CN110446706B - (s)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的晶型 - Google Patents
(s)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的晶型 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110446706B CN110446706B CN201880022116.1A CN201880022116A CN110446706B CN 110446706 B CN110446706 B CN 110446706B CN 201880022116 A CN201880022116 A CN 201880022116A CN 110446706 B CN110446706 B CN 110446706B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methanol
- pyridazin
- morpholin
- fluoro
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 9
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 101100223811 Caenorhabditis elegans dsc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000006780 non-homologous end joining Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003223 poly(pyromellitimide-1,4-diphenyl ether) Polymers 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- -1 troches Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pathology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及(S)‑[2‑氯‑4‑氟‑5‑(7‑吗啉‑4‑基喹唑啉‑4‑基)苯基]‑(6‑甲氧基‑哒嗪‑3‑基)甲醇的晶型及其制备方法，和药物组合物及其用途。
Description
发明背景
本发明涉及(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的晶型及其制备方法，和药物组合物及其医疗用途。
(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，以下描绘的化合物，作为WO 2014/183850中的实施例136公开，为已发现具有有价值药理学性质的芳基喹唑啉家族的一个成员。
(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇是DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的有效和选择性抑制剂，这转化成癌细胞系中DNA-PK自磷酸化的有效抑制，已通过体外和体内数据二者证明了这一点。因此，它可特别用于癌细胞对抗癌剂和/或电离辐射的敏化。
DNA形式的人遗传物质经常受活性氧种类(ROS)的攻击，活性氧种类(ROS)主要作为氧化代谢的副产物形成。ROS能够引起DNA以单链断裂形式损伤。如果在先的单链断裂极为接近地发生，则可能出现双链断裂。另外，如果DNA复制叉遇到受损碱基模式，则可能引起单链和双链断裂。此外，外源性影响，例如电离辐射(例如γ或粒子辐射)和某些抗癌药物(例如博来霉素)能够引起DNA双链断裂(DSB)。DSB还可作为体细胞重组的中间体出现，体细胞重组是对所有脊椎动物的功能免疫系统的形成而言重要的过程。
如果DNA双链断裂不修复或错误修复，则可能发生突变和/或染色体畸变，这可能因此导致细胞死亡。为了对抗由DNA双链断裂引起的严重危险，真核细胞发展了很多修复它们的机制。高等真核生物主要使用所谓的非同源末端连接，其中DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)起关键作用。DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)是与DNA一起激活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。生物化学研究表明，DNA-PK由DNA-DSB的出现最有效地激活。其DNA-PK组分已突变且无功能的细胞系已被证实对辐射敏感(Smith和Jackson，1999)。DSB，如果不修复，被认为是最致命的DNA损伤类型。
WO 2014/183850公开了类似于先前实施例地进行化合物136 (S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇游离碱的制备，并指示用某种手性装备通过SFC(超临界流体色谱法)进行手性分离。然而，没有公开固体形式的对映异构体。
本发明的一个目的是研发具有有益固态性质的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的一种型，及其适合的制备方法。
发明概述
本发明涉及一种(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的晶型和结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇本身。
本发明还涉及制备结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的方法，特别是其特定晶型；包含所述晶型的药物组合物；单独或与放疗和/或化疗组合用于治疗癌症的结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇；及所述结晶化合物用于制备药物剂型的用途。
本发明还涉及所述晶型用于制备药物剂型的用途。
附图简述
图1显示非晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇(比较性实施例)的粉末X射线衍射图(PXRD)，
图2显示非晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的DSC扫描，A：反向热流，B：非反向热流(比较性实施例)，
图3显示非晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇(比较性实施例)的水蒸气吸附等温线，
图4显示I型(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的粉末X射线衍射图(PXRD)，
图5描绘I型的结晶结构的示意图，
图6显示I型的DSC扫描，
图7描绘I型的TGA曲线，
图8显示I型的水蒸气吸附等温线。
发明详述
如上解释，合成(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇本身描述于WO2014/183850，其全部内容通过引用公开于本文中。
在这个申请中未公开固态形式的对映异构体。如果对映异构体从乙腈和水的溶液冷冻干燥，如对外消旋混合物(由其分离对映异构体)所述，则获得非晶型的对映异构体，如在比较性实施例1中将更详细描述的。
然而，这种非晶固体形式的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇显示不利的颗粒性质。由此得到的物质例如吸湿，体积非常大，并且带静电荷，因此就进一步加工成固体制剂而言远非理想。
本发明现在提供结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇。更具体地讲，本发明提供一种S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的新晶型。所述(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的新晶型，如下所述表征，已显示出有益的固态性质。为了便于提及，该晶型在下文中也可称为“I型”。
本文所用作为“结晶”的化合物的命名应包括纯的结晶化合物和基本上纯的结晶化合物二者，其中“基本上纯的结晶”化合物包括一种化合物，该化合物包含小于25%、更优选小于20%、更优选小于10%、且最优选小于5%、小于2.5%或小于1%的不是结晶的化合物、或者在特定多晶型的语境下具有不同晶型的化合物(即化合物的不同多晶型物)。以不同方式表达，特定“晶”型相对于其它型或其它多晶型物为至少75%纯，即至少75%的化合物以特定多晶型存在。更优选至少80%(例如，至少90%，例如至少95%)、最优选至少97.5%(例如，至少99%)的化合物以特定多晶型存在，就是本发明的I型。定量相分析可根据在本领域已知的方法进行(例如欧洲药典第6版第2.9.33章，“定量相分析”(Quantitative phase analysis)部分)。
本文对(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的任何提及是指如上描绘的分子的游离形式，而非盐形式。
另外，本发明提供无水结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，分别地，该化合物的无水晶型。
具体地讲，本发明涉及(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的晶型，其特征为粉末X射线衍射图具有在选自4.1、5.2、6.1、8.3、8.5、10.1、10.9、12.7、13.0、13.8、14.7、15.0、18.6、19.2、20.0、20.5、20.8、21.3、22.0、22.4、22.8、23.4、24.4度2θ(°2θ)的至少两个峰，各自±0.2°2θ，其中所述至少两个峰的至少一个峰选自4.1、5.2、8.3、8.5、10.1、10.9、12.7、13.0和21.3度2θ(°2θ)，各峰±0.2°2θ。所述“I型”的粉末X射线衍射图描绘于图4中。
该(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的晶型(I型)可进一步表征为在粉末X射线衍射图中具有在4.1±0.2°2θ、5.2±0.2°2θ、6.1±0.2°2θ、8.3±0.2°2θ、8.5±0.2°2θ、10.1±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、12.7±0.2°2θ、13.0±0.2°2θ、13.8±0.2°2θ、14.7±0.2°2θ、15.0±0.2°2θ、18.6±0.2°2θ、19.2±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.5±0.2°2θ、20.8±0.2°2θ、21.3±0.2°2θ、22.0±0.2°2θ、22.4±0.2°2θ、22.8±0.2°2θ、23.4±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ的至少三个峰(优选四、五或六个峰)，其中至少一个峰选自4.1±0.2°2θ、5.2±0.2°2θ、8.3±0.2°2θ、8.5±0.2°2θ、10.1±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、12.7±0.2°2θ、13.0±0.2°2θ和21.3±0.2°2θ。
例如，I型可表征为粉末X射线衍射图具有在4.1±0.2°2θ的峰，以及选自5.2±0.2°2θ、6.1±0.2°2θ、8.3±0.2°2θ、8.5±0.2°2θ、10.1±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、12.7±0.2°2θ、13.0±0.2°2θ 、13.8±0.2°2θ、14.7±0.2°2θ、15.0±0.2°2θ、18.6±0.2°2θ、19.2±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.5±0.2°2θ、20.8±0.2°2θ、21.3±0.2°2θ、22.0±0.2°2θ、22.4±0.2°2θ、22.8±0.2°2θ、23.4±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ的至少一个以上、优选两个以上、优选三或四个以上的峰。在一个替代方案中，I型可表征为粉末X射线衍射图具有在5.2±0.2°2θ的峰，以及选自4.1±0.2°2θ、6.1±0.2°2θ、8.3±0.2°2θ、8.5±0.2°2θ、10.1±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、12.7±0.2°2θ、13.0±0.2°2θ、13.8±0.2°2θ、14.7±0.2°2θ、15.0±0.2°2θ、18.6±0.2°2θ、19.2±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.5±0.2°2θ、20.8±0.2°2θ、21.3±0.2°2θ、22.0±0.2°2θ、22.4±0.2°2θ、22.8±0.2°2θ、23.4±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ的至少一个以上、优选两个以上、优选三或四个以上的峰。在一个替代方案中，I型可表征为粉末X射线衍射图具有在5.2±0.2°2θ的峰，以及选自4.1±0.2°2θ、6.1±0.2°2θ、8.3±0.2°2θ、8.5±0.2°2θ、10.1±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、12.7±0.2°2θ、13.0±0.2°2θ、13.8±0.2°2θ、14.7±0.2°2θ、15.0±0.2°2θ、18.6±0.2°2θ、19.2±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.5±0.2°2θ、20.8±0.2°2θ、21.3±0.2°2θ、22.0±0.2°2θ、22.4±0.2°2θ、22.8±0.2°2θ、23.4±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ的至少一个以上、优选两个以上、优选三或四个以上的峰。在一个替代方案中，I型可表征为粉末X射线衍射图具有在8.3±0.2°2θ的峰，以及选自4.1±0.2°2θ、5.2±0.2°2θ、6.1±0.2°2θ、8.5±0.2°2θ、10.1±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、12.7±0.2°2θ、13.0±0.2°2θ、13.8±0.2°2θ、14.7±0.2°2θ、15.0±0.2°2θ、18.6±0.2°2θ、19.2±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.5±0.2°2θ、20.8±0.2°2θ、21.3±0.2°2θ、22.0±0.2°2θ、22.4±0.2°2θ、22.8±0.2°2θ、23.4±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ的至少一个以上、优选两个以上、优选三或四个以上的峰。在一个替代方案中，I型可表征为粉末X射线衍射图具有在8.5±0.2°2θ的峰，以及选自4.1±0.2°2θ、5.2±0.2°2θ、6.1±0.2°2θ、8.3±0.2°2θ、10.1±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、12.7±0.2°2θ、13.0±0.2°2θ、13.8±0.2°2θ、14.7±0.2°2θ、15.0±0.2°2θ、18.6±0.2°2θ、19.2±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.5±0.2°2θ、20.8±0.2°2θ、21.3±0.2°2θ、22.0±0.2°2θ、22.4±0.2°2θ、22.8±0.2°2θ、23.4±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ的至少一个以上、优选两个以上、优选三或四个以上的峰。在一个替代方案中，I型可表征为粉末X射线衍射图具有在10.1±0.2°2θ的峰，以及选自4.1±0.2°2θ、5.2±0.2°2θ、6.1±0.2°2θ、8.3±0.2°2θ、8.5±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、12.7±0.2°2θ、13.0±0.2°2θ、13.8±0.2°2θ、14.7±0.2°2θ、15.0±0.2°2θ、18.6±0.2°2θ、19.2±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.5±0.2°2θ、20.8±0.2°2θ、21.3±0.2°2θ、22.0±0.2°2θ、22.4±0.2°2θ、22.8±0.2°2θ、23.4±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ的至少一个以上、优选两个以上、优选三或四个以上的峰。在一个替代方案中，I型可表征为粉末X射线衍射图具有在10.9±0.2°2θ的峰，以及选自4.1±0.2°2θ、5.2±0.2°2θ、6.1±0.2°2θ、8.3±0.2°2θ、8.5±0.2°2θ、10.1±0.2°2θ、12.7±0.2°2θ、13.0±0.2°2θ、13.8±0.2°2θ、14.7±0.2°2θ、15.0±0.2°2θ、18.6±0.2°2θ、19.2±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.5±0.2°2θ、20.8±0.2°2θ、21.3±0.2°2θ、22.0±0.2°2θ、22.4±0.2°2θ、22.8±0.2°2θ、23.4±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ的至少一个以上、优选两个以上、优选三或四个以上的峰。在一个替代方案中，I型可表征为粉末X射线衍射图具有在12.7±0.2°2θ的峰，以及选自4.1±0.2°2θ、5.2±0.2°2θ、6.1±0.2°2θ、8.3±0.2°2θ、8.5±0.2°2θ、10.1±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、13.0±0.2°2θ、13.8±0.2°2θ、14.7±0.2°2θ、15.0±0.2°2θ、18.6±0.2°2θ、19.2±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.5±0.2°2θ、20.8±0.2°2θ、21.3±0.2°2θ、22.0±0.2°2θ、22.4±0.2°2θ、22.8±0.2°2θ、23.4±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ的至少一个以上、优选两个以上、优选三或四个以上的峰。在一个替代方案中，I型可表征为粉末X射线衍射图具有在13.0±0.2°2θ的峰，以及选自4.1±0.2°2θ、5.2±0.2°2θ、6.1±0.2°2θ、8.3±0.2°2θ、8.5±0.2°2θ、10.1±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、12.7±0.2°2θ、13.8±0.2°2θ、14.7±0.2°2θ、15.0±0.2°2θ、18.6±0.2°2θ、19.2±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.5±0.2°2θ、20.8±0.2°2θ、21.3±0.2°2θ、22.0±0.2°2θ、22.4±0.2°2θ、22.8±0.2°2θ、23.4±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ的至少一个以上、优选两个以上、优选三或四个以上的峰。在另一个替代方案中，I型可表征为粉末X射线衍射图具有在21.3±0.2°2θ的峰，以及选自4.1±0.2°2θ、5.2±0.2°2θ、6.1±0.2°2θ、8.3±0.2°2θ、8.5±0.2°2θ、10.1±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、12.7±0.2°2θ、13.0±0.2°2θ、13.8±0.2°2θ、14.7±0.2°2θ、15.0±0.2°2θ、18.6±0.2°2θ、19.2±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.5±0.2°2θ、20.8±0.2°2θ、22.0±0.2°2θ、22.4±0.2°2θ、22.8±0.2°2θ、23.4±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ的至少一个以上、优选两个以上、优选三或四个以上的峰。以不同方式表达，I型可表征为粉末X射线衍射图具有选自4.1±0.2°2θ、5.2±0.2°2θ、6.1±0.2°2θ、8.3±0.2°2θ、8.5±0.2°2θ、10.1±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、12.7±0.2°2θ、13.0±0.2°2θ、13.8±0.2°2θ、14.7±0.2°2θ、15.0±0.2°2θ、18.6±0.2°2θ、19.2±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.5±0.2°2θ、20.8±0.2°2θ、21.3±0.2°2θ、22.0±0.2°2θ、22.4±0.2°2θ、22.8±0.2°2θ、23.4±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ的数个、优选三、四或最优选五或六个峰，其中至少两个峰、更优选三个峰或四个峰选自4.1±0.2°2θ、5.2±0.2°2θ、8.3±0.2°2θ、8.5±0.2°2θ、10.1±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、12.7±0.2°2θ、13.0±0.2°2θ和21.3±0.2°2θ。
优选表征I型的峰为以下的一个或多个：4.1±0.1°2θ、5.2±0.1°2θ、6.1±0.1°2θ、8.3±0.1°2θ、8.5±0.1°2θ、10.1±0.1°2θ、10.9±0.1°2θ、12.7±0.1°2θ、13.0±0.1°2θ、13.8±0.1°2θ、14.7±0.1°2θ、15.0±0.1°2θ、18.6±0.1°2θ、19.2±0.1°2θ、20.0±0.1°2θ、20.5±0.1°2θ、20.8±0.1°2θ、21.3±0.1°2θ、22.0±0.1°2θ、22.4±0.1°2θ、22.8±0.1°2θ、23.4±0.1°2θ、24.4±0.1°2θ，其中至少一个峰，例如一、二或三个峰，选自4.1±0.1°2θ、5.2±0.1°2θ、8.3±0.1°2θ、8.5±0.1°2θ、10.1±0.1°2θ、10.9±0.1°2θ、12.7±0.1°2θ、13.0±0.1°2θ、14.7±0.1°2θ、19.2±0.1°2θ和21.3±0.1°2θ。
以上提到的粉末X射线衍射图峰为基于Cu-Kα1辐射(λ=1.54Å)记录的那些峰。通常，粉末X射线衍射图可通过在本领域已知的标准技术获得，如欧洲药典第6版第2.9.33章中所述。以下将进一步描述关于粉末X射线衍射方法的更多细节，该方法已用于记录形成上述值的基础的粉末X射线衍射图峰。
术语“峰”根据其在本领域中确定的含义用于本文，并且与术语“最大值”同义。
在另一个方面，本发明的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的晶型，特别是如上所述和表征的结晶“I型”，是无水的。
当然，本发明的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的晶型(I型)可由基本上与图4一致的粉末X射线衍射图表征。
图1和图4中所绘的粉末X射线衍射图通过欧洲药典第6版第2.9.33章中所述的标准技术获得，例如，如以下将在更多实验细节中阐述。本领域的技术人员应了解，这些衍射图中的相对强度(强度I)可以变化到相对较大的程度，例如高达20%。因此，在指示衍射角处如果有峰(在约±0.2°2θ的实验误差内)，则衍射图将与图4中的衍射图“基本上一致”。
以下表1列出结晶I型的X射线峰：
表1：结晶I型的X射线峰列表
| 峰编号 | <![CDATA[°2θ(Cu-K<sub>α1</sub>辐射)±0.2°]]> |
| 1 | 4.1 |
| 2 | 5.2 |
| 3 | 6.1 |
| 4 | 8.3 |
| 5 | 8.5 |
| 6 | 10.1 |
| 7 | 10.9 |
| 8 | 12.7 |
| 9 | 13.0 |
| 10 | 13.8 |
| 11 | 14.7 |
| 12 | 15.0 |
| 13 | 18.6 |
| 14 | 19.2 |
| 15 | 20.0 |
| 16 | 20.5 |
| 17 | 20.8 |
| 18 | 21.3 |
| 19 | 22.0 |
| 20 | 22.4 |
| 21 | 22.8 |
| 22 | 23.4 |
| 23 | 24.4 |
作为比较，在图1中显示根据比较性实施例1制备的非晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的X射线衍射“图”。如对非晶物质预料的那样，除了在约5.5°2θ的峰(其为测定中的伪影)外，它只显示宽的本底突峰。
还注意到，结晶I型的衍射图显示有序晶格，从尖峰可明显看出。因此，选自4.1、5.2、6.1、8.3、8.5、10.1、10.9、12.7、13.0、13.8、14.7、15.0、18.6、19.2、20.0、20.5、20.8、21.3、22.0、22.4、22.8、23.4和/或24.4的任何峰，各自±0.2°2θ，可任选单独表征为具有小于0.2°2θ的半峰全宽(FWHM)。
结晶I型以正交晶系空间群
P212121结晶，晶格参数
a=4.8Å，
b=27.5Å，
c=33.3Å，并且α=β=γ=90°。该型可进一步表征为每单胞有8个式单位，且单胞体积为4436Å3。该晶型还可通过1.44g/cm3的计算密度来描述。这些数据基于单晶X射线结构数据用配备有CCD检测器的Rigaku SuperNova衍射仪用Cu-Kα辐射在200K产生。
I型的结晶结构在图5中图示说明。
化合物的该晶型具有有利的固态性质。具体地讲，它缺乏非晶物质的大体积性质和静电荷。就热和吸水行为而言也是有利的，如下更详细解释。
就热行为而言，I型在200℃之上熔融/分解之前没有显示热事件，如从图6和7所绘的DSC和TGA曲线明显看出。相比之下，非晶物质在170℃分解(图2)。因此，结晶物质使自身适于涉及高温的进一步加工，例如热熔挤出和熔融制粒。
水蒸气吸附行为在相对湿度(rh)范围40-80%rh内只显示非常小的吸水率水平<1%m/m。因此，I型可根据欧洲药典标准(5.11.部分)分类为不吸湿。I型的最大吸水率水平(Δmmax，在98%rh)为<1%m/m。I型的水蒸气吸附等温线(25℃)显示于图8中。相比之下，非晶物质显示显著的吸水率(图3)。在该物质作为原料使用(因为它容易地使自身适于储存)和在药物剂型中“原样”使用的情况下，I型的这种不吸湿行为都是有利的。
本发明的结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，特别是结晶“I型”，具有使其也适用于生物相关肠道介质的溶解度特性。结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇可由下列的一种或多种表征：
溶解度测定根据以下进一步描述的方法进行。
注意到，无水结晶I型不仅相对于非晶物质特别有利，而且相对于主要可制备的其它晶型也特别有利。其它可获得的型包括例如另一种无水型，它以单斜晶系空间群C2结晶，晶格参数a=29.26Å，b=4.96Å，c=19.2Å，并且α=γ=90°，β=127.14°，其可进一步表征为每单胞有4个式单位，且单胞体积为2221Å3。所述型可通过从纯1,4-二氧杂环己烷冷却结晶获得，并且是亚稳定的。另一种可获得的晶型为1,4-二氧杂环己烷溶剂化物，其可通过涉及1,4-二氧杂环己烷/水的有机蒸气吸附制备，且表征为单斜晶系空间群C2，晶格参数a=28.67Å，b=5.09Å，c=20.86Å，并且α=γ=90°，β=114.18°，且进一步表征为每单胞有4个式单位，且单胞体积为2779Å3。然而，所述溶剂化物不适用于药物用途。
本发明还涉及制备结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇、最优选无水结晶S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的方法，所述方法包括：
a)制备在溶剂或溶剂混合物中(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的澄清溶液，任选利用加热，
b)冷却澄清溶液，
c)从所述溶剂或溶剂混合物分离结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，并且
d)干燥结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇。
在一个优选的实施方案中，以上方法是制备(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的无水晶型的方法，具体地讲，I型，即如上表征的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的晶型。具体地讲，制备所述晶型(I型)的方法可包括：
a)制备在溶剂或溶剂混合物中(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的澄清溶液，任选利用加热，
b)以允许形成该晶型的足够低速率冷却溶液，
c)从所述溶剂或溶剂混合物分离结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，并且
d)干燥结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，以产生I型。
在本发明的方法中，溶剂或溶剂混合物可选自例如甲醇、乙醇、1-丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈和两种或更多种这些的混合物，以及特别是如下的混合物：水/1,4-二氧杂环己烷、水/吡啶、甲醇/四氢呋喃、甲醇/氯仿、甲醇/N,N-二甲基甲酰胺、甲醇/吡啶、2-丙醇/四氢呋喃、2-丙醇/吡啶、丙酮/1,4-二氧杂环己烷、丙酮/氯仿、丙酮/N,N-二甲基甲酰胺和丙酮/吡啶。
具体适合的溶剂混合物特别包括例如水/1,4-二氧杂环己烷(1:1 v:v)、水/吡啶(1:0.4 v:v)、甲醇/四氢呋喃(1:0.4 v:v)、甲醇/氯仿(1:0.2 v:v)、甲醇/N,N-二甲基甲酰胺(1:0.3 v:v)、甲醇/吡啶(1:02 v:v)、2-丙醇/四氢呋喃(1:0.7 v:v)、2-丙醇/吡啶(1:0.4 v:v))、丙酮/1,4-二氧杂环己烷(1:0.6 v:v)、丙酮/氯仿(1:1.2 v:v)、丙酮/N,N-二甲基甲酰胺(1:0.2 v:v)和丙酮/吡啶(1:0.2 v:v)。
对水的任何提及应理解为指去离子的蒸馏水。缩写v:v代表在本领域常规的体积/体积(m:m相应代表质量/质量)。
步骤b)中的冷却速率可例如为1K/min或更低，例如0.2K/min或更低，例如0.15K/min或更低，例如0.05K/min或更低。
本发明的方法的步骤a)优选利用加热进行，例如加热到40℃或更高，例如45℃或更高，更优选50℃或更高。这特别适用于上述溶剂和溶剂混合物。在乙醇/水混合物的情况下，加热优选达到70℃或更高，例如75℃或更高，更优选80℃或更高。
澄清溶液的制备可包括过滤包含(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的溶剂或溶剂混合物。在替代方案中，它可包括浓缩溶液，例如通过蒸发。
本发明的方法的步骤b)可包括冷却和搅拌溶液。冷却溶液可例如达到25℃或更低的温度，例如20℃或更低，例如15℃或更低，例如10℃或更低或5℃或更低。
分离步骤c)可通过过滤或离心进行，仅举两个例子。
根据该方法步骤d)的结晶化合物干燥可在减压下，例如在真空下，或在惰性气体例如氮气(特别是干燥氮气)下。另外，干燥可在室温或升温下，例如在至少40℃或更高，例如50℃或更高，例如60℃或更高，或70℃或更高。通常根据在结晶物质的制备中使用的溶剂/溶剂混合物来选择干燥条件，这将参考以下详述的示例性实施方案进一步例示。
因此，本发明还涉及可根据上述方法获得的结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇。
在另一个方面，本发明提供一种药物制剂，该制剂包含结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，特别是其I型，任选且优选与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合。
优选该药物剂型用于口服施用。药物剂型可包括任何剂型，其中所述物质以晶型包含在内；特别包括固体剂型，例如胶囊剂、片剂、锭剂、丸剂、粉剂、颗粒剂或软膏剂或喷雾剂。药物剂型通常包含一种或多种赋形剂。
在一个方面，药物剂型为片剂，并且包含所述结晶化合物、特别是其I型，还包含一种或多种赋形剂，例如选自a)填充剂、b)粘合剂、c)湿润剂、d)崩解剂、e)芯吸剂、f)基质形成剂和g)润滑剂。适合的赋形剂在本领域已知。
本发明还涉及本发明的结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇(特别是I型)用于制备药物剂型的用途，其中制备可包括在正熔融或经熔融的聚合物中溶解或分散结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇。
因此，本发明还涉及用本发明的结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇(特别是I型)制备药物剂型，包括(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇和聚合物的熔融制粒或热熔挤出，以产生(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的固体分散体。
本发明还涉及一种制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，所述方法包括以的步骤：用其I型与聚合物组合来熔融制粒或热熔挤出，以产生(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的固体分散体。
因此，本发明还涉及用于治疗癌症的本发明的结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，特别是I型，优选以上面提到的药物剂型形式。
在一些实施方案中，癌症治疗还包括放疗和化疗中的至少一种。例如，本发明的结晶化合物，特别是I型，可有利地与放疗组合使用。在其它实施方案中，癌症治疗还包括化疗，即施用至少一种其它抗癌剂。例如，其它抗癌剂可选自顺铂和卡铂。在又一个实施方案中，癌症治疗包括放疗和化疗二者，例如施用顺铂或卡铂和放疗。
因此，本发明提供一种治疗需要的患者的方法，所述方法包括将一种药物制剂施用给患者，该药物制剂包含本发明的结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，特别是I型。与以上公开的类似，治疗患者可进一步包括通过放疗和化疗的治疗中的至少一种。
分析方法：
-粉末X射线衍射(XRPD)通过欧洲药典第7版第2.9.33章中所述的标准技术获得(Cu-Kα1辐射，λ=1.5406Å，Stoe StadiP 611 KL透射衍射仪，环境温度)，具体地讲：
▪对于非晶型：在配备有Mythen1K硅条检测器(PSD)的Stoe StadiP 611衍射仪上，用Cu-Kα1辐射以透射几何进行XRPD测定。在组合的96孔板样品架上准备约5-20mg样品，样品架在孔底部包含大部分为非晶的Kapton®箔。通过设置以下参数进行测定：
▪对于结晶I型：在配备有Mythen1K硅条检测器(PSD)的Stoe StadiP 611衍射仪上用Cu-Kα1辐射以透射几何进行测定。在非晶膜之间准备约10-100mg样品。通过设置以下参数进行测定：
-DSC：
▪对于非晶型：
在Mettler-Toledo 热流型差示扫描量热仪DSC 1系统上获得温度调制DSC(TOPEM®)。在40μl铝盘中精确称入约0.5mg样品量，盘由盖气密封闭。扫描从0℃至250℃进行，线性加热速率2K/min，由非线性脉冲调制温度程序重叠，脉冲高度±0.5K，随机脉冲宽度为15s(最小)至45s(最大)。使用50mL/min的氮气吹扫气体。
▪对于结晶I型：
在Mettler-Toledo 热流型差示扫描量热仪系统DSC 821e上获得DSC测定结果。在具有穿孔盖的40μl铝盘中精确称入约1-5mg样品量。扫描从25℃至350℃进行，线性加热速率5K/min，氮气吹扫气体为50mL/min。
-TGA：
用氮气惰性气体气氛(流速50mL/min)在具有自动进样器的Mettler-Toledo热重分析仪TGA 851上研究样品。在100μl铝盘中精确称入约5-20mg样品量，并由铝盖气密封闭。就在插入烘箱之前，用自动进样器系统的针刺穿盖。扫描从25℃至350℃以5K/min进行。使用相同的温度曲线，用从相同类型100μl空铝盘空白运行对结果进行基线校正。
-水蒸气吸附等温线：
将约1-40mg样品量精确称入100μl Al盘中，并悬挂在具有微量天平和培养箱DVS仪器(DVS-Intrinsic; 表面测量系统, SMS)的样品位置。将200ml/min氮气总跟随速率(组合的干燥和潮湿流)用于受控制加湿。使用以下解吸-吸附-解吸循环，在25℃获得水蒸气吸附等温线：
(rh代表相对湿度)
对于所有rh步长，使用dm/dt≤0.0005%重量/min的平衡条件，最小rh步长时间为10分钟，最大rh步长时间(超时)为360分钟。
根据欧洲药典(Ph. Eur.)，固体API粉末的吸湿性基于在80%rh的吸水率(与在环境条件的吸水率比较)分类。假设可以将40%rh认作为对环境条件预料的最低rh水平，则可定义以下阈值水平：
-溶解度测定：
试验介质：
SGF(无胃蛋白酶的模拟胃液) pH 1.2：
将2.0g氯化钠放入1L容量瓶，并溶于约500mL水。加入80mL 1M盐酸溶液，并补足体积到1L。
得到的SGF溶液包含34.2mM氯化钠。
FaSSIF(禁食态模拟肠液)pH 6.5：
使0.224g SIF粉末(从biorelevant.com得到)溶于100mL容量瓶中的FaSSIF缓冲液，并补足体积。使FaSSIF介质在环境室温平衡2小时，并在制备48小时内使用。FaSSIF缓冲液可通过如下来补足：使0.42g NaOH颗粒、3.44g无水磷酸二氢钠和6.19g氯化钠溶于约0.9L净化水，用1N NaOH或1N HCl调节pH至6.5，并补足体积到1L。
得到的FaSSIF包含3mM牛磺胆酸钠、0.75mM卵磷脂、105.9mM氯化钠、28.4mM磷酸二氢钠和8.7mM氢氧化钠。
FeSSIF(给食态模拟肠液)pH 5.0：
使1.12g SIF粉末(biorelevant.com)溶于100mL容量瓶中的FeSSIF缓冲液，并补足体积。它在制备48小时内使用。FeSSIF缓冲液可通过如下来补足：使4.04g NaOH颗粒、8.65g冰乙酸和11.87g氯化钠溶于约0.9L净化水，用1N NaOH或1N HCl调节pH至6.5，并补足体积到1L。
得到的FeSSIF包含15mM牛磺胆酸钠、3.75mM卵磷脂、203.2mM氯化钠、101.0mM氢氧化钠和144.1mM乙酸。
溶解度测定：将过量物质称入Uniprep® Whatman管瓶，向其加入1mL试验介质。在37℃下以450rpm(每分钟转数)摇动悬浮液24小时。在1小时、6小时和24小时测定pH，并检查管瓶的未溶解化合物。必要时调节介质的pH。24小时后，通过0.2μm PTFE薄膜滤器过滤溶液，并在适当稀释后用HPLC分析滤液。
HPLC：
HPLC-梯度：
-1H NMR：
在配备有TCI低温冷却探头的Bruker AV500波谱仪上进行NMR测定。使约5-20mg样品溶于0.7ml DMSO-d6。1H-NMR实验在500MHz质子共振频率和303开尔文下运行。
现在将关于本发明的示例性实施方案(其不应视为限制本发明)和比较性实施例描述本发明。本文所用“物质”或“化合物”是指(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇。
比较性实施例1：通过冷冻干燥制备非晶物质
在室温使14mg物质溶于90mL乙腈/水1:3(v/v)。将所得溶液通过0.45μm注射器过滤器滤入250mL圆底烧瓶，以去除外来颗粒。澄清溶液通过投入液氮淬冷。通过在真空(约0.04毫巴)下冷冻干燥完全去除经冷冻溶剂混合物。
实施例1：
将4.7kg粗物质加入到回流下(IT=78℃)搅拌的乙醇/水9:1 (v/v)溶液中，直至得到澄清溶液(108.1升)。随后设置温度斜坡经8小时从80℃到10℃(约0.146K/min)。将得到的结晶物在10℃搅拌过夜。通过过滤进行固/液分离，并使固体物质在70℃真空下干燥。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.4, 3.4Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.24 – 7.19 (m, 2H), 6.64 (d, J =4.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 – 3.69 (m, 4H),3.48 – 3.39 (m, 4H)
实施例2：
使480g物质溶于6L二氯甲烷/甲醇(5:1)，并过滤。在旋转蒸发器中浓缩滤液。使残余物在3L丙酮中重结晶。使得到的固体物质悬浮于4L丙酮，并在50℃搅拌1小时。在冷却到25℃后，将黄色固体物质过滤，并在真空厢式干燥器中在40℃干燥24小时。
实施例3：
使约20mg物质溶于或悬浮于50℃下的数种溶剂中(见以下表2)。通过0.2µm注射器过滤器过滤溶液/悬浮液。使得到的澄清溶液以约 0.05K/min的斜坡冷却到5℃。在冷却的同时，通过磁力搅拌器用PTFE涂覆的搅拌棒搅拌溶液。通过离心进行所得悬浮液的固/液分离，并使固体物质在室温用干燥氮气流干燥过夜。在这些实验中所用的溶剂汇编于以下表2中。
表2：
Claims (6)
1.一种(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的晶型，其特征为粉末X射线衍射图具有在选自18.6、20.0、20.5、21.3、22.0、22.4、22.8、23.4°2θ的至少六个峰，各自±0.2°2θ。
2.权利要求1的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的晶型，其中粉末X射线衍射图具有在选自4.1、5.2、6.1、8.3、8.5、10.1、10.9、12.7、13.0、13.8、14.7、15.0、19.2、20.8、24.4°2θ的进一步的峰，各自±0.2°2θ。
3.前述权利要求中任一项的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的晶型，其为无水物。
4.权利要求1至3中任一项的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的晶型，其具有在pH 1.2的SGF中大于850μg/mL的溶解度。
5.一种制备权利要求1至4中任一项的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的晶型的方法，所述方法包括：
a)制备在溶剂或溶剂混合物中(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的澄清溶液，其中所述溶剂或溶剂混合物选自甲醇、乙醇、1-丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、水/1,4-二氧杂环己烷、水/吡啶、甲醇/四氢呋喃、甲醇/氯仿、甲醇/N,N-二甲基甲酰胺、甲醇/吡啶、2-丙醇/四氢呋喃、2-丙醇/吡啶、丙酮/1,4-二氧杂环己烷、丙酮/氯仿、丙酮/N,N-二甲基甲酰胺和丙酮/吡啶，任选利用加热，
b)冷却所述澄清溶液，
c)从所述溶剂或溶剂混合物分离结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，并且
d)干燥所述结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇。
6.权利要求1至4中任一项的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的晶型用于制备药物的用途。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17163821.6 | 2017-03-30 | ||
| EP17163821 | 2017-03-30 | ||
| PCT/EP2018/057869 WO2018178129A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-03-28 | Crystalline form of (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxy-pyridazin-3-yl)-methanol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110446706A CN110446706A (zh) | 2019-11-12 |
| CN110446706B true CN110446706B (zh) | 2023-05-16 |
Family
ID=58461169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880022116.1A Active CN110446706B (zh) | 2017-03-30 | 2018-03-28 | (s)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的晶型 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11103512B2 (zh) |
| EP (1) | EP3601271B1 (zh) |
| JP (1) | JP7295025B2 (zh) |
| CN (1) | CN110446706B (zh) |
| AU (1) | AU2018246255B2 (zh) |
| CA (1) | CA3058280C (zh) |
| ES (1) | ES2926628T3 (zh) |
| IL (1) | IL269666B2 (zh) |
| TW (1) | TW201840557A (zh) |
| WO (1) | WO2018178129A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102013008118A1 (de) * | 2013-05-11 | 2014-11-13 | Merck Patent Gmbh | Arylchinazoline |
| WO2020259613A1 (zh) * | 2019-06-27 | 2020-12-30 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为dna-pk抑制剂的喹啉和噌啉衍生物 |
| CN116670128A (zh) * | 2020-12-28 | 2023-08-29 | 南京明德新药研发有限公司 | 吗啉取代的苯并嘧啶类化合物的晶型及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007269716A (ja) * | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Sato Pharmaceutical Co Ltd | 塩酸セチリジン含有粒子 |
| JP2010511689A (ja) * | 2006-12-06 | 2010-04-15 | ファイザー・インク | （３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸の結晶形態 |
| JP2010527285A (ja) * | 2007-04-26 | 2010-08-12 | シグモイド・ファーマ・リミテッド | 複数のミニカプセルの製造 |
| WO2014183850A1 (de) * | 2013-05-11 | 2014-11-20 | Merck Patent Gmbh | Arylchinazoline |
| JP2016539637A (ja) * | 2013-11-15 | 2016-12-22 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | 加熱溶融押出によるやや難溶な化合物の製剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7365904B2 (ja) * | 2017-03-30 | 2023-10-20 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | （ｓ）－［２－クロロ－４－フルオロ－５－（７－モルホリン－４－イルキナゾリン－４－イル）フェニル］－（６－メトキシ－ピリダジン－３－イル）メタノールの固体形態 |
-
2018
- 2018-03-28 WO PCT/EP2018/057869 patent/WO2018178129A1/en unknown
- 2018-03-28 JP JP2019553542A patent/JP7295025B2/ja active Active
- 2018-03-28 IL IL269666A patent/IL269666B2/en unknown
- 2018-03-28 US US16/498,873 patent/US11103512B2/en active Active
- 2018-03-28 CA CA3058280A patent/CA3058280C/en active Active
- 2018-03-28 EP EP18714489.4A patent/EP3601271B1/en active Active
- 2018-03-28 ES ES18714489T patent/ES2926628T3/es active Active
- 2018-03-28 CN CN201880022116.1A patent/CN110446706B/zh active Active
- 2018-03-28 AU AU2018246255A patent/AU2018246255B2/en active Active
- 2018-03-30 TW TW107111108A patent/TW201840557A/zh unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007269716A (ja) * | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Sato Pharmaceutical Co Ltd | 塩酸セチリジン含有粒子 |
| JP2010511689A (ja) * | 2006-12-06 | 2010-04-15 | ファイザー・インク | （３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸の結晶形態 |
| JP2010527285A (ja) * | 2007-04-26 | 2010-08-12 | シグモイド・ファーマ・リミテッド | 複数のミニカプセルの製造 |
| JP2013209372A (ja) * | 2007-04-26 | 2013-10-10 | Sigmoid Pharma Ltd | 複数のミニカプセルの製造 |
| WO2014183850A1 (de) * | 2013-05-11 | 2014-11-20 | Merck Patent Gmbh | Arylchinazoline |
| JP2016522190A (ja) * | 2013-05-11 | 2016-07-28 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | アリールキナゾリン |
| JP2016539637A (ja) * | 2013-11-15 | 2016-12-22 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | 加熱溶融押出によるやや難溶な化合物の製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3601271B1 (en) | 2022-06-08 |
| IL269666A (en) | 2019-11-28 |
| JP7295025B2 (ja) | 2023-06-20 |
| CA3058280C (en) | 2023-11-28 |
| IL269666B2 (en) | 2023-09-01 |
| US20210113572A1 (en) | 2021-04-22 |
| CA3058280A1 (en) | 2018-10-04 |
| ES2926628T3 (es) | 2022-10-27 |
| AU2018246255A1 (en) | 2019-11-14 |
| CN110446706A (zh) | 2019-11-12 |
| EP3601271A1 (en) | 2020-02-05 |
| US11103512B2 (en) | 2021-08-31 |
| TW201840557A (zh) | 2018-11-16 |
| WO2018178129A1 (en) | 2018-10-04 |
| JP2020512379A (ja) | 2020-04-23 |
| IL269666B1 (en) | 2023-05-01 |
| AU2018246255B2 (en) | 2021-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101733773B1 (ko) | Ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형 | |
| CN110922407B (zh) | 苯甲酰氨基吡啶衍生物的晶型及其用途 | |
| CN107531682B (zh) | B-raf激酶抑制剂的马来酸盐、其结晶形式、制备方法和用途 | |
| CN110446706B (zh) | (s)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的晶型 | |
| WO2016124137A1 (zh) | 一种表皮生长因子受体抑制剂的磷酸盐、其晶型及制备方法 | |
| US20140031352A1 (en) | Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof | |
| KR102221472B1 (ko) | 유리 형태의 크리사보롤의 결정 형태 및 그의 제조 방법 및 용도 | |
| EP3205653B1 (en) | Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor | |
| CN110577536A (zh) | 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用 | |
| CN110577533A (zh) | 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用 | |
| TWI781161B (zh) | (s)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-嗒𠯤-3-基)-甲醇之固體型式 | |
| KR20170032330A (ko) | Ｃ-Ｍｅｔ 억제제의 결정질 유리 염기 또는 이의 결정질 산 염, 및 이들의 제조방법 및 용도 | |
| EP3805229B1 (en) | Salt of fused ring pyrimidine compound, crystal form thereof and preparation method therefor and use thereof | |
| CN105503715A (zh) | 一种索拉非尼半甲苯磺酸盐多晶型及其制备方法 | |
| CA3130247A1 (en) | Fgfr inhibitor compound in solid form and preparation method therefor | |
| CN114057735B (zh) | 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂的新晶型及其制备方法 | |
| CN111848580B (zh) | 含1,2,4-三嗪-3,5-二酮的喹啉类化合物的晶型及其制备方法和应用 | |
| CN111484489B (zh) | 无定形的b-raf激酶二聚体抑制剂 | |
| WO2024067085A1 (zh) | 一种细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk4/6)抑制剂的枸橼酸盐、其晶型、制备方法和用途 | |
| WO2022171117A1 (zh) | 含氮稠杂环化合物的盐、晶型及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CN111848677B (zh) | 一种alk激酶抑制剂化合物的晶型、制备方法及应用 | |
| CN114907342A (zh) | 含氮稠杂环化合物游离碱的多晶型及其制备方法和用途 | |
| CN117736176A (zh) | 雄激素受体拮抗剂的可药用盐及其多晶型物、制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |