CN110831588B - 包含环糊精和白消安的组合物 - Google Patents

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Abstract

描述了含有白消安和环糊精的药物制剂。所述制剂可以包含在澄清的水溶液中的白消安和环糊精。还描述了制备所述白消安制剂的方法以及使用所述制剂的方法。

Description

包含环糊精和白消安的组合物
背景
通过援引并入任何优先权申请
本申请要求于2017年5月3日提交的第62/500970号美国临时申请的权益，所述申请的公开内容通过援引整体并入本文。
领域
本发明涉及包含白消安和磺烷基醚环糊精的制剂，其制备方法以及使用其的方法。
相关技术的描述
白消安[1,4-双-(甲磺酰氧基)丁烷]，是烷基化剂，因其抗肿瘤特性而被广泛使用，由Galton等人于1950年初期表征用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)。其不良的水溶性、稳定性和令人不快的副作用(包括明显的胃刺激、恶心和呕吐)意味着口服剂型显示出在生物利用度方面的明显的易变性。此外，药物被肝脏迅速代谢并且可能引起严重的肝毒性，这可能是在高剂量方案中的剂量限制。用于溶解白消安的某种溶剂可能引起肝损害，并且将患者的长期治疗目标和生活质量置于危险中。
发明内容
一些实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含固体，所述固体包含白消安和环糊精；其中所述组合物中的至少25％的所述白消安与环糊精复合(complexed)。
一些实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含澄清的水溶液，所述澄清的水溶液包含白消安以及环糊精，其中白消安的浓度为约0.3mg/ml至3mg/ml；其中环糊精与白消安的摩尔比小于12。
一些实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含澄清的水溶液，所述水溶液包含白消安和磺烷基醚环糊精。
一些实施方案涉及通过将药物可接受的溶剂加入至本文描述的组合物而获得的重构的溶液。
一些实施方案涉及包含本文描述的组合物的无菌容器。
一些实施方案涉及制备白消安组合物的方法，包括：
使白消安与有机溶剂组合以提供澄清的溶液；
使所述澄清的溶液与环糊精组合以提供第一混合物；以及
干燥所述第一混合物以提供所述白消安组合物。
一些实施方案涉及治疗方法，包括重构本文描述的药物组合物；以及将重构的药物组合物施用至有需要的个体。
一些实施方案涉及调理用于造血干细胞移植的个体的方法，包括将本文描述的组合物施用至有需要的个体。
一些实施方案涉及调理用于骨髓移植的个体的方法，包括将本文描述的组合物施用至有需要的个体。
治疗白血病、淋巴瘤和骨髓增生性病症的方法，包括将本文描述的组合物施用至有需要的个体。
附图说明
图1例示了在磺烷基醚-β-环糊精溶液中白消安的相溶解度研究的结果。
图2例示了使用三种白消安制剂的稳定性研究的结果。
图3A例示了第一白消安制剂在2-8℃、25℃和40℃以及第三白消安制剂在2-8℃(RF)和25℃的稳定性；以及图3B显示了第二白消安制剂在2-8℃(RF)、25℃和40℃以及第三白消安制剂在2-8℃(RF)和25℃的稳定性。
具体实施方式
术语“药物可接受的阳离子”是指保留化合物的生物有效性和性质并且用于药物中不是生物学或其他方面不理想的阳离子。阳离子的实例包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁阳离子。其他类型的阳离子可以包括，例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环状胺，碱性离子交换树脂等，特别地例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多此类阳离子是本领域已知的，如于1987年9月11日公开的Johnston等人的WO 87/05297(通过援引整体并入本文)中所描述的。
“术语“药物可接受的盐”是指保留优选实施方案的化合物的生物有效性和性质并且不是生物学上或其他方面不理想的盐。在许多情况下，优选实施方案的化合物借助于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在能够形成酸式和/或碱式盐。可以与无机酸和有机酸形成药物可接受的酸加成盐。可以由其衍生盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以与无机碱和有机碱形成药物可接受的碱加成盐。可以由其衍生盐的无机碱包括，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜，锰、铝等；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可以由其衍生盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环状胺，碱性离子交换树脂等，特别地例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多此类盐是本领域已知的，如于1987年9月11日公开的Johnston等人的国际专利申请87/05297(通过援引并入本文)中所描述的。
如本文所用，术语“药物可接受的溶剂”意指适合于施用至哺乳动物的一种或多种可相容的固体或液体填充剂稀释剂或包合物质。如本文所用，术语“可相容的”或“可接受的”意指组合物的组分能够以在普通使用情况下不存在会显著降低组合物的药效的反应的方式与主体化合物混合以及彼此混合。当然，药物可接受的载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适合于优选地施用至动物，优选地正被治疗的哺乳动物。
可以用作药物可接受的载体或其组分的物质的一些实例是环糊精(例如SAE-CD、HAE-CD和其他环糊精衍生物)，糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；黄芪粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如TWEENS；润湿剂，例如月桂酸硫酸钠；着色剂；调味剂；制锭剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水和磷酸盐缓冲溶液。
如本文所用，“主要部分的白消安”是指在组合物中至少约25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％的白消安。
如本文所用，“烷基”是指完全饱和(即，不含有双键或三键)的直链或支链烃链。烷基基团可以具有1个至20个碳原子(每当其在本文中出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围内的每一个整数；例如，“1个至20个碳原子”意指烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括20个碳原子组成，虽然本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基基团也可以是具有1个至9个碳原子的中等尺寸的烷基。烷基基团也可以是具有1个至4个碳原子的低级烷基。烷基基团可以被指定为“C1-4烷基”或类似的指定。仅作为实例，“C1-4烷基”表示在烷基链中存在1个至4个碳原子，即，烷基链选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基组成的组。典型的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“磺酰基”基团是指“-SO2R”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环基，如本文定义。
如本文所用，“个体”意指人或非人哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长动物或鸟类(例如鸡)，以及任何其他的脊椎动物或无脊椎动物。
术语“哺乳动物”以其通常的生物学意义使用。因此，它特别地包括但不限于，灵长动物(包括猿(黑猩猩、猿猴、猴子)和人)、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、啮齿动物、大鼠、小鼠、豚鼠等。
如本文所用，“有效量”或“治疗有效量”是指在某种程度上有效减轻疾病或病况的一种或多种症状，或者有效降低疾病或病况的一种或多种症状的发作的可能性，并且包括治愈疾病或病况的治疗剂的量。“治愈”意指疾病或病况的症状被消除；然而，即使在获得治愈后，某些长期或永久的影响可能存在(例如广泛的组织损伤)。
如本文所用，“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指为了预防性和/或治疗性目的对个体施用药物组合物。术语“预防性治疗”是指治疗尚未表现出疾病或病况的症状，但是易感于或以其他方式有风险患有特定疾病或病况的个体，借此所述治疗降低了患者将发展所述疾病或病况的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经罹患疾病或病况的个体施用治疗。
本文描述的组合物和方法可以帮助减少或消除在白消安制剂中的有毒溶剂(例如N,N-二甲基乙酰胺(DMA))和/或非水性物质(例如PEG)的量。本文描述的方法和组合物会导致需要相对较低量的环糊精或环糊精衍生物的较高的载药量。本文描述的方法和组合物的优异特性有助于实现改善的药物耐受性、更好的药物稳定性、更高的药物暴露、更长的治疗持续时间，以及具有灵活处理和改善的稳定性的更多选择。
本文描述的组合物和方法提供了用于各种疾病的治疗的高剂量肠胃外白消安疗法，同时解决了与现有白消安组合物有关的有毒溶剂的使用和白消安不稳定性的问题。当与其他市售的白消安制剂比较时，本文描述的白消安组合物显示出随时间较少的药物沉淀。由于降低的溶剂毒性，本技术还提供了在儿科人群中广泛使用的机会。
环糊精
如本文所用，术语“环糊精”是指α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或它们各自的衍生物，包括其中环糊精核上的一个或多个羟基被烷基醚、羟基烷基醚或磺烷基醚取代基代替的衍生物。环糊精衍生物的实例可以包括但不限于以下表A至表D中列出的环糊精。优选地，环糊精是β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或磺烷基醚β-环糊精。
一些示例性磺烷基醚(SAE)-CD衍生物包括：
表A.
SAEx-α-CD SAEx-β-CD SAEx-γ-CD
(磺乙基醚)x-α-CD (磺乙基醚)x-β-CD (磺乙基醚)x-γ-CD
(磺丙基醚)x-α-CD (磺丙基醚)x-β-CD (磺丙基醚)x-γ-CD
(磺丁基醚)x-α-CD (磺丁基醚)x-β-CD (磺丁基醚)x-γ-CD
(磺戊基醚)x-α-CD (磺戊基醚)x-β-CD (磺戊基醚)x-γ-CD
(磺己基醚)x-α-CD (磺己基醚)x-β-CD (磺己基醚)x-γ-CD
其中x表示平均取代度。在一些实施方案中，烷基化环糊精形成为盐。
磺烷基醚环糊精的各种实施方案包括二十-O-(甲基)-6G-O-(4-磺丁基)-β-环糊精、七-O-(磺甲基)-十四-O-(3-磺丙基)-β-环糊精、七-O-[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-十四-O-(3-磺丙基)-β-环糊精、七-O-(磺甲基)-十四-O-(3-磺丙基)-β-环糊精和七-O-[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-十四-O-(磺甲基)-β-环糊精。含有磺烷基部分的其他已知的烷基化环糊精包括磺烷基硫和磺烷基硫烷基醚衍生物，例如八-(S-磺丙基)-八硫-γ-环糊精、八-O-[3-[(2-磺乙基)硫]丙基]-β-环糊精]和八-S-(2-磺乙基)-八硫-γ-环糊精。
在一些实施方案中，本发明的烷基化环糊精组合物是磺烷基醚-β-环糊精组合物，其具有每个烷基化环糊精2至9、4至8、4至7.5、4至7、4至6.5、4.5至8、4.5至7.5、4.5至7、5至8、5至7.5、5至7、5.5至8、5.5至7.5、5.5至7、5.5至6.5、6至8、6至7.5、6至7.1、6.5至7.1、6.2至6.9或6.5的ADS，并且其余的取代基是-H。
一些示例性烷基醚环糊精(AE-CD)衍生物包括：
表B.
Figure BDA0002354082440000061
Figure BDA0002354082440000071
其中ME表示甲基醚、EE表示乙基醚、PE表示丙基醚、BE表示丁基醚、PtE表示戊基醚、HE表示己基醚，并且y表示平均取代度。
一些示例性羟基烷基醚(HAE)-CD衍生物包括：
表C.
(HAE)z-α-CD (HAE)z-β-CD (HAE)z-γ-CD
HMEz-α-CD HMEz-β-CD HMEz-γ-CD
HEEz-α-CD HEEz-β-CD HEEz-γ-CD
HPEz-α-CD HPEz-β-CD HPEz-γ-CD
HBEz-α-CD HBEz-β-CD HBEz-γ-CD
HPtEz-α-CD HPtEz-β-CD HPtEz-γ-CD
HHEz-α-CD HHEz-β-CD HHEz-γ-CD
其中HME表示羟基甲基醚、HEE表示羟基乙基醚、HPE表示羟基丙基醚、HBE表示羟基丁基醚、HPtE表示羟基戊基醚、HHE表示羟基己基醚、并且z表示平均取代度。
烷基化环糊精可以包括SAE-CD、HAE-CD、SAE-HAE-CD、HANE-CD、HAE-AE-CD、HAE-SAE-CD、AE-CD、SAE-AE-CD、中性环糊精、阴离子环糊精、阳离子环糊精、卤素衍生的环糊精、氨基衍生的环糊精、腈衍生的环糊精、醛衍生的环糊精、羧酸酯衍生的环糊精、硫酸酯衍生的环糊精、磺酸酯衍生的环糊精、巯基衍生的环糊精、烷基氨基衍生的环糊精、或琥珀酰基衍生的环糊精。
一些示例性混合的醚环糊精衍生物。
表D.
Figure BDA0002354082440000072
Figure BDA0002354082440000081
Figure BDA0002354082440000091
Figure BDA0002354082440000101
如本文所用，术语“磺烷基醚环糊精”和“SAE-CD”是指含有诸如(C2-6亚烷基)-SO3 ˉ的磺烷基醚取代基的环糊精衍生物。环糊精的磺烷基衍生物可以是单一衍生物或衍生物的混合物。由于环糊精衍生物含有磺酰基基团，因此它们可以是带电物质。磺烷基醚环糊精可以至少在环糊精的伯羟基基团的一个处被取代，或者它们可以同时在伯羟基基团处和3位羟基基团处被取代。也可以是2位处取代。磺烷基醚环糊精的实例包括磺丁基醚β环糊精。
在一些实施方案中，环糊精是式1的化合物：
Figure BDA0002354082440000102
或其药物可接受的盐，其中：
p是4、5或6，并且每一个R1选自-OH或-O-(C1-C8亚烷基)-SO3T，以及
每一个T独立地是氢或药物可接受的阳离子，
条件是至少一个R1是-OH。
在一些实施方案中，每一个R1独立地是-OH或-O-(C1-C8亚烷基)-SO3T，条件是至少一个R1是OH并且至少一个R1是-O-(C1-C8亚烷基)-SO3T，其中T是氢或药物可接受的阳离子。在一些实施方案中，至少一个R1独立地是-OH或-O-(C1-4亚烷基)-SO3T。在一些实施方案中，至少一个R1独立地是-O-(CH2)gSO3T基团，其中g是2至6，或2至4。在一些实施方案中，至少一个R1独立地是-OCH2CH2CH2SO3T或-OCH2CH2CH2CH2SO3T。在一些实施方案中，至少一个R1是-OCH2CH2CH2-OH。在一些实施方案中，每一个R1独立地是-OH或O-(C1-C6烷基)-OH，条件是至少一个R1是O-(C1-C6烷基)-OH。在一些实施方案中，T独立地是氢或钠。在一些实施方案中，T是H。在一些实施方案中，T是Na+。在一些实施方案中，每一个T独立地选自碱金属、碱土金属、铵离子和胺阳离子诸如，及其组合。在一些实施方案中，每一个T独立地选自Li+、Na+、K+、Ca+2、Mg+2、胺，及其任意组合。在一些实施方案中，每一个T独立地是选自(C1-C6)-烷基胺、哌啶、吡嗪、(C1-C6)-烷醇胺、乙二胺和(C4-C8)-环烷醇胺的胺阳离子。
在一些实施方案中，每一个R1独立地是–OH或-O-(C1-C8烷基)，条件是至少一个R1是OH并且至少一个R1是-O-(C1-C8烷基)。在一些实施方案中，每一个R1独立地选自甲基醚、乙基醚、丙基醚、丁基醚、戊基醚和己基醚。
在一些实施方案中，每一个R1独立地是–OH或O-(C1-C6烷基)-OH，条件是至少一个R1是OH并且至少一个R1是O-(C1-C6烷基)-OH。在一些实施方案中，至少一个R1是-O-(C1-C6烷基)-OH。在一些实施方案中，每一个R1独立地选自羟基甲基醚、羟基乙基醚、羟基丙基醚、羟基丁基醚、羟基戊基醚和羟基己基醚。
在一些实施方案中，p是4。在一些实施方案中，p是5。在一些实施方案中，p是6。
在一些实施方案中，环糊精衍生物(例如磺烷基醚环糊精、烷基化环糊精或羟基烷基醚环糊精)可以具有每个环糊精2至9、4至8、4至7.5、4至7、4至6.5、4.5至8、4.5至7.5、4.5至7、5至8、5至7.5、5至7、5.5至8、5.5至7.5、5.5至7、5.5至6.5、6至8、6至7.5、6至7.1、6.5至7.1、6.2至6.9或6.5的平均取代度(ADS)，并且其余的取代基是-H。
一些实施方案提供了含有单一类型的环糊精衍生物的组合物，所述单一类型的环糊精衍生物具有式(I)中表示的结构，其中所述组合物总共含有每个环糊精分子平均至少1个并且至多3n+6个烷基磺酸部分。本文描述的组合物还包括含有环糊精衍生物的组合物，所述环糊精衍生物具有窄或宽范围的取代度以及高或低取代度。可以根据需要优化这些组合以提供具有特定性质的环糊精。
示例性SAE-CD衍生物包括SBE4-β-CD、SBE7-β-CD、SBE11-β-CD、SBE7-γ-CD和SBE5-γ-CD，其对应于式I的SAE-CD衍生物，其中p分别＝5、5、5、6和6；以及分别存在平均4个、7个、11个、7个和5个磺烷基醚取代基。其他示例性SAE-CD衍生物包括式SAEx-R-CD(式2)的那些，其中SAE是磺甲基醚(SME)、磺乙基醚(SEE)、磺丙基醚(SPE)、磺丁基醚(SBE)、磺戊基醚(SPtE)或磺己基醚(SHE)；x(平均取代度或比取代度)是1-18、1-21或1-24；R(母体环糊精的环结构)分别是α、β或γ；以及CD是环糊精。SAE官能团包括如本文公开的或通常在制药工业中用作任何酸性基团的抗衡离子的阳离子抗衡离子。由于SAE-CD是聚阴离子环糊精，因此其可以以不同的盐形式提供。SAE官能团的合适抗衡离子包括阳离子有机原子或分子和阳离子无机原子或分子。SAE-CD可以包括单一类型的抗衡离子或不同的抗衡离子的混合物。可以通过改变存在的抗衡离子的特征来改变SAE-CD的性质。例如，SAE-CD的第一盐形式可以具有比SAE-CD的不同的第二盐形式更大的静电荷。已经发现钙盐形式比钠盐形式更具负电性。同样地，具有第一取代度的SAE-CD可以比具有不同的取代度的第二SAE-CD具有更大的静电荷。
一些实施方案提供了SAE-CD的组合物，其中SAE-CD是具有以下结构的β环糊精的磺丁基醚衍生物(SBE-β-CD)：
Figure BDA0002354082440000131
其中，每一个R独立地是–H或–(CH2)4-SO3Na，并且–(CH2)4-SO3Na基团的平均取代度是6至7.1。
制备SAE-CD衍生物的方法各异，但通常包括磺烷基化然后分离的一般步骤。SAE-CD的化学性质概况(profile)是在磺烷基化步骤期间建立的。例如，在磺基烷基化期间改变反应条件可以改变SAE-CD中磺烷基基团的平均取代度和平均区域化学分布(regiochemical distribution)。磺烷基官能团的烷基链长度根据使用的磺烷基化剂确定。并且在烷基化期间特定的碱化剂的使用会导致特定的SAE-CD盐的形成，除非在磺烷化之后进行离子交换步骤。
通常，磺烷基化步骤的已知方法包括，例如：1)在碱性条件下将未衍生的母体环糊精暴露于烷基化剂，例如烷基磺内酯或卤代烷基磺酸酯；2)向反应环境中任选的加入其他碱化剂以消耗过量的烷基化剂；以及3)用酸化剂中和反应介质。绝大多数文献方法在水性介质中进行磺烷基化步骤；然而，一些参考文献公开了使用吡啶、二氧六环或DMSO作为用于磺烷基化的反应溶剂。文献公开了使用碱化剂以促进磺烷基化反应。
磺烷基化步骤完成后，进行SAE-CD的分离和纯化。
描述了磺基烷基化和中和后SAE-CD的几种不同的分离方法。通常，将含有SAE-CD的水性液体干燥以去除水以形成固体。文献提出了从含有SAE-CD的水溶液中去除水的多种方法。此类方法包括常规的冷冻干燥、喷雾干燥、烘箱干燥、真空烘箱干燥、减压旋转蒸发、真空干燥或真空鼓式干燥。参见，例如，Ma(S.T.P.Pharma.Sciences(1999),9(3),261-266)，
Figure BDA0002354082440000141
(sulfobutyl ether beta-cyclodextrin sodium；PharmaceuticalExcipients 2004；Eds.R.C.Rowe,P.J.Sheskey,S.C.Owen；Pharmaceutical Press andAmerican Pharmaceutical Association,2004)以及关于SAE-CD衍生物的制备的其他文献。
制备用于制备如本文描述地使用的SAE-CD组合物的SAE-CD-原料的合适的方法公开在Stella等人的美国专利第5,376,645号、美国专利第5,874,418号和美国专利第5,134,127号；Parmerter等人的美国专利第3,426,011号；Lammers等人(Reel.Trav.CMm.Pays-Bas(1972),91(6),733-742)；Staerke(1971),23(5),167-171)；Qu等人(J InclusionPhenom.Macro.Chem.,(2002),43,213-221)；Yoshinaga的美国专利第5,241,059号；Shah的美国专利第6,153,746号；Stella等人的PCT国际公开第WO 2005/042584号；Adam等人(J.Med.Chem.(2002),45,1806-1816)；Zhang等人的PCT国际公开第WO 01/40316号；Tarver等人(Bioorganic&Medicinal Chemistry(2002),10,1819-1827)；Ma(S.T.P.Pharma.Sciences(1999),9(3),261-266)；Jung等人(J Chromat.1996,755,81-88)；以及Luna等人(Carbohydr.Res.1997,299,103-110)中,其全部公开内容通过援引并入本文。
SAE-CD原料可以包含于如在美国专利第8,049,003号中描述的流化床喷雾干燥方法中使用的液体进料中，出于通过流化床喷雾干燥方法制备SAE-CD组合物的目的，所述美国专利通过援引并入。从含有SAE-CD的水溶液中去除水的其他方法可以包括常规的冷冻干燥、喷雾干燥、烘箱干燥、真空烘箱干燥、减压旋转蒸发、真空干燥或真空鼓式干燥。参见，例如，Ma(S.T.P.Pharma.Sciences(1999),9(3),261-266)，
Figure BDA0002354082440000142
(sulfobutylether beta-cyclodextrin sodium；Pharmaceutical Excipients 2004；Eds.R.C.Rowe,P.J.Sheskey,S.C.Owen；Pharmaceutical Press and American PharmaceuticalAssociation,2004)(其通过援引整体并入本文)以及关于SAE-CD衍生物的制备的其他文献。
本文描述的SAE-CD可以还包含衍生的环糊精(SAE-CD)和未衍生的环糊精的组合。例如，SAE-CD组合物可以被制备成包含以存在的总的环糊精的重量计0至小于50％的量的未衍生的环糊精。SAE-CD组合物的示例性实施方案包括包含以重量计0-5％，以重量计5-50％，小于5％，小于10％，小于20％，小于30％，小于40％，或小于50％的未衍生的环糊精的那些。
包含白消安和环糊精的组合物
一些实施方案涉及包含含有白消安和环糊精的澄清的水溶液的药物组合物。
在一些实施方案中，白消安浓度大于约4mg/ml。在一些实施方案中，白消安浓度是约0.5mg/ml。在一些实施方案中，白消安浓度是约0.55mg/ml。在一些实施方案中，白消安浓度是大于约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.6、6、6.5、7、7.5或8mg/ml。在一些实施方案中，白消安浓度小于约10、9、8、7、6、5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3或0.2mg/ml。在一些实施方案中，白消安浓度可以为约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.6、6、6.5、7、7.5或8mg/ml的任何下限至约10、9、8、7、6、5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3或0.2的任何上限，并且涵盖所述上限与所述下限之间的任何子集。以上列出的下限中的一些大于列出的上限中的一些，本领域技术人员应该认识到，选择的子集应该需要选择超出选择的下限的上限。例如，在一些实施方案中，白消安浓度可以为约1-10mg/ml，约2-8mg/ml，约3-6mg/ml，约0.2-4mg/ml，约0.2-3mg/ml，约0.3-3mg/ml，约0.5-2mg/ml或约0.4-1mg/ml。
在一些实施方案中，环糊精与白消安的摩尔比小于约25、22、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1。在一些实施方案中，环糊精与白消安的摩尔比是小于约9.1。在一些实施方案中，环糊精与白消安的摩尔比是小于约9。在一些实施方案中，环糊精与白消安的摩尔比是小于约8。在一些实施方案中，环糊精与白消安的摩尔比是小于约7。在一些实施方案中，环糊精与白消安的摩尔比是小于约6。在一些实施方案中，环糊精与白消安的摩尔比是小于约5。在一些实施方案中，环糊精与白消安的摩尔比是约3.1。在一些实施方案中，环糊精与白消安的摩尔比是大于约2、3、4、5或6。在一些实施方案中，环糊精与白消安的摩尔比是大于约3。在一些实施方案中，环糊精与白消安的摩尔比为约3至约5.2。在一些实施方案中，环糊精与白消安的摩尔比可以为约2、3、4、5或6中的任何下限至约25、22、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1中的任何上限，并且涵盖所述上限与所述下限之间的任何子集。以上列出的下限中的一些大于列出的上限中的一些，本领域技术人员应该认识到，选择的子集应该需要选择超出选择的下限的上限。例如，在一些实施方案中，环糊精与白消安的摩尔比为约3至约10，约3至约9，约3至约7，或约3至约5。
在一些实施方案中，环糊精与白消安的质量比是约42.5。在一些实施方案中，环糊精与白消安的质量比是约67.5。在一些实施方案中，环糊精与白消安的质量比是约80。在一些实施方案中，环糊精与白消安的质量比是小于约80、70、67.5、65、60、55、50、45、42.5或40。在一些实施方案中，环糊精与白消安的质量比可以为约10、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70或80中的任何下限至约90、80、70、67.5、65、60、55、50、45、42.5或40中的任何上限，并且涵盖所述上限与所述下限之间的任何子集。以上列出的下限中的一些大于列出的上限中的一些，本领域技术人员应该认识到，选择的子集应该需要选择超出选择的下限的上限。例如，在一些实施方案中，环糊精与白消安的质量比为约40至约80，约40至约60，或约32至约54。
一些实施方案涉及包含含有白消安和磺烷基醚环糊精的澄清的水溶液的药物组合物。
在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔比为约3至约12。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔比是小于约9.1。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔比是小于约9。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔比是小于约8。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔比是小于约7。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔比是小于约6。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔比是小于约5。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔比是小于约5.3。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔比是小于约3.1。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔比是小于约25、22、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔比是大于约2、3、4、5或6。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔比是大于约3。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔比为约3至约5.2。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔比可以为约2、3、4、5或6中的任何下限至约25、22、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1中的任何上限，并且涵盖所述上限与所述下限之间的任何子集。以上列出的下限中的一些大于列出的上限中的一些，本领域技术人员应该认识到，选择的子集应该需要选择超出选择的下限的上限。例如，在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔比为约3至约10，约3至约9，约3至约7，或约3至约5。
一些实施方案涉及包含含有白消安和环糊精的固体的药物组合物；其中组合物中的至少约25％的白消安与磺烷基醚环糊精复合。在一些实施方案中，固体是水溶性的。
在一些实施方案中，组合物中大部分的白消安与磺烷基醚环糊精复合。在一些实施方案中，组合物中至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％的白消安与磺烷基醚环糊精复合。在一些实施方案中，组合物中小于100％、99％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％的白消安与磺烷基醚环糊精复合。在一些实施方案中，组合物中与磺烷基醚环糊精复合的白消安的量可以为5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％中的任何下限至100％、99％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％或20％中的任何上限，并且涵盖所述上限与所述下限之间的任何子集。以上列出的下限中的一些大于列出的上限中的一些，本领域技术人员应该认识到，选择的子集应该需要选择超出选择的下限的上限。例如，在实施方案中，与环糊精复合的白消安的量是为约20％至约95％、约50％至约99％、约80％至约99％、约90％至约99％，或约60％至约100％。
在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔分数比为约3至约12。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔分数比为约3至约10。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔分数比是小于12。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔分数比是小于9.1。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔分数比是小于9。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔分数比是小于约8。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔分数比是小于约7。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔分数比是小于约6。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔分数比是小于约5。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔分数比是小于约5.3。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔分数比是约3.1。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔分数比是小于约25、22、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔分数比是大于约2、3、4、5或6。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔分数比可以为约2、3、4、5或6中的任何下限至约25、22、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1中的任何上限，并且涵盖所述上限与所述下限之间的任何子集。以上列出的下限中的一些大于列出的上限中的一些，本领域技术人员应该认识到，选择的子集应该需要选择超出选择的下限的上限。例如，在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔分数比是大于约3。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔分数比为约3至约5.2。在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔分数比为约3至约10，约3至约9，约3至约7，或约3至约5。
一些实施方案涉及通过向本文描述的组合物加入药物可接受的溶剂而获得的重构的溶液，其中白消安浓度为约0.3mg/ml至约3mg/ml。
在一些实施方案中，白消安与环糊精的质量比是大于约0.01。
在一些实施方案中，白消安与环糊精的质量比是大于约0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.40、0.45、0.48或0.50。在一些实施方案中，白消安与环糊精的质量比是小于约5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、0.025或0.01。在一些实施方案中，白消安与环糊精的质量比可以为约0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.40、0.45、0.48或0.50中的任何下限至约5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、0.025或0.01中的任何上限，并且涵盖所述上限与所述下限之间的任何子集。以上列出的下限中的一些大于列出的上限中的一些，本领域技术人员应该认识到，选择的子集应该需要选择超出选择的下限的上限。例如，在一些实施方案中，白消安与环糊精的质量比为约0.01至约5，约0.1至约2，或约0.5至约1。
一些实施方案涉及包含本文描述的组合物的无菌容器。
在一些实施方案中，组合物具有小于20％的含水量。在一些实施方案中，组合物具有小于50％、40％、30％、25％、20％、10％或5％的含水量。在一些实施方案中，组合物具有大于0.1％、1％、5％或10％的含水量。在一些实施方案中，组合物具有约0.1％至约50％，1％至约30％，或约5％至约25％的含水量。
本文描述的组合物可以具有适合于肠胃外注射的渗透压。在一些实施方案中，组合物的渗透压可以为约100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、320、340、360、380或400mOsm中的任何下限至约600、500、480、460、440、420、400、390、380、370、360、350、340、330、320、310、300、290、280、270、260、250、240、230、220、210、200、180、160、140、120或100mOsm中的任何上限，并且涵盖所述上限与所述下限之间的任何子集。以上列出的下限中的一些大于列出的上限中的一些，本领域技术人员应该认识到，选择的子集应该需要选择超出选择的下限的上限。例如，在一些实施方案中，组合物具有约150mOsm至约600mOsm，约200mOsmol/L至约400mOsm，约200至约320mOsm，或285至约310mOsm的渗透压。在更具体的实施方案中，组合物可以具有约221至约280mOsm的渗透压。在实施方案中，渗透压是约270mOsm。在一些实施方案中，组合物可以具有接近于人血浆渗透压的渗透压。在一些实施方案中，组合物的渗透压大于100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、320、340、360、380或400mOsm。在一些实施方案中，组合物的渗透压小于600、500、480、460、440、420、400、390、380、370、360、350、340、330、320、310、300、290、280、270、260、250、240、230、220、210、200、180、160、140、120或100mOsm。
在一些实施方案中，环糊精是磺丁基(sulfubutyl)醚环糊精。在一些实施方案中，环糊精是羟基丙基β环糊精。在一些实施方案中，环糊精是α环糊精。在一些实施方案中，环糊精是磺丁基丁基醚α环糊精。在一些实施方案中，环糊精是磺丁基丁基醚γ环糊精。在一些实施方案中，环糊精是具有约2的ADS的磺丁基醚β环糊精。在一些实施方案中，环糊精是具有约6.5的ADS的磺丁基醚β环糊精。
在一些实施方案中，本文描述的组合物包含小于30％(w/w)的二甲基乙酰胺。在一些实施方案中，组合物包含小于约90％、80％、70％、60％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.25％、0.1％或0.05％(w/w)的二甲基乙酰胺。在一些实施方案中，组合物中的二甲基乙酰胺可以为约0％、0.0001％、0.001％或0.01％中的任何下限至约90％、80％、70％、60％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.25％、0.1％、0.05％(w/w)中的任何上限，并且涵盖所述上限与所述下限之间的任何子集。以上列出的下限中的一些大于列出的上限中的一些，本领域技术人员应该认识到，选择的子集应该需要选择超出选择的下限的上限。例如，在一些实施方案中，组合物中的二甲基乙酰胺可以为约0％至约1％，约0.0001％至约1％，或0.001％至约0.05％。
在一些实施方案中，本文描述的药物组合物不包含二甲基乙酰胺。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物基本上不具有二甲基乙酰胺。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物中二甲基乙酰胺的量基于组合物的总重量小于约10重量％、8重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.8重量％、0.6重量％、0.5重量％、0.3重量％、0.1重量％、0.05重量％、0.02重量％、0.01重量％、0.005重量％或0.001重量％。
在一些实施方案中，本文描述的组合物不包含聚乙二醇(PEG)(例如,PEG 400)。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物基本上不具有PEG(例如,PEG 400)。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物中PEG(例如，PEG 400)的量基于组合物的总重量小于约10重量％、8重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.8重量％、0.6重量％、0.5重量％、0.3重量％、0.1重量％、0.05重量％、0.02重量％、0.01重量％、0.005重量％或0.01重量％。
术语“药物可接受的载体”或“药物可接受的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域众所周知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则其在治疗组合物中的用途是预期的。此外，可以包含各种辅料，例如本领域常用的辅料。在药物组合物中包含各种组分的考虑描述于例如Gilman等人(Eds.)(1990)；Goodman andGilman’s：The Pharmacological Basis of Therapeutics,8th Ed.,Pergamon Press，其通过援引整体并入本文。
本文描述的组合物优选以单位剂型提供。如本文所用，“单位剂型”是根据良好医学实践，包含适合于以单一剂量施用于动物，优选地哺乳动物个体的量的化合物的组合物。然而，单一或单位剂型的制备并不意味着所述剂型每天施用一次或每个疗程施用一次。预期此类剂型每天施用一次、两次、三次或更多次，并且可以作为输注施用历时一段时间(例如约30分钟至约2-6小时)，或者作为连续输注施用，以及可以在疗程期间给予多于一次，但不特别地排除单次施用。熟练的技术人员应该认识到，所述制剂并未具体地考虑整个疗程，并且此类决定留给治疗领域的技术人员而不是制剂。
如以上描述的可用的组合物可以以各种合适形式中的任一种用于各种施用途径，例如用于口服、鼻、直肠、局部(包括透皮)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉、静脉、肌内或其他肠胃外(parental)施用途径。在一些实施方案中，本文描述的组合物可以制成在施用前可以用合适的液体重构的固体(例如冻干粉末)的形式。在一些实施方案中，本文描述的组合物可以以准备好施用的液体形式。熟练的技术人员应该理解，口服和鼻用组合物包含通过吸入施用并且使用可用的方法制备的组合物。在一些实施方案中，本文描述的组合物可通过任何合适的输注装置、便携式装置或可穿戴装置施用。根据所需的具体施用途径，可以使用本领域众所周知的多种药物可接受的载体。药物可接受的载体包括例如，液体填充剂、稀释剂、水溶增溶剂、表面活性剂和包囊物质。可以包含任选的药物活性材料，其基本上不干扰化合物对乙酰氨基酚的抑制活性。与该化合物结合使用的载体的量足以提供实际量的用于施用的材料/单位剂量的化合物。在以下文献(全部通过援引并入本文)中描述了在本文描述的方法中可用的用于制备剂型的技术和组合物：Modern Pharmaceutics,4th Ed.,Chapters 9and 10(Banker&Rhodes,editors,2002)；Lieberman等人,PharmaceuticalDosage Forms:Tablets(1989)；以及Ansel,Introduction to Pharmaceutical DosageForms8th Edition(2004)。
可以使用各种口服剂型，包括液体形式。液体口服剂型包括含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、混悬剂、稀释剂、甜味剂、融化剂、着色剂和调味剂的水溶液、乳液、混悬液、溶液和/或由非泡腾颗粒重构的悬浮液，以及由泡腾颗粒重构的泡腾制剂。
适用于制备用于口服施用的单位剂型的药物可接受的载体是本领域众所周知的。口服组合物包括液体溶液、乳液、混悬液等。适用于制备此类组合物的药物可接受的载体是本领域众所周知的。用于糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂的典型的载体成分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于混悬液，典型的混悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄芪胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨酸酯80；以及典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物可以还含有一种或多种组分，例如以上公开的甜味剂、调味剂和着色剂。
本文描述的组合物可以任选地包含其他药物活性成分。
配置用于局部眼用配置的液体组合物，使得其可以局部施用于眼睛。可以尽可能地使舒适度最大化，尽管有时制剂考虑(例如药物稳定性)可能需要低于最佳舒适度。在不能使舒适度最大化的情况下，可以配制液体，使得患者可以忍受所述液体用于局部眼用。另外，眼部上可接受的液体可以包装成单次使用，或者含有防腐剂以防止多次使用时的污染。
对于眼部应用，通常使用生理盐水溶液作为主要溶媒来制备溶液或药物。眼用溶液可以优选地用适当的缓冲体系保持在舒适的pH下。制剂可以还含有常规的药物可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可用于本文公开的药物组合物中的防腐剂包括但不限于，苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。可用的表面活性剂是例如吐温80。同样地，可以在本文公开的眼部制剂中使用各种可用的溶媒。这些溶媒包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。
可以根据需要或方便地加入张力调节剂。它们包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油，或任何其他合适的眼部上可接受的张度调节剂。
可以使用各种缓冲剂和用于调节pH的方法，只要得到的制剂是眼部上可接受的。对于许多组合物，pH将在4与9之间。因此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。根据需要，可以使用酸或碱来调节这些制剂的pH。
眼部上可接受的抗氧化剂包括但不限于，焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。
可以包含在眼部制剂中的其他赋形剂组分是螯合剂。可用的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠，尽管其他螯合剂也可以代替使用或与其结合使用。
对于局部使用，使用含有本文公开的组合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液或混悬剂等。局部制剂通常可以由药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂体系和润肤剂组成。
对于静脉内或肌肉内施用，本文描述的组合物可以溶解或分散在药物可接受的稀释剂中，例如盐水或右旋糖溶液。可以包含合适的赋形剂以实现期望的pH，包括但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。因此，可以根据需要使用包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液的缓冲液来调节这些制剂的pH。抗氧化剂赋形剂可以包括亚硫酸氢钠、丙酮合亚硫酸氢钠、甲醛钠、次硫酸盐、硫脲和乙二胺四乙酸二钠。在最终的静脉内组合物中发现的合适的赋形剂的其他非限制性实例可以包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物(例如右旋糖、甘露醇和右旋糖酐)。其他可接受的赋形剂描述于Powell等人，Compendium of Excipients for Parenteral Formulations,PDA JPharm Sci and Tech 1998,52238-311和Nema等人,Excipients and Their Role inApproved Injectable Products:Current Usage and Future Directions,PDA J PharmSci and Tech 2011,65287-332，二者通过援引整体并入本文。还可以包含抗微生物剂以实现抑制细菌或抑制真菌的溶液，包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。
用于静脉内或肌内施用的组合物可以以一种或多种固体的形式提供给护理人员，所述固体在施用之前不久用合适的稀释剂(例如无菌水、盐水或右旋糖)在水中重构。在其他实施方案中，组合物以准备好肠胃外施用的溶液提供。在其他实施方案中，组合物以在施用前进一步稀释的溶液提供。在包括施用本文描述的组合物和另一种试剂的组合的实施方案中，所述组合可以作为混合物提供给护理人员，或者护理人员可以在施用之前将两种试剂混合，或者可以将两种试剂分开地施用。
本文描述的活性组合物的实际剂量取决于具体的组合物，以及取决于待治疗的病况；合适剂量的选择完全在熟练的技术人员的知识范围内。在实施方案中，日剂量可以是约0.25mg/kg体重至约120mg/kg体重或更高，约0.5mg/kg或更小至约100mg/kg，约1.0mg/kg体重至约80mg/kg体重，或约1.5mg/kg体重至约75mg/kg体重。因此，用于对70kg人施用，剂量范围将是约17mg/每天至约8000mg/每天，约35mg/每天或更小至约7000mg/每天或更多，约70mg/每天至约6000mg/每天，约100mg/每天至约5000mg/每天，或约200mg/每天至约3000mg/每天。
在一些实施方案中,本文描述的组合物可以以15-分钟静脉内输注形式施用。在一些实施方案中,本文描述的组合物可以以5分钟至约30分钟静脉内输注形式施用。本文描述的组合物可以作为单次或重复的剂量给予。
在一些实施方案中，组合物可以通过皮下输注施用。在一些实施方案中，本文描述的组合物可以通过皮下输注与
Figure BDA0002354082440000251
重构剂组合施用。
在一些实施方案中，对于体重50kg或更大的成人和青少年患者，本文描述的活性组合物的剂量可以是每隔6小时1000mg或每隔四小时650mg至每天最大4000mg。在一些实施方案中，对于体重50kg或更大的成人和青少年患者，本文描述的活性组合物的剂量可以是每隔6小时约500mg至1500mg或每隔四小时约300mg至约1000mg。在一些实施方案中，对于体重50kg或更大的成人和青少年患者，每天最大剂量可以是约2000mg至约6000mg。
在一些实施方案中，对于体重低于50kg的成人和青少年患者，本文描述的活性组合物的剂量可以是每隔6小时15mg/kg，或每隔四小时12.5mg/kg至每天最大75mg/kg。在一些实施方案中，对于体重低于50kg的成人和青少年患者，本文描述的活性组合物的剂量可以是每隔6小时约10mg/kg至约20mg/kg或每隔四小时8mg/kg至约15mg/kg。在一些实施方案中，对于体重低于50kg的成人和青少年患者，每天最大剂量可以是约50mg/kg至约100mg/kg。
在一些实施方案中，对于2岁至12岁的儿童，本文描述的活性组合物的剂量可以是每隔6小时15mg/kg，或每隔四小时12.5mg/kg至每天最大75mg/kg。在一些实施方案中，对于2岁至12岁的儿童，本文描述的活性组合物的剂量可以是每隔6小时约10mg/kg至约20mg/kg或每隔四小时8mg/kg至约15mg/kg。在一些实施方案中，对于2岁至12岁的儿童，每天最大剂量可以是约50mg/kg至约100mg/kg。
在一些实施方案中，最大剂量间隔可以是4小时。在一些实施方案中，最大剂量间隔可以是约1小时至8小时。在一些实施方案中，最大剂量间隔可以是1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时或8小时。
制备方法
一些实施方案涉及制备白消安组合物的方法，包括：
使白消安与有机溶剂组合以提供澄清的溶液；
使所述澄清的溶液与环糊精组合以提供第一混合物；
从所述第一混合物中去除所述溶剂以提供第二混合物；以及
冷冻干燥所述第二混合物以提供所述白消安组合物。
可以使用各种溶剂以初始地溶解白消安。在一些实施方案中，有机溶剂选自二甲基乙酰胺、聚乙二醇、丙酮及其任意组合。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是二甲基乙酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲基亚砜。在一些实施方案中，溶剂是聚乙二醇。在一些实施方案中，溶剂是二甲基乙酰胺和聚乙二醇。在一些实施方案中，有机溶剂不是二甲基乙酰胺。在一些实施方案中，有机溶剂不是聚乙二醇。
一些实施方案涉及制备白消安组合物的方法，包括：
使白消安与有机溶剂组合以提供澄清的溶液，其中所述有机溶剂选自二甲基乙酰胺、丙酮及其任意组合物；
使所述澄清的溶液与环糊精组合以提供第一混合物；以及
干燥所述第一混合物以提供所述白消安组合物。
一些实施方案涉及制备白消安组合物的方法，包括：
使白消安与丙酮组合以提供澄清的溶液；
使所述澄清的溶液与环糊精组合以提供第一混合物；以及
干燥所述第一混合物以提供所述白消安组合物。
在一些实施方案中，去除有机溶剂包括通过旋转蒸发器去除有机溶剂。在一些实施方案中，干燥第一混合物进一步包括冻干。在一些实施方案中，干燥第一混合物进一步包括冷冻干燥。
在一些实施方案中，使环糊精与澄清的白消安溶液组合包括使澄清的白消安溶液与环糊精溶液组合。在一些实施方案中，将环糊精溶液加入澄清的白消安溶液中。在一些实施方案中，环糊精溶液是环糊精水溶液。
在一些实施方案中，本文描述的方法包括使白消安组合物与肠胃外可接受的溶剂组合以形成白消安浓缩物。
在一些实施方案中，本文描述的方法包括用药物可接受的稀释剂稀释白消安浓缩物。
在一些实施方案中，肠胃外可接受的溶剂选自水、盐水、环糊精溶液及其任意组合。在一些实施方案中，肠胃外可接受的溶剂选自水、盐水、环糊精溶液及其任何组合。在一些实施方案中，肠胃外可接受的溶剂是糖溶液，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。在一些实施方案中，肠胃外可接受的溶剂是环糊精溶液，并且环糊精可以是本文描述的任何环糊精，包括表A至表D中列出的任何环糊精或环糊精衍生物。
在一些实施方案中，药物可接受的稀释剂选自水、盐水、环糊精溶液及其任意组合。在一些实施方案中，药物可接受的稀释剂是糖溶液，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。在一些实施方案中，药物可接受的稀释剂是环糊精溶液，并且环糊精可以是本文描述的任何环糊精，包括表A至表D中列出的任何环糊精或环糊精衍生物。
在一些实施方案中，第二混合物是澄清溶液。
在一些实施方案中，肠胃外可接受的溶剂是环糊精溶液。在一些实施方案中，肠胃外可接受的溶剂是磺丁基醚环糊精溶液。在一些实施方案中，环糊精溶液具有大于约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg/ml的浓度。在一些实施方案中，环糊精溶液具有小于约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg/ml的浓度。在一些实施方案中，环糊精(例如，磺丁基醚环糊精)溶液具有可以为约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg/ml中的任何下限至约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg/ml中的任何上限的浓度，并且涵盖所述上限与所述下限之间的任何子集。以上列出的下限中的一些大于列出的上限中的一些，本领域技术人员应该认识到，选择的子集应该需要选择超出选择的下限的上限。例如，在一些实施方案中，环糊精(例如，磺丁基醚环糊精)溶液具有约10至500mg/ml、约50至约300mg/ml、约80至约200mg/ml，或约100至150mg/ml的浓度。
一些实施方案涉及使白消安与磺烷基醚环糊精组合的方法。
治疗方法
一些实施方案涉及治疗方法，包括重构本文描述的药物组合物；以及将重构的药物组合物施用至有需要的个体。
在一些实施方案中，重构包括将肠胃外可接受的溶剂加入药物组合物中。在一些实施方案中，重组包括将药物可接受的稀释剂加入药物组合物中。在一些实施方案中，肠胃外可接受的溶剂或药物可接受的稀释剂选自水、盐水、环糊精溶液及其任意组合。在一些实施方案中，肠胃外可接受的溶剂或药物可接受的稀释剂是糖溶液，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。在一些实施方案中，肠胃外可接受的溶剂或药物可接受的稀释剂是环糊精溶液，并且环糊精可以是本文描述的任何环糊精，包括表A至表D中列出的任何环糊精或环糊精衍生物。
当本文描述的药物组合物用于治疗各种疾病时，它可以实现比其他含有白消安的市售组合物更好的药物耐受性、更高的药物暴露、更长的治疗持续时间、灵活的处理以及改善的稳定性。
一些实施方案涉及调理用于造血干细胞移植的个体的方法，包括将本文描述的组合物施用至有需要的个体。
一些实施方案涉及调理用于骨髓移植的个体的方法，包括将本文描述的组合物施用至有需要的个体。该方法可以进一步包括向个体施用免疫抑制剂和/或施用额外的剂量或多个剂量的T细胞耗尽的骨髓细胞的额外的步骤或多个步骤。如本文描述，前述方法也可用于治疗个体中血红蛋白病和/或抑制器官或组织移植的排斥。
一些实施方案涉及治疗白血病、淋巴瘤和骨髓增生性病症的方法，包括将本文描述的组合物施用至有需要的个体。通过施用本文描述的基于白消安的组合物可以从体内根除癌细胞。本文描述的白消安组合物和制备其的方法代表了用于施用更高剂量的此类疗法同时降低了与施用的治疗相关的有毒溶剂的风险的新的并且更有效的工具。
在一些实施方案中，组合物是静脉内或肌内施用。在一些实施方案中，组合物或其稀释物以静脉内输注形式施用。在一些实施方案中，组合物或其稀释物以静脉内推注(push)或注推(bolus)形式施用。
在一些实施方案中，白消安的成人剂量的量是每kg体重约0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2或1.4mg。在一些实施方案中，成人剂量的量是每kg体重大于约0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2或1.4mg。在一些实施方案中，成人剂量的量是每kg体重小于约0.8、1、1.2、1.4、1.6、1.8或2mg。在一些实施方案中，白消安的成人剂量的量是每kg体重在约0.2至2.0mg，约0.4至约1.5mg，或约0.6至约1mg的范围内。在一些实施方案中，经由中心静脉导管静脉内以两小时输注形式每隔六小时施用白消安组合物连续四天，总共16个剂量。
用于静脉内施用的试剂盒
一些实施方案包括包含环糊精(例如，磺烷基醚环糊精)和白消安的试剂盒。一些实施方案包括包含环糊精(例如，磺烷基醚环糊精)和白消安的试剂盒，其中至少大部分的白消安与环糊精复合。一些实施方案包括试剂盒，所述试剂盒包含1)环糊精(例如，磺烷基醚环糊精)和白消安，其中至少大部分的白消安与环糊精复合；以及2)用于重构白消安组合物的药物可接受的溶剂或稀释剂。在一些实施方案中，试剂盒用于肠胃外施用。在一些实施方案中，试剂盒用于静脉内施用。
在一些实施方案中，在第一无菌容器中提供白消安和环糊精，其中大部分的白消安与环糊精复合。在一些实施方案中，在第二无菌容器中提供用于重构白消安溶液的药物可接受的溶剂。在一些实施方案中，药物可接受的溶剂是在分开的容器中提供的环糊精水溶液。在用于重构的固体的情况下，首先使用本文描述的方法制备含有白消安和环糊精的组合物，并且然后将其冻干成粉末以被加入容器中。在一些实施方案中，固体是无菌结晶产物。在其他实施方案中，固体是冻干物。有助于冻干的试剂的非限制性实例包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物(例如右旋糖、甘露醇和右旋糖酐)。一个实施方案包括非无菌固体，其在引入容器之前或之后被辐射。
在液体的情况下，本文描述的白消安组合物可以溶解或分散在稀释剂或药物可接受的溶剂中，准备施用。在另一个实施方案中，可以在施用前进一步稀释该溶液或分散液。一些实施方案包括提供在IV袋中的液体。液体可以冷冻以改善稳定性。
在一个实施方案中，容器包括其他成分，例如pH调节剂、增溶剂或分散剂。pH调节剂的非限制性实例包括NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。
在可替代的实施方案中，可以在单个无菌容器中提供用于重构的白消安组合物和环糊精。在一些实施方案中，可以在分开的容器中提供用于重构的白消安组合物和环糊精。每一个容器可以包含固体、溶液或分散液。在此类实施方案中，可以在单个包装中提供或者可以分别地提供两个容器。在一个实施方案中，本文描述的组合物作为固体提供，同时肠胃外可接受的溶剂(例如，水、盐水和环糊精溶液)作为准备用于重构的溶液提供。在一个实施方案中，本文描述的组合物作为固体提供，同时肠胃外可接受的试剂(例如，环糊精)首先作为准备用于重构的固体提供。在一个此类实施方案中，本文描述的肠胃外可接受的试剂的溶液用作肠胃外可接受试剂稀释剂以重构其他固体组合物。
实施例
实施例1.启用
Figure BDA0002354082440000317
(/>
Figure BDA0002354082440000318
-enabled)的白消安相溶解度数据
研究了白消安在磺丁基醚-β-环糊精
Figure BDA0002354082440000311
溶液中的相溶解度，并且结果示于图1。将白消安加入到各种/>
Figure BDA0002354082440000312
溶液中，并且在室温下达到平衡后，用HPLC测量混合物，以确定溶解在溶液中的白消安的量。还应该注意，白消安溶液(在200mg/ml
Figure BDA0002354082440000313
溶液中1mg/ml白消安和在400mg/ml/>
Figure BDA0002354082440000314
溶液中2mg/ml白消安)显示出在将溶液保持在环境温度下3天后大于90％的稳定性。
实施例2.启用
Figure BDA0002354082440000319
的白消安制剂
通过首先将白消安溶解在有机溶剂(例如，丙酮)中，并且然后将使与
Figure BDA0002354082440000315
水溶液组合来制备白消安制剂。然后将混合物加入到旋转蒸发器中以去除有机溶剂。在去除丙酮溶剂后，溶液保持澄清。然后将溶液冻干以去除所有水并且产生冷冻干燥的启用
Figure BDA0002354082440000316
的白消安粉末。在一个冷冻干燥的样品中，白消安与Captisol的重量比例达到4:170，意味着白消安浓度是约40mg并且/>
Figure BDA0002354082440000321
溶液是约1.7g。此后，重构冻干的白消安制剂并且用/>
Figure BDA0002354082440000322
溶液(100-150mg/ml)稀释以达到输注浓度。在一个重构的样品中，白消安粉末快速地溶解以形成具有约0.5mg/ml至2mg/ml的白消安浓度的澄清的溶液。应该注意，在重构步骤期间，当与直接使白消安与/>
Figure BDA0002354082440000323
溶液组合的方法比较，5mg/ml溶解的白消安溶液实现了更低的/>
Figure BDA0002354082440000324
负载量。
实施例3.启用
Figure BDA00023540824400003218
的白消安制剂的稳定性
研究了几种白消安溶液随时间的稳定性，并且图2显示了三种白消安组合物的沉淀量。使用冷冻干燥/冻干白消安
Figure BDA0002354082440000325
溶液，然后用/>
Figure BDA0002354082440000326
溶液重构冻干的混合物来制备第一白消安组合物；通过使白消安与/>
Figure BDA0002354082440000327
在氯化钠溶液中组合来制备第二白消安组合物；并且第三白消安组合物是/>
Figure BDA0002354082440000328
(白舒非)(OtsukaPharmaceutical；Tokyo，Japan：每个小瓶的BUSULFEX含有60mg(6mg/mL)的白消安，并且白消安溶解在N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(3.3mL)和聚乙二醇400,NF(6.7mL)中)样品溶液。稳定性数据显示，第一启用/>
Figure BDA0002354082440000329
的白消安组合物和第二启用/>
Figure BDA00023540824400003210
的白消安组合物比/>
Figure BDA00023540824400003211
样品具有更少的沉淀物；并且在第一白消安制剂中比第二白消安制剂中甚至更加延迟白消安的沉淀。第一白消安组合物和第二白消安组合物二者显示出比
Figure BDA00023540824400003212
样品更好的稳定性，其中通过冷冻干燥，然后用额外的/>
Figure BDA00023540824400003213
重构制备的第一白消安组合物显示出最高的稳定性。
实施例4.启用
Figure BDA00023540824400003217
的白消安制剂的测试
在三种不同温度下，在几种制剂中研究了白消安的稳定性。使用冷冻干燥/冻干白消安粉末(其含有60mg的白消安和5.25g的
Figure BDA00023540824400003214
)，然后用/>
Figure BDA00023540824400003215
溶液重构冻干的混合物来制备第一白消安制剂。使用冷冻干燥/冻干白消安粉末(其含有60mg的白消安和5.25g的/>
Figure BDA00023540824400003216
)，然后用盐水稀释剂重构冻干的混合物来制备第二白消安制剂。第三白消安组合物是使用0.9％的盐水重构以形成0.55mg/ml的最终浓度的白消安的
Figure BDA0002354082440000331
(Pierre Fabre Oncologie，Boulogne，France)。用于制备的容器是PP注射器(Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)。将样品溶液等分到较小的容器中，以便在整个评估期间，溶液保持在限定的存储条件下。对于每一个储存温度，对样品加工并且通过HPLC-UV分析。通过在281nm处的吸光度检测白消安。在等度(isocratic)模式中，由乙腈(ACN)、H2O和三氟乙酸(TFA)(比例：650/350/1，v/v/v)组成的流动相以2mL/min的流速运行通过系统。在时间零(T0)，活性物质的起始浓度(C0)是100％。因此，基于C0确定每一个分析时间的含量。
图3A显示了第一白消安制剂在2-8℃、25℃和40℃以及第三白消安制剂在2-8℃(RF)和25℃的稳定性；以及图3B显示了第二白消安制剂在2-8℃(RF)、25℃和40℃以及第三白消安制剂在2-8℃(RF)和25℃的稳定性。图3A和图3B二者中的稳定性数据显示包含使用
Figure BDA0002354082440000332
溶液和盐水溶液重构的组合物的启用/>
Figure BDA0002354082440000333
的白消安组合物比不含有任何/>
Figure BDA0002354082440000334
的/>
Figure BDA0002354082440000335
样品更稳定。
实施例5.启用
Figure BDA00023540824400003313
的白消安制剂的测试
患者接受了0.8mg/ml的启用
Figure BDA0002354082440000336
的白消安和IV/>
Figure BDA0002354082440000337
(OtsukaPharmaceutical；Tokyo，Japan：每个小瓶的BUSULFEX含有60mg(6mg/mL)的白消安，并且白消安溶解在N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(3.3mL)和聚乙二醇400,NF(6.7mL)中)的测试剂量，其中两种药物产品在充分冲洗后交替。研究了启用/>
Figure BDA0002354082440000338
的白消安的PK并且与测试剂量的IV/>
Figure BDA0002354082440000339
比较。还研究了高剂量启用/>
Figure BDA00023540824400003310
的白消安的稳定性和耐受性，并且与IV/>
Figure BDA00023540824400003311
样品比较。
实施例6.计量方案研究
患有化学敏感的复发性或原发性-难治性淋巴瘤经历首次自体造血干细胞移植的患者在第-14天与第-11天之间的一天通过IV以2小时持续输注给予形式接受了测试剂量的启用
Figure BDA00023540824400003312
的白消安(0.8mg/kg)。白消安暴露量确定为使用六个全血样品，在输注结束后按限定的间隔获得的浓度-时间曲线(AUC)下的面积。根据测试PK，计算剩余的白消安剂量以达到20,000μM〃min的总AUC。在第-8天以3小时输注形式给予所述剂量的四分之一，在此期间进行第二次PK分析。在第-7天、第-6天和第-5天施用相同的日Bu剂量，除非第-8天的PK结果显示总AUC超出目标±20％。如果第二次PK结果预测总AUC将小于16000μM〃min或大于24000μM〃min，则修改在第-6天和第-5天的白消安输注。在第-4天施用依托泊苷1.4g/m2，4小时输注，然后在第-3天和第-2天施用环磷酰胺2.5g/m2/天。
在施用测试剂量后(测试PK)和在第-8天(验证性(confirmatory)PK)抽取六个连续血样。使用WinNonlin软件测量白消安的浓度，以测定作为AUC的白消安暴露量，并且推荐个性化PK指导剂量。调理方案期间靶标日AUC计算为(20000μM〃min–测试PK AUC)/4。调理方案日剂量计算为(测试PK剂量/测试PK AUC)*目标日AUC。

Claims (27)

1.药物组合物，所述药物组合物为固体，所述固体包含：
白消安；以及
环糊精；其中在所述组合物中的至少90％的所述白消安与所述环糊精复合；
其中所述环糊精是式1的化合物或其混合物、或者其药物可接受的盐：
Figure FDA0004179487880000011
其中：
p是4、5或6；
每一个R1独立地是-OH或-O-(C1-C8亚烷基)-SO3T，以及
T是氢或药物可接受的阳离子，
条件是至少一个R1是-O-(C1-C8亚烷基)-SO3T；
其中环糊精与白消安的摩尔比小于12。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中环糊精与白消安的摩尔比为3至10。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中环糊精与白消安的摩尔比小于9。
4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中环糊精与白消安的摩尔比小于5。
5.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物具有小于20％的含水量。
6.重构的溶液，通过将药物可接受的溶剂加入权利要求1至5中任一项所述的组合物中获得所述重构的溶液，其中所述白消安浓度为0.3mg/ml至4mg/ml；
其中所述药物可接受的溶剂是盐水或环糊精溶液，其中所述环糊精溶液是磺丁基醚-β-环糊精溶液。
7.药物组合物，所述药物组合物为澄清的水溶液，所述水溶液包含：
白消安，其中白消安的浓度为0.3mg/ml至4mg/ml；以及
环糊精，其中环糊精与白消安的摩尔比小于12；
其中在所述组合物中的至少90％的所述白消安与所述环糊精复合；
其中所述环糊精是式1的化合物或其混合物、或者其药物可接受的盐：
Figure FDA0004179487880000021
其中：
p是4、5或6；
每一个R1独立地是-OH或-O-(C1-C8亚烷基)-SO3T，以及
T是氢或药物可接受的阳离子，
条件是至少一个R1是-O-(C1-C8亚烷基)-SO3T。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中环糊精与白消安的摩尔比小于10。
9.如权利要求7或8所述的药物组合物，其中白消安的浓度为0.5mg/ml至2mg/ml。
10.如权利要求7或8所述的药物组合物，其中白消安的浓度为0.55mg/ml。
11.如权利要求7或8所述的药物组合物，其中所述组合物中的至少50％的所述白消安与磺烷基醚环糊精复合。
12.如权利要求1或7所述的药物组合物，其中至少一个R1是-OCH2CH2CH2CH2SO3T或-OCH2CH2CH2SO3T。
13.如权利要求1或7所述的药物组合物，其中T独立地是氢或钠。
14.如权利要求1或7所述的药物组合物，其中p是5。
15.如权利要求1或7所述的药物组合物，包含小于30％(w/w)的二甲基乙酰胺。
16.无菌容器，包含权利要求1至5和7至15中任一项所述的组合物。
17.制备白消安组合物的方法，包括：
使白消安与有机溶剂组合以提供澄清的溶液；
使所述澄清的溶液与环糊精组合以提供第一混合物；
从所述第一混合物中去除所述有机溶剂以提供第二混合物；以及
干燥所述第二混合物以提供所述白消安组合物，
其中所述环糊精与所述白消安的摩尔比小于12；
其中在所述组合物中的至少90％的所述白消安与所述环糊精复合；
其中所述环糊精是式1的化合物或其混合物、或者其药物可接受的盐：
Figure FDA0004179487880000041
其中：
p是4、5或6；
每一个R1独立地是-OH或-O-(C1-C8亚烷基)-SO3T，以及
T是氢或药物可接受的阳离子，
条件是至少一个R1是-O-(C1-C8亚烷基)-SO3T。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述有机溶剂选自二甲基乙酰胺、丙酮及其任意组合。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述有机溶剂是丙酮。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述有机溶剂是二甲基乙酰胺。
21.如权利要求17所述的方法，其中通过蒸发去除所述有机溶剂。
22.如权利要求17或18所述的方法，其中干燥所述第二混合物包括冻干。
23.如权利要求17或18所述的方法，其中使所述澄清的溶液与环糊精组合包括使所述澄清的溶液与环糊精溶液组合。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述环糊精溶液是水溶液。
25.如权利要求17或18所述的方法，进一步包括使所述白消安组合物与肠胃外可接受的溶剂组合。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述肠胃外可接受的溶剂选自水、盐水、环糊精溶液及其任意组合。
27.权利要求1至5和7至15中任一项所述的药物组合物或权利要求6所述的重构的溶液在制备用于治疗白血病、淋巴瘤和骨髓增生性病症的药物中的用途。
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