CN111440146B - 一种具有par4拮抗活性的苯并三嗪类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有PAR4拮抗活性的苯并三嗪类化合物及其应用。本发明涉及式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或前药，本发明化合物对PAR4具有显著的拮抗活性，从而有效抑制血小板聚集，因而可用于制备预防或治疗多种血栓栓塞性疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，特别提供了作为用于抗血小板聚集的PAR4拮抗剂的化合物。
背景技术
血栓栓塞性疾病是目前世界上造成死亡最多的原因之一，现有的抗血小板药物均存在限制其临床安全性和/或实用性的缺点。凝血酶蛋白酶受体-4(PAR4)作为与凝血酶结合的三个血小板G蛋白偶联受体(GPCRs)之一(另外两个为PAR1和PAR3)，介导了相对较慢，但高度鲁棒的持续钙动员，在血小板活化后期的扩散阶段至关重要(Wong,Seiffert etal.2017)。对PAR4的靶向拮抗作用可能更安全、有效，阻断来自PAR4的持续钙信号可能会阻止有害的稳定血栓的生长，同时保留PAR1瞬时信号传导以保留初始血栓的形成(Angiolillo2017)。吲唑类、吲哚类和咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑类PAR4拮抗剂均处于临床前或临床研究阶段。其中，百时美施贵宝公司开发的口服PAR4拮抗剂BMS-986120和BMS-986141分别处于二期和三期临床研究。迄今尚未有口服小分子PAR4拮抗剂上市。近期百时美施贵宝公司公开的专利中报道了喹喔啉和喹啉类PAR4拮抗剂。因此，临床上亟需开发一种新型结构的高效PAR4受体拮抗剂，预防性和治疗性地用于患有与血栓形成、栓塞、高凝性或纤维变性改变有关的患者人群。
有一些PAR4拮抗剂专利申请公开，如CN104583218A公开了下式的一系列作为PAR4拮抗剂，用于抑制或防止血小板聚集的药物中的用途。
EP1166785A1和EP0667345公开了可用作血小板聚集的抑制剂的各种吡唑衍生物。
PCT公开WO 2013/163279、WO 2013/163244和WO 2013/163241公开了可用作血小板聚集的抑制剂的各种PAR4拮抗剂。
仍然需要可用作血小板聚集的抑制剂的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有PAR4拮抗活性的苯并三嗪类化合物。
本发明的另一个目的是提供所述二环杂芳基类化合物作为PAR4拮抗剂的医药用途。该类化合物在体外抗血小板聚集实验中显示出对PAR4具有显著的拮抗活性，从而有效抑制血小板聚集，因而可用于制备预防或治疗多种血栓栓塞性疾病的药物。
本发明所述的如下式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
其中：
R1选自：取代或未取代的C1-4烷基、所述的取代基选自羟基、C1-3烷氧基、杂环；-(CH2)1-3Osi(Rb)，其中Rb选自C1-4烷基；-C(O)NRaRa，-C(O)O(C1-6烷基)，-NH(C1-6烷基)，H、卤素、-OH、C1-4氟烷基、-NH2、N(C1-6烷基)2、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、呋喃基、吡喃基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa或C1-3烷基硫基；Ra独立地选自H或-CH3；
R2选自：H、卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基硫基；
R3为二环基团，其选自吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、芳基取代的吡啶基、喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并吡啶基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、4,5,6,7-四氢苯并[5,4-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢苯并噻吩基、呋喃并吡啶基、和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，每个二环基团取代有0-3个R3a；
R3a独立地选自：H、卤素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)，其中所述杂环基中的每一个取代有0-5个独立选自以下的取代基：卤素、-CN、C1-3烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2或C1-3羟基烷氧基；
作为本发明的优选实施方式，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
R1选自取代或未取代的C1-4烷基、所述的取代基选自羟基、C1-3烷氧基、吗啉基；-(CH2)1-3Osi(Rb)，其中Rb选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3；-C(O)NHCH3，-C(O)NRaRa，-C(O)O(C1-3烷基)、-NH(C1-3烷基)；
R2选自H、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)3CH3；
R3选自取代有0至2个R3a的苯并[d]噻唑基、4-苯基吡啶-2-基、5-苯基吡啶-2-基、6-苯基吡啶-2-基、喹啉基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、6-苯基吡啶-2-基和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基；且
R3a独立地选自F、Cl、C1-3烷氧基。
作为本发明的进一步的优选实施方式，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
R1选自
R2选自H或-CH3；
R3选自
其中X为Cl或F。
作为本发明更进一步的优选实施方式，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
作为本发明的一种优选方案，所述药学上可接受的盐选自无机酸或有机酸成盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、氢碳酸、碳酸、柠檬酸、依他酸、乙烷二磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟萘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、三氟乙酸、单宁酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包括前述的化合物或其药学上可接受的盐和一种以上药学上可接受的载体。
本发明的另一目的在于提供一种药物用途，所述用途是指前述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于制备治疗血栓相关疾病的药物用途。
优选的，所述血栓相关疾病选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、脑血管血栓栓塞性病症、和心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。
本发明化合物可以有机合成领域技术人员已知的许多方式制备。本发明化合物可使用下文描述的方法，以及合成有机化学领域已知的合成方法，或者通过本领域技术人员所理解的其变型来合成。优选的方法包括但不限于下文描述的那些方法。反应在适用于所用试剂盒材料并适用于进行转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能团应当与所提出的转化一致。这有时需要判断来修改合成步骤的顺序或者选择一个特定的工艺方案而不是另一个，以获得期望的本发明化合物。
还将认识到，在本领域中规划任何合成路线的另一主要考虑因素是明智选择用于保护存在于本发明所述化合物中的反应性官能团的保护基。
如方案I所示，式(I)化合物可通过式Ia的芳基卤化物与有机金属物质R3-M的钯催化交叉偶联来获得。
方案1
或者，式I化合物还可通过方案2中所示的式Ib的芳基硼酸或硼酸酯与卤化物R3-X的钯催化交叉偶联来制备。
方案2
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐或碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、氢碳酸、碳酸、柠檬酸、依他酸、乙烷二磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟萘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、三氟乙酸、单宁酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体，以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
有益效果：
本发明提供了一系列作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物及其医药用途，结果显示本发明化合物对PAR4具有显著的拮抗活性，从而有效抑制血小板聚集，因而可用于制备预防或治疗多种血栓栓塞性疾病的药物。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
4-氯-6-甲氧基-2-(3-(甲氧基甲基)-6-甲基苯并[e][1,2,4]三嗪-8-基)苯并[d]噻唑(化合物1)
化合物1-1(1.00g，5.70mmol)溶于THF(10mL)，室温下缓慢滴加40％甲醇钠的甲醇溶液(2mL)，室温搅拌2.5h。TLC监测反应，原料反应完后加入饱和氯化铵(20mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相饱和碳酸氢钠(50mL)洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，用PE/EA＝20/1-10/1淋洗，得化合物1-2(1.04g)，为淡黄色固体，产率94％，Rf＝0.5(PE/EA＝3/1)。
化合物1-2(1.00g，5.33mmol)溶于甲醇(25mL)，加入锌粉(3.5g，53.3mmol)和氯化铵(5.72g，106.6mmol)，室温搅拌1h。TLC监测反应，原料反应完后浓缩至小体积，加水(50mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，湿法上样，用PE/EA＝10/1淋洗，得化合物1-3粗品500mg，为橙黄色油状物，室温下静置30min后变为橙黄色固体。加入乙醚(5mL)打浆，干燥后得420mg橙黄色固体，产率50％，Rf＝0.3(PE/EA＝3/1)。
苄基三甲基三溴化铵(700mg，1.65mmol)溶于乙腈(2mL)。化合物1-3(200mg，1.27mmol)溶于乙腈(5mL)，加入硫氰酸胺(170mg，2.41mmol)，室温搅拌10min，缓慢滴加苄基三甲基三溴化铵的乙腈溶液，反应液变为黑色悬浊液，30min后变为橙红色悬浊液。室温下搅拌18h。TLC监测反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠(10mL)，EA/THF＝1/1(10mL×3)萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，用PE/EA＝5/1-2/1淋洗，得化合物1-4(260mg)，为橙黄色固体，产率73.4％。Rf＝0.2(PE/EA＝2/1)。
化合物1-4(250mg，1.17mmol)溶于乙腈(8mL)。溴化铜(210mg，1.40mmol)加入乙腈(10mL)，升至40℃，缓慢加入亚硝酸叔丁酯(0.2mL，1.40mmol)，搅拌10min，缓慢滴加化合物1-4的乙腈溶液。40℃下搅拌2h。TLC监测反应。反应结束后降至室温，EA(20mL)稀释，加入稀盐酸(0.5N，30mL)萃取，有机相饱和碳酸氢钠(40mL)洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，用PE/EA＝10/1-5/1淋洗，得化合物1-5(240mg)，为淡黄色固体，产率74.1％。Rf＝0.7(PE/EA＝2/1)。
冰醋酸(25mL)中加入液溴(6g，37.54mmol)，常温下搅拌10min。化合物1-6(5g，32.86mmol)溶于冰醋酸(25mL)中，常温下滴加液溴的冰醋酸溶液，滴加过程中有大量黄色固体析出，常温下再搅拌1h。TLC监控反应。原料反应完后，反应液倾入冰水(100mL)中，搅拌30min。抽滤，滤饼水洗，干燥，得化合物1-7(7.42g)，为淡黄色固体，产率98％。Rf＝0.3(P/E＝3/1)。
亚硝酸钠(0.4g，5.80mmol)溶于水(2mL)。化合物1-7(1.0g，4.33mmol)溶于甲醇(10mL)，冷却至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液。滴加完成后，深紫色悬浊液抽滤，滤饼用甲醇(2mL)洗涤。滤液在常温下滴加2-氯-3-氧代丁酸乙酯(0.8mL，4.76mmol)，常温下搅拌，搅拌过程中有大量黄色固体析出。2h后，深红色悬浊液抽滤，滤饼水洗，干燥，得化合物1-8(700mg)，为黄色固体，产率44.3％。Rf＝0.3(P/E＝5/1)。
化合物1-8(700mg，1.92mmol)冷却至0℃，缓慢滴加氨的甲醇溶液(7.0M，5mL)。缓慢升至室温搅拌30min，TLC监测反应。原料反应完后，加水，EA(50mL×2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝5/1-2/1淋洗，得化合物1-9(600mg)，为深红色油状物，产率90％。Rf＝0.2(P/E＝3/1)。
化合物1-9(600mg，1.74mmol)溶于冰醋酸(10mL)，加入浓盐酸(2.5mL)，搅拌30min。还原铁粉(400mg，6.61mmol)加入水(3mL)和浓盐酸(1mL)，室温剧烈搅拌下缓慢滴加上述化合物1-9的溶液。滴加完成后室温下搅拌18h，TLC监测反应。原料反应完后，加水，EA(20mL×3)萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝4/1-2/1淋洗，得化合物1-10(200mg)，为黄色固体，产率39％。Rf＝0.3(P/E＝2/1)。
室温下，化合物1-10(500mg，1.69mmol)溶于无水THF(4mL)。硼氢化钠(128mg，3.38mmol)和无水氯化钙(380mg，3.38mmol)加入无水THF(16mL)，搅拌30min，滴加上述化合物1-10的THF溶液。室温搅拌18h。TLC监测反应。反应停止后(醛完全反应成醇)，加EA(20mL)稀释，缓慢加水淬灭反应，硅藻土抽滤。滤液分液，水相EA(50mL×3)萃取，合并有机相。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，用PE/EA＝5/1-2/1淋洗，得化合物1-11(220mg)，为黄色固体，产率51％。Rf＝0.4(P/E＝1/1)。
化合物1-11(100mg，0.39mmol)溶于DCM(10mL)，加入甲基磺酰氯(54mg，0.47mmol)，冷却至0℃，滴加三乙胺(120mg，1.19mmol)，缓慢升至室温搅拌1h。TLC监测反应。原料反应完后加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，分液，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物1-12粗品(120mg)，为深黄色固体，无需纯化直接进行下一步反应。Rf＝0.6(P/E＝1/1)。
室温下，化合物1-12(120mg，0.36mmol)溶于甲醇(5mL)，缓慢滴加甲醇钠(5M inMeOH，2mL)，搅拌30min(及时TLC监测，反应时间长后会出现开环的副产物)。TLC监测反应。原料反应完后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，硅藻土抽滤。反应液加EA(10mL×3)萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝4/1-2/1淋洗，得化合物1-13(65mg)，为黄色固体，上述两步产率62％。Rf＝0.5(P/E＝1/1)。
化合物1-13(65mg，0.24mmol)、联硼酸频那醇酯(123mg，0.48mmol)和无水乙酸钾(47mg，0.48mmol)加入无水1,4-二氧六环(1.5mL)中，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)，升温至120℃回流30min。TLC监测反应。原料反应完后，反应降至室温，加EA/H2O分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。湿法上样，快速硅胶柱层析，DCM/MeOH＝10/1淋洗，得含化合物1-14的粗品，为深色油状物。无需进一步纯化，用于下一步反应。
化合物1-14(120mg)和化合物1-5(100mg，0.36mmol)溶于甲苯(21mL)和乙醇(7mL)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2M，0.47mL)，升温至120℃回流1h。TLC监测反应。化合物1-5反应完后，降至室温，加EA/H2O分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝4/1-2/1淋洗，得化合物1粗品(40mg)，为深黄色固体。少量乙醚打浆后得到纯品12mg，为黄色固体，产率8％。Rf＝0.3(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.03(s,1H),8.00(s,1H),7.36(s,1H),7.23(s,1H),5.22(s,2H),3.95(s,3H),3.70(s,3H),2.78(s,3H).ESI-MS:m/z 409.1[M+Na]+.
实施例2
8-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-N，6-二甲基苯并[e][1,2,4]三嗪-3-胺(化合物2)
室温下，化合物1-10(1.0g，3.39mmol)溶于THF(20mL)，缓慢滴加氢氧化钠水溶液(1M，7mL)，搅拌1h，TLC监测反应。原料反应完后，缓慢滴加稀盐酸(1.0M，10mL)，EA(20mL×3)萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，DCM/MeOH/AcOH＝10/1/1淋洗，得化合物2-1粗品，为棕黑色油状物。Rf＝0.2-0.4(DCM/MeOH/AcOH＝5/1/1，拖尾严重)。
氮气保护下，化合物2-1(900mg，3.36mmol)溶于无水叔丁醇(5mL)，加入活化的4A分子筛室温下搅拌2h，滴加叠氮磷酸二苯酯(1.02g，3.70mmol)和无水三乙胺(380mg，3.70mmol)，升温至80℃搅拌16h，TLC监测反应。原料反应完后，反应液抽滤，EA洗涤不溶物，滤液浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝5/1-2/1淋洗，得化合物2-2(300mg)，为亮黄色油状物，室温下放置后变为黄色固体，两步产率26％。Rf＝0.7(P/E＝1/1)。
室温下，化合物2-2(300mg，0.88mmol)溶于DMF(10mL)，加入碳酸铯(440mg，1.32mmol)，滴加碘甲烷(250mg，1.76mmol)，搅拌过夜。TLC监测反应。原料反应完后，反应液倾入冰水中，加EA(20mL×3)萃取，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物2-3(310mg)，为亮黄色固体，产率100％。Rf＝0.3(P/E＝3/1)。
室温下，化合物2-3(300mg，0.85mmol)溶于EA(5mL)，滴加氯化氢溶液(3.0M inEA，10mL)，搅拌1h。TLC监测反应。原料反应完后，反应液浓缩至干，补加EA(10mL)，浓缩至干，硅胶柱层析，PE/EA＝5/1-2/1淋洗，得化合物2-4(180mg)，为黄色固体，产率84％。Rf＝0.5(P/E＝1/1)。
化合物2-4(180mg，0.71mmol)、联硼酸频那醇酯(360mg，1.42mmol)和无水乙酸钾(140mg，1.42mmol)加入无水1,4-二氧六环(4mL)中，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(30mg，0.04mmol)，升温至120℃回流30min。TLC监测反应。原料反应完后，反应降至室温，加EA/H2O分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。湿法上样，快速硅胶柱层析，DCM/MeOH＝10/1淋洗，得含化合物2-5的粗品，为深色油状物。无需进一步纯化，用于下一步反应。
化合物2-5粗品(300mg)和化合物1-5(100mg，0.36mmol)溶于甲苯(21mL)和乙醇(7mL)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2M，0.47mL)，升温至120℃回流1h。TLC监测反应。化合物1-5反应完后，降至室温，加EA/H2O分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝2/1-1/1淋洗，得化合物2粗品50mg，为深黄色固体。少量乙醚打浆后得到纯品20mg，为黄色固体，产率15％。Rf＝0.2(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(s,1H),7.82(s,1H),7.54(s,1H),7.50(s,1H),4.04(s,3H),3.38(s,3H),2.75(s,3H).ESI-MS:m/z 394.1[M+Na]+.
实施例3
8-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-6-甲基苯并[e][1,2,4]三嗪-3-羧酸乙酯(化合物4)
化合物1-10(500mg，1.69mmol)、联硼酸频那醇酯(860mg，3.38mmol)和无水乙酸钾(340mg，3.38mmol)加入无水1,4-二氧六环(10mL)中，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(75mg，0.1mmol)，升温至120℃回流2h。TLC监测反应。原料反应完后，反应降至室温，加EA/H2O分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。湿法上样，快速硅胶柱层析，DCM/MeOH＝50/1淋洗，得含化合物4-1的粗品，为深色油状物。无需进一步纯化，用于下一步反应。
化合物4-1粗品(100mg)和化合物1-5(100mg，0.36mmol)溶于甲苯(21mL)和乙醇(7mL)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2M，0.47mL)，升温至120℃回流1h。TLC监测反应。化合物1-5反应完后，降至室温，加EA/H2O分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝4/1-2/1淋洗，得化合物4粗品(80mg)，为黄色固体。少量乙醚打浆后得到纯品20mg，为黄色固体，产率25％。Rf＝0.4(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(s,1H),7.50(s,1H),7.28(s,1H),7.18(s,1H),4.86(m,2H),3.92(s,3H),3.60(s,3H),2.58(t,J＝8.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 437.1[M+Na]+.
实施例4
6-甲基-8-(喹啉-2-基)苯并[e][1,2,4]三嗪-3-羧酸乙酯(化合物5)
化合物4-1粗品(100mg)和化合物5-1(90mg，0.43mmol)溶于甲苯(21mL)和乙醇(7mL)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2M，0.47mL)，升温至120℃回流1h。TLC监测反应。化合物5-1反应完后，降至室温，加EA/H2O分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝4/1-2/1淋洗，得化合物4粗品(80mg)，为黄色固体。少量乙醚打浆后得到纯品10mg，为类白色固体，产率18％。Rf＝0.3(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(s,1H),8.35(d,J＝7.3Hz,2H),8.25(d,J＝7.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(t,J＝8.1Hz,1H),7.63(t,J＝7.9Hz,1H),4.70(m,2H),2.82(s,3H),1.58(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS:m/z 367.1[M+Na]+.
实施例5
6-甲基-8-(6-苯基吡啶-2-基)苯并[e][1,2,4]三嗪-3-羧酸乙酯(化合物6)
化合物4-1粗品(100mg)和化合物6-1(90mg，0.43mmol)溶于甲苯(21mL)和乙醇(7mL)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2M，0.47mL)，升温至120℃回流1h。TLC监测反应。化合物6-1反应完后，降至室温，加EA/H2O分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝4/1-2/1淋洗，得化合物6粗品(80mg)，为黄色固体。少量乙醚打浆后得到纯品10mg，为类白色固体，产率20％。Rf＝0.3(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(d,J＝7.3Hz,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),8.18-8.13(m,3H),7.96-7.85(m,3H),7.58-7.47(m,2H),4.74-4.67(m,2H),2.82(s,3H),1.58(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS:m/z 393.1[M+Na]+.
实施例6
6-甲基-8-(4-苯基吡啶-2-基)苯并[e][1,2,4]三嗪-3-羧酸乙酯(化合物7)
化合物4-1粗品(100mg)和化合物7-1(90mg，0.43mmol)溶于甲苯(21mL)和乙醇(7mL)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2M，0.47mL)，升温至120℃回流30min。TLC监测反应。化合物7-1反应完后，降至室温，加EA/H2O分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝4/1-2/1淋洗，得化合物7粗品(80mg)，为淡黄色固体。少量乙醚打浆后得到纯品10mg，为白色固体，产率20％。Rf＝0.3(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72(d,J＝7.3Hz,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,1H),8.18-8.13(m,3H),7.96-7.85(m,3H),7.58-7.47(m,2H),4.74-4.67(m,2H),2.78(s,3H),1.55(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS:m/z 393.1[M+Na]+.
实施例7
6-甲基-8-(5-苯基吡啶-2-基)苯并[e][1,2,4]三嗪-3-羧酸乙酯(化合物8)
化合物4-1粗品(100mg)和化合物8-1(90mg，0.43mmol)溶于甲苯(21mL)和乙醇(7mL)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2M，0.47mL)，升温至120℃回流1h。TLC监测反应。化合物8-1反应完后，降至室温，加EA/H2O分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝4/1-2/1淋洗，得化合物8粗品(80mg)，为黄色固体。少量乙醚打浆后得到纯品10mg，为类白色固体，产率20％。Rf＝0.3(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(d,J＝7.3Hz,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),8.18-8.13(m,3H),7.96-7.85(m,3H),7.58-7.47(m,2H),4.74-4.67(m,2H),2.82(s,3H),1.58(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS:m/z 393.1[M+Na]+.
实施例8
6-甲基-8-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯并[e][1,2,4]三嗪-3-羧酸乙酯(化合物9)
化合物4-1粗品(100mg)和化合物8-1(120mg，0.61mmol)溶于甲苯(21mL)和乙醇(7mL)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2M，0.47mL)，升温至120℃回流1h。TLC监测反应。化合物8-1反应完后，降至室温，加EA/H2O分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝4/1-2/1淋洗，得化合物8粗品(80mg)，为白色固体。少量乙醚打浆后得到纯品15mg，为类白色固体，产率10％。Rf＝0.2(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.00(broad s,1H),8.43(s,1H),8.14-8.00(m,3H),7.39(d,J＝7.3Hz,1H),6.64(d,J＝7.3Hz,1H),4.74-4.66(m,2H),2.79(s,3H),1.57(t,J＝7.6Hz,3H).ESI-MS:m/z 356.1[M+Na]+.
实施例9
8-(4-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-6-甲基苯并[e][1,2,4]三嗪-3-羧酸乙酯(化合物12)
化合物12-1(2.0g，12.73mmol)溶于丙酮(40mL)，加入无水碳酸钾(3.51g，25.46mmol)，室温下滴加碘甲烷(2.17g，15.28mmol)，红棕色悬浊液室温搅拌过夜。TLC监控反应。原料反应完后加水，EA(50mL×3)萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝10/1-3/1淋洗，得化合物12-2(2.2g)，为深黄色固体，产率100％。Rf＝0.5(PE/EA＝2/1)。
化合物12-2(2.0g，11.69mmol)溶于甲醇(50mL)，加入10％钯碳(0.05W/W)，氢气气氛下，室温反应过夜。TLC监控反应。原料反应完后硅藻土抽滤除去钯碳，滤液浓缩，旋干后得化合物12-3粗品1.65g，为淡黄色油状物，产率100％。Rf＝0.3(PE/EA＝2/1)。
苄基三甲基三溴化铵(3.84g，9.85mmol)溶于乙腈(12mL)。化合物12-3(1.5g，7.57mmol)溶于乙腈(30mL)，加入硫氰酸胺(1.1g，14.45mmol)，室温搅拌10min，缓慢滴加苄基三甲基三溴化铵的乙腈溶液，反应液变为黑色悬浊液，30min后变为橙红色悬浊液。室温下搅拌18h。TLC监测反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠(10mL)，EA/THF＝1/1(40mL×3)萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，用PE/EA＝5/1-2/1淋洗，得化合物12-4(800mg)，为橙黄色固体，产率53.3％。Rf＝0.2(PE/EA＝2/1)。
化合物12-4(800mg，4.04mmol)溶于乙腈(20mL)。溴化铜(1.09g，4.88mmol)加入乙腈(20mL)，升至40℃，缓慢加入亚硝酸叔丁酯(500mg，4.85mmol)，搅拌10min，缓慢滴加化合物12-4的乙腈溶液。40℃下搅拌2h。TLC监测反应。反应结束后降至室温，EA(40mL)稀释，加入稀盐酸(0.5N，60mL)萃取，有机相饱和碳酸氢钠(60mL)洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，用PE/EA＝10/1-5/1淋洗，得化合物12-5(600mg)，为淡黄色固体，产率56.7％。Rf＝0.8(PE/EA＝2/1)。
化合物4-1粗品(100mg)和化合物12-5(100mg，0.38mmol)溶于甲苯(21mL)和乙醇(7mL)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2M，0.47mL)，升温至120℃回流1h。TLC监测反应。化合物12-5反应完后，降至室温，加EA/H2O分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝4/1-2/1淋洗，得化合物12粗品(80mg)，为黄色固体。少量乙醚打浆后得到纯品18mg，为黄色固体，产率23％。Rf＝0.4(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(s,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(s,1H),4.86(m,2H),3.92(s,3H),3.60(s,3H),2.58(t,J＝8.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 421.1[M+Na]+.
实施例10
4-氟-6-甲氧基-2-(3-(甲氧基甲基)-6-甲基苯并[e][1,2,4]三嗪-8-基)苯并[d]噻唑(化合物15)
化合物1-14(120mg)和化合物12-5(95mg，0.36mmol)溶于甲苯(21mL)和乙醇(7mL)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2M，0.47mL)，升温至120℃回流1h。TLC监测反应。化合物12-5反应完后，降至室温，加EA/H2O分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝4/1-2/1淋洗，得化合物15粗品(40mg)，为深黄色固体。少量乙醚打浆后得到化合物15纯品12mg，为黄色固体，产率9％。Rf＝0.3(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.04(s,1H),8.01(s,1H),7.26(s,1H),6.85(d,J＝7.3Hz,1H),5.24(s,2H),3.95(s,3H),3.72(s,3H),2.79(s,3H).ESI-MS:m/z393.1[M+Na]+.
实施例11
2-(3-(甲氧基甲基)-6-甲基苯并[e][1,2,4]三嗪-8-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑(化合物26)
室温下，化合物1-13(136mg，0.37mmol)、化合物23-5(240mg，0.56mmol)和乙酸钾(75mg，0.74mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)，严格氮气保护，分批加入四(三苯基膦)钯(50mg，0.04mmol)，快速升温至120℃回流4h。TLC监测反应。化合物1-13反应完后反应液降温，EA(10mL)稀释，水洗3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝10/1-5/1淋洗，得化合物26粗品20mg，为黄色固体。少量异丙醚打浆后得化合物26纯品4mg，为黄色固体，产率3％。Rf＝0.5(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.74(s,1H),7.90(s,1H),5.23(s,2H),3.70(s,3H),2.98-2.94(m,4H),2.73(s,3H),1.99(m,4H).ESI-MS:m/z349.1[M+Na]+.
实施例12
2-(3-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基苯并[e][1,2,4]三嗪-8-基)-4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑(化合物27)
室温下，化合物1-11(2g，7.9mmol)溶于DMF(20mL)，搅拌下加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.8g，11.9mmol)，分批缓慢加入咪唑(1.1g，15.8mmol)，室温搅拌1h。TLC监测反应。反应完成后，加EA(40mL)稀释，有机相水洗三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物27-1(2.9g)，为黄色油状物，产率100％。Rf＝0.9(P/E＝1:1)。
化合物27-1(90mg，0.24mmol)、联硼酸频那醇酯(123mg，0.48mmol)和无水乙酸钾(47mg，0.48mmol)加入无水1,4-二氧六环(1.5mL)中，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)，快速升温至120℃回流20min。TLC监测反应。原料反应完后，反应降至室温，加EA/H2O分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。湿法上样，快速硅胶柱层析，纯DCM淋洗，得含化合物27-2的粗品，为黄色油状物。无需进一步纯化，用于下一步反应。
化合物27-2(120mg)和化合物1-5(100mg，0.36mmol)溶于甲苯(21mL)和乙醇(7mL)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2M，0.47mL)，升温至120℃回流1h。TLC监测反应。化合物1-5反应完后，降至室温，加EA/H2O分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝20/1-10/1淋洗，得化合物27粗品(100mg)，为深黄色固体。少量乙醚打浆后得到纯品70mg，为黄色固体，产率40％。Rf＝0.7(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.01(s,1H),7.96(s,1H),7.36(s,1H),7.17(s,1H),5.44(s,2H),3.95(s,3H),2.78(s,3H),0.93(s,9H),0.21(s,6H).ESI-MS:m/z509.1[M+Na]+.
实施例13
(8-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-6-甲基苯并[e][1,2,4]三嗪-3-基)甲醇(化合物29)
室温下，化合物27(800mg，1.64mmol)溶于EA(10mL)，搅拌下缓慢滴加HCl的EA溶液(3N，10mL)，室温搅拌1h。TLC监测反应。反应完成后，饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×2)洗涤，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，硅胶柱层析，PE/EA＝5/1-1/2淋洗，得化合物29(150mg)，为白色固体，产率25％。Rf＝0.3(EA)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.02(s,1H),8.10(s,1H),7.44(s,1H),7.33(s,1H),5.33(s,2H),4.00(s,3H),2.88(s,3H).ESI-MS:m/z395.0[M+Na]+.
实施例14
4-(((8-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基]-6-甲基苯并[e][1,2,4]三嗪-3-基)甲基)吗啉(化合物32)
氮气保护下，化合物29(200mg，0.53mmol)溶于氯仿(5mL)，冷却至0℃，缓慢滴加三溴化磷(180mg，0.64mmol)，缓慢升至室温搅拌反应2h。TLC监测反应。反应完成后，加入DCM稀释，分液，有机相水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物32-1(200mg)，为黄色油状物。产率87％。产物无需进一步纯化，迅速用于下一步反应。Rf＝0.8(P/E＝1/1)。
室温下，化合物32-1(200mg，0.46mmol)溶于乙腈(10mL)，加入碳酸钾(130mg，0.94mmol)，搅拌下缓慢滴加吗啉(60mg，0.69mmol)，加入完毕后室温搅拌反应2h。TLC监测反应。反应完成后，加EA(10mL)稀释，有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物32粗品，为黄色油状物。PE/EA(5mL，4/1)重结晶，得化合物32(60mg)，为黄色固体。产率30％。Rf＝0.5(EA)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.06(s,1H),8.00(s,1H),7.38(s,1H),7.26(s,1H),4.35(s,2H),3.97(s,3H),3.84(q,4H),2.83-2.79(m,7H).ESI-MS:m/z 464.1[M+Na]+.
实施例15
8-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-6-乙基苯并[e][1,2,4]三嗪-3-羧酸乙酯(化合物34)
冰醋酸(25mL)中加入液溴(6g，37.54mmol)，常温下搅拌10min。化合物34-1(5.5g，32.86mmol)溶于冰醋酸(25mL)中，常温下滴加液溴的冰醋酸溶液，滴加过程中有大量黄色固体析出，常温下再搅拌1h。TLC监控反应。原料反应完后，反应液倾入冰水(100mL)中，搅拌30min。抽滤，滤饼水洗，干燥，得化合物34-2(7.8g)，为淡黄色固体，产率97％。Rf＝0.4(P/E＝3/1)。
亚硝酸钠(0.4g，5.80mmol)溶于水(2mL)。化合物34-2(1.1g，4.33mmol)溶于甲醇(10mL)，冷却至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液。滴加完成后，深紫色悬浊液抽滤，滤饼用甲醇(2mL)洗涤。滤液在常温下滴加2-氯-3-氧代丁酸乙酯(0.8mL，4.76mmol)，常温下搅拌，搅拌过程中有大量黄色固体析出。2h后，深红色悬浊液抽滤，滤饼水洗，干燥，得化合物34-3(700mg)，为淡黄色固体，产率32％。Rf＝0.3(P/E＝5/1)。
化合物34-3(700mg，1.85mmol)冷却至0℃，缓慢滴加氨的甲醇溶液(7.0M，5mL)。缓慢升至室温搅拌30min，TLC监测反应。原料反应完后，加水，EA(50mL×2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝5/1-2/1淋洗，得化合物34-4(600mg)，为深红色油状物，产率90％。Rf＝0.2(P/E＝3/1)。
化合物34-4(600mg，1.67mmol)溶于冰醋酸(10mL)，加入浓盐酸(2.5mL)，搅拌30min。还原铁粉(400mg，6.61mmol)加入水(3mL)和浓盐酸(1mL)，室温剧烈搅拌下缓慢滴加上述化合物34-4的溶液。滴加完成后室温下搅拌24h，TLC监测反应。原料反应完后，加水，EA(20mL×3)萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝4/1-2/1淋洗，得化合物34-5(200mg)，为黄色固体，产率38％。Rf＝0.3(P/E＝2/1)。
化合物34-5(500mg，1.69mmol)、联硼酸频那醇酯(860mg，3.38mmol)和无水乙酸钾(340mg，3.38mmol)加入无水1,4-二氧六环(10mL)中，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(75mg，0.1mmol)，升温至120℃回流2h。TLC监测反应。原料反应完后，反应降至室温，加EA/H2O分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。湿法上样，快速硅胶柱层析，DCM/MeOH＝50/1淋洗，得含化合物34-6的粗品，为深色油状物。无需进一步纯化，用于下一步反应。
化合物34-6粗品(100mg)和化合物1-5(100mg，0.36mmol)溶于甲苯(21mL)和乙醇(7mL)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2M，0.47mL)，升温至120℃回流1h。TLC监测反应。化合物1-5反应完后，降至室温，加EA/H2O分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝4/1-2/1淋洗，得化合物34粗品(80mg)，为黄色固体。少量乙醚打浆后得到纯品30mg，为黄色固体，产率19％。Rf＝0.4(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23(s,1H),7.12(s,1H),6.77(s,1H),6.05(s,1H),4.42-4.35(q,2H),3.89(s,3H),2.46(q,2H),1.43-1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.22-1.17(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS:m/z 451.1[M+Na]+.
实施例16
6-氯-8-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯并[e][1,2,4]三嗪-3-羧酸乙酯(化合物38)
冰醋酸(25mL)中加入液溴(6g，37.54mmol)，常温下搅拌10min。化合物38-1(5.7g，32.86mmol)溶于冰醋酸(25mL)中，常温下滴加液溴的冰醋酸溶液，滴加过程中有大量黄色固体析出，常温下再搅拌1h。TLC监控反应。原料反应完后，反应液倾入冰水(100mL)中，搅拌30min。抽滤，滤饼水洗，干燥，得化合物38-2(8g)，为淡黄色固体，产率97％。Rf＝0.5(P/E＝3/1)。
亚硝酸钠(0.4g，5.80mmol)溶于水(2mL)。化合物38-2(1.1g，4.33mmol)溶于甲醇(10mL)，冷却至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液。滴加完成后，深紫色悬浊液抽滤，滤饼用甲醇(2mL)洗涤。滤液合并，冷却至0℃，缓慢滴加四氟硼酸钠的水溶液(17％，2mL)，冰水中静置30min。滴加2-氯-3-氧代丁酸乙酯(0.8mL，4.76mmol)，常温下搅拌，搅拌过程中有大量黄色固体析出。2h后，深红色悬浊液抽滤，滤饼水洗，干燥，得化合物38-3(700mg)，为金黄色固体，产率42％。Rf＝0.3(P/E＝5/1)。
化合物38-3(740mg，1.92mmol)冷却至0℃，缓慢滴加氨的甲醇溶液(7.0M，5mL)。缓慢升至室温搅拌30min，TLC监测反应。原料反应完后，加水，EA(50mL×2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝5/1-2/1淋洗，得化合物38-4(600mg)，为红色固体，产率90％。Rf＝0.2(P/E＝3/1)。
化合物38-4(600mg，1.64mmol)溶于冰醋酸(10mL)，加入浓盐酸(2.5mL)，搅拌30min。还原铁粉(400mg，6.61mmol)加入水(3mL)和浓盐酸(1mL)，室温剧烈搅拌下缓慢滴加上述化合物38-4的溶液。滴加完成后室温下搅拌36h，TLC监测反应。原料反应完后，加水，EA(20mL×3)萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝4/1-2/1淋洗，得化合物38-5(200mg)，为金黄色固体，产率39％。Rf＝0.4(P/E＝2/1)。
室温下，化合物38-5(120mg，0.37mmol)、化合物23-5(240mg，0.56mmol)和乙酸钾(75mg，0.74mmol)加入无水1,4-二氧六环(10mL)，严格氮气保护，分批加入四(三苯基膦)钯(50mg，0.04mmol)，快速升温至120℃回流5h。TLC监测反应。化合物18-2反应完后反应液降温，EA(10mL)稀释，水洗3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝10/1-5/1淋洗，得化合物38粗品，为黄色油状物。少量乙醚打浆后得化合物38纯品20mg，为金黄色固体，产率14％。Rf＝0.2(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.98(s,1H),8.21(s,1H),4.75-4.68(q,2H),2.98-2.94(m,4H),2.02-1.96(m,4H),1.66-1.56(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS:m/z 397.1[M+Na]+.
实施例17
8-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-N，6-二甲基苯并[e][1,2,4]三嗪-3-羧酰胺(化合物40)
室温下，化合物4(200mg，0.48mmol)溶于THF(5mL)，搅拌下缓慢加入氢氧化钠的水溶液(10％，2mL)，反应30min。反应完成后，反应液浓缩至小体积，加入EA(10mL)稀释，缓慢加入稀盐酸(1N，10mL)，分液，有机相饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物40-1(120mg)，为深黄色固体，产率65％。
冰浴下，化合物40-1(120mg，0.31mmol)溶于THF(5mL)，加入甲胺的EA溶液(2N，0.3mL)，缓慢滴加三乙胺(0.5mL)，缓慢升至室温搅拌反应过夜。反应完成后，加EA(10mL)稀释，有机相饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，DCM/MeOH＝50/1-20/1淋洗，得化合物40(20mg)，为暗黄色固体，产率16％。Rf＝0.2(D/M＝10/1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(s,1H),8.02(s,1H),7.62(s,1H),7.55(s,1H),5.02(s,3H),3.86(s,3H),2.64(s,3H).ESI-MS:m/z 422.1[M+Na]+.
实施例18
体外抗血小板聚集活性评价
测试原理：AYP是PAR4得专一性激动肽，序列为AYPGKF-NH2，可以选择性地激活PAR4，引起血小板聚集。本发明化合物可以拮抗血小板PAR4，从而抑制血小板聚集。测试使用取自小鼠动脉血浆的过滤血小板。
血小板聚集测定：吸取300μL Tyrode’s buffer置于血小板聚集仪测试区凋零，再吸取270μL过滤血小板置于预热槽中，分别加入20μL各受试样品和阳性对照(化合物浓度为20nM),37℃预热5min后置于测试区，加入测试珠和10μL AYP，测定5min内血小板的最大聚集率。其中阴性对照组为生理盐水，阳性对照为BMS-986120，为BMS公司研发的PAR4拮抗剂，现处于II期临床研究阶段，为现有较好的PAR4拮抗剂。本实验室测得的IC50＝9.7nM，与文献中的实验数据基本一致(9.5nM)。通过以下公式计算血小板的聚集抑制率。计算公式：
血小板聚集抑制率＝[(X-Y)/X]*100％，其中X为生理盐水组血小板最大聚集率，Y为化合物血小板最大聚集率。部分化合物的实验结果如下：
(注：A:0.1-20nM；B:20-100nM；C:>100nM)
结果表明，本发明所述化合物具有明显的抗血小板聚集活性。
实施例19
片剂
将实施例1中制得的化合物1(10g)、羟丙甲基纤维素E(30g)、淀粉(40g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(0.3g)混合，制粒，压片。
Claims (7)
1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自
R2选自H、Cl或-CH3；
R3选自
其中X为Cl或F。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐：
3.根据权利要求1～2中任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐由权利要求1～2中任一项所述的式(I)所示的化合物与药学上可接受的酸或碱成盐制备，式(I)所示的化合物与药学上可接受的酸加成盐选自无机酸盐、有机酸盐或氨基酸盐，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸；所述有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、葡糖醛酸或甲磺酸；所述的氨基酸选自精氨酸；式(I)所示的化合物药学上可接受的碱加成盐选自钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐。
4.权利要求1～2中任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗血栓栓塞性病症的药物方面的应用。
5.一种药物组合物，其特征在于含有如权利要求1～2中任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物剂型为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
7.权利要求1所述的式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于选自以下任意一种方案:
方案1:式(I)化合物可通过式Ia的芳基卤化物与有机金属物质R3-M的钯催化交叉偶联来获得，反应路线为:
方案2:式I化合物通过式Ib的芳基硼酸或硼酸酯与卤化物R3-X的钯催化交叉偶联来制备，反应路线为:
其中，R1-R3的定义如权利要求1所示。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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