CN109982574A - 味道掩蔽产品 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含(a)至少欲递送至受试者的化合物；(b)巧克力或巧克力代替品基质和至少(i)掩蔽剂或(ii)固化剂，其中所述组合物或产品是基本上稳定的。

Description

味道掩蔽产品

技术领域

本发明涉及一种适用于口服递送的产品，所述产品包含味道掩蔽产品。本发明包括用于制备所述产品的方法。本发明还涉及咀嚼型巧克力或巧克力代替品递送系统，且更具体地说，涉及用于口服递送药剂或药物的咀嚼型巧克力或巧克力代替品，以及制造其的方法。

背景技术

Harry Shirkey博士在1963年发表了儿科患者是“治疗孤儿”的著名宣言，以引起人们对儿童药物信息和药物制剂严重缺乏的关注。从那时起，美国和欧盟的立法取得了一些进展，要么授权要求要么激励在儿童中进行药物试验。尽管如此，现在仍有65％至80％的已批准药物没有在儿童中进行测试，而在澳大利亚，儿童剂量指南中有超过20％的药物不具有儿童友好配方。在护理点无法获得合适的药物产品的情况下，药剂师或护理人员对市售片剂、胶囊或注射剂进行操控来产生适于儿童的口服剂量，通常呈液体形式。此类临时实践可能是有风险的，因为缺乏质量控制措施可能导致剂量不准确、产品功效改变或用药错误。最终产品还往往不够适口，增加了儿科患者的不良药物依从性和次优治疗结果。

儿童拒绝药物主要是因为味道不佳，并且对于6岁以下的儿童来说，无法吞服固体药物，如片剂和胶囊。直到最近，味道都不是儿科药物制剂的评估参数，尽管它在影响儿童的治疗依从性方面具有重要性。小到足以供幼儿吞服的固体剂型的有限可获得性迫使世界卫生组织于2007年开展了全球“量身定制儿童药(Make medicines child size)”活动，并且提倡灵活的儿童口服固体剂型。

为了实现药物的益处，患者必须愿意在适当的时间以正确的量服用它。大部分药物不是为了用于儿童而配制。对于那些为了用于儿童而配制的药物来说，很少被视为足够适口。缺乏适口性可归因于味道不佳和对于6岁以下的儿童来说，无法吞服固体药物，如片剂。具体问题起因于药物具有苦味或令人不快的味道。

制药工业中已应用味道掩蔽技术来掩蔽或克服与活性药剂成分/药物相关的苦味或令人不快的味道，以实现患者的接受性和顺应性。口服施用苦味或令人不快的味道的药物往往是实现患者群体如儿科患者的药物顺应性的最大障碍。

除非活性成分没有味道或不具有任何令人不快的味道，否则味道掩蔽在最终固体口服剂型的成功方面起关键作用。味道掩蔽效率通常是如口服崩解片剂和膜剂以及咀嚼片剂等专用剂型成功的关键决定因素。

味道掩蔽机制依赖于两种主要方法：(a)添加甜味剂、调味剂和泡腾剂以掩蔽令人不快的味道；或(b)避免苦味/令人不快的药物与味蕾接触。

近年来，已经通过应用新颖策略和技术，如热熔挤出和微胶囊化，在味道掩蔽方面取得了重大进展。然而，在儿科和老年领域仍然需要可以向患者递送苦味或令人不快的味道的活性药剂成分/药物的味道掩蔽递送系统。

属于苦味活性药剂成分领域的一种药物是咪达唑仑，它往往难以递送，至少对儿童来说是这样。咪达唑仑是一种用于儿童和青少年的非常有效的口服镇静剂和术前药物。澳大利亚缺乏口服市售产品已导致当地医院施用临时制备的咪达唑仑糖浆，所述糖浆具有难闻的味道并且往往被儿童拒绝。对于在术前情形下非常焦虑或不配合的儿童(例如患有自闭症的儿童)，镇静不充分会带来困难。不配合的儿童必须在受到牵制和约束的情况下引入麻醉，这对儿童和家庭来说令人伤心。在青少年的情况下，这还会给参加的工作人员带来重大的安全风险。

咪达唑仑通常以0.5mg/kg的口服剂量至15-20mg最大剂量开给儿童以用于镇静、癫痫发作和术前用药，随后诱导麻醉。1mg/ml和5mg/ml强度的咪达唑仑注射液在澳大利亚药物管理局(Therapeutic Goods Administration)注册，但口服糖浆没有在澳大利亚上市。不存在合适的口服产品已使当地医院分发由西澳医院中央制药厂(WA HospitalsCentral Pharmaceutical Manufacturing Facility，也称为Auspman)制备的2.5mg/ml咪达唑仑糖浆，或者通过口服、含服或鼻内途径施用5mg/ml注射液。鼻内滴剂在儿童中的接受性不佳，很少使用。尽管通常以口腔滴剂的形式在家中癫痫发作的无意识患者的口腔中施用注射剂，但该产品不含味道改良剂，而且在口服施用至有意识的患者时不能很好地耐受。要是量取并给予了错误的体积，那么每ml该产品的高剂量会进一步引起严重的安全问题。在围手术情形下使用的唯一口服产品是有难闻味道的咪达唑仑糖浆。毫不奇怪，咪达唑仑施用对已经因即将进行手术而倍感压力的患者和他们的护理人员来说是令人痛苦的经历，而且当一些药物被吐出或者孩子随后拒绝再服用药物时，安全性和功效受到损害。对于在术前情形下非常焦虑或不配合的儿童(例如患有自闭症的儿童)，拒绝咪达唑仑糖浆带来了一定的困难。

正是针对这种背景，开发了本发明作为一般主要应用。为此，诸位发明人已经通过开发巧克力或巧克力代替品递送系统来改善化合物递送系统领域的至少一个缺陷，所述巧克力或巧克力代替品递送系统掩蔽被并入巧克力递送系统中的某些化合物的味道。

发明内容

本发明针对至少一种基于巧克力或巧克力代替品的化合物递送系统的开发，其中所述递送系统掩蔽被并入所述巧克力递送系统中的某种或某些化合物的味道。

在一种形式中，本发明在于可用于将活性成分、药物或药剂递送至有需要的人的递送系统和产品。在这方面，本发明的组合物或产品至少针对许多苦味或令人不快的味道的化合物，提供液体递送系统或使用口腔滴剂的替代方案。具体地说，本发明展示以下益处中的一个或多个：

(a)味道掩蔽组合物或产品的施用可能提供增强的剂量准确性，比需要认真测量处方剂量体积的液体施用更容易施用。在不适口液体的情况下给药风险被放大，因为它们可能被受试者排斥而且在必须施用不适口的剂时引起伴随压力；

(b)经过掩蔽的组合物或产品优选在口中软化，使产品在口中可咀嚼，使其适合于施用于甚至不能吞咽常规片剂和胶囊的幼儿；

(c)经过掩蔽的组合物或产品优选较小而且不需要水来施用；或

(d)对巧克力的亲近性联同片剂的小尺寸可以让患者安心，从而又有助于药物依从性。

根据第一实施方案，本发明在于一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种欲递送至受试者的化合物；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；和

(c)(i)掩蔽剂或(ii)悬浮剂中的至少一种，

其中所述组合物或产品是基本上稳定的。

优选地，欲递送的化合物是苦味或令人不快的味道的化合物。当所述组合物或产品含有悬浮剂时，所述巧克力或巧克力代替品基质将理想地为所述组合物或产品提供味道掩蔽益处。当所述组合物或产品还包含味道掩蔽剂时，该剂将优选地补充或延长巧克力或巧克力代替品基质的任何味道掩蔽效果。

欲在巧克力或巧克力代替品组合物或产品中递送的化合物当在巧克力基质中时应该是生物可利用的。化合物当在巧克力基质中时将是生物可利用的，在所述巧克力基质中它递送它被施用至个体时欲实现的效果。

在一种形式中，所述巧克力或巧克力代替品组合物或产品在不存在水和其他水性媒介物的情况下制备，并且是基本上稳定的。

根据第一实施方案的第一种形式，本发明在于一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种活性成分；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；和

(c)掩蔽(a)中的所述成分的至少一部分味道的掩蔽剂，

其中所述组合物或产品是(i)基本上稳定的，并且(ii)所述巧克力或巧克力代替品基质部分或完全补充所述掩蔽剂的味道掩蔽效果。

根据第一实施方案的第二种形式，本发明在于一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种活性成分；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；和

(c)悬浮剂，

其中所述组合物或产品是(i)基本上稳定的，并且(ii)所述巧克力或巧克力代替品基质掩蔽(a)中的所述活性成分的部分或全部味道。

根据第一实施方案的第三种形式，本发明在于一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种活性成分；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；

(c)掩蔽(a)中的所述成分的至少一部分味道的掩蔽剂；和

(d)悬浮剂，

其中所述组合物或产品是基本上稳定的。

根据第二实施方案，本发明在于一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种苦味或令人不快的味道的活性药剂成分；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；

(c)掩蔽(a)中的所述成分的至少一部分味道的味道掩蔽剂，

其中所述组合物或产品是基本上稳定的；并且所述味道掩蔽剂掩蔽所述活性药剂成分的苦味或令人不快的味道。

根据第三实施方案，本发明在于一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种苦味或令人不快的味道的药剂成分；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；和

(c)悬浮剂，

其中(i)所述组合物或产品是基本上稳定的，并且(ii)所述巧克力或巧克力代替品基质遮蔽所述苦味或令人不快的味道的药剂成分的部分或全部味道。

根据第四实施方案，本发明在于一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种苦味或令人不快的味道的活性药剂成分；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；

(c)味道掩蔽剂；和

(d)悬浮剂，

其中所述组合物或产品是基本上稳定的；并且所述味道掩蔽剂掩蔽所述活性药剂成分的苦味或令人不快的味道。

根据第五实施方案，本发明在于一种用于制备根据本发明产生的巧克力或巧克力代替品组合物或产品的方法。优选地，所述方法包括但不限于以下步骤：

(a)通过掺合所期望类型的巧克力的必需成分来制备巧克力浆；

(b)将所述活性成分加入到所述巧克力浆；

(c)混合所述巧克力浆与所述活性成分，以实现所期望的味道和质地；以及

(d)调和所述巧克力。

调和之后，所述巧克力可以以大块形式储存以供稍后加工，或者模制或成形为较小块并且单独包裹。

在上述方法的替代形式中，首先可以将活性成分与掩蔽剂和或悬浮剂合并。然后将所述组合与所述巧克力或巧克力代替品合并，并且混合足以确保形成基本上均质组合物的时间段。该时间段通常将是至少5小时。一旦形成基本上均质的液体组合物，就可以将所述混合物转移至模具并且允许固化。

根据第六实施方案，本发明提供一种用于治疗受试者的方法，所述方法包括以下步骤：(a)制备根据本发明的产品；和(b)向所述受试者施用有效量的所述产品。所述产品的有效性将由所述活性成分欲实现的效果决定。因此，将施用或给予受试者的产品的量将因此是至少递送该效果所需的活性成分的量。

根据本发明的第七实施方案，提供了治疗患有疾病或疾患的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的(i)如本文所述的巧克力或巧克力代替品组合物或产品，或(ii)通过本发明的方法产生的巧克力或巧克力代替品组合物或产品。

根据第八实施方案，本发明在于通过使本文所述的本发明的巧克力或巧克力代替品组合物或产品流体化而制备的巧克力或巧克力代替品液体或饮料形式。

额外的目标、优点和新颖特征将在以下描述中进行阐述，或者在研究以下附图和随后的若干非限制性实施方案的详细描述后对本领域技术人员将显而易见。

附图说明

本公开将参考以下附图在以下优选实施方案描述中提供细节，其中：

图1提供在环境温度下储存18个月后咪达唑仑巧克力片剂中的剩余药物百分比。数据表示平均值±标准偏差(n＝3)。

图2提供咪达唑仑巧克力片剂在制造当天(蓝线)和在环境温度下储存28天之后(红线)的体外药物溶解曲线。

图3在37℃下自咪达唑仑巧克力片剂向模拟溶解介质中的体外药物释放曲线；(a)▲-0.1M HCl中的完整片剂；(b)■-0.1M HCl中的嚼碎的片剂；以及(c)●-模拟唾液(pH6.8)中的嚼碎的片剂。数据表示平均值±标准偏差，n＝3。

图4示出了通过将咪达唑仑巧克力片剂溶解在水中而复原并且在冷藏温度下储存的口服液体(2.5mg/mL)中的剩余药物百分比。数据表示平均值±标准偏差(n＝3)。

图5示出了Sprague Dawley大鼠(n＝10，数据表示2天内进行的2次独立实验的总和，平均值±标准误差)对不同的咪达唑仑样品的味道的反应：(A)通过将盐酸咪达唑仑溶解在媒介物中而制备的咪达唑仑标准溶液；和(B)包含去离子水的测试样品；媒介物；黑巧克力安慰剂(500mg溶解在2mL水中)；标准1mg/mL盐酸咪达唑仑在媒介物中的溶液；由AUSPMAN制造的2.5mg/mL口服糖浆；和将5mg盐酸咪达唑仑巧克力片剂溶解在2mL水中以得到含有2.5mg/mL咪达唑仑的巧克力液体。

图6-五点面部嗜好量表(five-point facial hedonic scale)。

图7-儿童患者、父母和护士给出的评分的直方图，表明咪达唑仑静脉内溶液制剂(黑色条)和新型咪达唑仑巧克力片剂制剂(灰色条)的接受度。使用5点面部嗜好量表来评价制剂的味道。

图8-对手术前接受呈静脉内制剂(A、C)或新型巧克力制剂(B、D)形式的口服咪达唑仑的儿童进行咪达唑仑(A、B)和1-羟基咪达唑仑(C、D)的预测修正直观预测检验(ng/mllog₁₀量表)。诸图显示在其模拟的95％CI(灰色阴影区域)内具有上覆数据点(○)的实测第50百分位数(实线)、第10百分位数和第90百分位数(虚线)。

图9本发明和先前公布的报告中针对不同的剂量水平的剂量正规化咪达唑仑曲线下面积的平均值和标准偏差(Reed MD,Rodarte A,Blumer JL等人,The single-dosepharmacokinetics of midazolam and its primary metabolite in pediatricpatients after oral and intravenous administration.J Clin Pharmacol 2001；41:1359-1369；Payne K,Mattheyse FJ,Liebenberg D等人,The pharmacokinetics ofmidazolam in paediatric patients.Eur J Clin Pharmacol 1989；37:267-272)。

图10盐酸克林霉素在(a)甲醇/水、(b)0.1M HCl和(c)模拟唾液介质中的标准曲线。获得盐酸克林霉素在甲醇/水(图10a)、0.1M HCl(图10b)和模拟唾液介质(pH 6.8)(图10c)中的标准溶液的线性校准曲线。

图11在冷藏温度和环境温度下包裹在箔中储存的盐酸克林霉素CDS片剂的残余药物含量随储存时间的变化。

图12盐酸克林霉素CDS片剂在(a)0.1M HCl和(b)模拟唾液介质中的体外药物溶解曲线。数据表示平均值±标准偏差，n＝3。

图13盐酸曲马多(tramadol HCl)在(a)甲醇/水、(b)0.1M HCl和(c)模拟唾液介质中的标准曲线。

图14在环境温度下包裹在箔中储存的盐酸曲马多CDS片剂的残余曲马多含量随储存时间的变化。

图15盐酸曲马多CDS片剂在(a)0.1M HCl和(b)模拟唾液介质(-完整片剂；x-压碎片剂)中的体外药物溶解曲线。数据表示平均值±标准偏差，n＝3。

具体实施方式

本发明针对组合物或产品及其相关制备方法，其中所述组合物或产品适合于掩蔽组合物或产品中一种或多种化合物的味道。味道掩蔽可以定义为对通常与特定化合物如药剂相关的不理想味道的可感知减少。

一般观察结果

本发明不限于以下具体实施方案的范围。该详细描述意在仅用于例证目的。功能等效的产品、组合物和方法在本文所述的本发明范围内。与此情况一致，本领域技术人员应了解，易于对本文描述的发明进行除具体描述的那些以外的变化和修改。应理解，本发明包括所有这些变化和修改。本发明还包括本说明书中个别地或共同地提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征的任何和所有组合或其中任两个或更多个。

在本文档中，使用术语“苦味”来描述诱导对可能接受该化合物的一个或多个受试者来说是辛辣、涩味、难受或不适的基本味觉的化合物。此类化合物可能例如具有不甜的剧烈刺激性味道。

如本文所用，“活性成分”是当施用至受试者(包括人)时具有或提供生物学或诊断作用或益处的成分。该成分的作用或益处不必是治疗性的，它可以是合意的任何生物作用或所期望的任何诊断益处或作用。举例而言，仅作为说明，该成分可以是维生素、矿物质、营养物、药剂成分、非药剂化合物、中药(例如叶、树皮、根、浆果、花和动物部分)或本土药物、生物标记物或诊断检测系统。

如本文所使用，“基本上稳定”意指组合物或产品能够储存至少4个月、更优选至少6个月而同时仍保持递送至受试者的化合物的超过70％活性，更优选仍保持超过80％活性。举例而言，如果组合物或产品在4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月中的至少一种之后递送它最初准备递送的活性的至少70％、更优选71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％，则该组合物或产品是“基本上稳定的”。

如本文所用的术语“治疗有效量”在其含义内包括无毒但足以提供所期望的治疗效果的量的用于本发明的化合物或组合物。治疗有效量的构成将取决于所治疗的受试者以及药剂或药物的效力和生物利用度。举例而言，治疗受试者所需的治疗化合物的确切量将因受试者而异，取决于诸如所治疗的物种、受试者的年龄、体重和一般状况、合并症、所治疗的疾患的严重程度、所施用的具体化合物和施用模式等因素。因此，对于任何给定情况，本领域普通技术人员都仅使用常规方法就可以确定适当的“有效量”。

在本文档中，除非另外明确阐述，否则单数的使用包括复数。同样，除非另有说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式(如“includes”和“included”)的使用不具限制性。

如本文所使用，术语“受试者”包括但不限于人或非人，如具有社会、经济或研究重要性的任何物种的个体，包括但不限于兔类动物、绵羊、牛科动物、马科动物、猪科动物、猫科动物、犬科动物、灵长类动物和啮齿动物物种。尽管它应理解为包括所有这些物种，但该术语优先指人，更具体地指由儿科和老年医学科治疗的那些人。

本文引用的所有出版物(包括专利、专利申请、期刊文章、实验室手册、书籍或其他文献)的全部公开内容都通过引用在此并入本文。不承认任何参考文献构成现有技术或者是本发明涉及的领域中的工作人员的公知常识的一部分。

贯穿本说明书，除非上下文另外要求，否则词语“包含(comprise)”或变化形式(如“comprises”或“comprising”)应理解为意味着包括所述整数或整数群组，但不排除任何其他整数或整数群组。

本文描述的发明可包括一个或多个值范围(例如，尺寸、位移和场强度等)。值范围应理解为包括该范围内的所有值，包括限定该范围的值，以及与该范围相邻的引起与紧邻限定该范围边界的那个值的值相同或基本相同的结果的值。举例而言，本领域技术人员应理解，范围的上限或下限的10％变化可以是完全适当的并且涵盖在本发明中。更具体地，范围的上限或下限的变化将是5％或者如本领域中通常认可的那样，以较大者为准。

本文使用的所选术语的其他定义可以在本发明的详细描述中找到并全文适用。除非另外定义，否则本文使用的所有其他科学和技术术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。

本发明的说明性非限制性实施方案

根据第一实施方案，本发明在于一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种欲递送至受试者的化合物；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；和

(c)(i)掩蔽剂或(ii)悬浮剂中的至少一种，

其中所述组合物或产品是基本上稳定的。

优选地，(1)由(a)鉴定的递送化合物是苦味或令人不快的味道的化合物，并且(ii)所述巧克力或巧克力代替品组合物掩蔽(a)的化合物的部分或全部味道。

根据本发明，本文所述的组合物或产品将是基本上稳定的，因为它能够储存至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月，而同时仍保持本发明递送的化合物的活性的超过70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％。

随着时间推移，预期组合物或产品的稳定性通常会降低。因此，当组合物或产品储存超过12个月的时间段时，组合物或产品的活性可降至70％至99％活性的范围内。此类储存仍将被视为根据本发明制造的基本上稳定的产品。在储存超过12个月时，期待看到活性百分比有所降低。举例而言，活性可以降低约4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％。优选地，活性在12个月之后降低不超过约5％至10％。

稳定性可能受众多因素影响。其中一个因素是曝光量。当欲递送至受试者的化合物具有光敏感性时，所述化合物应远离直射光储存，例如，通过将组合物或产品包裹在箔或一些其它形式的包裹物中以防止直接曝光。

可以影响稳定性(特别是在巧克力或巧克力代替品产品的情况下)的另一个因素是热。在评价稳定性时，组合物或产品不应经受过度热处理。在这方面，巧克力或巧克力代替品组合物或产品应优选储存在30摄氏度以下。理想地，组合物或产品储存在29、28、27、26、25、24、23、22、21、20摄氏度以下。通常，组合物或产品将储存在室温或更低温度下。此类温度包括但不限于19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1摄氏度或在更冷环境中。

当巧克力相较于巧克力代替品基质用于本发明时，巧克力优选是不用可可脂制备的巧克力。此类巧克力的实例包括复合巧克力或黑巧克力。用于本发明的巧克力优选通过将可可与植物脂肪(通常为热带脂肪和/或氢化脂肪)合并为可可脂替代物来制备。

用于本发明的巧克力将具有至少40％可可物质。在这方面，巧克力可以包括至少40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％可可物质。优选地，巧克力具有40％至99％范围内的可可百分比。最优选地，巧克力具有55％至80％范围内的可可百分比。

在巧克力代替品用于本发明时，代替品优选为角豆或可可粉。在使用角豆作为巧克力代替品基质的情况下，角豆将具有至少40％角豆物质。在这方面，角豆可以包括至少40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％角豆物质。优选地，巧克力代替品组合物或产品具有40％至99％范围内的角豆百分比。最优选地，巧克力代替品具有55％至80％范围内的角豆百分比。

在本发明的组合物或产品中，存在的巧克力或巧克力代替品的量将是组合物或产品总重量的至少50％。本领域技术人员将认识到，组合物或产品中使用的巧克力的量将取决于存在的可可或代替品的量和欲递送至受试者的化合物的味道而变化。在这方面，巧克力或巧克力代替品可以占组合物或产品总重量的至少51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。优选地，组合物或产品中的巧克力或巧克力代替品在55％至85％范围内。最优选地，组合物或产品中的巧克力或巧克力代替品在70％至80％范围内。

可以通过本发明递送至受试者的化合物将包括受试者可能需要在该受试者内改变或改善疾患或者治疗疾病态的任一种或多种化合物。在化合物用于改变或改善疾患或者治疗病态时，该化合物将至少改善受试者中特定化合物的缺乏或在一些情况下治疗或改善其过量。为了实现这种效果，化合物将以能够向受试者递送益处的量存在于组合物中。这必须考虑到欲递送的化合物和认为在受试者内安全的水平来确定。递送化合物领域的技术人员应理解那些水平应该怎样。

在本发明的替代方案中，化合物是受试者出于允许或促进对受试者的疾患或疾病进行诊断或预后评价而可能需要的化合物。

可以在本发明的组合物或产品中施用的化合物包括但不限于维生素、矿物质、营养物、传统医学(如中医)药剂成分和或其他药物以及其他非药用化合物，如受试者可能出于健康和平安而需要或期望的苦草药。理想地，该化合物是苦味或令人不快的味道的活性药剂成分和或药物。.

随着递送至受试者的化合物的量增加或减少，本领域技术人员将认识到，还可以增加或减少组合物或产品中的巧克力或巧克力代替品的量以掩蔽添加化合物的味道或风味。在一种替代形式中，未必增加或减少组合物或产品中巧克力或巧克力代替品的量，而是可以改变巧克力或巧克力代替品中的可可物质或代替物质(例如角豆)。

向儿童和老年施用药物的一个主要挑战是味道问题，许多药物因其本质往往有令人不快的味道，其中苦味是罪魁祸首。药物的味道和适口性是完成治疗的最大障碍之一。

根据第一实施方案的第一种形式，本发明在于一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种活性成分；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；和

(c)掩蔽(a)中的所述成分的至少一部分味道的掩蔽剂，

其中所述组合物或产品是(i)基本上稳定的，并且(ii)所述巧克力或巧克力代替品基质部分或完全补充所述掩蔽剂的味道掩蔽效果。

当存在时，一种或多种掩蔽剂构成最终组合物干重的约0.1％至25％。在这方面，一种或多种掩蔽剂构成最终组合物干重的约0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.8％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.8％、19％、19.5％、20％、20.5％、21％、21.5％、22％、22.5％、23％、23.5％、24％或24.5％。优选地，掩蔽剂构成最终组合物干重的约1％至20％。

掩蔽剂还可用于提供欲递送至受试者的化合物的悬浮活性。因此，掩蔽剂可以向产品或组合物的制剂递送超过一种活性。理想地，此类剂将因其主要活性而被认可，但在产品和组合物开发过程中将考虑其双重目的用途。

在一个实施方案中，组合物或产品中可存在超过一种掩蔽剂，每一剂可以占最终组合物干重的约0.1％至10％。

可用作苦味掩蔽剂的一类特别有效的化合物是氢化乙氧基化甘油酯。这些类型的化合物可商购获得，并且可以用众所周知的方式，即通过甘油的乙氧基化来形成。一种可用作苦味掩蔽剂并且具有悬浮性质的市售化合物由BASF公司以商品名出售，包括40和60氢化乙氧基化蓖麻油。可用于本发明的其他合适的苦味掩蔽剂或味道阻断剂包括但不限于：腺苷5'-单磷酸、胸苷5'单磷酸、腺苷5'二磷酸、腺苷3'单磷酸、腺苷5'-琥珀酸、腺苷5'三磷酸、腺苷2'单磷酸、5'-胞苷酸和肌苷酸。

可用于本发明的一些替代市售苦味掩蔽剂或味道阻断剂包括但不限于：OttensBITTERNESSNI-1915-A和Firmenich SWEETNESS 598960TP 1054、Quest NATURAL BITTERFontarome MAG-Givaudan MASKINGWILDGSB天然大豆掩蔽调味剂(牛奶型)P.F.#8236、GSB天然甜味掩蔽调味剂W.S.#7895、GSB天然掩蔽剂调味剂W.S.#5206、GSB天然掩蔽调味剂W.S.#6500、GSB天然糖延长型调味剂W.S.#8490、Mother Murphy NAT.掩蔽型调味剂188505、Mother Murphy NAT.掩蔽调味剂155122、Mother Murphy NAT.苦味掩蔽调味剂2111197、Mother Murphy N&A掩蔽调味剂W.S.2110085、Taste Advantage NaturalFlavor-口感增强型1(Mouthfeel Enhancer Type 1)的EtOH溶液、Biogapress^TM VegetalBM 297ATO甘油二棕榈酰硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯(I型)EP、单甘油酯和甘油二酯NF、ATO 5甘油二硬脂酸酯(I型)EP、甘油二硬脂酸酯NF及其组合。

根据第一实施方案的第二种形式，本发明在于一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种活性成分；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；和

(c)悬浮剂，

其中所述组合物或产品是(i)基本上稳定的，并且(ii)所述巧克力或巧克力代替品基质掩蔽(a)中的所述活性成分的部分或全部味道。

悬浮剂当存在于本发明中时增强了所递送的化合物在巧克力或巧克力代替品基质中的悬浮。此类剂还可以帮助固化欲递送至受试者的化合物和或增强味觉。在本发明的制造中特别有益的一种此类剂是黄原胶。这种化合物有助于为基质提供结构，它是悬浮剂(即，它有助于使不溶性颗粒悬浮在基质)和口腔中；黄原胶的水合作用还有助于提供奶油般口感，即，它是味道增强剂。

当存在黄原胶时，它以组合物或产品总重量计以约.01重量％至10重量％的水平包括在内。优选地，黄原胶以组合物或产品总重量计以约0.01重量％、0.05重量％、0.1重量％、0.15重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.3重量％、0.31重量％、0.32重量％、0.33重量％、0.34重量％、0.35重量％、0.36重量％、0.37重量％、0.38重量％、0.39重量％、0.4重量％、0.41重量％、0.42重量％、0.43重量％、0.44重量％、0.45重量％、0.46重量％、0.47重量％、0.48重量％、0.49重量％、0.5重量％、0.51重量％、0.52重量％、0.53重量％、0.54重量％、0.55重量％、0.56重量％、0.57重量％、0.58重量％、0.59重量％、0.6重量％、0.61重量％、0.62重量％、0.63重量％、0.64重量％、0.65重量％、0.66重量％、0.67重量％、0.68重量％、0.69重量％、0.7重量％、0.71重量％、0.72重量％、0.73重量％、0.74重量％、0.75重量％、0.76重量％、0.77重量％、0.78重量％、0.79重量％、0.8重量％、0.81重量％、0.82重量％、0.83重量％、0.84重量％、0.85重量％、0.86重量％、0.87重量％、0.88重量％、0.89重量％、0.9重量％、0.91重量％、0.92重量％、0.93重量％、0.94重量％、0.95重量％、0.96重量％、0.97重量％、0.98重量％、0.99重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、5.5重量％、6重量％、6.5重量％、7重量％、7.5重量％、8重量％、8.8重量％、9重量％和9.5重量％的水平存在。

可用作黄原胶代替物的替代产品包括但不限于：海藻酸盐、阿拉伯胶、果胶、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄芪胶、瓜尔胶、角叉菜胶、明胶、胶体二氧化硅、野鼠尾草籽、亚麻籽、葛粉、玉米淀粉、琼脂、刺槐豆胶、阿拉伯胶、魔芋根粉、车前草纤维。然而，如果这些化合物为基质提供结构，或者充当悬浮剂和或增味剂，则它们将仅适合作为黄原胶代替物。作为增味剂的替代物包括但不限于果胶、可溶性纤维素、结冷胶、瓜尔胶和魔芋根粉。

根据第一实施方案的优选形式，提供一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少欲递送至受试者的化合物；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；

(c)掩蔽剂；和

(d)悬浮剂，

其中所述组合物或产品是基本上稳定的。

优选地，在本发明的这种形式中，所述掩蔽剂以最终组合物干重的约5％至20％的量存在，并且所述悬浮剂以最终组合物干重的约0.01％至10％的量存在。

在本发明的一种特别优选形式中，所述组合物或产品还可以包含固化剂，其在存在时将为巧克力或巧克力代替品基质提供结构。此类剂还可以显示表面活性剂性质，以辅助所添加的化合物在巧克力或巧克力代替品基质中乳化或溶解。熟悉食品类产品开发的人员将熟悉可添加至食品类产品或组合物中以辅助固化所述组合物或产品的多种可能的剂。

能够向基质添加结构作为固化剂、还向欲递送至受试者的所添加化合物递送乳化或溶解作用的剂包括例如聚乙二醇(PEG)(如PEG1450)、明胶等，包括水溶性聚合物，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。

当存在固化剂时，它将以最终组合物干重的约5％至25％存在。在这方面，所述固化剂优选地构成最终组合物干重的约5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.8％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.8％、19％、19.5％、20％、20.5％、21％、21.5％、22％、22.5％、23％、23.5％、24％或24.5％。

根据第一实施方案的另一优选形式，提供一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少欲递送至受试者的化合物；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；

(c)掩蔽剂；

(d)固化剂；和

(e)悬浮剂，

其中所述组合物或产品是基本上稳定的。

优选地，所述掩蔽剂以最终组合物干重的约5％至20％的量存在，所述固化剂以最终组合物干重的约5％至25％的量存在，并且所述悬浮剂以最终组合物干重的约0.01％至10％的量存在。

在本发明的一种说明性形式中，提供一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少欲递送至受试者的化合物；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；

(c)Cremophor(如Cremophor RH40)；

(d)黄原胶；和

(e)PEG(如PEG 1450)，

其中所述组合物或产品是基本上稳定的。

优选地，Cremophor以最终组合物干重的约5％至20％的量存在，黄原胶以最终组合物干重的约0.01％至10％的量存在，并且PEG以最终组合物干重的约5％至25％的量存在。

本发明的组合物或产品还可以包括天然及/或人工调味剂、添加剂、着色剂和防腐剂。

优选地，还在不存在水的情况下制备所述组合物或产品。巧克力含有脂肪。当水加入巧克力时，它与脂肪一起乳化；使得所得产品不像巧克力。水的存在还可能增强药物不稳定性和微生物生长。

理想地，本发明在于一种呈模制或成形固体复合巧克力或黑巧克力形式存在的可食用咀嚼型组合物或产品。本发明还提供为口服剂型，其可以是片剂、糯米纸、咀嚼片剂、口含片剂、舌下片剂或口香糖。

巧克力片剂还可以通过用温水(每个片剂2ml水)熔化而制成液体形式，从而得到口服液体以用于施用至例如只能服用液体产品的幼儿。温水的体积可以变化。在本申请中，将2ml水用于咪达唑仑片剂(使用500mg模具制备)以模拟用于动物味道实验的唾液体积。该体积可以增至每个片剂10ml或在约2ml与10ml之间的任何体积(例如2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10ml)，因为它将促进片剂更快熔化，而且较低粘性产品将有助于吞咽。建议10ml，因为它在一汤匙的容量范围内。当然，如果巧克力片剂较大，例如克林霉素巧克力片剂(1g模具)，则需要大于2ml的体积。

根据第二实施方案，本发明在于一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种苦味或令人不快的味道的活性药剂成分；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；和

(c)掩蔽(a)中的所述成分的至少一部分味道的味道掩蔽剂，

其中所述组合物或产品是基本上稳定的；并且所述味道掩蔽剂掩蔽所述活性药剂成分的苦味或令人不快的味道。

根据第三实施方案，本发明在于一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种苦味或令人不快的味道的药剂成分；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；和

(c)悬浮剂，

其中(i)所述组合物或产品是基本上稳定的，并且(ii)所述巧克力或巧克力代替品基质遮蔽所述苦味或令人不快的味道的药剂成分的部分或全部味道。

根据第四实施方案，本发明在于一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种苦味或令人不快的味道的活性药剂成分；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；

(c)味道掩蔽剂；和

(d)悬浮剂，

其中所述组合物或产品是基本上稳定的；并且所述味道掩蔽剂掩蔽所述活性药剂成分的苦味或令人不快的味道。

在第二至第四实施方案的优选形式中，苦味或令人不快的味道的活性药剂成分和或药物是选自由以下各项组成的组：镇静剂和抗焦虑药(如咪达唑仑)、镇痛药、抗生素、抗寄生虫药、抗病毒药和消炎药。这些成分的实例包括但不限于布洛芬、醋氨酚、氨苯砜、地塞米松、苯海拉明、依那普利、柠檬酸芬太尼、抗寄生虫药(例如吡喹酮)、抗病毒药(例如利托那韦)、氟哌啶醇、氢化可的松、吗啡、泼尼松(泼尼松龙)、异丙嗪、硫胺、硫尿嘧啶、托吡酯、克林霉素和曲马多、它们的盐和衍生物。替代地，苦味或令人不快的味道的活性药剂成分可以是传统药物，例如，草药，如已知非常苦的苦艾具有强抗寄生虫作用。

对于HIV治疗，利托那韦必须与洛匹那韦(不苦)一起制备。

在组合物或产品包括一种或多种以上鉴定的活性药剂成分或药物时，该成分或药物将以治疗有效量存在于组合物或产品中。

在药物是咪达唑仑或其盐时，咪达唑仑(或其盐)将以组合物或产品总重量计以约0.5重量％、0.51重量％、0.52重量％、0.53重量％、0.54重量％、0.55重量％、0.56重量％、0.57重量％、0.58重量％、0.59重量％、0.6重量％、0.61重量％、0.62重量％、0.63重量％、0.64重量％、0.65重量％、0.66重量％、0.67重量％、0.68重量％、0.69重量％、0.7重量％、0.71重量％、0.72重量％、0.73重量％、0.74重量％、0.75重量％、0.76重量％、0.77重量％、0.78重量％、0.79重量％、0.8重量％、0.81重量％、0.82重量％、0.83重量％、0.84重量％、0.85重量％、0.86重量％、0.87重量％、0.88重量％、0.89重量％、0.9重量％、0.91重量％、0.92重量％、0.93重量％、0.94重量％、0.95重量％、0.96重量％、0.97重量％、0.98重量％、0.99重量％、1重量％、1.5重量％至2重量％的量存在于组合物或产品中。在本文提供的说明性实例中，咪达唑仑以组合物总重量计以0.88重量％的量包括在本发明的组合物中。

在药物是曲马多或其盐时，曲马多(或其盐)将以组合物或产品总重量计以约1.3重量％、1.4重量％、1.5重量％、1.51重量％、1.52重量％、1.53重量％、1.54重量％、1.55重量％、1.56重量％、1.57重量％、1.58重量％、1.59重量％、1.6重量％、1.61重量％、1.62重量％、1.63重量％、1.64重量％、1.65重量％、1.66重量％、1.67重量％、1.68重量％、1.69重量％、1.7重量％、1.71重量％、1.72重量％、1.73重量％、1.74重量％、1.75重量％、1.76重量％、1.77重量％、1.78重量％、1.79重量％、1.8重量％、1.81重量％、1.82重量％、1.83重量％、1.84重量％、1.85重量％、1.86重量％、1.87重量％、1.88重量％、1.89重量％、1.9重量％、1.91重量％、1.92重量％、1.93重量％、1.94重量％、1.95重量％、1.96重量％、1.97重量％、1.98重量％、1.99重量％、2重量％、2.5重量％至4重量％的量存在于组合物或产品中。在本文提供的说明性实例中，曲马多或其盐以组合物总重量计以1.88重量％的量包括在本发明的组合物中。

随着欲递送至受试者的产品的治疗有效量增加或减少，本领域技术人员将认识到，可以增加或减少组合物或产品中的巧克力或巧克力代替品的量以掩蔽添加剂的味道或风味。在一种替代形式中，可能不增加或减少组合物或产品中巧克力或巧克力代替品的量，而是可以改变巧克力或巧克力代替品中的可可物质或代替物质(例如角豆)。

本发明的组合物或产品中的巧克力或巧克力代替品还可以包括一种或多种活性成分，所述活性成分在成分类型和相对重量方面不同，唯一的限制是巧克力保留其风味、外观、质地和润滑性，并且活性成分和任何其他补充成分均匀地分布在整个组合物或产品中。

本发明可以包括通常用于制造药物制剂的多种赋形剂中的任一种，且因此不限于任一组特定的赋形剂。合适的药物赋形剂包括但不限于聚合物、树脂、增塑剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、溶剂、共溶剂、着色剂、缓冲系统、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、药物级染料或颜料和粘度剂、淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸三钙，磷酸氢钙、可压缩糖、淀粉、硫酸钙、右旋纤维素和微晶纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、明胶、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、糖溶液(如蔗糖和山梨糖醇)和乙基纤维素等。

可食用组合物还可以包括碳水化合物。碳水化合物给组合物增加了营养益处，并且可能是对儿童来说所期望的。碳水化合物可以构成最终组合物干重的约1％至约25％，或最终组合物干重的约5％至约20％，或最终组合物干重的约8％至约18％。举例而言，碳水化合物可以构成最终组合物干重的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％。

合适的碳水化合物包括但不限于小麦面粉、面粉、糊精、麦芽糖糊精、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、褐藻酸、果聚糖、爱生兰(elsinan)、支链淀粉、果胶、壳聚糖和阿拉伯树胶；天然淀粉，如玉米淀粉、蜡质玉米淀粉、高直链淀粉玉米淀粉、马铃薯、木薯淀粉、大米和小麦淀粉；改性淀粉，如经酸改性、漂白、氧化、酯化、醚化的淀粉及其组合。

甜味剂也可以用于可食用组合物中。作为说明，甜味剂可以包括：含糖甜味剂和/或无糖甜味剂，包括高强度人造甜味剂。含糖甜味剂通常包括单独或呈任何组合形式的含糖组分，包括但不限于蔗糖、右旋糖、麦芽糖、糊精、转化糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆固体、香草糖浆等。无糖甜味剂包括但不限于单独或呈任何组合形式的糖醇，如山梨糖醇、甘露糖醇、神秘果蛋白(miraculim)、木糖醇、异麦芽糖醇、氢化淀粉水解产物、麦芽糖醇、甜菊糖苷等。高强度人造甜味剂包括但不限于单独或呈任何组合形式的三氯蔗糖、阿斯巴甜、N-取代的APM衍生物如纽甜、乙酰磺胺盐、阿利甜、糖精及其盐、环己基氨基磺酸及其盐、甘草甜素及其盐、二氢卤代酮、奇异果甜蛋白、应乐果甜蛋白、麦芽酚等。含糖和/或无糖甜味剂的组合可以任何合适的量用于产品中。在一个实施方案中，甜味剂构成最终组合物干重的约0.1％至约20％或约2％至约15％。举例而言，甜味剂可以构成最终组合物干重的0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％。

香料也可以用于改善组合物的风味，并且与甜味剂一样，香料的令人愉快风味不会被本发明的味道掩蔽组分改变或减轻。香料可以单独使用或组合使用。香料可以是天然和合成的调味剂。优选香料的实例包括但不限于氯化钠、橙、樱桃、草莓、葡萄、奶油、香草、巧克力、摩卡、茴香、桉树、1-薄荷醇、香芹酮、茴香脑、柑橘油、精油如薄荷、留兰香或水杨酸甲酯(冬青油)、可乐等。

在第四实施方案的非常优选形式中，提供一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)镇静剂或抗焦虑药麻醉剂或镇定剂；

(b)巧克力基质；

(c)掩蔽剂；和

(d)悬浮剂，

其中所述组合物或产品是基本上稳定的。

更具体来说，提供一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含

(a)镇静剂或抗焦虑药；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；

(c)掩蔽剂；和

(d)悬浮剂，

其中所述组合物或产品是基本上稳定的。

在本发明的这种具体形式中，所述掩蔽剂可以以最终组合物干重的约5％至20％的量存在，并且所述悬浮剂可以以最终组合物干重的约0.01％至10％的量存在。

在本发明的另一种具体形式中，所述组合物或产品还可以包含固化剂，其在存在时将为巧克力或巧克力代替品基质提供结构。此类剂还可以显示表面活性剂性质，以辅助所添加的化合物在巧克力或巧克力代替品基质中乳化或溶解。熟悉食品类产品开发的人员将熟悉可添加至食品类产品或组合物中以辅助固化所述组合物或产品的多种可能的剂。

举例而言，本发明提供一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)镇静剂或抗焦虑药(如咪达唑仑)；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；

(c)Cremophor(如Cremophor RH40)；

(d)黄原胶；和

(e)PEG(如PEG 1450)，

其中所述组合物或产品是基本上稳定的。

优选地，Cremophor以最终组合物干重的约5％至20％的量存在，黄原胶以最终组合物干重的约0.01％至10％的量存在，并且PEG以最终组合物干重的约5％至25％的量存在。

优选地，所述镇静剂或抗焦虑药是咪达唑仑，更具体来说是盐酸咪达唑仑，以组合物或产品总重量计以约0.5重量％、0.51重量％、0.52重量％、0.53重量％、0.54重量％、0.55重量％、0.56重量％、0.57重量％、0.58重量％、0.59重量％、0.6重量％、0.61重量％、0.62重量％、0.63重量％、0.64重量％、0.65重量％、0.66重量％、0.67重量％、0.68重量％、0.69重量％、0.7重量％、0.71重量％、0.72重量％、0.73重量％、0.74重量％、0.75重量％、0.76重量％、0.77重量％、0.78重量％、0.79重量％、0.8重量％、0.81重量％、0.82重量％、0.83重量％、0.84重量％、0.85重量％、0.86重量％、0.87重量％、0.88重量％、0.89重量％、0.9重量％、0.91重量％、0.92重量％、0.93重量％、0.94重量％、0.95重量％、0.96重量％、0.97重量％、0.98重量％、0.99重量％、1重量％、1.5重量％至2重量％的量存在。

基于以下原因认为本发明的咪达唑仑巧克力片剂提供了优于当前的咪达唑仑口服糖浆和口含滴剂的替代品：(1)施用巧克力片剂提供了更高剂量准确度，并且比需要认真量取处方剂量体积的液体施用更容易。剂量风险在不适口液体药物的情况下被放大，因为它们可能被年幼患者排斥而且在护理人员必须施用难闻药物时引起伴随压力；(2)巧克力片剂在口中是可咀嚼的，使其适合施用至甚至不能吞服常规片剂和胶囊的幼儿；(3)巧克力片剂小而且不需要水来进行施用，使其适于术前使用和诱导麻醉；(4)对巧克力的亲近性，联同片剂的小尺寸，可以让病儿安心，从而又有助于药物依从性。

咪达唑仑巧克力片剂还提供灵活剂量，这是与液体制剂相关的优点，常规片剂和胶囊往往无法安全实现。在巧克力片剂的情况下，可以通过服用多个巧克力片剂来剂量增加，所有巧克力片剂都可以在口中简单咀嚼。如果需要少于5mg的剂量，则可以沿着刻痕线容易地将柔韧巧克力片剂切成两半或四分之一以提供适当剂量。

与大体积液体制剂相比，巧克力制剂对储存、运输和施用而言更方便且更便宜。此外，与另一种使用咪达唑仑注射剂作为药物来源的已知咪达唑仑的巧克力制剂不同，本发明的巧克力片剂是在不添加水的情况下配制。已知水与巧克力制造不相容，会导致相分离或相转化。我们的片剂中不添加水将不仅对巧克力基质，而且对于任何并入的药物，特别是不稳定药物，提供比液体制剂更大的储存稳定性。迄今为止，诸位发明人已经将根据本发明产生的巧克力咪达唑仑产品储存在环境温度下至少18个月而没有明显不利影响。

根据第五实施方案，提供一种制备根据本发明产生的咀嚼型巧克力或巧克力代替品组合物的方法，该方法包括但不限于以下步骤：

(a)通过掺合所期望类型的巧克力的必需成分来制备巧克力浆；

(b)将所述活性成分加入到所述巧克力浆；

(c)混合所述巧克力浆与所述活性成分，以实现所期望的味道和质地，以及

(d)调和所述巧克力。

调和之后，所述巧克力可能以大块形式储存以供稍后加工，或者模制或成形为小块并且单独包裹。

用于实践本发明的技术的优点是可以在递送产品中产生活性成分的均匀分布。

在上述方法的替代形式中，首先可以将活性成分与掩蔽剂和或固化剂合并。然后将所述组合与巧克力或巧克力代替品组合，并且混合足以确保形成基本上均质组合物的时间段。该时间段通常将是至少2至5小时。一旦形成基本上均质的液体，就可以将所述混合物转移至模具并且允许固化。

在本发明的优选形式中，允许将组合物混合至少约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25小时。在示例性方法中，允许将组合物混合至少16小时。

在本发明的替代形式中，可以使活性成分(例如氟氯西林(flucloxicillin))与组合物或产品中的一种或多种添加剂(例如PEG)反应。在那些情况下，优选将搅拌限制在2小时内以制造药物含量高于标示量的90％的片剂。

在上述发明的具体形式中，所述方法包括以下步骤：

a.混合至少所述活性成分、所述掩蔽剂和或所述固化成分以产生均质混合物；

b.组合步骤(a)的混合物与表面活性剂；

c.组合步骤(b)的混合物与巧克力或巧克力代替品，

其中步骤(c)进行至少4小时以确保制造基本上均质的产品。

在组合物或产品包含额外添加剂时，优选在步骤(a)期间将那些添加剂加入至组合物中。

本发明的每一混合步骤可以在存在热的情况下进行，以确保在该方法的每一步骤获得产品的均质掺合物。优选地，在约35至60摄氏度的热下进行步骤a。理想地，它将在55摄氏度左右。

在一个非常具体的实例中，所述方法包括以下步骤：

a.使用设定在约55℃的搅拌器热板混合盐酸咪达唑仑、Cremophor RH40、氯化钠、甜菊糖苷和黄原胶，直至均质分散；

b.将聚乙二醇与步骤(a)的混合物组合并且混合；

c.将巧克力基质与所述混合物组合，搅拌至熔化并且混合，直至完全并入；

其中然后将步骤(c)的混合物再混合16小时，以产生均质产物。

由该方法生产的均质组合物可以根据需要模制成任何成形产品。

根据本发明的第六实施方案，提供一种向受试者递送化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)制备如本文所述的产品；和(b)将治疗有效量的所述产品施用至所述受试者。

在该实施方案和本发明的其他实施方案的优选形式中，治疗剂量将小于500mg，更优选小于400、300、200或100mg。本领域技术人员应理解，欲递送的化合物的剂量将取决于受试者摄取的巧克力或巧克力代替品的量。在优选说明性形式中，剂量将是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、49、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100mg。举例而言，盐酸克林霉素以每个片剂(1g模具)40.7mg并入，但所述片剂是咪达唑仑片剂(500mg模具)的2倍大小。

根据本发明的第七实施方案，提供了治疗患有疾病或疾患的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：向受试者施用治疗有效量的(i)如本文所述的巧克力或巧克力代替品组合物或产品，或(ii)通过本发明的方法产生的巧克力或巧克力代替品组合物或产品。

根据第八实施方案，本发明在于通过使本文所述的本发明巧克力或巧克力代替品组合物或产品流体化制备的巧克力或巧克力代替品液体或饮料形式。

在以下实施例中更全面地描述了本发明的其他特征。然而，应理解，该详细描述仅出于举例说明本发明的目的而包括在内，并且无论如何都不应当理解为对如上所述的宽泛发明描述的限制。

实施例

实施例1

适口、安全、有效而且优质的咪达唑仑固体巧克力制剂的开发

应用迭代开发和优化技术以及巧克力制造技术，诸位发明人已经使用巧克力(雀巢或法芙娜)和批准食品和药物赋形剂(甜菊糖苷、氯化钠、聚乙二醇、Cremophor和黄原胶)成功配制了含有5mg盐酸咪达唑仑的原型巧克力迷你片剂。具体地说，诸位发明人开发了一种稳定形式的盐酸咪达唑仑巧克力片剂，其具有以下组成：

每单位的量	起始材料
		5mg	盐酸咪达唑仑
1mg	细粉状氯化钠
		2mg	甜菊糖苷
5mg	黄原胶
		50mg	Cremophor RH40
100mg	聚乙二醇1450
		404mg	黑巧克力基质

更具体来说，片剂具有以下组成：

将上述成分按具有以下步骤的以下程序混合：

a.量取以下各成分盐酸咪达唑仑、Cremophor RH40、氯化钠、甜菊糖苷和黄原胶，然后放入瓷蒸发盆中。

b.使用设定在55℃的磁性搅拌器热板和丙烯搅拌棒，手动将所述成分混合直至均质分散。

c.然后向混合物中加入聚乙二醇，并且将混合物搅拌至熔化并混合。

d.将巧克力基质加入混合物中，搅拌直至完全并入，根据需要施加热以熔化混合物。

e.然后将混合物转移至PTFE搅拌棒，并且使用设定至200rpm的磁性搅拌器混合。

f.允许将混合物混合过夜(16小时)。

g.然后使用无菌一次性注射器将混合物转移至1/2g片剂模具中，小心地填充每一模具并且确保不存在气包。

h.将片剂在室温下固化几小时或过夜，用箔松散地覆盖。

i.将片剂自模具中取出。

j.然后将每一片剂称重以检查重量均匀性。

k.将每一片剂(或部分)包裹在一片轻质箔中并且在环境温度下远离热储存。

依据PI的味道评价表明，巧克力制剂在掩蔽咪达唑仑的苦味方面是有效的，并且提供了优于目前可用于儿科患者的咪达唑仑糖浆的确定性替代品。

使用我们实验室开发的高效液相色谱测定进行的初步分析进一步证实了咪达唑仑含量(表示强度为99.47±0.61％，n＝6)和巧克力中不存在明显的降解物质。这表明药物在整个温和生产过程中保持完整。在片剂质量和稳定性评价后，验证片剂生产用于按比例扩大规模制造以产生用于味觉感知、药代动力学和药效学研究的临床样品。

药物含量和含量均匀性

方法

每一次在环境温度下分析三个片剂。将每一片剂称重至100mL容量瓶中，然后加入25mL甲醇和15mL去离子水。然后将烧瓶在水浴上加热，同时温和地手动搅拌直至巧克力完全分散至溶液中。向每一烧瓶中加入另外50mL甲醇，并在水浴将混合物超声处理(Ultrasonic Cleaner FXP 8D，Unisonics Australia，NSW，Australia)4分钟以进一步溶解巧克力。然后将溶液冷却至室温，用甲醇补足至100mL，并且过滤(0.2μm)以进行HPLC分析。药物含量表示为占标示量(每个片剂5mg盐酸(HCl)咪达唑仑)的百分比。

通过反相HPLC进行咪达唑仑定量。在使用C18柱(Gemini NX，5μm，150×4.6mm)的Hewlett Packard Series 1100HPLC设备(Phenomenex，Lane Cove，NSW，Australia)上对巧克力片剂中的药物含量进行定量。采用流速为1mL/min的等度洗脱，在250nm下检测咪达唑仑。流动相由36％v/v乙腈和64％v/v磷酸钾缓冲液(20mM磷酸，pH 3.8)组成。将自动取样器与HPLC一起使用，并且将用于HPLC分析的所有咪达唑仑样品储存在琥珀色HPLC玻璃小瓶中，以使样品中光诱导的咪达唑仑降解减到最小。用通过将盐酸咪达唑仑以1、2、5、7、10和50μg/mL溶解在甲醇中而制备的标准溶液校准HPLC。

结果

HPLC测定数据表明，巧克力片剂中第0天的平均药物含量(n＝27)是所述盐酸咪达唑仑含量(5mg)的102.53±3.00％。这与色谱图中不存在明显降解物质一起表明药物在整个温和生产过程中保持完整。对于每个片剂含有少于25mg活性药物的片剂，还使用关于药物含量均匀性的美国药典规范证实药物含量均匀性。通过计算10个片剂的药物含量的平均值和接受值来确定药物含量均匀性的接受程度。如果接受值是≤15，则药物含量是可接受的。分析了十个咪达唑仑巧克力片剂的平均药物含量是100.46％，接受值是5.76，表明药物含量均匀是可接受的。

稳定性数据

方法

制造后立即将咪达唑仑巧克力片剂单独包裹在铝箔中并且在环境温度下储存在琥珀色玻璃瓶中。在指定的时间间隔，取出一式三份的片剂用于分析总体形态，然后分析其盐酸咪达唑仑含量。

使用配备有自动进样器、脱气装置、二元泵和MWD检测器的Agilent HPLC系统(Agilent 1260Infinity HPLC，Agilent Technologies Australia，Mulgrave，NSW，Australia)测定盐酸咪达唑仑含量。自检测器收集数据并且用OpenLab软件进行分析。在用BDS-Hypersil-C18保护柱(10×4mm，3μm)(ThermoFisher Scientific，Malaga，WA，Australia)保护的ODS Hypersil C18(100×4.6mm，5μm)柱(ThermoFisher Scientific，Malaga，WA，Australia)上进行HPLC分离。使用等度方法分离分析物。流动相由乙腈和0.1％(v/v)三乙胺(45:55，v/v)组成。使用前将0.1％三乙胺滤过0.45μm硝酸纤维素滤膜(MERCKMillipore，Bayswater，VIC，Australia)。流速是0.6mL/min，在环境温度下，并且在250nm下监测洗脱液的吸光度。注入体积设定为20μL。用通过将盐酸咪达唑仑以1、2、5、7、10和50μg/mL溶解在甲醇中而制备的标准溶液来校准HPLC。

结果

发现在环境温度下储存至少18个月的巧克力片剂中的盐酸咪达唑仑含量保持在标示量的90％以上(图1)。片剂的物理外观亦不受在环境温度下储存至少18个月影响。这些数据表明咪达唑仑巧克力片剂在环境温度下储存至少18个月时是稳定的，并且它们不需要冷链运输和储存。

体外药物溶解曲线

方法

使用根据英国药典(BP，2013)针对硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)和替马西泮(temazepam)片剂描述的溶解方法改编而来的方法进行咪达唑仑巧克力片剂的体外药物溶解试验，因为BP没有关于盐酸咪达唑仑片剂的专论。

使用桨叶以50转/分钟旋转的USP装置2(Varian VK 7010DissolutionApparatus，Agilent Technologies，Mulgrave，Victoria，Australia)进行药物溶解试验。溶解流体是37℃下500mL的0.1M盐酸，体积小于BP指定的溶解实验通常所采用的900mL。其原因是为了进行HPLC分析而取出的所有溶解样品都必须用100mM磷酸盐缓冲液(pH 4.2)进行1:1稀释，因为溶解介质酸性过强而不能直接注入HPLC中。为了使稀释不影响HPLC测定的灵敏度，将介质体积减少近2倍以用于溶解实验。选择pH 4.2磷酸盐缓冲液作为稀释剂，因为咪达唑仑分子中的咪唑环在pH值低于4时经历开环，产生开环二苯甲酮结构。在此方案中采用的HPLC条件下，在2.1分钟的停留时间下观察到可归因于二苯甲酮结构的HPLC峰，相比之下，分子咪达唑仑为6.3分钟。前者无法根据溶剂峰完全解析，使定量变得困难。二苯甲酮结构的转化是可逆的，通过将介质pH值调节至≥4，开环结构可以容易地完全转化为分子咪达唑仑。然而，咪达唑仑的pK_a为6.57，并且其在水性介质中的溶解度在介于4.2与4.97之间的pH值下受到不利影响。由相对现象提供的非常窄的pH窗口致使我们用pH 4.2磷酸盐缓冲液稀释溶解样品。这使得溶解样品pH值从<2到4.2，发现确保样品中仅存在分子咪达唑仑在将它们注入HPLC中以进行分析时是令人满意的。

为了开始溶解试验，将巧克力片剂称重至15mL瓷坩埚中。为了模拟患者咀嚼片剂，在坩埚中使用玻璃棒将片剂粗略压碎，并且记录压碎片剂的重量。然后在镊子的帮助下将坩埚降低放入含有37℃下500mL的0.1M盐酸的溶解容器中。剧烈振荡坩埚以便将片剂片段移出并分散在溶解介质中，从而模拟巧克力片剂与患者口腔中的唾液混合。将坩埚留在容器底部，远离旋转的桨叶。每15分钟从溶解介质中取样1mL等分试样，在将坩埚放入溶解介质中后(0分钟)立即开始并且在60分钟时取最后一个样品。在每一次取样后，通过向容器中加入1mL新鲜溶解介质立即替换取出的等分试样。

对于HPLC分析，将0.5mL的100mM磷酸盐缓冲液加入至含有0.5mL经过滤的溶解样品(Fitropur S 0.2μm过滤器，Sarstedt Australia Pty.Ltd，Adelaide，SA，Australia)的琥珀色HPLC小瓶中。然后使用部分(1)中描述的HPLC测定一式三份地分析稀释的溶解样品。将药物释放累积量(表示为片剂中初始药物负荷(5mg)百分比)相对于取样时间作图，得到体外药物溶解曲线。用通过将盐酸咪达唑仑以1、2、3、4、5和10μg/mL溶解在包含1:1v/v的0.1M盐酸和100mM磷酸盐缓冲液(pH 4.2)的溶剂中而制备的标准溶液校准HPLC。在制造当天和在环境温度下储存28天之后对一式三份的片剂进行溶解实验。

结果

对于立即释放口服固体剂型，典型的BP规定是在溶解介质中在15至30分钟内释放至少80％的药物负荷。在制造当天分析的片剂满足该要求，溶解曲线显示在溶解介质中15分钟之后盐酸咪达唑仑负荷释放81.37±0.85％(n＝3)(图2)。在15与60分钟之间未观察到累积药物释放显著增加。片剂在环境温度下储存28天之后获得相当的药物溶解曲线，15分钟时累积药物释放量为84.79±2.76％(图2)。

平行体外药物溶解曲线

使用桨叶以50rpm旋转的USP装置2(Varian VK 7010Dissolution Apparatus，Agilent Technologies，Mulgrave，Victoria，Australia)进行体外药物溶解试验。为了开始溶解试验，将一式三份咪达唑仑片剂逐一称重至单独的瓷坩埚中，并且通过用玻璃棒压碎每一柔韧片剂来模拟咀嚼片剂。将压碎的片剂重新称重以证实置于37℃下500mL的0.1MHCl中之前的物质损失可忽略不计。将片剂碎片移出并分散至培养基中以模拟巧克力片剂与患者口腔中的唾液混合。在0、5、15、30、45和60分钟从溶解介质取样1mL等分试样，并且立即用1mL空白溶解介质替换取出的等分试样。将过滤(Fitropur S0.2μm过滤器，SarstedtAustralia Pty.Ltd，Adelaide，SA，Australia)之后的等分试样以1:1v/v与甲醇混合，并且通过验证型高效液相色谱(HPLC)测定进行分析。将累积药物释放量表示为占片剂中初始药物负荷的百分比，并且相对于取样时间作图，以提供体外药物溶解曲线。在相同的溶解介质中使用整个片剂，并且使用压碎片剂以300ml模拟唾液(8mg/ml氯化钠、0.19mg/ml磷酸二氢钾、2.38mg/ml磷酸氢二钠，pH 6.8)(18)作为溶解媒介物进行平行实验。将从模拟唾液溶解介质中取出的等分试样用空白模拟唾液介质进行1:1v/v稀释以用于HPLC测定。

用Sunfire C18柱(3.5μm，100×3.0mm)(Waters Australia Pty Ltd，Rydalmere，NSW，Australia)通过反相HPLC(Agilent 1260Infinity二元泵HPLC，AgilentTechnologies Australia，Mulgrave，NSW，Australia)对盐酸咪达唑仑进行定量。采用流速为0.45mL/min的梯度洗脱，其中25％v/v乙腈(ACN)和75％v/v磷酸钾缓冲液(20mM磷酸盐，pH 3.8)的流动相在6分钟内分级至100％ACN，然后在接下来的6分钟内保持等度。在237nm下检测咪达唑仑。对于盐酸咪达唑仑在0.1M HCl和模拟唾液(pH 6.8)中的标准溶液，分别在0.04至25μg/ml和0.5至20μg/ml的浓度范围内显示了校准曲线图的线性(R²>0.99)。为了克服盐酸咪达唑仑在pH 6.8下的不佳水溶性，起初将药物以200μg/ml溶解在用HCl调节至pH 3.1的模拟唾液中。然后将该储备溶液用模拟唾液(pH 6.8)稀释至所需的最终浓度。将0.1HCl中的标准溶液用甲醇进行1:1v/v稀释，而模拟唾液中的标准溶液用空白模拟唾液以1:1稀释，随后在HPLC中进行测定。

结果

在0.1M HCl介质中15分钟后，来自咀嚼片剂的盐酸咪达唑仑负荷完全释放(99.52±3.22％，n＝3)(图3)。在零时间点，已经可得自这些片剂的平均药物量是0.62±0.70mg，相当于片剂中药物负荷的14.26±16.18％。如果片剂在暴露于溶解介质之前未压碎，则在t＝0和t＝15分钟时释放的平均累积药物分别是1.25±0.47％和62.78±4.87％。在约35分钟时从完整片剂释放完全药物负荷(约100％)(图3)。将压碎片剂的溶解介质从0.1M HCl变为模拟唾液(pH 6.8)显著抑制从片剂释放的药物的量。累积药物释放百分比在10分钟时达到约45％的平台值，并且在接下来的50分钟，即实验持续时间内保持该水平(图3)。

施用咪达唑仑巧克力片剂的其他方法

方法

为了评估咪达唑仑巧克力片剂是否可以作为液体施用，将三个片剂分别称重至15mL坩埚中，向每一片剂加入2mL沸水。在手动搅拌下完全溶解后，将液体巧克力混合物在环境温度下放置1小时。然后通过将混合物转移至100mL容量瓶中并且将药物提取至80mL甲醇和13mL热水中来分析药物含量。在混合物冷却至室温之后，加入甲醇以补足体积。对溶液进行注射器过滤，并且通过如部分[0102]中所述的HPLC测定法分析药物含量。

还制备了液体制剂。作为将液体咪达唑仑巧克力预混合物浇铸至片剂模具中以形成片剂的代替方案，将含有250mg盐酸咪达唑的称取量的预混物连同1mL含有8％(w/v)羟基苯甲酸甲酯和2％(w/v)羟基苯甲酸丙酯在丙二醇中的防腐溶液一起与足量的水混合，产生100mL溶液。最终液体咪达唑仑巧克力制剂含有2.5mg/mL盐酸咪达唑仑，其被认为适合用于儿科人群。制备两批液体制剂，并且在制备后立即将每一批等分至四个20mL琥珀色玻璃瓶中。两瓶储存在室温(21℃至23℃)下，另两瓶在4℃至8℃下冷藏储存。在指定时间点，评估样品的总体外观和易分散性。为了测试药物含量，称取液体制剂的1mL等分试样至50mL容量瓶中，并且在水浴上在手动搅拌下与20mL 5:3(v/v)甲醇:水溶液一起加热。然后加入25mL甲醇，然后超声处理4分钟，并且使溶液冷却，随后用甲醇补足体积。将约2mL每一溶液注射器过滤至单独的琥珀色玻璃HPLC小瓶中，并且使用部分[0102]中所述的验证型HPLC测定方法分析药物含量。

结果

用热水复原咪达唑仑巧克力片剂不会导致药物降解，在环境温度下1小时后复原液体中的残余盐酸咪达唑仑含量是标示量的103.80±0.06％(n＝3)。

通过将预混合物与保存水混合而制备的口服咪达唑仑巧克力液体制剂(2.5mg/mL盐酸咪达唑仑)是均质液体，具有熔化巧克力特有的浓稠均匀的粘稠度和吸引人的气味。这些物理属性在室温和冷藏温度下储存时保持最多3天。在第7天，在环境温度下储存的液体制剂已经产生了臭味，指示微生物污染，并且注意到白点和粘度增加。未测定药物含量，因为无法从这些样品中准确地取出等分试样。相比之下，在冷藏温度下储存的3种液体样品在制造后至少56天保持其物理属性和至少90％药物含量(图4)。这表明，对于必须服用液体咪达唑仑药物的儿童，咪达唑仑巧克力片剂可以制成当在冷藏温度下储存时稳定至少56天的液体制剂。

在动物模型中进行的味道评估

方法

所有动物程序都根据1986年英国动物(科学程序)法案(方案许可证PPL 70/7668)进行。

使用大鼠‘简短接触味觉厌恶’(Brief-Access Taste Aversion；BATA)模型评价咪达唑仑巧克力片剂制剂相对于对照样品的味道。使用预先训练用于实验的十只雄性Sprague Dawley大鼠(平均体重745g)，并且在2天内进行两次独立的品尝评价。

在实验之前，使大鼠禁水22小时，但随意进食。将每一大鼠放入Lickometer DavisRig MS-160(DiLog Instruments，Tallahassee，Florida，USA)中进行40分钟训练，其中将给它提供安装在移动架上由Davis Collect Data软件控制的16个吸管。按计算机程序规定的随机顺序给大鼠提供每一种味道的样品8秒。在40分钟训练内，将给大鼠提供样品四次，在样品之间给予2秒钟水冲洗。当大鼠在吸管上舔食时，以电子方式记录舔食次数并且传输至计算机上的数据库中。

相对于对照样品评价5mg盐酸咪达唑仑巧克力片剂，对照样品包括去离子水、媒介物(用HCl调节至pH 5的水)、咪达唑仑在媒介物中的1mg/mL溶液、由AUSPMAN制造的2.5mg/mL口服咪达唑仑糖浆和巧克力安慰剂片剂。模拟建议患者咀嚼巧克力片剂然后吞咽时，通过使用研钵和研杵在模拟唾液体积的2mL水中研磨每一个巧克力片剂来制备负荷安慰剂和咪达唑仑的巧克力片剂以用于味道评估。然后将所得液体制剂提供给大鼠。还通过在每一个40分钟训练内包括通过将盐酸咪达唑仑以0.003至1mg/mL范围内的浓度溶解在媒介物中而制备的标准溶液来进行咪达唑仑味道阈值的校准。

当给大鼠提供样品时，通过舔食次数显著减少来表明对样品味道的厌恶。尽管进行所有尝试以便在没有干扰的房间进行实验，但大鼠有时会分散注意力，并且利用20秒的首次舔食等待时间。此外，在样品吸引0或仅1次舔食时，这处理为最终数据分析的异常值。使用RStudio软件(https://www.rstudio.com)分析数据并且应用非参数Kruskal Wallis试验与事后Tukey试验进行配对比较。

结果

含有高达0.03mg/mL盐酸咪达唑仑的溶液与空白媒介物相比受到来自大鼠的相当次数的舔食(图5A)，表明大鼠不能有效地检测以极低浓度存在的药物的苦味。然而，当药物浓度增至0.1mg/mL时，舔食次数显著下降，注意到随着药物浓度增至0.3和1.0mg/mL，舔食次数进一步减少。获自盐酸咪达唑仑标准溶液的剂量-反应曲线表明平均IC50值为0.30±0.29mg/mL(n＝2)(图5A)。

图5B显示，与标准1mg/mL盐酸咪达唑仑溶液(媒介物＝pH 5的水)相比，通过将5mg咪达唑仑巧克力片剂溶解在2mL水中而制备的液体咪达唑仑巧克力样品显著更好地被大鼠接受。尽管巧克力样品的盐酸咪达唑仑含量比标准溶液高2.5倍，但依然如此。咪达唑仑巧克力样品的平均舔食次数与安慰剂巧克力片剂的相当，表明当咪达唑仑存在于巧克力样品中时大鼠不能够检测到它的苦味。相比之下，由AUSPMAN制备的口服糖浆也含有2.5mg/mL盐酸咪达唑仑，尽管糖浆制剂中采用了甜味剂和调味剂，包括巧克力调味剂，但接受得不太好。

在儿科患者中进行的味道评估

方法

这是在玛格丽特公主儿童医院(Princess Margaret Hospital for Children)实施的前瞻性开放标记单中心随机单项治疗试验。出于伦理原因，该研究仅涉及在由独立于玛格丽特公主医院的研究团队的麻醉师诱导麻醉之前已经开具咪达唑仑进行术前用药的择期进行手术的儿科患者。该研究计划招募150名3至16岁的儿童(75名用于巧克力测试样品，75名用于比较咪达唑仑样品)，并且获玛格丽特公主医院人类研究伦理委员会批准(HREC参考编号：2014102EP)。

所有参与者均在其手术当天招募。一旦在由治疗麻醉师诱导麻醉前确认需要咪达唑仑进行术前用药，经验丰富的研究护士/研究助理便联系患者，并告知自愿参与本研究。研究中包括由独立于研究团队的治疗麻醉师开具咪达唑仑作为术前用药的3至16岁两种性别。排除对咪达唑仑和/或巧克力过敏的儿童。

在纳入研究方案中之前寻得父母书面知情同意书以及儿童同意。每一儿童由计算机生成的区组随机化进行随机分组，按性别和年龄(<7岁、≥7岁)分层，以经口接受基于巧克力的咪达唑仑片剂或静脉内咪达唑仑溶液，后者医院目前的咪达唑仑施用模式。告知分配至巧克力片剂的参与者在吞咽前咀嚼片剂。根据当地机构指南，咪达唑仑作为术前药物的剂量是0.5mg/kg。然而，施用至本研究中的参与者的剂量由治疗麻醉师决定，并且它们在为0.16至0.55mg/kg范围内。

在确定患者已服用分配的咪达唑仑样品之后，经过培训的访调员将记录是吞咽整个剂量还是部分吐出或完全拒绝片剂。她还会按五点面部嗜好量表(图6)记录儿童是否喜欢药物的味道。还要求儿童通过在单独的五点面部嗜好量表上放置标记来记录他/她喜欢样品的程度，以及他/她是否乐于在不适时再次服用该样品。看护人员也被要求在另一个五点嗜好乐量表上对他/她如何看待儿童对所分配药物的味道的反应给出评分。如果儿童在施用后立即吐出剂量，则治疗麻醉师将根据目前的医院管理方案决定是否需要第二个咪达唑仑剂量。如果建议第二剂量，则治疗麻醉师将与父母/儿童一起决定将施用相同的分派咪达唑仑样品还是替代咪达唑仑样品。所有评价都记录在患者评价表中(PatientAssessment Form)。

结果

味道分析研究中包括总计150名儿童，其中76名在静脉内溶液组中，74名在咪达唑仑巧克力片剂组中(表1)。两组之间没有显著人口统计学差异。

在150名儿童中，20名未完全摄入第一剂量(静脉内组中有12名，巧克力组中有6名，p>0.05)，并且静脉内组中有2名完全拒绝该剂量。对于拒绝静脉内剂量的3名儿童，给予咪达唑仑巧克力片剂作为第二剂量。三名中有两名完全摄取巧克力片剂，而第三名部分摄取该剂量。

^a每一组中有一名参与者缺少身高。

表1经由静脉内制剂或巧克力片剂制剂口服施用咪达唑仑的150名儿童的基线特征。数据表示为数字(百分比)或中值[四分位范围]。

^a静脉内组中的4名儿童和巧克力组中的1名儿童没有评分

表2由参与者和陪护父母和护士针对口服施用的咪达唑仑静脉内溶液和咪达唑仑巧克力片剂给出的接受度评分的概述。评分在1至5范围内，其中5是‘非常喜欢’。

对平均视觉模拟量表评分的分析表明，与口服施用的静脉内咪达唑仑溶液相比，明显偏好新颖的咪达唑仑巧克力片剂(表2)。儿童、父母和临床工作人员的5点量表评分显著提高(全部P<0.001)，图7)。在年龄和性别层面上注意到这种显著差异，其中至少P<0.05。与此一致，巧克力组中明显更多儿童表示需要时他们将再次服用制剂，62％(巧克力片剂)对比39％(静脉内溶液)(P＝0.007)。

药代动力学和药效学数据

方法

在临床试验中嵌入评估儿童对制剂味道的接受度是被设计来确定相对于巧克力咪达唑仑片剂比较物的药代动力学(PK)参数和生物利用度的研究。

针对临床研究招募的患者的父母被问及他们是否同意在麻醉之前、期间和之后由治疗麻醉师从他们的孩子抽取血液样品。寻得设有独立的静脉内插管以便抽血的知情同意书。从静脉内插管收集大约3mL血液样品至肝素或EDTA涂布过的管子中，并且标记上参与者编号和收集时间。在儿童入睡后(服用咪达唑仑后约30分钟或稍早)尽快收集第一个样品。分别在45至60分钟之间和90至120分钟之间收集第二样品和第三样品。在完成手术之前尽可能晚地收集最终样品。仅在儿童睡着时收集血液样品。取决于手术长度，可收集最多四个样品，总血量不超过12mL。通过在4℃下以2000g离心10分钟来处理血液样品以获得血浆样品用于HPLC分析。将血浆样品转移至Eppendorf管中，储存在-80℃下直至HPLC分析。

开发了验证型HPLC测定以用于对血浆中的咪达唑仑含量进行定量。为了制备校准标准物，将450μL人血浆的等分试样转移至15mL旋盖玻璃管中，并且加入咪达唑仑和1-羟基咪达唑仑(初级代谢物)各30μL，得到0.2至5μg/mL范围内的浓度。加入地西泮(30μL 10μg/mL溶液)作为内标物。为了制备获自试验受试者的测试样品，将450μL患者血浆样品的等分试样与30μL的10μg/mL地西泮溶液(内标物)混合。然后用20μL的0.5M氢氧化钠将样品碱化，并且在涡旋混合下加入4mL HPLC级乙醚持续10分钟。在室温下将样品以1448g离心5分钟，然后在-40℃下冷冻约1小时。将有机层倾析至玻璃培养管中，并且在氮气下蒸发掉乙醚直至完全干燥。在涡旋下将残余物再溶解在500μL甲醇中持续30秒，并且使提取物通过0.2μm×13mm尼龙注射器式过滤器进入洁净玻璃培养管中。再次用400μL甲醇冲洗玻璃管并且重复涡旋和过滤过程。合并滤液并且在氮气下干燥至完全干燥。然后在100μL甲醇中复原残余物，并且使用验证型HPLC方法立即一式两份地分析30μL等分试样。使用配备有自动取样器和二元泵的Agilent Technologies 1260Infinity HPLC(Agilent Technologies，Mulgrave，NSW，Australia)通过反相HPLC方法测定咪达唑仑及其1-羟基代谢物。使用C18柱(ThermoFisher Scientific，BDS Hypersil C18，5μm，250×4.6mm)(Malaga，WA，Australia)进行分离。采用以下梯度洗脱方法，其中溶剂A是乙腈并且溶剂B是20mM磷酸钾缓冲液(pH 5)：A:B＝35:65分级至45:55(12分钟)，45:55(等度，9分钟)，分级至100:0(7分钟)，100:0(等度，5分钟)，分级至35:65(0.01分钟)，最终35:65(等度，10分钟)。流速是1mL/分钟。在245nm下检测咪达唑仑(MDZ)和1-羟基代谢物(1OHMDZ)。

MDZ、1OHMDZ和地西泮(内标物)的停留时间分别是13.9、10.2和17.0分钟。MDZ和1OHMDZ的校准曲线从17至333ng/ml是线性的(R²≥0.99)。此范围内的日内和日间准确度和精确度是合适的，偏差<9％且变异系数<15％。两种分析物的定量下限都是13ng/ml。

使用具有Intel Visual FORTRAN 10.0编译器的NONMEM(版本7.2.0，ICONDevelopment Solutions，Ellicott City，MD，US)通过非线性混合作用模型化分析MDZ和1OHMDZ的自然对数血浆浓度-时间数据集。设置显著性水平P<0.05用于比较嵌套模型。使用V_C(中央室分布容积)、CL(清除率)、V_P和Q(外周室分布容积及其相应室间清除率)对基础模型进行参数化。计划了事件发生时间(作用开始)；但由于缺乏作用开始之前的浓度数据，因此这不能确定。

鉴于该分析的主要目的是比较两种制剂，即口服给予的新颖巧克力制剂和静脉内制剂(我们机构的护理标准)，所以在模型中估计不同的生物利用度和吸收参数。包括巧克力制剂相对于静脉内制剂的生物利用度作为一个参数，同时在有数据支持时包括每一种制剂的不同吸收参数。

使用R版本2.14.2(R Foundation for Statistical Computing，Vienna，Austria)进行统计分析。通过Mann Whitney U检验进行非正态分布变量的双样本比较。除非另有说明，否则所有P值都是双尾的，并且未进行调整以用于多重比较。

还针对每一个参与者收集药效学数据(镇静开始时间)以确定咪达唑仑的临床效果，并且由研究护士将其记录至患者评价表中。

结果

药效学数据

在招募的150名儿童中，20名未完全摄取第一剂量(静脉内溶液组中的12名、巧克力片剂组中的6名)，并且从主要功效分析中排除。记录完全摄取剂量的130名儿童的镇静开始时间；这由静脉内溶液组中的62名和巧克力片剂组中的68名组成。除了针对体重调整接受的咪达唑仑剂量外，由于制剂剂量存在微小差异，故静脉内溶液组和巧克力组之间的基线特征不存在关键差异(表3)。

表3主要功效和PK分析中包括经由静脉内制剂或新颖巧克力片剂口服施用咪达唑仑的儿童的基线特征。数据表示为数字(百分比)或中值[四分位范围]。

^a一名没有可评估PK数据的6岁男性被包括在功效人群中，但被排除在PK人群之外；包括该参与者并未改变所提供的组间比较。

^b一名参与者的身高缺失。

尽管静脉内溶液组的mg/kg剂量较高，但针对静脉内溶液组和巧克力组观测的平均镇静开始时间不存在显著差异(表4)(P＝0.14)。另外，咪达唑仑巧克力片剂在施用30分钟内在所有参与者中实现临床镇静效果。

表4针对随机分组以接受通过口服施用咪达唑仑静脉内溶液和咪达唑仑巧克力片剂的儿童观测的镇静开始时间

^a不显著不同于静脉内溶液组(P＝0.14)

在临时数据分析中还使用行为评分系统来评估儿童在术前用药之后的行为(表5)。虽然巧克力组(n＝20)中没有儿童评分为3或4，但静脉内溶液组(n＝18)中有四名儿童评分为3或4，表明抗焦虑作用不足。

表5行为评分系统

行为评分	行为特征
		1	不害怕、平静、玩耍和放松
2	在再三保证下平静、疑惧
		3	痛苦、害怕、焦虑
4	哭闹、缠人、好斗

安全性评估

两种制剂都是安全的，在研究期间没有观察到不良事件或严重不良事件。

药代动力学参数

在130名儿童中，巧克力组的一名参与者没有任何可用的PK样品，因此不能包括在主要PK分析中。静脉内溶液组的62名参与者与巧克力片剂组的67名参与者之间的基线特征没有关键差异(表3)。

分析129名患者的血浆MDZ和1OHMDZ浓度(对于静脉内咪达唑仑溶液，n＝62；对于咪达唑仑巧克力片剂，n＝67；294个时间点)。使用群体药代动力学分析来分析稀疏取样数据集。鉴于咪达唑仑的快速吸收曲线，我们不能够计算或精确模拟C_max和T_max值。一旦在术前用药已经出现一定效果后放置插管，便对获取首个血液样品存在临床限制。尽管存在这些限制，但群体模型估计巧克力片剂组中较慢吸收的临床上不显著趋势，平均通过时间比静脉内溶液组慢2分钟。这与药效学数据一致，其也显示无显著差异(表4)。

考虑到两种制剂之间在吸收曲线(包括首过代谢)方面的差异，咪达唑仑巧克力片剂组的相对生物利用度估计为静脉内咪达唑仑溶液组的约82％(95％置信区间，69％至93％)。口服给予的静脉内溶液似乎产生与文献中针对咪达唑仑糖浆报道的AUC相似的AUC。这将与咪达唑仑固体剂型的广泛的报道口服生物利用度(15％至35％)一致。在两种制剂之间鉴定的差异不显著，特别是考虑到高浓度液体与固体形式的比较。因此，基于巧克力的咪达唑仑片剂不影响药物的药代动力学和生物利用度。

观察结果

在对新颖咪达唑仑巧克力片剂进行的3种味道评估研究中，对进行而言最简单和最便宜的是体外溶解实验。不需要进行伦理批准和动物/患者招募。如果溶解装置和药物分析设备可用，则可以针对每一个实验使用少达3个重复样品在几天内容易地获得一致性数据。

咪达唑仑是一种弱碱(pK_a 6.04)。它在低pH值下可溶于水(>2.5mg/ml)，但在pH>5时其溶解度降至低于0.1mg/ml。在这些研究中，药物饱和(约0.004mg/ml)在将咪达唑仑巧克力片剂引入pH 6.8模拟唾液介质中10分钟内显而易见。不存在漏槽条件可能会低估体内口腔中的药物释放。相反，盐酸咪达唑仑相对容易溶解在0.1M HCl中会高估释放至口中的药物的量，如采用500ml溶解介质时。人体中的典型唾液体积小于2ml，但这种小体积难以应用于溶解实验中。

这些数据表明，与完整片剂相比，预先压碎片剂导致药物释放在前30分钟内更快，累积释放药物在t＝0时相差0.62mg和在t＝5分钟时相差1.79mg。

用大鼠厌恶模型进行味道评估具有允许同时评估测试剂型相对于一系列对照样品(包括空白媒介物)的优点。这可以得出结论，当盐酸咪达唑仑并入巧克力基质而不是标准溶液和糖浆溶液中时，大鼠不太能检测到它。这些数据还提供了盐酸咪达唑仑的校准和味道阈值，这有助于味道掩蔽产品的配制。基于通过样品舔食次数显著减少来反映味觉厌恶，有可能得出结论，在啮齿动物模型中盐酸咪达唑仑的苦味检测阈值是约0.03mg/ml。在此基础上并且考虑到体外药物释放数据和典型唾液体积，可以将咀嚼型咪达唑仑巧克力片剂外推至向口腔中释放足以在人体中引起苦味应答的量的药物。

在对咪达唑仑巧克力片剂进行的研究中，最直接的味道数据是获自涉及4至16岁儿科患者的临床试验，该临床试验还提供了对目标儿科患者的药效学作用的分析。儿童提供的面部嗜好量表显示，巧克力配方能够显著掩蔽咪达唑仑的苦味，因为发现测试组中62％的参与者愿意再次服用巧克力片剂。面部嗜好评分还表明，不仅儿童，而且父母和护士都能够区分儿童对咪达唑仑巧克力片剂和溶液的味道的感觉。

咪达唑仑巧克力片剂的临床味道数据与啮齿动物味道厌恶数据很好地相关联，表明巧克力基质在掩蔽盐酸咪达唑仑的苦味方面是有效的。咪达唑仑溶液的相应数据不太相关。该溶液是市售静脉内咪达唑仑注射液。其缺乏风味调节剂的组成与啮齿动物味觉厌恶实验中使用的咪达唑仑标准溶液相似。然而，尽管大鼠明显厌恶啜饮1mg/ml标准咪达唑仑溶液，但许多儿童能够服用全剂量的咪达唑仑溶液，尽管其浓度高5倍。这可以反映出人对苦味的阈值耐受性高于大鼠，或者长期生病的儿童愿意按常规服用药物而不管药物的味道如何。

实施例2

以下提供了盐酸咪达唑仑5mg片剂配方的实例：

在该制剂的替代形式中，可以完全除去NaCl。

实施例3

以下提供了曲马多10mg片剂配方的一个实例：

曲马多10mg片剂	1个片剂(500mg片剂)的量
		盐酸曲马多	11.3mg
NaCl	1mg
		甜菊醇	2mg
黄原胶	5mg
		Cremophor RH40	50mg
PEG	100mg
		黑巧克力	355mg
调味剂(橙)	3μl

在该制剂的替代形式中，可以完全除去NaCl。

实施例4

以下提供了克林霉素37.5mg片剂配方的实例：

克林霉素37.5mg片剂	1个片剂(1g片剂)的量
		盐酸克林霉素	40.7mg
NaCl	2mg
		甜菊醇	8mg
黄原胶	10mg
		Cremophor RH40	150mg
PEG	300mg
		黑巧克力	598mg
调味剂(桃/覆盆子)	10μl

在该制剂的替代形式中，可以完全除去NaCl。

实施例5

盐酸克林霉素基于巧克力的递送系统(CDS)片剂

盐酸(HCl)克林霉素是一种广泛开给儿科患者以治疗中耳感染、骨或关节感染、盆腔炎、链球菌性咽炎、肺炎和心内膜炎等的处方抗生素。它可用于对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的一些情况。盐酸克林霉素自1968年便已上市，但澳大利亚唯一注册的盐酸克林霉素口服产品以胶囊形式存在。对于不能安全吞服胶囊的儿科患者，通常的做法是让护理人员打开胶囊并将所有胶囊粉末与水、果汁或苹果泥混合。不清楚果汁的pH值或与药物粉末混合的任何种类的食物是否会改变药物的稳定性。此外，盐酸克林霉素具有极苦的味道，这在文献中有详细记载。儿童对苦味特别敏感，而这些做法不能有效地掩蔽药物味道，从而导致儿童对盐酸克林霉素令人厌恶的味道产生强烈反应。由于可能产生耐药性微生物，因此对抗生素的顺应性不佳特别成问题。

克林霉素CDS片剂的配制

根据实施例4中的配方制造克林霉素37.5mg CDS片剂。

药物含量和含量均匀性

通过从片剂中提取盐酸克林霉素并且通过HPLC分析测定盐酸克林霉素含量来测定片剂中的药物含量。将CDS片剂转移至配衡的100ml容量瓶中并且称重。通过加入25ml甲醇和25ml去离子水并且在蒸汽浴上加热内容物2至4分钟(Rowe Scientific Pty,Ltd，Wangara，WA，Australia)，同时偶尔搅拌来提取盐酸克林霉素。一旦巧克力片剂完全溶解，就加入20ml甲醇并且对内容物进行超声处理(Ultrasonic cleaner FXP08D，UnisonicsAustralia，Brookvale，NSW，Australia)，2×1分钟。使溶液冷却，然后用甲醇将其补足至100ml。将溶液的等分试样过滤(0.45μm尼龙注射器式过滤器，ThermoFisher Scientific，Malaga，WA，Australia)至琥珀色HPLC小瓶中，并且使用HPLC测定对盐酸克林霉素含量进行定量。

体外药物溶解曲线

盐酸克林霉素CDS片剂的药物溶解分析方案是从针对盐酸克林霉素胶囊描述的USP溶解方法专论改编和修改而来。使用桨叶以50转/分钟旋转的USP装置2(Varian VK7010Dissolution Apparatus，Agilent Technologies，Mulgrave，Victoria，Australia)。溶解流体是37℃下900ml的0.1M盐酸。在0、5、10、15、30、45和60分钟时对溶解介质进行取样。在每一时间点取样1mL等分试样并且过滤(0.45μm)，然后注入HPLC中以测定盐酸克林霉素含量。溶解实验以一式三份进行。

还使用模拟唾液介质(每1升含有8.00g氯化钠、0.19g磷酸二氢钾和2.38g磷酸氢二钠，pH 6.8)来评估完整片剂(n＝3)的药物溶解。为了反映体内唾液对比胃液的体积较小，使用300mL体积，这是USP溶解装置所需的最小实际体积。在与0.1M盐酸相同的时间点从溶解介质取样等分试样，并且对它们进行过滤(0.45μm)，随后进行HPLC测定。

盐酸克林霉素的HPLC分析

在配备有来自ThermoFisher Scientific(Malaga，WA，Australia)的BDSHypersil C18柱(250mm×4.6mm，5μm粒径)的Agilent 1260Infinity二元泵HPLC系统(Agilent Technologies Australia，Mulgrave，NSW，AUS)上通过反相高效液相色谱法对盐酸克林霉素进行定量。HPLC方法是从测试相关物质的英国药典专论改编而来以用于盐酸克林霉素。采用流速为1.0ml/min的梯度洗脱，在210nm下检测盐酸克林霉素。流动相由35％v/v乙腈和65％v/v磷酸钾缓冲液(20mM磷酸盐，pH 7.5)组成，在8分钟内分级至45％v/v乙腈，然后在45％v/v乙腈下再保持8分钟。然后在5分钟内将乙腈逐渐增至80％v/v并且在80％v/v下保持9分钟，然后再平衡至35％v/v乙腈和65％v/v磷酸盐缓冲液。

用盐酸克林霉素(0至0.8mg/ml)在甲醇/水中的标准溶液校准HPLC，以便分析巧克力片剂中的盐酸克林霉素含量(n＝3)。为了对溶解介质中的盐酸克林霉素进行定量，用盐酸克林霉素在0.1M HCl(0至80μg/ml)和模拟唾液介质(0至200μg/ml)中的标准溶液校准HPLC。

味道评估数据

进行试验规模单中心开放标记随机味道评估研究以评价克林霉素CDS片剂(每一1×1×0.5cm片剂中37.5mg呈盐酸克林霉素形式的克林霉素)相对于克林霉素口服溶液(75mg/5ml呈盐酸克林霉素形式的克林霉素)的接受度。由当地药房根据澳大利亚专业配制化学家(PCCA)最近开发的专利配方临时混配溶液。它具有以下配方：克林霉素150mg胶囊×10、甘油6ml、甜菊糖苷(95％)0.5g、乙酰磺胺酸钾FCC 0.5g、调味棉花糖2ml、调味覆盆子3ml、调味香草提取物1ml、Medisca^TM口服悬浮液50ml、Medisca^TM口服糖浆至100ml。

招募了年龄在18至25岁之间的两种性别的参与者。排除准则是对克林霉素CDS片剂或口服溶液中的抗生素或成分过敏、怀孕、哺乳、吸烟、胃肠疾病、感觉不适或正在服药。

要求所有参与者阅读并签署同意书。给予每一参与者含有一个克林霉素CDS片剂(相当于37.5mg克林霉素)的剂量杯和含有2.5ml口服溶液(相当于37.5mg克林霉素)的单独剂量杯。对每一名参与者通过计算机生成的随机化方案随机生成评估顺序。参与者通过饮用矿泉水和吃普通糯米纸来清洁其上腭，随后品尝第一制剂。指导他们通过使用咀嚼和吐出方法评估片剂以及通过痛饮和吐出方法评估溶液。在咀嚼/痛饮10秒后，指导参与者将内容物吐入所提供的杯子中。给他们提供矿泉水和普通糯米纸以去除残余味道，并且在10分钟洗净期后指导评估第二制剂。

要求参与者在品尝两种制剂后立即通过在单独的五点面部量表上做标记来记录他们喜欢每一种制剂的程度。还要求参与者指出如果他们生病并且需要克林霉素，他们愿意再服用这两种制剂中的哪一种。

结果

HPLC校准

获得盐酸克林霉素在甲醇/水(图10a)、0.1M HCl(图10b)和模拟唾液介质(pH6.8)(图10c)中的标准溶液的线性校准曲线。

药物含量和稳定性数据

药物含量分析表明，片剂含有100.2±2.05％标示药物强度(n＝3)，基于美国药典规范，其在95％至105％要求内。该药物在制造期间以及在冷藏温度和环境温度下储存至少3个月之后是稳定的，残余药物含量分别是97.8％和96.8％(n＝3)(参见图11)。

体外溶解数据

美国药典(USP)关于盐酸克林霉素胶囊的专论规定不少于(NLT)80％的盐酸克林霉素含量应当在30分钟内溶解，而英国药典(BP)规定NLT 70％克林霉素含量在45分钟内溶解。我们的数据显示，在0.1M盐酸和模拟唾液中，盐酸克林霉素含量在30分钟内大约100％从完整巧克力片剂中溶解。因此，完整CDS片剂显示即使在该介质中也符合药典标准，盐酸克林霉素含量在15分钟内溶解超过80％。因此，认为克林霉素CDS片剂就盐酸克林霉素胶囊的溶解而言符合USP和BP标准。

味道评估研究

总计16名参与者参加了味道评估研究。每一名参与者一次性评估克林霉素CDS片剂和口服溶液二者，并且评估顺序是随机的。

与咪达唑仑CDS片剂和曲马多CDS片剂相比，克林霉素CDS片剂在5点量表中得分较低，这反映了片剂中药物含量较高和盐酸克林霉素特有的更具挑战性的味道。然而，克林霉素CDS片剂的味道不会比基于糖浆的临时口服溶液更糟(表6)(p＝0.63，配对学生t-检验)。一名参与者没有表现出对任一制剂的偏好，而9名参与者偏好服用口服溶液，6名参与者愿意在他们生病并且需要克林霉素时服用片剂。

表6由16名年龄在18至25岁的参与者给出的对盐酸克林霉素CDS片剂和口服溶液的味道评分。

尽管两种制剂的味道相似，但盐酸克林霉素CDS片剂在不需要冷藏储存、具有更长货架期和为患者提供更大的给药方便性和准确性方面优于盐酸克林霉素口服溶液(表7)。

表7克林霉素巧克力片剂与PCCA克林霉素口服溶液之间的比较

实施例6

曲马多基于巧克力的递送系统(CDS)片剂

疼痛专家对批准用于进行手术和癌症治疗的儿童的强效镇痛药的有限可用性感到沮丧。对乙酰氨基酚不会引起强烈镇痛作用，而且担心NSAIDS引起出血、哮喘恶化和肾损害，而阿片类药物使用与呼吸抑制有关。曲马多是一种中枢作用的可待因类似物，不太可能滥用而且安全性比羟考酮更好，广泛开给成人用于治疗中度和重度疼痛。然而，澳大利亚治疗用品登记处的82种注册曲马多产品中没有一种被推荐用于儿童，尽管有几项临床试验显示曲马多在处置小儿疼痛方面是有效和安全的。

几乎所有注册口服曲马多产品都以片剂和胶囊的形式提供。只有一种产品是口服液，如果不是因为它的高浓度(100mg/ml)且因此存在意外过量的高风险，也许能为年轻患者提供易于吞咽的曲马多产品。然而，澳大利亚的医生在2岁儿童因意外过量服用而死亡后强烈反对给12岁以下的儿童开具曲马多口服滴剂。口服滴剂对年轻患者具有重大安全风险，因为仅需要非常小的剂量体积，这不仅使精确量取成为艰巨的任务，而且高药物浓度加上量取体积不准确可能给出致死剂量。用水稀释口服滴剂是不推荐的临床做法。口服滴剂含有助溶剂和增溶剂；加入水可能因增加媒介物极性和降低溶解能力而使产品不稳定，然后导致药物颗粒沉淀。

因此，必须通过将胶囊和片剂产品处置成粉末或液体剂量以容易在幼儿中施用来满足曲马多的标示外使用(off-label use)。玛格丽特公主医院/珀斯的珀斯儿童医院的疼痛专家不愿意开出适用儿科制剂中没有的药物。在墨尔本的皇家儿童医院(RCH)，给护理人员和护士提供含有关于如何将50mg盐酸曲马多胶囊转化为5mg/ml口服液以用于其照顾的儿童的说明书的单页。6,9所开出的每一个剂量都需要这种操作，使其成为非常繁重的做法。更重要的是，尽管有详细说明书反映了所涉及的潜在风险，但施用剂量只能准确到以下程度：护理人员准确量取水、打开胶囊而不溢出其内容物、将全部胶囊剂内容物倒空至水中、伴随足够搅拌以确保均匀性，然后在不溶性粉末有机会沉淀之前快速为患者注射出准确体积来进行护理。这种多步骤实践会给护理人员带来相当大的压力并且经常使他们暴露于药物，但尽管他们付出了努力，但最终产品却不适口。盐酸曲马多在水性介质中的溶解度不高于2mg/ml，并且该药物具有极苦的味道，在成人中检测阈值低至20μg/ml。在去除阻止药物释放并且接触口腔中的味觉受体的屏障(胶囊壳)而且儿童通常对苦味更敏感的情况下，经由此方法递送的小儿曲马多剂量(每4-6小时1-2mg/kg/剂量)几乎总是非常不适口。对治疗的依从性不佳是中断许多儿科患者连续护理的一贯因素。

方法

配方

根据实施例3中给出的配方制造曲马多CDS片剂。

药物含量和储存稳定性

通过从片剂中提取盐酸曲马多并且通过HPLC分析测定盐酸曲马多含量来测定片剂中的药物含量。将CDS片剂切成8片，转移至100ml容量瓶中，并且称重以确定片剂的重量。通过加入25ml甲醇和15ml去离子水并且在蒸汽浴上加热内容物2分钟(Rowe ScientificPty,Ltd，Wangara，WA，Australia)，同时偶尔搅拌而从片剂中提取盐酸曲马多。一旦CDS片剂完全溶解，就加入50ml甲醇并且对内容物进行超声处理(Ultrasonic cleaner FXP08D，Unisonics Australia，Brookvale，NSW，Australia)，2×1分钟。使溶液冷却，然后用甲醇将其补足至100ml。将溶液的等分试样过滤(0.45μm尼龙注射器式过滤器，ThermoFisherScientific，Malaga，WA，Australia)至琥珀色HPLC小瓶中，并且使用HPLC测定对盐酸曲马多含量进行定量。

将片剂单独包裹在箔中并且在制造后立即在环境温度下储存在软膏罐中。在指定的时间点，从储存中取出3个片剂并且检查总体形态变化。测定每一个片剂的曲马多含量，并且表示为基于制造当天测定的药物含量的残余盐酸曲马多百分比。

体外药物溶解曲线

盐酸曲马多CDS片剂的药物溶解分析方案是从FDA关于盐酸曲马多片剂(200mg)的指导改编而来。使用桨叶以100转/分钟旋转的USP装置2(Varian VK 7010DissolutionApparatus，Agilent Technologies，Mulgrave，Victoria，Australia)。溶解液为37℃下450ml的0.1M盐酸；由于CDS片剂中的盐酸曲马多含量较低(10mg)，因此所应用的体积低于USP/FDA指南中规定的900ml。在0、5、10、20、30、45和60分钟时对溶解介质取样，并且对等分试样进行过滤(0.45μm)，然后注入HPLC中以测定曲马多含量。溶解实验以一式三份进行。通过用研杵压碎CDS片剂(n＝3)随后进行溶解实验来进行模拟在口腔中咀嚼片剂的平行实验。

还使用模拟唾液介质(8.00g/L氯化钠、0.19g/L磷酸二氢钾和2.38g/L磷酸氢二钠，pH 6.8)来评估完整片剂(n＝3)和压碎片剂(n＝3)的药物溶解。为了反映唾液对比体内胃液的较小体积，使用300mL的体积，这是用于USP溶解装置的介质的最小实际体积。在0、2、5、10、20、40和60分钟对溶解介质取样等分试样，并且过滤(0.45μm)，随后针对盐酸曲马多含量进行HPLC测定。

盐酸曲马多的HPLC分析

在配备有来自Waters Australia Pty Ltd(Rydalmere，NSW，AUS)的Xbridge C18柱(100mm×4.6mm，5μm粒径)的Agilent 1260Infinity二元泵HPLC系统(AgilentTechnologies Australia，Mulgrave，NSW，AUS)上通过反相高效液相色谱法对盐酸曲马多进行定量。采用流速为0.8ml/min的梯度洗脱，在270nm下检测盐酸曲马多。流动相由20％v/v乙腈和80％v/v磷酸钾缓冲液(20mM磷酸盐，pH 6.0)组成，在6分钟内分级至80％乙腈，然后在80％乙腈下再保持2分钟，然后在4分钟内再平衡至20％乙腈和80％磷酸盐缓冲液。

用盐酸曲马多溶解在甲醇/水(0至200μg/ml)中的标准溶液校准HPLC以用于测定片剂中的盐酸曲马多含量，并且用盐酸曲马多在0.1M HCl中的标准溶液(0至180μg/ml)和在模拟唾液介质中的标准溶液(0至60μg/ml)进行校准以用于测定片剂的药物溶解曲线。

味道评估

22名参与者进行了初步味道评估，每一名参与者服用4个曲马多CDS片剂：未调味的、用橙香精调味的或用香蕉香精调味。要求每一名参与者基于5点面部评分表给出评分。

结果

HPLC的校准

获得盐酸曲马多在甲醇/水(图13a)、0.1M HCl(图13b)和模拟唾液介质pH 6.8(图13c)中的标准溶液的线性校准曲线。

CDS片剂的盐酸曲马多含量

CDS片剂的测量盐酸曲马多(mw 299.84)含量是11.35±0.03mg(n＝3)。这相当于9.97mg曲马多碱(mw 263.4)和98.5％标示药物含量。因此，曲马多CDS片剂符合USP关于盐酸曲马多片剂药物含量(95％至105％标示含量)的专论。

储存稳定性

已经发现盐酸曲马多CDS片剂在环境温度下包裹在箔中储存时稳定至少49周。在49周时，片剂中的残余盐酸曲马多含量是96.3±0.85％(n＝3)(图14)。

盐酸曲马多CDS片剂的溶解曲线

美国药典(USP)关于盐酸曲马多片剂的专论规定不少于(NLT)80％的盐酸曲马多含量应当在30分钟内溶解，而英国药典(BP)规定NLT70％曲马多含量在45分钟内溶解。我们的数据显示，在0.1M HCl中，完整CDS片剂的曲马多含量在20分钟内完全(100％)溶解，并且压碎片剂的药物溶解速率更快，5分钟内100％溶解(n＝3)。(参见图15)

当溶解介质变为300mL模拟唾液时，曲马多从CDS片剂中较慢溶解，特别是在前5分钟内。这非常适于经口施用片剂，因为它意味着较慢和较少量的苦味药物将释放至口腔中。但是，完整片剂和压碎片剂二者都显示即使在模拟唾液介质中也符合药典标准，其中曲马多含量在20分钟内溶解超过80％。因此，认为曲马多CDS片剂就盐酸曲马多片剂的溶解而言符合USP和BP标准。

味道评估

为了确定向基础曲马多CDS片剂制剂中加入调味香精是否会增强其味道接受度，总计22名参与者参与了对未调味的和调味的曲马多CDS片剂的味道评估。味道评分概括在表8中。用橙香精调味的曲马多CDS片剂制剂吸引了最高平均味道评分，并且这显著高于给予未调味制剂的平均评分，但与香蕉味制剂的平均评分没有差异。选择橙味曲马多10mgCDs片剂作为最终制剂。

表8由22名参与者给予未调味的以及用香蕉香精和橙香精调味的曲马多CDS片剂的味道评分。

^a显著不同于未调味的，但与香蕉味制剂没有差别(单因素ANOVA，p<0.05)

Claims (22)

1.一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种欲递送至受试者的化合物；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；和

(c)(i)掩蔽剂或(ii)悬浮剂中的至少一种，其中所述组合物或产品是基本上稳定的。

2.一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种活性成分；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；和

(c)掩蔽(a)中的所述成分的至少一部分味道的掩蔽剂，

其中所述组合物或产品是(i)基本上稳定的，并且(ii)所述巧克力或巧克力代替品基质部分或完全补充所述掩蔽剂的味道掩蔽效果。

3.一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种活性成分；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；和

(c)悬浮剂，

其中所述组合物或产品是(i)基本上稳定的，并且(ii)所述巧克力或巧克力代替品基质掩蔽(a)中的所述活性成分的部分或全部味道。

4.一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种活性成分；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；

(c)掩蔽(a)中的所述成分的至少一部分味道的掩蔽剂；和

(d)悬浮剂，

其中所述组合物或产品是基本上稳定的。

5.根据权利要求2或4所述的组合物或产品，其中所述掩蔽剂以最终组合物干重的约5％至20％的量存在，并且所述悬浮剂以最终组合物干重的约0.01％至10％的量存在。

6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物或产品，其中所述组合物或产品还包含固化剂，所述固化剂还可以提供有助于使所添加的化合物在所述巧克力或巧克力代替品基质中乳化或溶解的双重性质。

7.一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种欲递送至受试者的化合物；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；

(c)掩蔽剂；

(d)固化剂；和

(e)悬浮剂，

其中所述组合物或产品是基本上稳定的。

8.根据权利要求7所述的组合物或产品，其中所述掩蔽剂以最终组合物干重的约5％至20％的量存在，所述悬浮剂以最终组合物干重的约0.01％至10％的量存在，并且所述固化剂以最终组合物干重的约5％至25％的量存在。

9.一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种欲递送至受试者的化合物；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；

(c)Cremophor(如Cremophor RH40)；

(d)黄原胶；和

(e)PEG(如PEG 1450)，

其中所述组合物或产品是基本上稳定的。

10.根据权利要求9所述的组合物或产品，其中所述Cremophor以最终组合物干重的约5％至20％的量存在，黄原胶以最终组合物干重的约0.01％至10％的量存在，并且所述PEG以最终组合物干重的约5％至25％的量存在。

11.一种巧克力或巧克力代替品组合物或产品，其包含：

(a)至少一种苦味或令人不快的味道的活性药剂成分和或药物；

(b)巧克力或巧克力代替品基质；

(c)掩蔽剂；和

(d)悬浮剂，

其中所述组合物或产品是基本上稳定的。

12.根据权利要求11所述的组合物或产品，其中所述苦味或令人不快的味道的活性药剂成分和或药物是镇静剂或抗焦虑药。

13.根据权利要求12所述的组合物或产品，其中所述镇静剂或抗焦虑药是咪达唑仑或其盐。

14.根据权利要求11至13中任一项所述的组合物或产品，其中所述掩蔽剂以最终组合物干重的约5％至20％的量存在，并且所述悬浮剂以最终组合物干重的约0.01％至10％的量存在。

15.根据权利要求11至13中任一项所述的组合物或产品，其中所述组合物或产品还包含固化剂，所述固化剂还可以提供有助于使所添加的化合物在所述巧克力或巧克力代替品基质中乳化或溶解的双重性质。

16.根据权利要求15所述的组合物或产品，其中所述掩蔽剂以最终组合物干重的约5％至20％的量存在，所述悬浮剂以最终组合物干重的约0.01％至10％的量存在，并且所述固化剂以最终组合物干重的约5％至25％的量存在。

17.一种制备如权利要求1至16中任一项所限定而产生的巧克力或巧克力代替品组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：

a)通过掺合所期望类型的巧克力的必需成分来制备巧克力浆；

b)将所述活性成分加入到所述巧克力浆；

c)混合所述巧克力浆与所述活性成分，以实现所期望的味道和质地；以及

d)调和所述巧克力。

18.一种制备如权利要求1至16中任一项所限定而产生的巧克力或巧克力代替品组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：

a)混合活性成分与一种或多种赋形剂；

b)通过掺合所期望类型的巧克力的必需成分来制备巧克力浆；

c)混合所述巧克力浆与所述活性成分，以实现所期望的味道和质地；以及

d)调和所述巧克力。

19.一种制备如权利要求1至16中任一项所限定而产生的巧克力或巧克力代替品组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：

a)混合至少一种活性成分、掩蔽剂和或固化成分以产生均质混合物；

b)合并步骤(a)的混合物与表面活性剂；

c)合并步骤(b)的混合物与所述巧克力或巧克力代替品，

其中步骤(c)进行至少4小时以确保产生基本上均质的产品。

20.一种制备如权利要求1至16中任一项所限定而产生的巧克力或巧克力代替品组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：

a)使用设定在约55℃的搅拌器热板混合盐酸咪达唑仑、Cremophor RH40、氯化钠、甜菊糖苷和黄原胶，直至均质分散；

b)合并聚乙二醇与步骤(a)的混合物并且混合；

c)合并巧克力基质与(b)的混合物，搅拌至熔化并且混合，直至完全并入；

其中然后将步骤(c)的混合物再混合16小时，以产生均质产品。

21.一种向受试者递送化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)制备根据权利要求1至14中任一项所述或通过根据权利要求15至18中任一项所述的方法产生的组合物或产品；以及(b)向所述受试者施用治疗有效量的所述产品。

22.一种治疗患有疾病或疾患的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用治疗有效量的(i)根据权利要求1至14中任一项所述的巧克力或巧克力代替品组合物或产品；或(ii)通过根据权利要求15至18中任一项所述的方法产生的巧克力或巧克力代替品组合物或产品。