜烯后，可以使用分离的人类肝微粒体或分离的CYP酶进行测定。在这里，实验设置是测试底物为δ-8-THC时目标萜的抑制作用。抑制作用是通过对+/-萜烯进行培育的δ-8-THC的HPLC分析来确定的。

分析提供了一种测量CYP酶活性的发光方法。该分析测试药物或其他化合物对CYP酶活性的影响。所有这些分析均可用于无细胞CYP抑制研究。这些分析中的许多也可用于基于细胞的CYP诱导分析。Promega提供

底物。这些是CYP酶底物，是萤光素前体，即甲虫萤光素的衍生物[(4S)-4,5-二氢-2-(6'-羟基-2'-苯并噻唑基)-4-噻唑甲酸]。所述衍生物通过CYP酶转化为萤光素产物。d-萤光素形成并在与Promega的萤光素检测试剂的第二反应中检测到。第二反应中产生的光量与CYP活性成正比(Promega Corp,Madison,WI)。

抑制11-羟基-δ-8-THC或11-羟基-δ-9-THC转化为11-去甲-8-羧基-THC的实施例

本公开提供了抑制11-羟基-δ-8-THC或11-羟基-δ-9-THC转化为非活性的11-去甲-8-羧基-THC化合物的组合物。该实施例基于“假设11-羟基THC被醇脱氢酶氧化成羧醛，并进一步被醛脱氢酶或醛氧化酶催化氧化成羧酸”(Patrick Callery博士，2017年8月15日的电子邮件)。

如果萜烯或其他化合物是一种CYP酶抑制剂，请进行评估

来自BD Biosciences的下表列出了作为标准CYP酶抑制剂和CYP酶底物的标准化合物。在发现本公开的萜烯具有与CYP酶底物之一相似的Km的情况下，或在发现本公开的萜烯具有与CYP酶抑制剂之一相似的Ki的情况下，则萜烯可以被认为是抑制剂。另外，在发现本公开的萜烯的Km低于(或远低于)CYP酶底物之一的Km的情况下，或在发现本公开的萜烯的Ki低于(或远低于)CYP酶抑制剂之一的Ki的情况下，则萜烯可以被认为是抑制剂。上面的陈述是针对CYP酶底物是大麻素(如δ-8-THC)的情况。在萜烯是底物的情况下，它可能是竞争性抑制剂。在萜烯是抑制剂而不是底物的情况下，并且在萜烯具有抑制作用的情况下，则它可能是直接抑制剂。

表1.CYP同工酶

大麻素

以下大麻素中的一种或多种可以包含在本公开的组合物中。或者，可以从本公开的组合物和方法中排除(省略)以下大麻素中的一种或多种。大麻素和相关化合物包括例如大麻萜酚；大麻色原烯；二羟基大麻酚；大麻二酚；大麻环酚；大麻艾尔松(cannabielsoin)、大麻二醇；大麻酚；δ-8-四氢大麻酚；δ-9-四氢大麻酚；大麻二氢色原酮；大麻香豆酮；大麻二吡喃环烷；10-氧代-δ-6a10a-四氢大麻酚；大麻二氢色原酮；δ-7-异四氢大麻酚；CBLVA；CBV；CBEVA-B；CBCVA；δ-9-THCVA；CBDVA；CBGVA；迪瓦林尼克酸(divarinolic acid)；槲皮素；山萘酚；二氢山萘酚；二氢槲皮素；大麻黄酮B；异牡荆素；芹黄素；柚皮素；圣草酚；木犀草素；荭草素；金雀花黄素；牡荆素；大麻烯；3,4'-二羟基-5-甲氧基联苄；二氢白藜芦醇；3,4'-二羟基-5,3'-二甲氧基-5'-异戊二烯基；大麻二苯乙烯1；大麻二苯乙烯11a；大麻二苯乙烯11b；大麻菲1；大麻菲2；大麻螺酮；异大麻螺酮；大麻螺烯酮-A；大麻螺烯酮-B；大麻螺二烯酮；α-大麻螺醇；β-大麻螺醇；乙酰基-大麻螺醇；7-羟基-5-甲氧基茚满-1-螺环己烷；5-羟基-7-甲氧基茚满-1-螺环己烷；肉豆蔻酸、棕榈酸、油酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸、二十碳烯酸、山嵛酸、二十四烷酸、5,7-二羟基茚满-1-环己烷；大麻螺二烯酮；3,4'-二羟基-5-甲氧基联苄；大麻烯；大麻螺酮；大麻菲1；大麻菲2；α-大麻螺醇；乙酰基-大麻螺醇；吐叶醇；二氢吐叶醇；β-紫罗兰酮；二氢猕猴桃内酯；犬问荆碱；犬问荆定碱；(+)-大麻碱；脱水大麻碱；二氢茶碱；大麻酰胺-A；大麻酰胺-B；大麻酰胺-C；大麻酰胺-D；克罗酰胺；大麻酰胺-E；大麻酰胺-F；大麻酰胺-G等(参见例如Flores-Sanchez和Verpoorte(2008)《大麻的次级代谢(Secondary metabolism in cannabis)》《植物化学评论(Phytochem.Rev.)》DOI10.1007/s11101-008-9094-4)。

测量大麻素

大麻素可以通过多种技术进行分离、纯化、分析和定量。可用的设备和方法包括例如气相色谱法、HPLC(高压液相色谱法、高效液相色谱法)、质谱法、飞行时间质谱法、气相色谱-质谱法(GC-MS)和液相色谱-质谱法(LC-MS)。分离和分析设备可购自Waters Corp.,Milford,MA；Agilent,Foster City,CA；Applied Biosystems,Foster City,CA；和Bio-RadCorp.,Hercules,CA。

本公开提供在线监测纯化，即，THC的定量以及杂质的定量。在线监测可以通过UPLC方法或其他方法进行。超高效液相色谱(UPLC)与HPLC相似，不同之处在于UPLC在柱床中使用较小的颗粒和较高的压力。颗粒的直径可以小于2微米，压力可以接近15,000psi。UPLC还使用更高的流速，并且可以在30秒以内提供出色的解析度和运行时间(Wren和Tchelitcheff(2006)《色谱杂志A(J.Chromatography A.)》1119:140-146；Swartz,M.E.(2005年5月)《重新定义分离科学(Separation Science Redefined)》)。已经描述了UPLC在大麻素上的应用(参见Jamey等人(2008)《分析毒理学杂志(J.Analytical Toxicology.)》32:349-354；Badawi等人(2009)《临床化学(Clinical Chemistry.)》55:2004-2018)。用于大麻素分析的合适的UPLC色谱柱包括例如

UPLC HSS T3 C18和

UPLCBEH C18色谱柱(Waters,Milford,Mass.)。用于检测大麻素的其他方法包括例如红外(IR)光谱法、气相色谱质谱法(GCMS)和电喷雾串联质谱法(ESI-MS/MS)(Ernst等人(2012)《国际法医学(Forensic Sci.Int.)》222:216-222)。

各种大麻素编号系统

本公开使用由Pertwee RG等人(2010)《国际基础和临床药理学联盟LXXIX.大麻素受体及其配体：除CB1以外和CB1.》《药理学评论》,62:588-631提出的命名法。关于同一化合物的不同编号系统，AVIV(US 2004/0110827)指出：“应注意，由于历史原因，这些大麻素类似物仍以先前的命名法命名，其中萜烯环是编号系统的基础。然后，THC型大麻素的手性中心在碳原子3和4上。现在公认的命名法是基于酚环作为编号的起点。因此，先前被称为δ-1-THC的THC后来重命名为δ-9-THC，类似地，δ-6-THC重命名为δ-8-THC，并且手性中心位于碳6a和10a。”AVIV也有关于对映异构体的评论：“δ-9-THC由Mechoulam R.等人于1967年建立，被发现具有(-)-(3R,4R)立体化学。后来发现，大麻素的精神活性存在于天然(3R,4R)OH系列中，而相反的对映异构体合成系列(3S,4S)没有这些不良影响。”

根据Chulgin的说法，最广泛使用的编号系统可以识别大麻素两个不同部分的萜烯性质和芳香性质。在此，从带有支链甲基的环碳对萜烯进行编号，并编号为7，然后对异丙基的其余三个碳依次编号。该编号系统的优点在于，无论中心环是闭合的还是开放的，该编号系统均适用。其他编号系统为联苯编号系统、化学文摘系统(取代的二苯并吡喃编号)和托德编号系统(吡喃编号)(参见Chulgin AT(1969)《大麻化学的最新进展(Recentdevelopments in cannabis chemistry.)》《精神药物杂志(J.Psychedelic Drugs)》,第397-415页。

萜烯

本公开提供内源或外源(有意添加)的萜烯作为大麻素组合物的组分。萜烯的生化特性(包括受体结合)可以使用标记的萜烯和标记的配体来评估，其中萜烯会影响标记的配体的结合特性。有用的标记包括放射性标记、抗原决定簇标签、荧光染料、电子致密试剂、底物或酶，如酶联免疫分析所用，或仿氟(fluorette)(参见例如Rozinov和Nolan(1998)《化学生物学(Chem.Biol.)》5:713-728)。

萜烯修饰和调节THC和其他大麻素的作用，并影响特定品种的整体药物特性。当从环境空气中吸入时，可以检测到生理作用，其结果是血清水平处于个位数ng/mL范围内(参见Elzinga和Raber的US 2015/0080265，其以全文引用的方式并入本文中)。萜烯显示出独特的治疗效果，可能有助于药用大麻的整体效果。萜烯和大麻素的协同作用可能负责提供对疼痛、焦虑、癫痫、炎症、抑郁和感染的有效治疗(McPartland和Russo(2001)《大麻疗法杂志(J.Cannabis Ther.)》1:103-132)。

术语“伴随作用”是指大麻素和萜烯的组合对生理产生协同作用的影响(Russo(2011)《英国药理学杂志(Brit.J.Pharmacol.)》163:1344-1364；Corral(2001)《大麻疗法杂志,第1卷,第3-4期)。已经描述了大麻中的萜烯。参见Flores-Sanchez和Verpoorfe(2008)《植物化学评论》7:615-639，Elzinga和Raber的US2015/0080265以及Raber和Elzinga的US2015/0152018，其中的每一个全文并入本文中。

剂量实施例

在实施例中，用于经口施用的剂量含有约0.1mg前药、约0.2mg前药、约0.3mg前药、约0.4mg前药、约0.5mg前药、约1.0mg前药、约2.0mg前药、约3.0mg前药、约4.0mg前药、约5.0mg前药、约6.0mg前药、约7.0mg前药、约8.0mg前药、约9.0mg前药、约10mg前药、约20mg前药、约30mg前药、约40mg前药、约50mg前药、约60mg前药、约70mg前药、约80mg前药、约90mg前药、约100mg前药、约150mg前药、约200mg前药、约250mg前药、约300mg前药、约350mg前药、约400mg前药、约500mg前药等。还提供了由这些量中的任何两个的组合组成的任何范围。

在排除性实施例中，可以排除的是提供少于这些量中的任何一个或提供大于这些量中的任何一个的任何口服剂量。

在实施例中，还提供了用于经口施用的剂量，其含有0.1-0.5mg前药、0.5-1.0mg前药、2.0-5.0mg前药、5.0-10.0mg前药、10-20mg前药、20-50mg前药、50-100mg前药、100-200mg前药、200-500mg前药、500-1000mg前药等，或由这些范围中的任一个或全部的组合或总和组成的任何范围。在排除性实施例中，可以排除的是提供少于这些量中的任何一个或提供大于这些量中的任何一个的任何口服剂量。

δ-8-THC/δ-9-THC比实施例

这提供了少量的范围，其中本公开提供了一种口服可接受的组合物，其对于人类受试者是口服可接受的，并且其中组合物以如下重量/重量比[δ-8-THC]/[δ-9-THC]提供：5mg/2.5mg、5mg/2.0mg、5mg/1.5mg、5mg/1.25mg、5mg/1.0mg、5mg/0.75mg、5mg/0.5mg、5mg/0.25mg。还提供了2.5mg/2.5mg、2.5mg/2.0mg、2.5mg/1.5mg、2.5mg/1.25mg、2.5mg/1.0mg、2.5mg/0.75mg、2.5mg/0.5mg、2.5mg/0.25mg。

还包括“约”实施例，其中每个所述比率前面都用术语“约”。进一步包括排除性实施例，其中每个所述比率前有短语“其中排除的是重量/重量比为以下的组合物”或“其中排除的是重量/重量比为约以下的组合物。”

使用少量的其他范围包括以下重量/重量比[δ-8-THC]/[δ-9-THC]：2mg/2.5mg、2mg/2.0mg、2mg/1.5mg、2mg/1.25mg、2mg/1.0mg、2mg/0.75mg、2mg/0.5mg、2mg/0.25mg。还提供了1.5mg/2.5mg、1.5mg/2.0mg、1.5mg/1.5mg、1.5mg/1.25mg、1.5mg/1.0mg、1.5mg/0.75mg、1.5mg/0.5mg、1.5mg/0.25mg。进一步提供了以下重量/重量比[δ-8-THC]/[δ-9-THC]：1.0mg/2.5mg、1.0mg/2.0mg、1.0mg/1.5mg、1.0mg/1.25mg、1.0mg/1.0mg、1.0mg/0.75mg、1.0mg/0.5mg、1.0mg/0.25mg。另外提供了以下重量/重量比[δ-8-THC]/[δ-9-THC]：0.5mg/2.5mg、0.5mg/2.0mg、0.5mg/1.5mg、0.5mg/1.25mg、0.5mg/1.0mg、0.5mg/0.75mg、0.5mg/0.5mg、0.5mg/0.25mg。

还包括“约”实施例，其中每个所述比率前面都用术语“约”。进一步包括排除性实施例，其中每个所述比率前有短语“其中排除的是重量/重量比为以下的组合物”或“其中排除的是重量/重量比为约以下的组合物。”

本公开提供了一种口服可接受的组合物，其对于人类受试者是口服可接受的，并且其中所述组合物以如下重量/重量比[δ-8-THC]/[δ-9-THC]提供：5mg/5mg、10mg/5mg、15mg/5mg、20mg/5mg、25mg/5mg、30mg/5mg、35mg/5mg、40mg/5mg、45mg/5mg、50mg/5mg、60mg/5mg、70mg/5mg、80mg/5mg、90mg/5mg、100mg/5mg、120mg/5mg、140mg/5mg、150mg/5mg、160mg/5mg、180mg/5mg、200mg/5mg等。

还包括“约”实施例，其中每个所述比率前面都用术语“约”。进一步包括排除性实施例，其中每个所述比率前有短语“其中排除的是重量/重量比为以下的组合物”或“其中排除的是重量/重量比为约以下的组合物。”

这提供了比上面公开的量更大的范围。本公开提供了一种口服可接受的组合物，其对于人类受试者是口服可接受的，并且其中所述组合物以如下重量/重量比[δ-8-THC]/[δ-9-THC]提供：5mg/10mg、10mg/10mg、15mg/10mg、20mg/10mg、25mg/10mg、30mg/10mg、35mg/10mg、40mg/10mg、45mg/10mg、50mg/10mg、60mg/10mg、70mg/10mg、80mg/10mg、90mg/10mg、100mg/10mg、120mg/10mg、140mg/10mg、150mg/10mg、160mg/10mg、180mg/10mg、200mg/10mg等。

还包括“约”实施例，其中每个所述比率前面都用术语“约”。进一步包括排除性实施例，其中每个所述比率前有短语“其中排除的是重量/重量比为以下的组合物”或“其中排除的是重量/重量比为约以下的组合物。”

这为范围提供了更大的量。本公开提供了一种口服可接受的组合物，其对于人类受试者是口服可接受的，并且其中所述组合物以如下重量/重量比[δ-8-THC]/[δ-9-THC]提供：5mg/20mg、10mg/20mg、15mg/20mg、20mg/20mg、25mg/20mg、30mg/20mg、35mg/20mg、40mg/20mg、45mg/20mg、50mg/20mg、60mg/20mg、70mg/20mg、80mg/20mg、90mg/20mg、100mg/20mg、120mg/20mg、140mg/20mg、150mg/20mg、160mg/20mg、180mg/20mg、200mg/10mg等。

还包括“约”实施例，其中每个所述比率前面都用术语“约”。进一步包括排除性实施例，其中每个所述比率前有短语“其中排除的是重量/重量比为以下的组合物”或“其中排除的是重量/重量比为约以下的组合物。”

关于不含任何δ-9-THC的组合物，本公开提供了一种口服可接受的组合物，其对于人类受试者是口服可接受的，其中所述组合物包含δ-8-THC或δ-8-THC衍生物，或δ-8-THC加δ-8-THC衍生物的组合，但不包括任何可检测的δ-9-THC。所述组合物可以含有例如0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mgδ-8-THC。

在“约”实施例中，所述组合物可以含有例如约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mgδ-8-THC。

关于不含任何δ-9-THC衍生物的组合物，本公开提供了一种口服可接受的组合物，其对于人类受试者是口服可接受的，其中所述组合物包含δ-8-THC或δ-8-THC衍生物，或δ-8-THC加δ-8-THC衍生物的组合，但不包括任何可检测的δ-9-THC衍生物。在实施例中，可检测性的极限可以是1,000,000皮克(pg)、500,000pg、200,000pg、100,000pg、50,000pg、20,000pg、10,000pg、5,000pg、2,000pg、1,000pg、500pg、200pg、100pg、50pg、20pg、10pg等。检测可以使用高压液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)、质谱法、GC-质谱法、MALDI-TOF(参见例如Gottardo R等人(2012)《通过MALDI-TOF MS直接筛选新合成的大麻素的草药掺合物(Direct screening of herbal blends for new synthetic cannabmoids by MALDI-TOFMS.)》《质谱法杂志(J.Mass Spectrom.)》47:141-146；Hall BJ等人(1998)《通过固相微萃取和四极杆离子阱气相色谱/质谱法测定水和人唾液中的大麻素(Determination ofcannabinoids in water and human saliva by solid-phase microextraction andquadrupole ion trap gas chromatography/mass spectrometry.)》《分析化学(Anal.Chem.)》70:1788-1798)等。

在实施例中，本公开提供了一种或多种剂量，其为口服、局部、静脉内(iv)、鼻内粘膜、腹膜内(ip)、直肠或其途径的任何组合。

前药实施例

δ-8-THC是适合在体内转化为11-羟基-δ-8-THC的前药。本公开提供了可在人体内转化为11-羟基-δ-8-THC的前药。δ-8-THC对人类受试者具有所需的心理作用，而11-羟基-δ-8-THC对人类受试者也具有所需的心理作用，其中11-羟基-δ-8-THC的作用大于δ-8-THC的作用。其他合适的前药是被羟基化、磷酸化、甲基化、乙酰化、糖基化等的δ-8-THC的衍生物。此外，合适的前药是δ-8-THC的衍生物，其含有可被以下人类细胞表达的酶水解的部分：例如肠细胞、胰腺外分泌细胞或肝细胞。

其他化学实施例

本公开提供了包含大麻植物非天然产生的大麻素化合物的组合物和相关方法。δ-8-THC和11-羟基-δ-8-THC并非大麻植物天然产生的。本公开提供了可以选择性地排除大麻素的体外(实验室工作台)烯丙基氧化反应的组合物和方法。而且，在一些实施例中，本公开可以排除在任何大麻素的8-位上不含双键的组合物。本公开提供了提供在身体中产生的氧化产物的混合物的组合物和方法，其中，任选地，氧化产物的混合物具有不同的位置、不同的手性或具有不同的位置和不同的手性。在一个排除性实施例中，本公开提供了包含δ-8-THC但不包括11-羟基-δ-8-TBC的体外组合物和方法。此外，提供了包含δ-8-THC和11-羟基-δ-8-THC的体外组合物和方法，其中((δ-8-THC)/(11-羟基-δ-8-THC))的比例以摩尔计为至少1/1/、至少2/1、至少4/1、至少8/1、至少10/1、至少20/1、至少50/1、至少100/1、至少200/1等。在一个方面，组合物是药物组合物，其存在于人体外并且能够施用于人类受试者，或存在于人体外并且在任何植物细胞之外并且能够施用于人类受试者，或存在于人体外并且不与任何植物细胞接触并且能够施用于人类受试者。

受体结合方法

大麻素受体包括CB1和CB2。CB1和CB2是G蛋白偶联受体家族的成员。CB1的配体包括δ-9-四氢大麻酚(δ-9-THC)以及内源性配体N-花生四烯酸乙醇酰胺(AEA；花生四烯酸乙醇酰胺)。除了CB1和CB2之外，大麻素还可以结合“受体”(如各种离子通道，如香草素(TRPV)受体)和核受体(如过氧化物酶体增殖物激活的受体(PPAR))(Console-Bram等人(2012)《神经心理药理学与生物精神病学进展(Prog.Neuropsycho-Pharmacol.Biol.Psychiatry.)》38:4-15；Elzinga和Raber的US2015/008025，其以全文引用的方式并入本文中)。萜烯的生化特性(包括受体结合)可以使用标记的萜烯和标记的配体来评估，其中萜烯会影响标记的配体的结合特性。有用的标记包括³²P、³³P、³⁵S、¹⁴C、³H、¹²⁵I、稳定同位素、抗原决定簇标签、荧光染料、电子致密试剂、底物或酶，如酶联免疫分析所用，或仿氟(参见例如Rozinov和Nolan(1998)《化学生物学》5:713-728)。

关于表达人类CB1受体或人类CB2受体的细胞的以下数据(表2)提供了理解CB1和CB2受体的合适背景、情形和起点(Radwan等人(2015)《天然产物杂志》78:1271-1276；Hayakawa等人(2010)《医药(Pharmaceuticals.)》3:2197-2212)。进行放射性配体结合分析以测试对各种大麻素化合物的结合亲和力。例如，化合物3与CB1和CB2紧密结合，其中结合与δ-8-THC或δ-9-THC相当。化合物3是两种受体的部分激动剂。

表2

δ-8-THC和11-羟基-δ-8-THC各自是CB1的激动剂。另外，δ-9-THC和11-羟基-δ-9-THC各自是CB1的激动剂。可以获得适用于CB2的11-羟基-δ-8-THC和11-羟基-δ-9-THC的相应信息。

本公开提供了包含δ-8-THC和δ-9-THC的混合物的组合物，其中δ-8-THC放大了δ-9-THC引起的信号。另外，提供了一种包含δ-8-THC和δ-9-THC的混合物的组合物，其中δ-9-THC放大了δ-8-THC引起的信号。

本公开提供了包含δ-8-THC衍生物和δ-9-THC的混合物的组合物，其中δ-8-THC衍生物放大了δ-9-THC引起的信号。另外，提供了一种包含δ-8-THC衍生物和δ-9-THC的混合物的组合物，其中δ-9-THC放大了δ-8-THC衍生物引起的信号。

本公开提供了包含δ-8-THC和δ-9-THC衍生物的混合物的组合物，其中δ-8-THC放大了δ-9-THC衍生物引起的信号。另外，提供了一种包含δ-8-THC和δ-9-THC衍生物的混合物的组合物，其中δ-9-THC衍生物放大了δ-8-THC引起的信号。

对人类受试者的治疗

这涉及创伤性脑损伤。本公开提供了11-羟基-δ-8-THC的前药，其中通过口服摄取进行施用。这是用于治疗或预防创伤性脑损伤或慢性创伤性脑病变(CTE)。δ-8在与地塞米诺(dexanabinol)相同的位置具有双键。肝酶氧化δ-8-THC会产生11-羟基-δ-8-THC。

啤酒花(Humulus lupulus L.Cannabaceae)和提取的化合物可用于治疗焦虑症和失眠症、轻度疼痛减轻、消化不良、炎症或肝损伤(Weiskirchen等人(2015)《生理学前沿(Front Physiol)》6:140.doi:10.3389)。

与印度大麻(Cannabis indica)相比，具有更高CBD水平的大麻物种显示出对失眠的更大功效，而大麻(Cannabis sativa)对噩梦的功效更大(Beiendiuk等人(2015)《成瘾行为(Addictive Behaviors.)》50:178-181)。同样，与大麻相比，印度大麻在改善能量和食欲方面显示出更大的功效(Corral(2001)《大麻疗法杂志》,第1卷,第3-4期)。大麻或其提取物已显示在预防或减轻疼痛、睡眠障碍和肌痉挛方面有效(参见例如Rog等人(2005)《神经病学(Neurology.)》65:812-819；Wade等人(2004)《多发性硬化症杂志(Multiple SclerosisJournal.)》10:434-441)。

吸入实施例

用于吸入的气溶胶和干粉制剂是可用的。参见Mitchell,Nagel,Wicrseroa和Doyle(2003)《AAPS医药科技(AAPS PharmSciTech.)》4(4)文章54(第9页)；Asai等人(2016)《药物研究(Pharm.Res.)》33:487-497；Kopsch等人(2017)《国际制药学杂志(Int.J.Pharm.)》529:589-596；Fishier和Sznitman(2017)《吸入(Inhalation.)》11:21-25。汽化器可购自例如Storz和Bickel(Turtlingen,Germany)、Arizer Tech(Waterloo,Canada)、Organicex(Las Vegas,NV)和Elemental Technologies(Seattle,WA)。

心理学实施例和方法

本公开提供了避免δ-9-THC的精神活性作用的组合物和方法。避免δ-9-THC的精神活性作用的原因包括：在典型的医学治疗中，精神活性被视为不良副作用；并且精神活动有时是与社会规范相关的不良反应，如已针对饮酒和中毒所记录(参见Robin和Johnson(1996)《态度和同伴交叉压力：青少年毒品酒精滥用(Attitude and peer crosspressure:adolescent drug alcohol use.)》《反吸毒教育杂志(J.Drug Educ.)》26:69-99；Room(2009)《污名，社会不平等以及饮酒和吸毒(Stigma,social inequality andalcohol and drug use.)》《药物与酒精评论(Drug Alcohol.Rev.)》24:143-155)。以下涉及δ-8-THC的非精神活性作用。δ-8-THC具有通过CB受体介导的与精神活性不同的有用的生理活性。将这两种类型的CB受体解耦是有价值的。在一个优选的实施例中，本公开提供了具有以下两者的组合物和方法：(1)非精神活性作用，和(2)精神活性作用。为了解释该优选实施例，与δ-9-THC相比，本发明的组合物降低了精神活性或降低了该精神活性的可检测性。在前药的情况下(例如，前药为δ-8-THC)，情况是δ-8-THC缺乏精神活性，但δ-8-THC的代谢物(代谢物为11-羟基δ-8-THC)确实具有精神活性。

本公开提供了具有精神活性作用的组合物和方法，所述精神活性作用在单独施用δ-8-THC或其衍生物然后在体内将其转化为11-羟基-δ-8-THC时发生，其中非精神活性作用是以下一项或多项：(1)放松；(2)健康状况；和(3)REM减少和深度睡眠增加。

另外，本公开提供了具有非精神活性作用的组合物和方法，所述非精神活性作用在单独施用δ-8-THC或其衍生物然后在体内转化为11-羟基-δ-8-THC时发生，其中非精神活性作用是以下一项或多项：(1)增加安睡，(2)神经保护和(3)厌食。

(1)增加安睡。人类受试者的安睡可以通过行为危险因素监测系统(BRFSS)睡眠问题(Jungquist等人(2016)12:1585-1592)、多导睡眠图或气体交换监测(Hurtmann等人(2007)《肺(Lung.)》195:361-369)来评估。Devine等人(2005)《药物经济学(Pharmacoeconomics.)》23:889-912描述了用于评估人类睡眠的各种工具：基本北欧睡眠问卷、利兹睡眠评估问卷、医疗结果研究-睡眠问题量度、匹兹堡睡眠日记、匹兹堡睡眠质量指数、自评式睡眠问卷和睡眠不满意问卷；睡眠问卷的功能结果、失眠症患者的生活质量和睡眠-觉醒活动量表、医疗结果研究-睡眠问题量度和匹兹堡睡眠质量指数。施用可以是口服、吸入、经鼻、粘膜注射、输注或其任何组合。可以使用多导睡眠图、脑电图、睡眠潜伏期、双视指数来测量如REM和各种睡眠阶段的睡眠参数(参见例如Lucey等人(2016)《睡眠研究杂志(J.Sleep.Res.)》25:625-635；Vacas等人(2016)《麻醉与镇痛(Anesth.Aoalg.)》123:206-212)。

(2)神经保护。神经保护包括针对癫痫发作、癫痫、神经毒性、机械创伤和神经元损伤的一种或多种保护。有评估神经保护的方法。参见例如Maas等人(2006)《柳叶刀神经病学(Lancet Neurol.)》5:38-45；Hukkelhoven等人(2005)22:1025-1039；Dijkers(1997)《头部创伤康复杂志(J.Head Trauma Rehab.)》12:74-91；Rogawski(1993)《药理科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)》14:325-331；McIntosh(1993)《神经外伤杂志(J.Neurotrauma.)》10:215-243)。这些方法包括Barthel指数和Glasgow结果量表。

(3)厌食。施用于人类受试者的厌食剂的作用可以通过例如三因素饮食问卷(TFEQ-R18、TFEQ-R21)、荷兰人饮食行为问卷和饮食失调量表来评估(参见Cappelleri等人(2009)《国际肥胖杂志(Int.J.Obesity.)》33:611-620；Kim等人(2014)《饮食行为(Eat.Behavior.)》15:87-90；Makris等人(2004)《食欲(Appetite.)》42:185-195)。施用可以是口服、吸入、鼻粘膜、注射、输注或其任何组合。

问卷和患者报告的结果

可以提供用于评估大麻素的心理影响或医学影响的问卷。参见例如Porter等人(2013)《有关对富含大麻二酚的大麻在儿科治疗耐药性癫痫中的使用的父母调查报告(Report of a parent survey of cannabidiol-enriched cannabis use in pediatrictreatment-resistant epilepsy.)》《癫痫行为(Epilepsy Behav.)》29:574-577；Gorelick等人(2013)《全天候口服THC对长期每日大麻男性吸烟者的影响(Around-the-clock oralTHC effects on sleep in male chronic daily cannabis smokers.)》《美国毒瘾杂志(Am.J.Addict.)》22:510-514；Trigo等人(2016)《固定剂量或自调整剂量的Sativex对大麻戒断和渴望的影响(Effects of fixed or self-titrated dosages of Sativex oncannabis withdrawal and cravings.)《毒品酒精依赖(Drug Alcohol Depend.)161:298-306；和Ramesh等人(2013).《每日大麻吸烟者的大麻剂量依赖性效应(Marijuana's dose-dependent effects in daily marijuana smokers.)》《实验和临床心理药理学(Experimental and Clinical Psychopharmacology.)》21:287-293。

NMDA受体分析和其他分析

本公开涵盖用于测量神经保护的实验室技术，(1)NMDA受体结合分析；(2)阻断NMDA在组织培养中的毒性；(3)防止小鼠低压性贫血；(4)改善大鼠“闭合性颅脑损伤”；(5)大脑中动脉闭塞；(6)大鼠的四个血管闭塞，7)使用神经元细胞和神经胶质细胞以及头部创伤测试来评估大麻素对NMDA诱导的细胞毒性的影响的细胞培养测试，如Mechoulan US 6,096,740所公开，其以全文引用的方式并入本文中。Filbert等人提供了使用苏木精和曙红组织学评估神经保护的方法，其可以揭示例如梨状皮质神经元损伤的减少(Filbert等人(1999)《纽约科学院年报(Ann.NY Acad.Sci.)》890:505-514)。Radwan等人提供了“小鼠四联体分析”来测量“运动能力、僵直、体温和伤害感受”(Radwan,ElSohly,El-Alfy,Ahmed(2015)《从高效大麻唾液中分离和筛选少量大麻素(Isolation and pharmacologicalevaluation of minor cannabinoids from high-potency cannabis saliva.)》《天然产物杂志》78:1271-1276)。Pertwee RG(2005)《大麻素的药理作用(PharmacologicalActions of Cannabinoids.)》168:1-51描述了小鼠四联体分析。根据Husni,McCurdy,Radwan等人(2014)《药物化学杂志(J.Med.Chem.Res.)》23:4295-4300，Radwan等人,同上，使用对CB-1受体和对CB-2受体的结合分析。癫痫潜伏期分析和抽搐持续时间分析由Feigenbaum等人(1989)《美国科学院院刊》,86:9584-9587)详述。

本公开提供了对大麻素受体具有活性的成分，其允许类似于δ-9-THC的治疗性质而没有相关的精神活性。这些成分包括抗食欲剂、抗癫痫剂、炎症调节剂、神经保护剂成分(地塞米诺[HU-211]预期的NMDA拮抗剂活性相同)、与CBD组合的抗脑病剂、抗青光眼剂(与δ-9相比，由于δ-8THC含量降低了精神活性)。还提供了δ-9-THC调节剂，其增加了δ-9-THC效应的持续时间，或改变了δ-9-THC活性的特性。可以修改的是δ-9-THC活性的持续时间增加，例如持续时间增加至少20％、至少50％、至少100％(两倍)、至少150％、至少200％等等。本公开提供了用作无毒大麻产品如无酒精啤酒中的成分的组合物。

本发明不受本公开的组合物、试剂、方法、诊断、实验室数据等的限制。而且，本发明不受本文公开的任何优选实施例的限制。

Claims (20)

1.一种组合物，其包含δ-8-THC和非大麻素天然产物的组合：

(i)其中所述非大麻素天然产物能够增加δ-8-THC的精神活性或非精神活性药物作用的持续时间，能够通过将δ-8-THC与或不与所述非大麻素天然产物共同施用来确定，或

(ii)其中所述非大麻素天然产物能够增加δ-9-THC的精神活性或非精神活性药物作用的持续时间，能够通过将δ-9-THC与或不与所述非大麻素天然产物共同施用来确定，或

(iii)其中所述非大麻素天然产物能够提高人类受试者血流中11-羟基-δ-8-THC的浓度，能够通过将δ-8-THC与或不与所述非大麻素天然产物共同施用来确定，或

(iv)其中所述非大麻素天然产物能够增加血流中11-羟基-δ-9-THC的浓度，能够通过将δ-9-THC与或不与所述非大麻素天然产物共同施用于所述人类受试者来确定。

2.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含δ-9-THC。

3.根据权利要求1所述的组合物，其不包含δ-9-THC。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中大麻素和非大麻素天然产物混合在一起作为用于经口施用的药学上可接受的组合物，

其中所述用于经口施用的药学上可接受的组合物任选地是散剂、片剂、丸剂、胶囊、浆液、悬浮液或液体组合物。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中δ-8-THC和非大麻素天然产物未混合在一起，

其中δ-8-THC是用于经口施用的第一药学上可接受的组合物的组分，并且

其中所述非大麻素是用于经口施用的第二药学上可接受的组合物的组分。

6.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含至少一种UDP-葡糖醛酸转移酶(UGT)的抑制剂，其中，在不存在抑制剂的情况下，UGT能够催化11-羟基-δ-8-THC和11-羟基-δ-9-THC中的一种或两种的葡糖醛酸化，

其中所述抑制剂任选地是UGT的底物，其能够充当至少一种UGT的竞争性抑制剂。

7.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含细胞色素P450酶(CYP酶)的抑制剂，

其中所述CYP酶催化精神活性大麻素代谢为非精神活性代谢物，或

其中所述CYP酶催化非精神活性的医学活性大麻素代谢为非精神活性的非医学活性代谢物。

8.一种将根据权利要求1所述的组合物施用于人类受试者的方法，其包含以下步骤：

(i)向所述人类受试者提供所述组合物，

(ii)将所述组合物施用于所述人类受试者，或由所述人类受试者自行施用所述组合物，

(iii)使所述组合物的大麻素在所述人类受试者的血流中的浓度增加，以及

(iv)其中所述施用会对所述人类受试者产生心理或医学影响，通过问卷或生化测试中的一项或两项来评估所述影响。

9.一种能够经口施用于人类受试者的药学上可接受的组合物，所述组合物包含δ-8-THC和δ-9-THC，其中

(i)所施用的组合物导致对CB1的刺激，或

(ii)所施用的组合物导致对CB2的刺激，或

(iii)与单独施用δ-8-THC相比，所施用的组合物导致对CB1的刺激程度更大，或

(iv)与单独施用δ-9-THC相比，所施用的组合物导致对CB1的刺激程度更大，或

(v)与单独施用δ-8-THC相比，所施用的组合物导致对CB2的刺激程度更大，或

(vi)与单独施用δ-9-相比，所施用的组合物导致对CB2的刺激程度更大，

(vii)所施用的组合物中的δ-8-THC增强了所施用的组合物中的δ-9-THC的药理活性，或

(viii)所施用的组合物中的δ-9-THC增强了所施用的组合物中的δ-8-THC的药理活性。

10.根据权利要求9所述的药理学上可接受的组合物，其包含含有以下精确量以及任选地大约量的δ-8-THC和δ-9-THC的片剂：

(i)10mgδ-8-THC和10mgδ-9-THC，或

(ii)5mgδ-8-THC和5mgδ-9-THC，或

(iii)2mgδ-8-THC和2mgδ-9-THC，或

(iv)1mgδ-8-THC和1mgδ-9-THC，或

(v)5mgδ-8-THC和2mgδ-9-THC，或

(vi)5mgδ-8-THC和1mgδ-9-THC，或

(vii)5mgδ-8-THC和0.5mgδ-9-THC，或

(viii)2mgδ-8-THC和1mgδ-9-THC，或

(ix)2mgδ-8-THC和0.5mgδ-9-THC，或

(x)2mgδ-8-THC和0.25mgδ-9-THC，或

(xi)1mgδ-8-THC和1mgδ-9-THC，或

(xii)1mgδ-8-THC和0.5mgδ-9-THC，或

(xiii)1mgδ-8-THC和0.25mgδ-9-THC，或

(xiv)10-30mgδ-8-THC和10mgδ-9-THC，或

(xv)10-30mgδ-8-THC和5mgδ-9-THC，或

(xvi)10-30mgδ-8-THC和2mgδ-9-THC，或

(xvii)10-30mgδ-8-THC和0.5mgδ-9-THC，或

(xviii)超过30mgδ-8-THC和10mgδ-9-THC，或

(xix)超过30mgδ-8-THC和5mgδ-9-THC，或

(xx)超过30mgδ-8-THC和2mgδ-9-THC，或

(xxi)超过30mgδ-8-THC和0.5mgδ-9-TMC。

11.根据权利要求9所述的药学上可接受的组合物，其能够用于经口施用、鼻内施用、粘膜施用、局部施用、透皮贴剂施用或通过吸入施用于人类受试者中的一种或多种。

12.根据权利要求9所述的药学上可接受的组合物，其中人类受试者中对CB1的刺激和对CB2的刺激能够通过向动物受试者施用包含δ-8-THC和δ-9-THC的组合物、通过单独施用δ-8-以及通过单独施用δ-9-并且通过将刺激结果外推至人类来确定。

13.一种将根据权利要求9所述的组合物施用于人类受试者的方法，其包含以下步骤：

(i)向所述人类受试者提供所述组合物，

(ii)将所述组合物施用于所述人类受试者，或由所述人类受试者自行施用所述组合物，

(iii)使所述组合物的大麻素在所述人类受试者的血流中的浓度增加，以及

(iv)其中所述施用会对所述人类受试者产生心理或医学影响，通过问卷或生化测试中的一项或两项来评估所述影响。

14.一种将非大麻素天然产物施用于哺乳动物的方法，其中所述非大麻素天然产物能够增加测试哺乳动物的生物体液中生物活性大麻素的浓度，

或其中所述非大麻素天然产物能够减少所述哺乳动物中具有生物活性的大麻素向无生物活性的大麻素的转化，

所述方法包含：

(i)将δ-8-THC施用于所述哺乳动物的步骤，

(ii)将所述非大麻素天然产物施用于所述哺乳动物的步骤，其中需要第一时间段才能开始并完成施用δ-8-THC，并且其中需要第二时间段才能开始并完成施用所述非大麻素天然产物，

(iii)其中所述第一时间段与所述第二时间段相同，或其中所述第一时间段与所述第二时间段重叠但不相同，或其中所述第一时间段与所述第二时间段不重叠，

(iv)在所述第一时间段和所述第二时间段均完成之后，以及在所述第一时间段和所述第二时间段均完成后的五天内，从所述测试哺乳动物中获取至少一种生物体液样品并将所述样品转移到容器中的步骤，

(v)使所述样品经受能够检测一种或多种生物活性化合物δ-8-THC、11-羟基-δ-8-THC、δ-9-THC、11-羟基-δ-9-THC、7-羟基-δ-8-THC、7-羟基-δ-9-THC，或能够检测一种或多种无生物活性的化合物11-去甲-9-羧基-δ-8-THC、11-去甲-9-羧基-δ-9-THC、7-羟基-δ-8-THC或7-羟基-δ-9-THC的检测方法的步骤，

(vi)检测所述一种或多种生物活性化合物和无生物活性的化合物，并计算所述生物体液中所述一种或多种化合物的浓度的步骤。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述非大麻素天然产物：

(i)能够增加测试哺乳动物的生物体液中生物活性大麻素的浓度，能够通过细胞色素P450酶的体外分析、通过体外分析UDP-葡糖醛酸转移酶(UGT)分析或通过哺乳动物受试者的体内测试来确定，

(ii)能够减少所述哺乳动物中具有生物活性的大麻素向无生物活性的大麻素的转化，能够通过细胞色素P450酶的体外分析、通过体外分析UDP-葡糖醛酸转移酶(UGT)分析或通过哺乳动物受试者体内测试来确定。

16.一种组合物，其包含δ-8-THC、大麻二酚(CBD)、δ-7-THC、δ-10-THC或大麻素中的一种或多种，其中双键存在于除8-位或9-位以外的环碳，其中所述组合物提供的δ-9-THC的量等于或小于δ-9-THC的最大限定量，并且其中：

(i)所述组合物包含δ-9-THC；或

(ii)所述组合物包含非大麻素天然产物，其能够调节人类受试者中细胞色素P450(CYP)酶的活性，从而产生具有调节活性的CYP酶，并且其中所述调节活性导致所述人类受试者体内所施用的δ-8-THC、大麻二酚(CBD)、δ-7-THC或δ-10-THC或其他类似的THC异构体的活性代谢物的体内浓度升高；或

(iii)所述组合物包含非大麻素天然产物，其能够抑制UDP-葡糖醛酸转移酶(UGT)的活性，并且其中被抑制的UGT导致所述人类受试者体内所施用的δ-8-THC、大麻二酚(CBD)、δ-7-THC或δ-10-THC或其他类似的THC异构体的活性代谢物的体内浓度升高；或

(iv)双键存在于除8-位或9-位以外的环碳的大麻素不是δ-7-THC或δ-10-THC，但仍会产生活性代谢物，并且其中位于除8-位或9-位以外的环碳的双键在碳9和11(11-甲基上的双键)、碳7和6a、碳10和10a以及碳6a和10a之间。

17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述活性代谢物具有精神活性、医学活性和药理活性中的一种或多种。

18.根据权利要求16所述的组合物，其中δ-9-THC的最大限定浓度由以下一项或两项限定：(i)华盛顿州、俄勒冈州、加利福尼亚州或科罗拉多州，或具有类似限定的法律的任何其他州或司法管辖区的法律，或(ii)国家橄榄球联盟或其他专业或非专业运动管理机构的药物测试政策。

19.根据权利要求16所述的组合物，其中δ-9-THC或其信号传导代谢物的最大限定浓度是在所述人类受试者的全血、血浆、尿液或其他体液中能检测到的量。

20.根据权利要求16所述的组合物，其包含δ-8-THC、大麻二酚(CBD)、δ-7-THC或δ-10-THC中的一种或多种，

其中δ-7-THC具有精神活性或药物活性，并且其中所述活性是由11-羟基-δ-7-THC发挥，或

其中δ-10-THC具有精神活性或药物活性，并且其中所述活性是由11-羟基-δ-10-THC发挥，或

其中其他类似的异构体具有精神活性或药物活性，并且其中所述活性由此类异构体的单羟基代谢物发挥。