CN109963640A - 用于基于铁磁流体的测定的多层一次性盒及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

所公开的实施例涉及用于测定测试的方法、系统和装置。在示例性实施例中，本公开涉及用于测试测定的盒。盒包括样品贮存器，以接收多个目标颗粒和铁磁流体溶液的混合物；在盒上形成的捕获区域；流体通道，用于在样品贮存器和捕获区域之间传送混合物；位于流体通道内的磁性铁磁流体溶液；以及至少一个气动阀，用于从样品贮存器传送一定量的混合物。磁性铁磁流体溶液响应于外部施加的电磁场是可激励的，以影响混合物中的铁磁流体溶液。

Description

用于基于铁磁流体的测定的多层一次性盒及其使用方法
背景
本申请要求于2016年7月31日提交的标题为“Systems,Devices and Methods forCartridge Securement”的美国临时申请序列No.62/369,151和于2016年7月31日提交的标题为“Multilayer Disposable Cartridge for Ferrofluid-Based Assays and Methodof Use”的美国临时申请序列No.62/369,163的优先权。这些申请中的每一个的公开内容通过引用而整体并入本文。
技术领域
本公开总体上涉及用于基于铁磁流体的测定的多层一次性盒及其使用方法。
背景技术
传统的实验室测试和测量系统包括至少两个部件：仪器和盒。该仪器提供动力和激励信号以执行给定的测定并测量产生的信号以最终量化所述测定的结果。可以将盒插入仪器中并在仪器和测定之间提供接口。
可以在每次测定结束时更换和/或丢弃盒；在下一次测定开始时，可以将新的盒插入仪器中。在大多数应用中，一次性盒在新测定开始时通过开口插入仪器中。该开口可以是内置在仪器中以接收盒的门、槽或隔室。在一些测定中，试剂在盒内的通道内流动。试剂将与测定有关的生物和/或化学部分从输入贮存器输送到该盒内的不同隔室中。流体运动导致盒的不同段或通道之间的压力变化。流体运动还导致盒内部与环境压力之间的压力差。因此，盒壁通常构造成使得它们足够厚以承受并容忍其通道与环境压力之间的压力差。
传统的流体装置利用物理现象，该物理现象在非生物和生物颗粒、分子、细胞或微珠的固定集合或流上施加受控力，以在给定测定的背景下操纵它们。此类方法的实例包括利用介电电泳或声泳进行细胞分离和捕获的微流体装置，以及使用官能化磁性微珠和外部施加的磁场来富集细胞群的免疫磁性分离装置。在高度局部化的力(例如静电、介电泳或声泳)的情况下，力传感器通常需要集成在流体盒的主体内。因此，除了流体和气动端口之外，盒还需要电端口。这些要求大大增加了盒的成本。
传统的基于铁磁流体的细胞和生物颗粒操纵方案依赖于工业印刷电路板(PCB)上的载流电极。在这样的装置中产生的磁场可以是短程的并且受PCB迹线上的电极间隔限制(例如，250微米或更小)。为了保持流体盒的设计简单且低成本，激励PCB位于盒容积之外。
附图说明
将参考以下示例性和非限制性图示来讨论本公开的这些和其他实施例，其中相同的元件以相似的方式编号，并且其中：
图1是盒的示例性实施例的立体图；
图2是根据本公开的一个实施例的多层盒的示意图；
图3是示出根据本公开的一些实施例的部件的示例性盒的俯视图；
图4示出了具有泵送阀和脱气室的一个或多个层；
图5A提供了流体网络的简化示意图；
图5B-5D示出了多层盒的示例性泵送顺序；以及
图6示意性地示出了包含主测定通道的多层盒的示例性层。
具体实施方式
在一些实施例中，可以简化流体盒的设计，并且可以通过例如将激励印刷电路板(PCB)放置在盒容积之外来降低生产成本。激励PCB可以包括一个或多个激励电极以产生电磁场。根据一些实施例的用于基于铁磁流体的测定的一次性流体盒在图1中示意性地示出。集成的盒允许铁磁流体和样品混合物在独立的流体网络中行进以进行生物测定。盒式结构提供主要通道，其中发生生物颗粒操纵、浓缩、分离、分选和/或捕获。此类生物颗粒可包括细胞、微珠、细菌、真菌、藻类、病毒等。主通道可紧密接近从盒产生的磁激励场。例如，磁激励场可以由接收盒的仪器产生。这种仪器可以是具有腔室的独立仪器或配置为接收流体盒的容器。
盒可以配置有多个捕获分子，该捕获分子配置用于捕获捕获颗粒。捕获颗粒可以是生物或非生物颗粒中的一种或多种。捕获分子(其可以是例如至少一种受体、抗体、凝集素等)可以配置在主通道的下游，并配置为与捕获颗粒结合。捕获分子可以固定到盒的捕获区。这样，这些主通道可以仅位于一次性盒的一个面内(通常是底面)。在一些实施例中，主通道可以由非常薄(通常为25-50微米)的薄膜层覆盖。该薄膜可包括PET、PMMA或一些其他柔性材料。如本文所用，术语颗粒可包括：乳胶珠；任何尺寸为0.1微米至20微米的珠；细胞；细菌；藻类；寄生虫；包囊；病毒；孢子；大分子生物组装；细胞器；卵母细胞；精子细胞；和/或类似物。
在一些示例性实施例中，磁场激励由PCB上的载流电极迹线产生，其可以是仪器的一部分。盒可以直接放置在PCB上，主通道直接地(或大致地)在电极上排列。
盒内的流体流动在流动通道内产生正压力(相对于环境压力)，这可能在测定期间引起薄底通道的鼓胀或膨胀。为了解决这个问题，所公开的盒可以配置为与盖子一起工作，该盖子在盒的顶表面上施加受控压力，以便保持主通道的尺寸完整性。在一个实施例中，盖子是机械门或夹子，其封闭盒并用足够的压力约束它以防止通道膨胀。在另一个实施例中，可充气气囊可用于向通道提供基本均匀的压力，如申请人的美国临时专利申请No.62/369,151中所讨论的，该临时专利申请通过引用结合于此。例如，盖子可以包括气囊，该气囊可以气动地和/或电子地致动以膨胀并且共形地覆盖盒的顶侧，以在盒上施加均匀的可调压力。
图1是盒的示例性实施例的立体图，该盒配置为执行十一个独立的平行测定。盒的其他实施例可以配置成执行不同数量的平行测定(例如8或12)，或者它们可以配置为进行单个测定。盒100的宽度可以根据所支持的测定的总数而改变。
盒100可包括集成到整体盒或集成盒中的多个层。在可替代实施例中，盒100可包括单个构造，其具有集成在其中的以下讨论的各种特征。盒100可包括基层102、盒-仪器对准特征118、试剂点样掩模114、泵阀120和贮存器堆108。贮存器堆108还可包括主贮存器112，返回管道122和多个次级(以及在一些实施例中，第三级等)贮存器110。盒还可包括内部对准特征104和116，其可用于确保内部层在其构造期间的适当配准。
盒-仪器对准特征118使得盒100在测定仪器(未示出)内的对准放置。对准可以部分地确保盒主通道可以直接地(或大致地)在激励PCB的电极上对准。这还可以确保到盒的任何其他接口(例如用于泵送盒内的流体试剂的气动输入端口)与来自仪器的相应输出对准。盒100可以插入仪器槽(未示出)中，或者可以放置在测定仪器(未示出)内的指定空间(例如专用容器)中。
多个盒分析窗口(或观察端口)106可以对应于多个反应通道(未示出)中的每一个。如下所述，反应通道(未示出)可以嵌入或形成在基座102上。盒分析窗口106为每个反应通道提供光学观察端口。
可选地添加试剂点样掩模114以适应例如测定试剂(例如，捕获试剂，例如抗体、适体、DNA片段，用于表面修饰或检测的其他蛋白质或分子等)的精确定位和点样。掩模可以由黏合剂或软垫片(例如硅橡胶、PDMS等)上的图案化开口矩阵组成，其暂时固定在主测定通道的一个边界表面上。因此，在盒的组装期间或在最终用户进行测定之前，可以通过掩模开口在盒的表面上涂覆(或点样)测定试剂。在任选的孵化期之后，可以洗涤和/或干燥涂覆的(或点样的)窗口，并且可以在用多堆组件的最后覆盖层来覆盖主测定通道之前去除试剂点样掩模114(例如，从盒表面上剥离)。
内部对准特征104和116可以可选地用于辅助盒内部层的组装，以确保每个层在给定的位置公差内与其邻居正确对准并配准。在一些实施例中，对准特征可以是给定形状(例如，圆形、正方形、六边形、菱形等)的孔，其与对准夹具上的对准柱配合。
在一些实施例中，盒可具有气动输入端口120。这些端口可引入集成到盒中的气动管线。它们一起将来自仪器的压力和/或真空信号传递到集成在盒体中的膜阀(未示出)。
如下所述，贮存器堆108可以保持盒输入流体。例如，贮存器堆108可以接收并保留测定试剂，然后将测定试剂引导到盒100的流体网络(图1中未示出)。主贮存器112通常接收旨在用于铁磁流体测定的铁磁流体和/或输入样品试剂。它们还可以配置为根据需要接收额外的试剂。
在一些实施例中，贮存器堆108在每个独立测定时可以支持一组以上的贮存器井。次级贮存器110可以配置为接收用于研究中的测定的次级试剂。次级试剂可包括标记、染料、次级抗体、细胞捕获后DNA扩增所需的PCR试剂等。在一些实施方式中，次级贮存器可留白或留空。
在某些实施例中，测定盒100可包括多个图案化的交替的双面胶带和普通塑料薄膜层，它们以特定顺序彼此层压。一个这样的实施例在图2中示出。多层盒提供易于制造和降低的成本。在多层盒中，每层可以通过减成法(例如激光或模切(die cutting)等)独立地图案化，然后通过手动和/或自动层压程序层压到其邻居。当使用压敏黏合剂(PSA)层时，层压过程可以包括辊式层压机或液压线性压机。根据与测定的相容性，也可以使用其他类型的黏合剂(例如热活化或UV活化)。在一些实施例中，代替使用粘合剂而使用热压缩或基于溶剂的粘合技术来粘合相邻层。
图2是根据一些实施例的多层盒的示意图。具体地，图2是可以组合以形成图1的盒100的盒层的分解视图。在图2中，层1可以是基层(例如，基层102，图1)。层2、3-6和7-13提供盒的整体和可选部件。层M可以是可选的掩模层，其可以用于在层3上直接涂覆试剂。层D可以用作脱气器部件。在示例性制造过程中，图2中具有连续数字的层可以彼此层压，其中最大数字在顶部并且以降序朝向底部。
在一些实施例中，盒的某些相邻功能层可以组合成单个注塑成型的区段，其可以在两侧上用所需特征图案化。在这种混合方法中，可以减少总层数(并因此减小盒的组装复杂性)，这降低了制造成本。例如，图2的层4-6可以组合成单个注塑成型的层，其中相应的流动通道在任一侧上图案化。中间层的连接孔可以通过模制层图案化。
在某些实施例中，盒结构可以基于限定黏合剂层内的流动通道和腔室的轮廓。普通塑料层(可互换地，“端层”)可以支撑相邻通道水平之间的流动连接和通孔。这里，通道可以通过端层从顶部和底部覆盖，从侧面通过胶带(未示出)的切割边界覆盖。通过对端层使用不同的材料或涂层，可以在各种水平上对通道的润湿和填充性能施加实质性控制。这种设计的另一个优点是可以相对精确地控制通道深度，因为每个通道由辊黏合剂膜的严格控制的厚度值限定，以提供优于5％的厚度变化。
由于盒内的流体流动在流动通道内产生正压力，薄底部覆盖层(即图2中的层1)可能在操作期间鼓胀或膨胀。为了解决这个问题，在某些实施方式中，盒可以与盖子一起操作，该盖子在盒子的顶表面上施加受控压力以保持通道的尺寸完整性。盖子可以是机械门或夹子，其封闭盒子并用足够的压力约束盒子以防止通道膨胀。在其他实施例中，盖子可以包括可充气气囊，该气囊可以气动致动以在盒上方膨胀。可充气气囊可以共形地覆盖盒的顶侧，以在盒上施加基本均匀的可调压力。
图3是示出根据本公开的一些实施例的部件的示例性盒的俯视图。图3的盒300示出了盒对准特征318、捕获和分析区域350、脱气器部件330、集成的气动泵送系统340、贮存器罐308、次级贮存器310、主贮存器312、返回管道322、泵阀320、气动管线344、气动端口342、脱气器排气口332、捕获/分析窗口306和光学观察端口307。
应注意，出于说明性目的，产生图3(以及其他附图)。在不脱离所公开的原理的情况下，可以重新布置或移除图3的盒300中示出的各种部件的配置和布局。
贮存器堆308可以配置为在测定之前接收样品-铁磁流体混合物。可以将样品-铁磁流体混合物引入主贮存器312，例如，经由技术人员的移液或通过独立的机器人系统(未示出)。虽然未示出，但是可以在贮存器部分堆308之前或之后包括过滤区域，以从下游流体部件中排除超过一定尺寸的颗粒。
集成气动泵送系统340可以配置为通过盒300的流体网络引入样品和试剂并使其循环。集成气动泵送部分可以包括泵阀320、气动管线344和气动端口342。泵阀320可用于促进样品和/或试剂从贮存器堆移动到流体网络下游中，如以下更详细描述的。
脱气器部件330占据盒300的一部分并且示出为具有脱气器排气口332。脱气器部件330可以是可选的，并且当不需要脱气时可以省略。在某些实施例中，脱气部分选择性地从流体网络中的再循环流体移除或排出超出一定尺寸的气泡。
虽然未示出，但是盒300包括主通道部分，其中发生铁磁流体介导的颗粒操纵、浓缩、分选和捕获。
图3的贮存器堆308可以用作用于输入液体试剂的保持容器，该液体试剂引入到下游流体网络中。贮存器井313的数量可取决于盒300支持的独立测定的数量。在图3的示例性实施例中，盒300支持十一个独立的测定；这由主贮存器井313的数量表明。由盒支持的测定的数量可取决于给定应用的特定需求。因此，例如，可以基于针对该盒的应用来构造具有特定数量测定的盒。虽然未示出，但每个贮存器可以与相应的主流体通道连通。主流体通道例如在图2的层2中示出。
在一些实施例中，主贮存器井可配置为接收铁磁流体-样品混合物。待放入主贮存器中的样品可以在引入贮存器井(例如，在微型离心管中)之前在盒之外，或在贮存器井本身内部与相应量的铁磁流体混合。在后一种应用中，对于盒上的每次测定，可以预先将给定量(等分样品)的铁磁流体储存并密封在主贮存器井内。可替代地，可以在样品之前、之后或同时将铁磁流体添加到贮存器井中。
在一些实施方式中，移液器可用于将样品(或铁磁流体-样品混合物)引入主贮存器中。在某些实施例中，贮存器可以是气密密封的(例如，用塑料或箔覆盖物)，并且可以在样品引入期间用移液管尖端刺穿。因此，贮存器的内部容积和流体网络下游可以保持清洁和无菌，在运行期间可以减轻试剂的蒸发，并且穿刺可以向用户提供井已经填充的视觉指示。
贮存器堆308可以配置为每次独立测定支持一组以上的贮存器井。例如，次级贮存器310(包括次级井315)可以配置为接收用于给定测定的次级试剂。次级试剂可包括标记、染料、次级抗体、在细胞捕获后进行DNA扩增的PCR试剂等。在某些应用中，次级井可留白或留空。
在一些实施例中，至少一个阀可用于将每个贮存器井313、315连接到流体网络下游。阀可以是泵送系统340的一部分并且可以集成到盒300上。在这样的实施例中，通过致动其相应的阀来选择用于移除流体的适当的贮存器(例如，主贮存器312或次级贮存器310)，同时其他贮存器阀保持关闭。
在某些实施例中，贮存器堆308可以位于盒的端部，该侧面配置为最靠近用户(未示出)。
在一些实施例中，堆可具有返回管道，该管道配置为使循环的试剂返回到主贮存器中。这样，主要的贮存器试剂(即，铁磁流体-样品混合物)可以根据需要多次循环通过整个流体网络。贮存器堆还可以配置为直接在下面接收过滤网(例如，层10，图2)。过滤器可以保留大于一定尺寸的颗粒，其可以使用如下所述的外部施加的磁场来调节，以及颗粒的聚集体、细胞外基质的聚集体、脂肪球和其他碎屑。
在一些实施例中，主动过滤系统可以结合到盒300中。过滤器可以定位在贮存器堆的底部。图2中示出了一种这样的结构，其中过滤层10位于贮存器堆层12下方。在所示实施例中，层9和11是将过滤层固定到其相邻层的粘合层。
过滤器可以防止大于预定阈值的颗粒离开输入贮存器并进入位于贮存器下游的流动通道。当在铁磁流体介导测定的背景下使用时，过滤层可以以被动或主动过滤模式使用。
过滤器的开口(可互换地，“空隙”或“孔”)可以配置为显著大于感兴趣的生物和非生物颗粒，包括微珠。在被动过滤模式中，过滤网除去样品或样品-铁磁流体混合物中存在的大颗粒污染物和碎屑。例如，测定的目标颗粒可以包括细菌(长度为1-5微米，宽度通常小于1微米)，并且过滤器孔径可以选择为20至50微米(即，远大于目标细菌)。在该实施例中，过滤网除去大的颗粒，例如沙子、小岩石或细胞外基质的大聚集体、以及颗粒的聚集体。过滤器孔径可以选择为略小于流体网络下游中存在的最小尺寸(例如最小通道的宽度或高度)，以确保流体网络和通道不会被颗粒污染物物理堵塞。
当以所谓的主动模式使用时，可以对过滤器进行电磁调谐以允许所需尺寸的颗粒通过。在示例性实施方式中，当铁磁流体-样品混合物从输入贮存器流过过滤器时，外部磁场的施加改变阈值颗粒尺寸，其最终由主动过滤器过滤。具体而言，即使所施加的磁场是均匀的(或在滤网周围局部均匀)，过滤器附近的场线也会穿过孔隙内的较高磁化率的铁磁流体介质，而不是穿过非磁性过滤材料。因此，在每个孔隙周围形成负磁场梯度，导致作用在试图穿过过滤网的每个非磁性颗粒上的非常局部的磁力。
磁力遵循场梯度的方向，以便将每个颗粒引导离开孔隙并朝向孔隙之间的过滤材料。由于悬浮在铁磁流体中的非磁性颗粒上的铁磁流体介导的磁力与该颗粒的体积成比例，因此较大的颗粒将感受到更大的转向力并且将倾向于落在孔隙之间的材料上，而较小的颗粒将屈服于流体动力阻力并穿过空隙。分离的颗粒远离孔隙。因此，过滤器不会在其主动操作模式下堵塞。
随着外部施加的磁场激励的幅值增加，最终通过过滤器的最大颗粒尺寸成比例地减小。因此，该部件是主动可调过滤器，其中可以通过改变所施加的磁场来调节(即，调谐)阈值颗粒尺寸。可以在测定开始时或在测定期间实时调节磁场。以这种方式，可以利用孔径为30微米的过滤器有效地保持5微米和更大的颗粒。阈值尺寸可以根据给定测定的特定阶段实时改变。已经保持在过滤器上的颗粒也可以简单地通过降低磁场幅值而释放到流体网络下游中。
再次参见图3，示例性盒300可包括集成的气动泵送系统。泵送系统允许通过在盒的直接(或大致)下方产生的外部磁场将进入盒的主通道(参见例如层2，图2)的生物和/或非生物颗粒连续地推向那些通道的顶板。通道壁附近的局部流速可远低于该通道内的平均流体流速。较低的流速可归因于流体的非滑移边界条件。在通道顶板上滚动的生物和非生物颗粒的行进比平均线性流速慢得多。因此，铁磁流体介质可以通过流体系统再循环，以使电池有足够的时间到达位于主通道顶板下游端附近的分析区域。
盒可具有连续的闭环再循环的铁磁流体-样品混合物流，其从贮存器堆中通过内部部件和流体网络，并再次返回到贮存器堆。在该方法中，在测定开始时初始加载贮存器堆后，可能不需要将任何额外的铁磁流体、样品或其他试剂添加到盒中。因此，测定所需的所有试剂都方便地限制在一次性盒的内部，使得能够在每次测定结束时容易地处理潜在的生物危害。此外，该仪器不需要试剂储存或分配能力。这简化了盒的设计和操作，因此更具成本效益。
图4示出了图2的层4-6，更具体地，图4是图2的层4-6的示意图，示出了泵送阀和脱气室。图4的盒400包括具有多个脱气室432的脱气隔室430。每个脱气室432可对应于流体网络中的相应流体通道。盒400还示出了阀421、422、423和424。阀421可以对应于次级贮存器控制阀，阀422可以对应于主贮存器控制阀。在一些实施例中，再循环流可以通过贮存器堆(308，图3)和主动过滤网(层10，图2)下游的一系列集成薄膜阀的蠕动作用来建立。
阀421-424可以由仪器(未示出)产生的气动输入脉冲(例如，通过压力和真空之间的交替)致动，并通过位于盒表面上的气动端口(342，图3)传递到盒400。当相对负压(即真空)施加到特定阀时，阀薄膜被拉开到打开位置，从而用流体填充腔室。相反，当施加相对正压力(例如，至约20psi或10-25psi)时，阀薄膜被向下推入关闭位置，从而排空阀腔室容积内的液体。从何处抽取流体或将流体抽空到何处，可以通过哪条流体路径可获取而确定。这又可以通过相邻阀的位置来确定。通过以特定的重复顺序致动阀，阀421-424可以将试剂从贮存器堆(308，图3)泵送到流体网络下游(层2，图2)并最终返回到贮存器堆中(308，图3)。
图5A提供了流体网络的简化示意图，其描绘了主贮存器和次级贮存器(“S”)、泵送阀和主通道。图5B、5C和5D示出了如图2-4中所示的示例性多层盒的示例性泵送顺序。在图5B-5D中，标记1表示阀被加压(即关闭)。数字0表示阀打开。在不脱离所公开的原理的情况下，其他阀顺序是可能的且同样适用。可以根据流动脉动的可容许水平对比泵送顺序产生的回流来配置阀顺序。通常，阀越快地循环通过预定的一组切换状态，再循环流动就越快。因此，可以通过改变在每组阀状态下花费的时间周期(即，通过改变发送到气动端口的压力和真空脉冲的持续时间)来控制平均流速。还可以实现可变阀正时(即，不同组的阀状态可以具有不同的有效持续时间)，以便最小化流动脉冲和回流问题的影响。
参考图5A，次级贮存器(S)502被引导至阀1(V1)，阀1也与阀2(V2)流体连通。V2与主贮存器503流体连通。V2的输出被引导至阀3(V3)，阀3与阀4(V4)下游串联连接。阀4(V4)的输出最终通向流体通道504。如图5A所示，通道504也连接到主贮存器503。
集成到盒中的气动阀(V1-V4)也可以用作止动阀。在图4和5A的示例性实施例中，阀2(V2)直接连接到主样品-铁磁流体贮存器，而阀1(V1)连接到次级(例如，标签、染料)贮存器502。测定的主要部分使样品-铁磁流体混合物循环通过流体网络。因此，阀V2、V3和V4可以顺序地致动，而阀1保持关闭(即，加压)。在颗粒操纵和/或捕获完成后，关闭V2，顺序地致动V1、V3和V4，以将次级试剂(例如标记或染料)引入通道。可根据需要重复从不同贮存器泵送的过程。该方法可以是灵活的并且可以容易地容纳额外的输入贮存器(即，超出这里例示的两个)，只要为每个新贮存器将一个额外的阀添加到泵子系统即可。图5A的阀V1-V4的打开和关闭顺序在图5B、5C和5D的表格中示出。
如上所述，盒还可以在集成泵的下游结合脱气器部件。脱气器可以去除最初存在的气泡或随后在输入试剂内产生的气泡(例如，泵阀周围的空化)。在流体引入盒通道下游之前，可以从流体中除去气泡。示例性脱气器部件在图3(脱气器330)和图4(脱气器430)中图示。
在一些实施例中，脱气功能可以通过形成流动室来实现，其中至少一个壁在一侧由疏水(或超疏水)多孔膜构成并且在另一侧对大气开放。当悬浮在流体试剂中的气泡流过脱气室时，气泡与疏水膜接触并通过流体压力推入孔隙中。随着脱气室容积内的停留时间增加，脱气变得更有效和高效。疏水膜的孔径越小，孔隙中的毛细力越强，并且膜在流体通过孔隙泄漏之前可以承受的流体背压越大。
在一些实施例中，膜可以由疏水材料制成。这些材料包括聚四氟乙烯(PTFE)。在示例性实施例中，排气孔隙直径可以在约100纳米(0.1微米)或更小的范围内。在这样的实施例中，脱气器可以承受至少几十psi的流体压力。当流体泄漏时，约0.1微米宽或更小的孔隙可能不会让细菌和较大的细胞通过。因此，如果从盒中溢出，则溢出物是无菌的和/或无细胞的。膜可以由包括塑料的不同材料制成，并且可以进一步涂覆以改善疏水性。
在示例性实施例中，多孔PTFE膜可以粘合到聚酯或聚丙烯网状骨架上。薄PTFE膜可能易碎并且难以不起皱地处理。因此，在一些实施例中，可以添加网状骨架以使其更容易处理、切割和处理脱气器膜。网还允许气泡从PTFE膜的顶侧横向排出，这允许脱气器的正确操作，即使当其被盒的其它覆盖层从网侧覆盖时也是如此。
作为说明，图3示出了示例性实施例，其中脱气器薄膜由顶层(即，盒的模制塑料骨架)覆盖，并从盒332的任一侧向大气排放。
在一些实施例中，脱气器可以排放到与溢流贮存器连接的通道中，该溢流贮存器是贮存器堆的一部分。在这样的应用中，可以包含脱气器的任何意外泄漏而不会泄漏到盒容积之外。
图6示意性地示出了包含主测定通道的多层盒的示例性层。层600可以在盒内限定层。例如，层600可以限定图2的层2。层600示出为具有十一个独立的通道610。应该注意，所示的通道数量仅仅是示例性的；在不脱离所公开的原理的情况下，可以包括更多或更少的测定通道。
图6还示出了流体连接器通道612和614。这些小通道分别将主贮存器和次级贮存器(贮存器堆和过滤器部件的直接下游)的输出传送到阀V2和V1。
在一些实施例中，主通道层600可位于盒的脱气器部件的下游。主通道层可以是发生铁磁流体介导的颗粒分选、分离、操纵、浓缩、富集、特异性捕获和/或最终量化的地方。另外的生化反应也可以在通道层中发生。
示例性盒可以定位在具有激励电极的仪器中。激励电极产生可以操纵通道610中的铁磁流体材料的场。因此，主通道可以配置为在仪器PCB的激励电极(未示出)附近排列。此外，通道610的宽度可以与每个PCB电极(未示出)的宽度紧密相关。在示例性实施方式中，电极组的宽度约为4.00毫米，相应的盒的主通道宽度约为3.85毫米。
主通道的长度也可以与PCB的电极长度(未示出)相关联。该尺寸可以作为在主通道内行进的颗粒和在通道的下游和末端的捕获/分析区域之前推动和/或分选颗粒所需的长度的函数来确定。举例来说，对于约85微米的主通道深度和3.85毫米的宽度，需要约5cm的通道长度。当电极在通道容积内产生高达10mT的磁通密度时，这确保悬浮在以约10-50微升/分钟流动的中等强度铁磁流体混合物中(即，大约0.1-0.5的磁化率)的细菌可以聚集在两个中心电极迹线之间(即，在约200微米的窄中心带内)。
在一些实施例中，主通道内壁可以是无特征且平滑的。在另一个实施例中，通道内壁可包括与铁流体动力学流相互作用的微尺度图案，以帮助颗粒分选/分离和颗粒捕获。这样的表面特征可以包括微柱或人字形结构(图案)，以帮助基于尺寸颗粒的流体动力学分离。这些特征可以独立于施加到盒的磁场起作用，或者它们可以与场相互作用以增强或扩充预期的功能。主通道内的一些微结构可以与施加的场相互作用以充当次级主动过滤器。用捕获配体(例如抗体、适体、单链DNA等)官能化的微柱也可用于分析/捕获区域。
在主通道610的下游端附近，可以定位捕获/分析区域。在一个实施例中，主通道具有抗体涂覆的捕获窗口。示例性窗口在图3中示为捕获/分析窗口306。直接在这些窗口上方的盒层设计成光学透明的。光学透明度可以通过使用本身透明的层或通过简单地通过其它不透明层切割观察端口来实现。
在一些实施例中，捕获/分析区域可以具有集成的薄电极，并且测定结果的量化可以基于在各种频率下测量窗口上的阻抗变化。在一些实施方式中，集成在该区域中的传感器是压电质量平衡或电化学传感器。这些传感器可以基于在捕获/分析区域进行的观察来提供附加信息。例如，压电质量平衡可以提供关于捕获的颗粒的信息。电化学传感器可以提供关于捕获的颗粒的电荷或pH的信息。在这种非光学传感器方法中，盒可能不需要额外的光学观察端口，但可以具有其他部件，例如集成或印刷在薄塑料薄膜顶部上的薄电极。
应当注意，示例性盒可以配置为包括多种测定而不背离所公开的原理。例如，盒可以配置为包括少至一种或多种测定。在一个示例性实施例中，盒包括多达十二个或更多个测定。
以下实施例说明了本公开的示例性和非限制性实施例。实例1涉及一种生物颗粒捕获装置，包括：样品贮存器，用于接收多个目标颗粒和铁磁流体溶液的混合物；在盒上形成的捕获区域；流体通道，用于在样品贮存器和捕获区域之间传送混合物；位于流体通道内的磁性铁磁流体溶液；以及至少一个气动阀，用于从样品贮存器传送一定量的混合物；其中磁性铁磁流体溶液响应于外部施加的电磁场是可激励的，以影响混合物中的铁磁流体溶液。
实例2涉及实例1的装置，其中磁性铁磁流体溶液响应于外部施加的电磁场是可激励的，以将铁磁流体溶液吸引到流体通道的近端区域。
实例3涉及实例1的装置，其中气动阀响应于外部压力以将混合物从贮存器传送到流体通道。
实例4涉及实例1的装置，进一步包括染料贮存器以接收染料溶液。
实例5涉及实例1的装置，其中贮存器进一步包括多个贮存器井，并且其中每个井配置为接收独立的测定。
实例6涉及实例1的装置，进一步包括位于样品贮存器和至少一个流体通道之间的过滤网。
实例7涉及实例6的装置，进一步包括控制器，以使磁场施加到过滤网，以动态地改变阈值过滤颗粒尺寸。
实例8涉及实例1的装置，进一步包括脱气器区域以从一个或多个流体通道去除气体。
实例9涉及实例1的装置，进一步包括靠近捕获区域的多个捕获分子，以通过与捕获分子接近来捕获多个目标颗粒中的至少一些。
实例10涉及一种分选盒中的生物颗粒的方法，该方法包括：通过流体通道将多个目标颗粒和铁磁流体溶液的混合物从贮存器传送到捕获区域；通过施加电磁场活化流体通道内的磁性铁磁流体溶液；将一定量的铁磁流体溶液显著地局部化到受电磁场影响的区域，同时将目标颗粒导向捕获区域；以及识别捕获区域的目标颗粒；其中磁性铁磁流体溶液响应于外部施加的电磁场而活化，以影响混合物中的铁磁流体溶液。
实例11涉及实例10的方法，进一步包括使用集成在流体通道中的气动阀将一定量的混合物从贮存器传送到流体通道。
实例12涉及实例10的方法，其中将目标颗粒导向捕获区域的步骤进一步包括将颗粒气动地移向捕获区域。
实例13涉及实例12的方法，其中气动阀响应于外部压力以将混合物从贮存器传送到流体通道。
实例14涉及实例10的方法，其中活化电极进一步包括施加外部电磁场以将铁磁流体溶液吸引到流体通道的近端区域。
实例15涉及实例10的方法，进一步包括将染料引入贮存器。
实例16涉及实例10的方法，在将混合物从贮存器传送到流体通道之前，将混合物通过过滤器过滤以捕获第一颗粒。
实例17涉及实例16的方法，进一步包括电磁地调节过滤器以捕获第一颗粒。
实例18涉及实例10的方法，进一步包括使混合物脱气。
实例19涉及实例10的方法，进一步包括将盒定位在外部激励源附近，以使激励源电极与流体通道对准，从而向位于流体通道内部的磁性铁磁流体溶液提供外部施加的电磁力。
实例20涉及一种用于从混合物中分离颗粒的集成盒，该盒包括：样品贮存器，用于接收多个目标颗粒和铁磁流体溶液的混合物；在盒上形成的捕获区域；流体通道，用于在样品贮存器和捕获区域之间传送混合物；位于样品贮存器和流体通道之间的过滤器，该过滤器具有至少一个孔，该孔配置为保留大于阈值尺寸的颗粒；以及流体泵，用于将混合物从过滤器输送到捕获区域。
实例21涉及实例20的盒，其中过滤器包括电磁过滤器。
示例22涉及实例21的盒，其中电磁过滤器与外部源连通以动态地调节至少一个孔尺寸。
实例23涉及实例20的盒，其中流体泵包括响应于外部压力的可移动隔膜，并且其中隔膜与盒集成在一起。
实例24涉及实例20的盒，其中流体通道包括光滑表面以传送混合物。
实例25涉及实例20的盒，其中流体通道包括用于传送混合物的图案。
实例26涉及实例20的盒，其中捕获区域进一步包括压电传感器。
实例27涉及实例20的盒，其中捕获区域进一步包括集成电极。
本文已经描述了该设备、系统和方法的示例性实施例。如其他地方所述，这些实施例仅用于说明性目的而不是限制性的。其他实施例是可能的并且由本公开涵盖，这在本文包含的教导下将显而易见。因此，本公开的广度和范围不应由任何上述实施例限制，而应仅根据本公开所支持的权利要求及其等同物来限定。此外，本主题公开的实施例可以包括方法、系统和设备，其可以进一步包括来自任何其他所公开的方法、系统和设备的任何和所有元件，包括对应的盒及其系统的任何和所有元件。换句话说，来自一个或另一个所公开的实施例的元件可以与来自其他所公开的实施例的元件互换。另外，可以移除所公开的实施例的一个或多个特征/元素，并且仍然产生可获得专利的主题(并且因此，导致本主题公开的更多实施例)。相应地，通过明确地缺少一个或多个元件/特征，本公开的一些实施例可以与一个和/或另一个参考可专利性地不同。换句话说，对某些实施例的权利要求可以包含否定限制以具体排除一个或多个元件/特征，从而产生与包括这些特征/元件的现有技术可专利性地不同的实施例。
虽然已经关于本文所示的示例性实施例说明了本公开的原理，但是本公开的原理不限于此并且包括其任何修改、变化或置换。

Claims (27)

1.一种生物颗粒捕获装置，包括：
样品贮存器，用于接收多个目标颗粒和铁磁流体溶液的混合物；
在盒上形成的捕获区域；
流体通道，用于在样品贮存器和捕获区域之间传送混合物，所述流体通道配置为接收磁性铁磁流体溶液；
以及
至少一个气动阀，用于从样品贮存器传送一定量的混合物；
其中磁性铁磁流体溶液响应于外部施加的电磁场是可激励的，以影响混合物中的铁磁流体溶液。
2.根据权利要求1所述的装置，其中磁性铁磁流体溶液响应于外部施加的电磁场是可激励的，以将铁磁流体溶液吸引到流体通道的近端区域。
3.根据权利要求1所述的装置，其中至少一个气动阀响应于外部压力以将混合物从贮存器传送到流体通道。
4.根据权利要求1所述的装置，进一步包括次级贮存器以接收次级溶液。
5.根据权利要求1所述的装置，其中样品贮存器进一步包括多个贮存器井，并且其中每个井配置为接收独立的混合物。
6.根据权利要求1所述的装置，进一步包括位于样品贮存器和流体通道之间的过滤网。
7.根据权利要求6所述的装置，进一步包括控制器，以使磁场施加到过滤网，以动态地改变阈值过滤颗粒尺寸。
8.根据权利要求1所述的装置，进一步包括脱气器区域以从一个或多个流体通道去除气体。
9.根据权利要求1所述的装置，进一步包括靠近捕获区域的多个捕获分子，以通过与捕获分子接近来捕获多个目标颗粒中的至少一些。
10.一种分选盒中的生物颗粒的方法，所述方法包括：
通过流体通道将多个目标颗粒和铁磁流体溶液的混合物从贮存器传送到捕获区域；
通过施加电磁场活化流体通道内的铁磁流体溶液；
将一定量的铁磁流体溶液显著地局部化到受电磁场影响的区域，同时将目标颗粒导向捕获区域；以及
识别捕获区域的目标颗粒；
其中铁磁流体溶液响应于外部施加的电磁场而活化，以影响混合物中的铁磁流体溶液。
11.根据权利要求10所述的方法，进一步包括使用集成在流体通道中的气动阀将一定量的混合物从贮存器传送到流体通道。
12.根据权利要求10所述的方法，其中将目标颗粒导向捕获区域进一步包括将颗粒气动地移向捕获区域。
13.根据权利要求11所述的方法，其中气动阀响应于外部压力以将混合物从贮存器传送到流体通道。
14.根据权利要求10所述的方法，其中施加电磁场包括施加外部电磁场以将铁磁流体溶液吸引到流体通道的近端区域。
15.根据权利要求10所述的方法，进一步包括将染料引入贮存器。
16.根据权利要求10所述的方法，进一步包括在将混合物从贮存器传送到流体通道之前，将混合物通过过滤器过滤以捕获至少第一颗粒。
17.根据权利要求16所述的方法，进一步包括电磁地调节过滤器以捕获至少第一颗粒。
18.根据权利要求10所述的方法，进一步包括使混合物脱气。
19.根据权利要求10所述的方法，进一步包括将盒定位在外部激励源附近，以使激励源电极与流体通道对准，从而向位于流体通道内部的铁磁流体溶液提供外部施加的电磁力。
20.一种用于从混合物中分离颗粒的集成盒，所述盒包括：
样品贮存器，用于接收多个目标颗粒和铁磁流体溶液的混合物；
在盒上形成的捕获区域；
流体通道，用于在样品贮存器和捕获区域之间传送混合物；
位于样品贮存器和流体通道之间的过滤器，所述过滤器具有至少一个孔，所述孔配置为保留大于阈值尺寸的颗粒；以及
流体泵，用于将混合物从过滤器输送到捕获区域。
21.根据权利要求20所述的盒，其中过滤器包括电磁过滤器。
22.根据权利要求21所述的盒，其中电磁过滤器与外部源连通以动态地调节至少一个孔尺寸。
23.根据权利要求20所述的盒，其中流体泵包括响应于外部压力的可移动隔膜，并且其中所述隔膜与盒集成在一起。
24.根据权利要求20所述的盒，其中流体通道包括光滑表面以传送混合物。
25.根据权利要求20所述的盒，其中流体通道包括用于传送混合物的图案。
26.根据权利要求20所述的盒，其中捕获区域进一步包括压电传感器。
27.根据权利要求20所述的盒，其中捕获区域进一步包括集成电极。
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