CN110621981A - 通过照射巩膜来分析受试者体内物质水平的非侵入式光学传感器 - Google Patents

通过照射巩膜来分析受试者体内物质水平的非侵入式光学传感器 Download PDF

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Abstract

通过照射巩膜来分析受试者体内物质水平的非侵入式光学传感器可包括至少一个光源、至少一个检测器和一个处理器。至少一个光源可引导入射光以照射受试者眼睛的巩膜区域。在入射光的作用下，至少一个检测器可接收来自巩膜或来自眼睛内部巩膜近端被照区域的光。处理器可配置为计算从至少一个检测器接收到的光的强度与参考值的比值，并根据计算出的比值评估受试者体内的物质水平。特别的，此传感器可以用来检测胆红素，并可以检测胆红素的浓度水平用于一种新的诊断黄疸病的方法。

Description

通过照射巩膜来分析受试者体内物质水平的非侵入式光学传 感器
技术领域
本发明总体上涉及一种非侵入式光学传感器，更具体地说，一种通过照射受试者巩膜来分析受试者体内物质水平的方法和装置。该非侵入式光学传感器及方法可以应用于人类和动物的(床旁检测)诊断和诊疗，以及分析药物和候选药物的药物释放、药代动力学和药效学特性。
背景技术
黄疸是一种由肝功能障碍引起的医学病症，肝脏无法从体内清除胆红素。胆红素的积累会导致受试者体内的胆红素含量过高，进而导致皮肤、牙龈和巩膜发黄。如果不加以治疗，导致黄疸的医学功能障碍可能对成人致命，和/或可能对新生儿造成脑损伤。可通过侵入性血液测试来检测受试者血液中的胆红素水平，从而在婴儿新生儿护理期间或成人对受试者进行黄疸筛查。
黄疸也可以通过非侵入式方法通过视觉方法或使用设备分析受试者的皮肤颜色来进行检测。通过视觉方法进行的分析是定性的，并取决于卫生专业人员的技能。使用仪器分析可以通过反射光度测定或成像来进行。经皮黄疸测试仪通常使用反射光度法，通常在额头上使用以测量胆红素水平。对受试者的身体进行成像，对图像进行像素化处理，并进行计数，例如，图像中黄色像素的数量可以用来确定黄疸的程度。
所有非侵入式方法的问题在于，分析或成像皮肤的颜色会受到受试者皮肤色素沉着(如黑色素)的影响，而这可能会影响对黄疸程度的测定。
因此，需要一种不受受试者的不同皮肤色素沉着影响的更准确的非侵入式方法，以准确诊断受试者的黄疸。
发明内容
本发明提供了一种用于解决由皮肤色素沉着和皮肤下脂肪组织引起的经皮黄疸测试仪不准确这一问题的方法。本发明对受试者巩膜进行分析，而不是在皮肤上进行测量来分析黄疸。有利的是，这样的测量不受皮肤色素沉着和脂肪组织的影响，并提供更准确的测量结果。
因此，根据本发明的一些实施例，提供了一种用于通过照射巩膜来分析受试者体内物质水平的非侵入式光学传感器装置，该光学传感器可包括至少一个光源、至少一个检测器以及一个处理器。至少一个光源可引导入射光以照射受试者眼睛的巩膜区域。在入射光的作用下，至少一个检测器可接收来自巩膜或来自眼睛内部巩膜近端被照区域的光。处理器可配置为计算从至少一个检测器接收的光的强度与参考值的比值，并根据计算出的比值分析受试者体内的物质水平。
此外，根据本发明的一些实施例，所接收到的光可能包括来自巩膜或眼睛内部巩膜近端被照区域的反射光、散射光、荧光，或混合光。
此外，根据本发明的一些实施例，所接收的光可以包括由来自巩膜或眼睛内部巩膜近端被照区域的的入射光激发的组织或荧光化学实体的荧光所发出的光。
此外，根据本发明的一些实施例，物质的水平可以是受试者的血液中该物质的水平。
此外，根据本发明的一些实施例，光学传感器装置可包括用于将入射光聚焦到巩膜区域的光学元件。
此外，根据本发明的一些实施例，光学元件可配置为将入射光自动聚焦到巩膜区域。
此外，根据本发明的一些实施例，光学传感器装置可包括用于将数据中继到远程通信装置的通信模块。
此外，根据本发明的一些实施例，通信模块可包括蓝牙模块或无线保真(WiFi)模块。
此外，根据本发明的一些实施例，处理器位于远程移动设备上，可配置为使用中继数据以计算远程通信设备上的比值。
此外，根据本发明的一些实施例，至少一个光源可选自由氙气闪光灯、发光二极管、激光二极管和带带通滤波器的多色光源所组成的组合。
此外，根据本发明的一些实施例，至少一个检测器可选自由光电二极管，光电倍增管，光敏电阻，电荷耦合装置(CCD)传感器,互补金属氧化物半导体(CMOS)传感器、荧光检测器、滤波光电二极管、光谱仪和相机所组成的组合。
此外，根据本发明的一些实施例，至少一个光源发出脉冲光。
此外，根据本发明的一些实施例，至少一个光源发射脉冲光以实现时间分辨荧光的方法。
使用短光脉冲来激发荧光团，并通过至少一个检测器来探测衰减的荧光发射。
此外，根据本发明的一些实施例，物质的水平可包括血液中胆红素的浓度水平。
此外，根据本发明的一些实施例，指向巩膜区域以分析胆红素浓度水平的入射光可包括来自至少一个光源的光，其光学波长范围为400nm到500nm。为了参考和规范化信号以分析胆红素浓度水平，指向巩膜区域的其他入射光可包括来自至少一个光源的光，其光学波长范围为400nm至500nm。至少一个检测器中接收到的光可包括所述范围内的来自眼睛的反射光和散射光。
此外，根据本发明的一些实施例，用于分析胆红素浓度水平的入射光可包括来自至少一个光源的光，其光学波长范围为380nm至500nm。为了参考和规范化信号以分析胆红素浓度水平，指向巩膜区域的其他入射光可包括来自至少一个光源的光，该光的光学学波长范围为380nm至500nm。至少一个检测器中接收的光可包括从眼睛发出的高于500nm的荧光。
此外，根据本发明的一些实施例，处理器可以被设置在检测胆红素超过特定的阈值时来判断一个个体患有黄疸。
此外，根据本发明的一些实施例，指向巩膜区域以分析物质浓度水平的入射光可为250nm的紫外线至800nm的近红外光，并且在至少一个检测器中接收到的光可包括从眼睛发出的范围为350nm到1000nm的荧光。
可以用从飞秒到秒的脉冲长度的光脉冲来控制进入眼睛的光量。
此外，根据本发明的一些实施例，该非侵入式光学传感器和方法可用于人类和动物的(床旁检测)诊断和诊疗。
此外，根据本发明的一些实施例，指向巩膜区域和其他区域(如虹膜和瞳孔)的入射光可用于分析一种药物或候选药物的药物释放、药代动力学和药效学特性，可包括来自至少一个光源的光，其在某种固有荧光药物(候选药物)的激发波长范围内，如：OsteoSense750/OsteoSense680(骨靶向)，或在荧光团结合药物的激发波长范围内(候选)，如：TrastuzumabAlexa750(肿瘤靶向)。
为参考和规范化，指向巩膜区域的其它入射光可包括来自至少一种光源的光，该光的光学波长超出上述范围。
此外，根据本发明的一些实施例，上述方法不仅限于分析血液中的药物(候选)水平，还适用于玻璃体内药物释放和经巩膜药物释放，通过测量荧光强度来分析眼睛中的药物(候选)水平。
根据本发明的一些实施例，还进一步提供了一种通过用非侵入式光学传感器装置照射巩膜来分析受试者血液中的物质水平的方法，该方法可包括引导来自至少一个光源的入射光以照射受试者眼睛的巩膜区域。在入射光的作用下，至少一个检测器中的光可以从巩膜或眼睛内部巩膜近端被照区域接收到。可以计算从至少一个检测器接收的光的强度与参考值的比值。受试者血液中物质的水平可以根据计算出的比值计算出来。
附图说明
以下附图显示了本发明的一些非限制性示例性实施例或特征。
在附图中：
根据本发明的一些实施例，图1A显示了光学传感器装置的第一个实施例；
根据本发明的一些实施例，图1B显示了光学传感器装置的第二个实施例；
根据本发明的一些实施例，图2A显示了眼睛的前视图；
根据本发明的一些实施例，图2B显示了眼睛的顶部截面图；
根据本发明的一些实施例，图3显示了光学模块；
根据本发明的一些实施例，图4显示了光学传感器装置的框图；
图5显示了在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中胆红素的吸收光谱；
根据本发明的一些实施例，图6显示了不同胆红素浓度水平的猪巩膜光谱；
根据本发明的一些实施例，图7A显示反射入射光强度与胆红素浓度水平的第一比值；
根据本发明的一些实施例，图7B显示了反射入射光强度与胆红素浓度水平的第二比值；
根据本发明的一些实施例，图8显示了胆红素的标准化吸收和散发光谱图，图9显示了用于巩膜的荧光发射测量的模数(ADC)转换器输出值与胆红素浓度水平的关系图。
通过具体参考附图，需要强调的是，所示的细节是作为示例并且出于对本公开的实施例的说明性讨论的目的。
就此而言，附图说明使得本领域技术人员对如何实践本说明的实施例非常明白。
出现在一个或多个附图中的相同或重复或等效或相似的结构、元件或部件通常用相同的参考数字标记，可选择性地附加一个或多个字母来区分相似的实体或实体的变体，且不可重复标记和/或描述。对前面提到的元素的引用是隐含的，而不必进一步引用它们出现的附图或描述。
附图中所示的组件的尺寸和特征是为了方便或清晰显示表示而选择的，并不一定按真实的比例或视角显示。
为了方便或清晰起见，一些元件或结构不显示或只部分显示和/或从不同的视角或从不同角度显示。
具体实施方式
根据本发明的一些实施例在此提供的装置和方法，通过照射受试者眼睛的巩膜区域，能够非侵入性地确定受试者血液中的物质水平。
此处所述的光学传感器装置的实施例可响应照射巩膜，分析从巩膜或眼睛内部巩膜近端被照区域接收到的光的强度和光谱，以评估血液中物质的水平。
所提供的系统和方法通过确定受试者血液中胆红素水平的浓度，排除了以预定间隔获取经皮血液样本的需要，从而解决了非侵入式新生儿或儿童黄疸筛查的问题。巩膜的光学探测可提供一种更准确的黄疸评估方法，因为受试者的巩膜受其他色素的影响较小，例如：由种族引起的黑色素。
本发明所述实施例可克服脂肪组织的问题，该问题可导致对受试者血液中胆红素浓度水平的高估或低估。本发明所述实施例可提供对黄疸的早期检测，因为黄疸首先在巩膜上可见，随后在受试者皮肤上发生颜色变化。本发明所述实施例还可提供检测成人黄疸和动物黄疸的可能性。
成人黄疸可通过血液检测来测定。对于动物对象，由于其皮肤上的皮毛用于测量动物黄疸，因此无法将经皮胆红素测定仪应用于动物。
因此，本发明所述实施例不限于婴儿和儿童，还可以包括成人和/或动物(例如，任何活着的对象)。
此外,巩膜的光学探测可能不仅限于受试者体内的胆红素浓度水平的评估，还可以用于评估任何其他血液中的物质，如血红蛋白和/或血氧饱和度水平，受试者在药物治疗过程中服用的药物和/或体内存在的天然物质，如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、激素、维生素和/或合成物质，如药物、试剂、染料和蛋白质在眼睛中发生或形成的聚合体。
此外，本发明所述实施例还可应用于分析药物释放、药物的药代动力学和药效学性质以及血液中的候选药物水平，也适用于玻璃体内的药物释放和经巩膜的药物释放，通过测量荧光强度来分析眼睛中的药物(候选)水平。
根据本发明的一些实施例，图1A显示了光学传感器装置10A的第一个实施例。
根据本发明的一些实施例，图1B显示了光学传感器装置10B的第二个实施例。
光学传感器装置10A和10B可在下文中统称为光学传感器装置10。光学传感器装置10A可包括一个远端15，用于沿着光轴17指向和接收来自/至受试者眼睛20巩膜的光。
壳体12可基本上与光学传感器装置10A中的光轴17沿着相同的轴(例如，与图1A所示的示例性轴相同的y轴)进行定向。光学传感器装置10B可包括一个远端15，用于沿着光轴17指向和接收到来自/至受试者眼睛20巩膜的光。但是，壳体12可以基本上沿着垂直轴(例如，z轴作为图1B所示的示例性轴)定向，作为光学传感器装置10B中的光轴17(例如，y轴)。
X-Y-Z轴的显示仅仅是为了概念上的清晰，而并不作为对本发明实施例的限制。
光学传感器装置10可包括具有至少一个光源27和至少一个检测器30的光学模块25。光学模块25可以包括光学元件和/或光纤，以将来自至少一个光源27的入射光指向眼睛20的巩膜上，并在至少一个检测器30中接收来自眼睛20的光。
光学传感器装置10可以包括呈手持设备形式的壳体12。然而，壳体12可能是由诸如医疗工作者或医生操作的任何合适的形式和/或大小。光学传感器装置10可以进一步包括电源40，蓝牙模块35，开关37以及监视器屏幕或显示器47。在某些实施例中，光学传感器装置10可包括加速器。
显示器47可显示来自光学测量的胆红素水平。
在本发明的一些实施例中，蓝牙模块35可将光学测量结果数据从巩膜传送到包括显示器47在内的远程通信设备45上，以在移动应用上显示来自光学测量结果的胆红素水平。
在本发明的一些实施例中，光学传感器装置10可以以两种设备构成一个装置的方式附加到通信设备45上。这种附加可分开。
在本发明的某些实施例中，光学传感器装置10可包括自动对焦系统23。自动对焦系统可进一步包括一个接近传感器，以调节至眼睛20的距离。
根据本发明的一些实施例，图2A显示了眼睛20的俯视图。
图2A所示为巩膜50，眼睛20的虹膜56的每一侧的巩膜50的两个示例性区域55和57。
根据本发明的一些实施例，图2B显示了眼睛20的顶部横截面图。
光学传感器装置10可用于在巩膜50的区域55沿光轴17引导来自至少一个光源27的强度为II的入射光。
入射光可通过光学元件聚焦到巩膜50上宽度为W的55区。部分入射光可穿过巩膜50，进一步照射眼睛20内靠近巩膜50的被照射区域55的第二区域60。光学传感器装置10可引导入射光照射巩膜50上的任何合适的点，例如在虹膜56的另一侧的区域57，其仅在图2A中出于视觉清洗的目的而显示，而并不作为对本发明实施例的限制。
巩膜上的入射光可照射任何区域。在这种配置中，最少的入射光进入眼睛20。
自动对焦系统23可在没有任何辅助配件的情况下实现非接触测量。
从远端15到眼睛20的距离一般为1至20mm。可以获取距眼睛20约3至10毫米的光学测量值。自动对焦系统23可探测并动态调整到眼睛的距离L(例如，远端15到区域55的距离)。该自动对焦功能使得光学传感器装置10可保持到眼睛20的固定距离(如距离L)，以进行非接触和非侵入式测量。
因此，医护人员可以更安全地进行常规的黄疸筛查。
当远端15达到所需距离L时，光学传感器装置10中的电路系统可通过将入射光指向区域55的巩膜50上，触发光学模块25自动获取光学测量值。
在照射区域55的入射光作用下，光学传感器装置10可以在至少一个检测器30中接收强度为IR的光。所接收的光可以是来自区域55和/或附近(如第二区域60)的巩膜50的反射光和/或散射光和/或荧光，或来自由入射光激发的组织64的荧光发射，该入射光传播回光学传感器装置10并在至少一个检测器30中被探测。
根据本发明的一些实施例，图3显示了光学模块25。光学模块25可包括发光二极管(LED)76、检测器30和远端15附近的位于光学传感器装置10中光学探针77。
来自发光二极管(LED)76的光可通过各自的光纤75耦合到光学探针77，将光沿着光轴17指向眼睛20的区域55。
类似地，在导向光的作用下，光学探针77可从眼睛接收光，可通过光纤80耦合到检测器30。
光可从光源27指向巩膜50，接收到的光可以通过光学元件(如透镜和/或光纤)从巩膜50指向检测器30。
处理器70可接收来自检测器30的数据，如接收到的光的强度，并可处理数据以分析受试者血液中的胆红素浓度水平。
此外，处理器70可通过蓝牙模块将数据转发给远程通信设备45。远程通信设备45可在显示器上显示受试者血液中胆红素浓度水平。可在光学传感器装置10中或在远程通信设备45中或在两者中执行用于分析物质的数据的任何计算。
根据本发明的一些实施例，图4显示了光学传感器装置的框图。光学传感器装置10可包括光学模块25和控制器电路65。光学模块25可包括光源27、检测器30、由控制器105控制的自动对焦系统23和相机模块110。相机模块110可记录眼睛20的图像。该图像可用于将来自光源27的光的光轴17定位到巩膜50上。
该图像也可以用来识别受试者主体(如病人)。
控制器电路65可包括与存储器72耦合的处理器70、输入设备73、输出设备33(例如，图1A和1B中的显示器47)以及通信模块和接口(CMI)90。CMI 90可包括无线发射器和/或接收器，可选择蓝牙模块35或无线保真(Wi-Fi)模块92与远程通信设备45进行通信，如智能手机或平板设备CMI 90可与另一台计算机进行通信。
控制器电路65可包括模数转换器(A/D)95，用于将从检测器30输出的模拟信号转换为耦合到处理器70的数字信号。
控制器电路65可包括电源电路40，该电眼电路可由带电源开关87的电池85供电。
在一些实施例中，电池85可通过micro-USB电缆充电。另外，在一些实施例中，光学传感器模块10可由电源86(墙壁电源)供电。电源电路40可以将交流墙壁电源电压转换为内电压，为电池85充电，并针对移动性和/或便携性不太重要的应用为控制器电路65供电。
电源电路40可与处理器70耦合，驱动由处理器70控制的脉冲电路97。脉冲电路97的输出可用于驱动电路100的输入，驱动电路100的输出驱动光源27。光源27可产生被指向眼睛20的巩膜50的脉冲或连续波光信号。
远程通信设备45可包括处理器101、储存器103、通信模块和接口(CMI)104，以及输入/输出(I/O)设备，如触摸屏47。应用程序(APP)102可以由处理器101执行。APP 102可以使IOS(苹果)、Android或基于PC的应用。APP 102(如处理器101)可通过CMI 104处理从CMI90接收到的数据，通过数据计算胆红素浓度。
浓度可显示在屏幕、监视器、或远程通信设备45上。胆红素浓度可以以任何合适的单位显示，但通常是mg/dL。
在本发明的一些实施例中，数据可在被APP102处理后存储在储存器103中，APP102可允许在医生办公室和病房之间共享患者数据。
在远程通信设备45上运行的APP102可绕过台式或笔记本电脑。APP102的用户友好界面使数据共享和数据收集更为简便。
处理器70可包括一个或多个处理单元。处理器70可配置为按照存储在存储器72中的程序指令进行运行。处理器70可以通过使用非侵入式光学传感器装置10照射巩膜50来执行分析受试者血液中物质水平的应用程序。
处理器70可以与输出设备33的屏幕通信，以显示受试者血液中的物质水平。在另一个示例中，输出设备33可包括能够在实施例中产生视觉、听觉或触觉输出的打印机、显示面板、扬声器或其他设备，其中光学传感器装置10可外部耦合到外部计算机和/或外部I/O外围设备。
例如，在这些实施例中，处理器70可与输入设备73进行通信。例如，输入设备73可包括一个或多个键盘、按键或指向设备，使用户能够输入数据或指令来运行处理器70。光学传感器装置10可以由手持设备上的键盘操作，或集成到手持设备上。
光学传感器装置10可通过经由智能手机、平板设备或外部计算机远程控制的外部键盘进行操作。
处理器70可以与储存器72进行通信。储存器72可包括一个或多个易失性或非易失性储存设备。存储器72可以用来存储，例如，运行处理器70的程序指令，运行过程中使用的数据或参数，或处理器70的运行结果。
在操作中，处理器70和/或处理器101可以通过非侵入式光学传感器装置照射巩膜来执行分析受试者血液中物质水平的方法。可在光学传感器装置10上(如处理器70上)，或智能电话上(如远程通信设备45的处理器101上)，或在平板设备上，或计算机中中，或设备的任何组合上执行计算和/或算法。
在本发明的一些实施例中，至少一个检测器可测量环境光信号以在测量期间校正环境光线。通常，可以从测量强度中减去环境光强度。
在本发明的一些实施例中，通常可以获取一个以上的读数来分析胆红素水平。如果读数彼此之间的偏差大于两次测量之间可接受误差的预定值，光学传感器装置10可向输出设备33的用户发出警告，例如，重复此过程。
至少一个光源可包括氙气闪光灯。至少一个光源可包括工作波长为446nm、486nm、502nm和531nm的不同单波长的发光二极管(LED)。波长变化可为规定波长的+/-20nm。一般而言，至少一个光源可包括波长范围在400-500nm的LED，以及作为参考信号的运行在530nm以上的LED。然而，可使用任何合适的LED波长通过照射巩膜来分析受试者血液中的物质水平。
至少一个光源可包括由多色光源产生的单色光以及在所述波长的带通滤波器。
或者，可将带通滤波器安装在检测器前面，以过滤接收到的光。
脉冲电路97可允许将连续波(CW)光或光脉冲作为入射光指向巩膜50的区域55。脉冲电路97可产生脉冲长度从飞秒到秒的光脉冲来控制进入眼睛的光量。
可传送一个以上的脉冲以执行多次测量。处理器70或处理器101可以平均几个光脉冲的强度。可通过开关至少一个不同波长的光源来选择不同波长的光。使用此处描述的脉冲光源，可在100毫秒内进行一次测量。
至少一个检测器可选自(但不限于)光电二极管、光电倍增管、光敏电阻、电荷耦合装置(CCD)传感器、互补金属氧化物半导体(CMOS)传感器、荧光检测器、滤波光电二极管、光谱仪、照相机和/或其他类似设备。
包括光源(如氙气闪光灯或某些波长的LED)和检测器的光学系统允许将光学传感器装置10实现为简单且低成本的光学系统，而不需要非常昂贵的CCD相机系统。
此处描述的本发明的一些实施例利用胆红素对光的吸收来分析受试者血液中的胆红素浓度。来自至少一个光源的入射光可指向眼睛20中的区域55，并被巩膜中的胆红素和/或眼睛20组织64中的血管吸收。处理器70和/或处理器101可用于比较不同波长的接收光强与入射光强的比值。不同波长下的比值表明胆红素对光的吸收，可用来分析受试者血液中胆红素的浓度。
当分析的血液中胆红素浓度水平超过预先设定的阈值时，处理器70和/或处理器101可用于评估受试者患有黄疸。例如，在成人中，胆红素水平通常低于1.0mg/dL，而超过2-3mg/dL可能表示患有黄疸。当胆红素水平大于4-21mg/dL时，可评估新生儿患有黄疸。
图5显示了在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中胆红素的吸收光谱120；采集吸收值时使用的光谱带宽为1.0nm，平均信号时间为0.133秒，数据间隔为0.25nm，扫描速率为112.5nm/min。对这些测量进行放大，使摩尔消光系数与吸收光谱120上标记122处氯仿中450.8nm处的45,000cm-1/M值相匹配。
吸收光谱120表明吸收水平在350nm-510nm范围内显着，在标记122的450.8nm处为吸收峰值。
根据本发明的一些实施例，图6图示了不同胆红素浓度水平155的猪巩膜光谱150。
不同胆红素浓度水平的光谱重叠在标记160的531nm处规范化为最高强度值。测量中使用的胆红素浓度水平为2mg/dL、5mg/dL、10mg/dL、15mg/dL和20mg/dL。光谱150表明了胆红素浓度水平与反射率数据之间的关系(例如，以任意单位表示的强度)。
胆红素浓度水平的增加可能导致信号从350nm下降到510nm，并在标记157处达到峰值，该峰值与胆红素吸收光谱相匹配。
在本发明的一些实施例中，使用了一种反射光度法。入射光可被指向55区的巩膜50上。反射光可收集在至少一个检测器中，并且反射光的强度可以被测量。
当存在胆红素时，强度可能降低。
光源可以在400nm至500nm的波长范围内操作，波长为531nm的光源可以作为参考。参考波长可以选自反射率不受胆红素浓度影响的波长。随后，可从反射率随胆红素浓度变化的波长中选择用于评估胆红素浓度水平的测量波长，如图6中标记157所示。
随着血液中胆红素浓度的增加，400nm-500nm的吸收增加，从而导致反射光强度降低。
但是，由于传感器到眼睛的距离和角度的不同，参考信号的变化(如在531nm处)可能仅有轻微的变化。至少一个检测器可检测从巩膜反射回来的信号。处理器70和/或处理器101可将来自至少一个检测器的在400nm–500nm的波长范围内的信号强度数据用作胆红素吸收信号，并将530nm以上的信号强度用作参考信号。
根据本发明的一些实施例，图7A显示了反射入射光强度与胆红素浓度水平的第一比值。
根据本发明的一些实施例，图7B显示了反射入射光强度与胆红素浓度水平的第二比值；
在本发明的一些实施例中，处理器70和/或处理器101可应用不同的算法来计算一个比值，该比值可用于分析受试者血液中的胆红素浓度水平。例如：
(1)比值#1＝(强度531nm-强度486nm)/(强度532nm-强度486nm)，如图7A所示。
(2)比值2＝(强度531nm-强度502nm)/(强度486nm-强度502nm)。
(3)比值#3＝强度531nm/强度446nm，如图7B所示。
这三个比值中的每一个都具有相关性R2>0.90。
因此，这些比值可用于确定光学传感器装置10中的胆红素浓度水平，以基于巩膜50的颜色定量黄疸。上述三种比值并不作为对本发明实施例的限制。可以使用任何合适的比值。
在本发明的一些实施例中，胆红素的荧光发射方法可用于测定受试者血液中的胆红素浓度。
在这种情况下，指向巩膜50的区域55的入射光可以用来激发胆红素分子。所发出的荧光可在至少一个检测器中收集并测量其强度。当存在胆红素时，测量的强度可能增加。光学传感器装置10可采用这种方式测量发射的荧光，以增加检测系统的灵活性和稳健性。
至少一个检测器可包括荧光检测器，如范围为500-600nm的滤波光电二极管，光谱仪或照相机。至少一个检测器(如滤波光电二极管或光谱仪)中接收到的光可能包括巩膜中胆红素发出的500-600nm范围内的荧光。
在本发明的一些实施例中，发出的荧光强度测量可能不限于巩膜测量，因为这些测量可能不受皮肤色素沉着、血红蛋白水平、反射检测模式对皮肤的黑色素干扰的影响。
因此，可以在受试者身体的任何适当位置，如在胸骨、前额、手、牙龈和/或耳朵的皮肤上对发射的荧光进行强度测量。身体上的这些部位还可以使其他组织(如眼睑和虹膜)反射的影响最小化。
使用荧光发射信号对胆红素浓度的定量可能更精确。
因此，胆红素水平的估计可能更容易实现。该方法可单独用于光学传感器装置10，或与前面描述的反射方法一起使用。两种测量均可在受试者的巩膜、皮肤和/或牙龈上进行。
根据本发明的一些实施例，图8显示了胆红素的标准化吸收和发射光谱图300。
图8显示了pH为7.4时，胆红素(BR)在CHCl3和磷酸缓冲液、人血清白蛋白(HSA)的吸收和发射光谱。胆红素显示在标记310处380nm至500nm范围内吸收时，峰值激发在454nm处；500nm至600nm范围内释放时，峰值激发在525nm处，如标记315所示。光学传感器装置10可配置为使用所有这些波长。
例如，可以使用475±25nm的LED光源作为激发源。截止波长在510nm以上或检测范围在500nm至600nm之间的检测器可用于检测发射光。激发光可用带通滤波器或低通滤波器来阻挡，因为其透射比激发波长更长的波长。
可阻止环境光到达检测器，或者可针对环境光对测量进行校正。
另一种波长在检测器范围内的光源可应用于眼睛20作为参考信号。
根据本发明的一些实施例，图9显示了用于来自巩膜的荧光发射测量的模数(ADC)转换器输出值对胆红素浓度水平的曲线图350。来自ADC电路95的ADC输出值可以与猪眼的巩膜上测得的荧光发射强度成比例。将猪眼在胆红素浓度为0、4、8、12、16、20mg/dL的胆红素溶液中培育24小时。在距猪眼巩膜3mm固定距离的检测器中测量荧光发射数据。数据显示，荧光强度随胆红素浓度的增加而增加。此处没有使用参考光源。
在本发明的一些实施例中，一种用于通过照射巩膜来分析受试者体内物质水平的非侵入式光学传感器装置，该光学传感器可包括至少一个光源、至少一个检测器和一个处理器。至少一个光源可引导入射光以照射受试者眼睛的巩膜区域。在入射光的作用下，至少一个检测器可接收来自巩膜或来自眼睛内部巩膜近端被照区域的光。
处理器可配置为计算从至少一个检测器接收到的光的强度与参考值的比值，并根据计算出的比值分析受试者体内的物质水平。
此处使用的比值可能功能上与接收到的光强度或功率级和/或入射光强度或功率级和/或光的频率或波长和/或光波的波长或频率和/或指示由至少一个检测器检测到的光强度的ADC值(如来自A/D 95)。此处使用的参考值可能功能上与入射光强或功率和/或波长和/或任何适当的规范化比值的因素有关。
比值和/或参考值以包括环境光的任何校正因子。
如图7A、7B和图9所示，将比值(如强度指标)映射到血液中物质的水平(如胆红素浓度水平)。存储器72和/或存储器103可包括计算出的比值与受试者血液中的物质的水平之间的查询表映射(例如，用于从计算出的比值中分析对象的血液中的物质的水平)。
在本发明的一些实施例中，所接收到的光可包括来自巩膜或眼睛内部巩膜近端被照区域的反射光。
在本发明的一些实施例中，物质的水平可为受试者血液中物质的水平。
在本发明的一些实施例中，所接收到的光可包括来自巩膜或眼睛内部巩膜近端被照区域由入射光激发的组织发出的荧光。
在本发明的一些实施例中，光学传感器装置可包括用于将入射光聚焦到巩膜区域的光学元件。
在本发明的一些实施例中，光学元件可配置为将入射光自动聚焦到巩膜区域。
在本发明的一些实施例中，光学传感器装置可包括用于将数据中继到远程通信设备的通信模块。
在本发明的一些实施例中，通信模块可包括蓝牙模块或无线保真(WiFi)模块。
在本发明的一些实施例中，处理器位于远程移动设备上，并且可配置为使用中继数据来计算远程通信设备上的比值。
在本发明的一些实施例中，至少一个光源可选自由氙气闪光灯、发光二极管、激光二极管和带带通滤波器的多色光源所组成的组合。
在本发明的一些实施例中，至少一个检测器可选自由光电二极管，光电倍增管，光敏电阻，电荷耦合装置(CCD)传感器,互补金属氧化物半导体(CMOS)传感器、荧光检测器、滤波光电二极管、光谱仪和相机组成的所组合。
在本发明的一些实施例中，至少一个光源发出脉冲光。
在本发明的一些实施例中，物质的水平可包括血液中胆红素的浓度水平。
在本发明的一些实施例中，用于分析胆红素浓度水平而指向巩膜区域的入射光可包括来自至少一个光源的光，其光学波长范围为400nm至500nm。
至少一个检测器中接收到的光可包括来自所述范围内的眼睛的反射光。
在本发明的一些实施例中，用于分析胆红素浓度水平的入射光可包括来自至少一个光源的光，其光学波长范围为380nm至500nm。至少一个检测器中接收到的光可包括从眼睛发出的荧光，其光学波长范围为500nm至600nm。
在本发明的一些实施例中，当所分析的血液中胆红素浓度水平超过预定义的阈值时，处理器可配置为评估受试者患有黄疸。
在本发明的一些实施例中，首先将试剂注射到受试者的眼睛中。
试剂可以是染料、荧光标记抗体、DNA、亚甲蓝、亚甲蓝导数、与蛋白质聚合物结合的试剂、与Tau蛋白质结合的试剂、荧光探针、或与眼睛中的目标分子相互作用而引起光学变化的另一种试剂，本发明的光学装置可检测到的这种吸光度变化或荧光信号。
所述试剂，如基于荧光共振能量转移(FRET)的白细胞介素-6结合试剂，首先注入眼睛，然后使其与目标白细胞介素6结合，从而使淬灭剂与报告染料分离，导致白细胞介素-6试剂复合物在适当波长激发下荧光增强。光学传感器装置可用于检测白介素-6试剂复合物的量，从而分析白介素-6水平。
眼睛内白细胞介素-6的分析可作为一个非限制性的例子，类似的同质分析可用于其他细胞因子、生长因子或生物标记。例如，均相时间分辨荧光(HTRF)检测基于针对同一靶点的两种抗体，其中一种抗体与猝灭剂结合，另一种抗体与报告荧光团结合。
这些检测方法可设计用于所有类型的蛋白质，包括蛋白质聚合体。
通过使用特定于眼睛中聚集蛋白质的试剂，可测定蛋白质的聚合水平。这种聚集检测可用于早期检测某些神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。
一般而言，本发明的装置和方法可用于受试者的任一只眼睛或两只眼睛。受试者双眼的读数可取平均值以提高物质测定的准确性。
在本发明的一些实施例中，提供了一种通过用非侵入式光学传感器装置照射巩膜来分析受试者的血液中的物质水平的方法，该方法可包括引导来自至少一个光源的入射光以照射受试者眼睛的巩膜区域。在入射光的作用下，至少一个检测器中的光可以从巩膜或眼睛内部巩膜近端被照区域接收到。可以计算从至少一个检测器接收的光的强度与参考值的比值。受试者血液中物质的水平可以根据计算出的比值进行分析。
本发明的一些实施例可包括系统、方法和/或计算机程序产品。计算机程序产品可包括有形的非暂时的计算机可读存储介质(或媒体)，具有计算机可读程序指令，用于使处理器执行本发明的各个方面。
用于执行本发明操作的计算机可读程序指令可以是汇编指令、指令集架构(ISA)指令、机器指令、机器相关的指令、微码、固件指示、状态设置数据、或用一种或多种编程语言的任意组合编写的源代码或目标代码，包括任何面向对象的编程语言和/或传统的程序化程序语言。
在详细解释本发明的至少一个实施例之前，需要理解的是，本发明内容在其应用中不必限于在以下描述和/或在附图和/或示例中显示的结构细节和组件和/或方法的布置。
本发明具有其他实施例或者能够以各种方式被实践或执行。
在本发明一些实施例的背景中，通过举例和不加限制的方式，诸如“操作”或“执行”等术语还分别暗示诸如“可操作”或“可执行”的能力。
除非以其他方式从上下文中可以明显看出，诸如“事物性质”之类的共轭术语表示事物的性质。
术语“处理器”或“计算机”或其系统在本文中以普通意义使用，如通用处理器、智能手机或平板电脑的便携式设备、微处理器、RISC处理器、DSP，可能包括额外的元件元素，如储存器或通信端口。
另外，术语“处理器”或“计算机”或其派生词表示能够执行提供的或合并的程序和/或能够控制和/或访问数据存储设备和/或其他设备(如输入和输出端口)的设备。术语“处理器”或“计算机”还表示多个连接和/或结合和/或以其他方式通信的处理器或计算机，可能共享一个或多个其他资源，如储存器。
术语“软件”、“程序”、“软件程序”、“程序”、“软件代码”、“代码”或“应用”可根据上下文交替使用，表示用于执行通常表示算法和/或其他过程或方法的一系列操作的一个或多个指令或指令、指示或电子电路。
程序存储在RAM、ROM或磁盘等介质中，或嵌入在可由处理器或其他电路等设备访问和执行的电路中。处理器和程序可以构成相同的装置，至少部分地构成相同的装置，如一组电子门阵列，如FPGA或ASIC，其设计目的是执行程序化的操作序列，可选地构成或连接处理器或其他电路。
用于目标或其变体的术语“配置”和/或“调适”，意味着至少使用设计和/或应用和/或可操作的软件和/或电子电路和/或辅助设备来实现该目标。
存储和/或包含程序和/或数据的设备为制造品。除非另有说明，否则程序和/或数据存储在非暂时性介质中。
如果公开了电气或电子设备，则假定使用适当的电源来进行操作。
框图显示了根据本发明的各种实施例的系统、方法和计算机程序产品的可能实现的体系结构、功能或操作。
就此而言，流程图或框图中的每个方框可以代表程序代码的模块，一段或一部分，其包括用于实现指定的逻辑功能的一个或多个可执行指令。还应注意，在一些替代实施方式中，显示或描述的操作可以以不同的顺序或以组合的方式或作为并发操作而不是顺序操作发生，以实现相同或等同的效果。
所附权利要求中的所有装置或步骤及功能元件的对应结构、材料、作用和等同物，旨在包括任何结构、材料或与其他要求保护的元素结合使用以执行功能。这里使用的单数形式“a”、“an”和“the”也包括复数形式，除非上下文另有明确指示。将进一步理解的是，当在本文中使用术语“包括”、“包含”和/或“具有”以及这些术语的其他变形时，指定了所陈述的特性、整数、步骤、操作、元素和/或组件的存在，但不排除一个或多个其他特性、整数、步骤、操作、元素、组件和/或其组的存在或添加。
此处使用的术语不应被理解为限制性的，除非另有说明，并且仅用于描述特定实施例，并不限制本发明。
虽然已对本发明的某些实施例进行了说明和描述，但很明显，公开并不限于本文所述的实施例。不排除大量的修改、变更、变化、替换和等同操作。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种用于通过照射巩膜来分析受试者体内物质水平的非侵入式光学传感器装置，该光学传感器装置包括：
至少一个光源引导入射光以照射受试者眼睛的巩膜区域；
至少一个检测器，用于响应入射光而进行光的接收，其中接收的光包括由入射光激发的物质、试剂或组织发出的荧光；
至少一个检测器，用于响应入射光而进行光的接收，其信号将作为参考信号；
一个处理器，配置为计算从至少一个检测器接收到的光(包括反射和荧光)的强度与参考信号的比值，并根据计算出的比值分析受试者体内的物质水平。
2.根据权利要求1所述的光学传感器，其中所接收到的光包括来自巩膜或眼睛内部巩膜近端被照区域的反射光。
3.根据权利要求1所述的光学传感器，其中至少一个接收荧光的检测器和接收参考信号的检测器是同一个检测器或单独的检测器。
4.根据权利要求1所述的光学传感器，其中物质的水平为受试者血液中物质的水平。
5.根据权利要求1所述的光学传感器，进一步包括用于将入射光聚焦和引导到巩膜区域的光学元件。
6.根据权利要求1所述的光学传感器，进一步包括用于将数据中继到远程移动设备的通信模块。
7.根据权利要求1所述的光学传感器，其中处理器位于远程移动设备上，并配置为使用中继数据以在远程移动设备上计算比值，以通过计算出的比值中分析物质的含量。
8.根据权利要求1所述的光学传感器，其中至少一个光源选自由氙气闪光灯、发光二极管、激光二极管和带带通滤波器的多色光源所组成的组合。
9.根据权利要求1所述的光学传感器，其中至少一个检测器选自由光电二极管，和/或光电倍增管，和/或光敏电阻，和/或电荷耦合装置(CCD)传感器、和/或互补金属氧化物半导体(CMOS)传感器、和/或荧光检测器、和/或滤波光电二极管、和/或光谱仪所组成的组合。
10.根据权利要求1所述的光学传感器，其中指向巩膜区域以分析胆红素浓度水平的入射光包括来自至少一个光源的光，其光学波长范围为380nm到500nm，并且至少一个检测器中接收到的光包括从眼睛发出的荧光，其光学波长范围为500nm至600nm。
11.根据权利要求1所述的光学传感器，其中物质的水平包括血液中胆红素的浓度水平。
12.根据权利要求1所述的光学传感器，其中指向巩膜区域以分析胆红素浓度水平的入射光包括来自至少一个光源的光，其光学波长范围为400nm到500nm，并且至少一个检测器接收到的光包括来自上述范围内来自眼睛的反射光。
13.根据权利要求1所述的光学传感器，其中当血液中胆红素浓度水平超过预定义的阈值时，处理器配置为评估受试者患有黄疸。
14.一种通过使用非侵入式光学传感器装置照射巩膜来执行分析受试者血液中物质水平的方法，其中该方法包括以下步骤：
引导入射光以照射受试者眼睛的巩膜区域；
检测从组织、物质或试剂中发出的荧光，所述荧光由来自巩膜或眼睛内部巩膜近端被照区域的入射光激发。
接收响应入射光的光，其信号将作为参考信号；
计算从至少一个检测器接收的光的强度与参考信号的比值；以及
以及根据计算出的比值分析受试者血液中物质的水平。
15.根据权利要求14所述的方法，其中血液中物质水平的分析包括血液中胆红素浓度水平的分析。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所接收到的光包括来自巩膜或眼睛内部巩膜近端被照区域的反射光。
17.根据权利要求14所述的方法，其中指向巩膜区域以分析胆红素浓度水平的入射光包括来自至少一个光源的直射光，其光学波长范围为400nm到500nm，并且至少一个检测器接收到的光包括来自上述范围内来自眼睛的反射光。
18.根据权利要求14所述的方法，其中指向巩膜区域以分析胆红素浓度水平的入射光包括来自至少一个光源的直射光，其光学波长范围为380nm到500nm，并且至少一个检测器中接收到的光包括从眼睛发出的荧光，其光学波长范围为500nm至600nm。
19.根据权利要求14所述的方法，进一步包括当分析的血液中胆红素浓度水平超过预先设定的阈值时，评估受试者患有黄疸。

Claims (23)

1.一种用于通过照射巩膜来分析受试者体内物质水平的非侵入式光学传感器装置，该光学传感器包括：
至少一个光源引导入射光以照射受试者眼睛的巩膜区域；
至少一个检测器，在入射光的作用下，接收来自巩膜或来自眼睛内部巩膜近端被照区域的光；
以及一个处理器，配置为计算从至少一个检测器接收到的光的强度与参考值的比值，并根据计算出的比值分析受试者体内的物质水平。
2.根据权利要求1所述的光学传感器，其所接收到的光包括来自巩膜或眼睛内部巩膜近端被照区域的反射光。
3.根据权利要求1所述的光学传感器，其物质的水平为受试者血液中物质的水平。
4.根据权利要求1所述的光学传感器，其中所述接收到的光包括组织、物质或试剂发出的荧光，所述荧光由来自巩膜或眼睛内部巩膜近端被照区域的入射光激发。
5.根据权利要求1所述的光学传感器，进一步包括用于将入射光聚焦到巩膜区域的光学元件。
6.根据权利要求5所述的光学传感器，其中光学元件配置为将入射光自动聚焦到巩膜区域。
7.根据权利要求1所述的光学传感器，进一步包括用于将数据中继到远程移动设备的通信模块。
8.根据权利要求7所述的光学传感器，其中通信模块包括蓝牙模块或无线保真(WiFi)模块。
9.根据权利要求7所述的光学传感器，其中处理器位于远程移动设备上，并配置为使用中继数据以在远程移动设备上计算比值。
10.根据权利要求1所述的光学传感器，其中至少一个光源选自由氙气闪光灯、发光二极管、激光二极管和带带通滤波器的多色光源所组成的组合。
11.根据权利要求1所述的光学传感器，其中至少一个检测器选自由光电二极管，光电倍增管，光敏电阻，电荷耦合装置(CCD)传感器,互补金属氧化物半导体(CMOS)传感器、荧光检测器、滤波光电二极管、光谱仪和相机组成的所组合。
12.根据权利要求1所述的光学传感器，其中至少一个光源发出脉冲光。
13.根据权利要求1所述的光学传感器，其中物质的水平包括血液中胆红素的浓度水平。
14.根据权利要求13所述的光学传感器，其中指向巩膜区域以分析胆红素浓度水平的入射光包括来自至少一个光源的光，其光学波长范围为400nm到500nm，并且至少一个检测器接收到的光包括来自上述范围内来自眼睛的反射光。
15.根据权利要求13所述的光学传感器，指向巩膜区域以分析胆红素浓度水平的入射光包括来自至少一个光源的光，其光学波长范围为380nm到500nm，并且至少一个检测器中接收到的光包括从眼睛发出的荧光，其光学波长范围为500nm至600nm。
16.根据权利要求13所述的光学传感器，其中当血液中胆红素浓度水平超过预定义的阈值时，处理器配置为评估受试者患有黄疸。
17.一种通过使用非侵入式光学传感器装置照射巩膜来执行分析受试者血液中物质水平的方法，该方法包括：
引导来自至少一个光源的入射光照射受试者眼睛的巩膜区域；
在入射光的作用下，在至少一个检测器中接收来自巩膜或来自眼睛内部巩膜近端被照区域的光；
计算从至少一个检测器接收到的光的强度与参考值的比值；
以及根据计算出的比值分析受试者血液中物质的水平。
18.根据权利要求17所述的方法，其所接收到的光包括来自巩膜或眼睛内部巩膜近端被照区域的反射光。
19.根据权利要求17所述的方法，其所接收到的光可包括来自巩膜或眼睛内部巩膜近端被照区域由入射光激发的组织发出的荧光。
20.根据权利要求17所述的方法，其中血液中物质水平的分析包括血液中胆红素浓度水平的分析。
21.根据权利要求20所述的方法，指向巩膜区域以分析胆红素浓度水平的入射光包括来自至少一个光源的直射光，其光学波长范围为400nm到500nm，并且至少一个检测器接收到的光包括来自上述范围内来自眼睛的反射光。
22.根据权利要求20所述的方法，指向巩膜区域以分析胆红素浓度水平的入射光包括来自至少一个光源的直射光，其光学波长范围为380nm到500nm，并且至少一个检测器中接收到的光包括从眼睛发出的荧光，其光学波长范围为500nm至600nm。
23.根据权利要求20所述的方法，进一步包括当分析的血液中胆红素浓度水平超过预先设定的阈值时，评估受试者患有黄疸。
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