CN109893512A - 一种非那雄胺片的制备方法以及所制备的非那雄胺片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种非那雄胺片剂及其制备方法，该非那雄胺片由主药成分与多种辅料成分通过湿法制粒、干燥、整粒、总混、压片及包衣过程制备。上述非那雄胺片的整个生产过程中均未用到有机溶剂，改善了药品生产过程中的安全性及产品质量的稳定性，制备的样品溶出情况与参比制剂杭州默沙东产品Proscar较一致，能够迅速释放，且操作过程简单、产品稳定，具备广阔的应用前景。

Description

一种非那雄胺片的制备方法以及所制备的非那雄胺片

技术领域

本申请属于药物制剂技术领域，更具体地说，本申请涉及一种非那雄胺片的制备方法以及所制备的非那雄胺片。

背景技术

非那雄胺片由MERCK RESEARCH LABORATORIES DIV MERCK CO INC公司1992年在美国推出以商品名Proscar上市片剂，规格为5mg(RLD)；同样由该公司于1995年在美国推出以商品名PROPECIA上市片剂，规格为1mg(RLD)。日本处方药中有万有制药的商品名为PROPECIA，规格为1mg和0.2mg两种规格的片剂产品，于2005年获批上市，但尚未被列入日本橙皮书。由于上市时间长、历史悠久，非那雄胺片还有众多仿制药品在世界其他国家上市，上市规格主要为1mg和5mg。

非那雄胺为一种4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的二氢睾丸酮过程中的细胞内酶-II型5a-还原酶的特异性抑制剂。而良性前列腺增生或称作前列腺肥大取决于前列腺内睾酮向二氢睾丸酮的转化。本药能非常有效地减少血液和前列腺内的二氢睾丸酮。非那雄胺对雄激素受体没有亲和力。非那雄胺属于5α还原酶抑制剂，其是通过其激素作用机制，即抑制睾酮转化成双氢睾酮(DHT)，使前列腺体积缩小而改善症状、增加尿流速率、预防良性前列腺增生(BPH)。

专利ZL200510062238.8公开了一种非那雄胺口服固体制剂及其制备方法，其制备方法是将非那雄胺与油状稀释剂(甘油、丙二醇、聚乙二醇等)加工成液态或半固态，最后制成软胶囊、液体填充型硬胶囊及口服乳剂，其中软胶囊的制备过程中主药需与50℃左右保温的胶液混合，该方案的缺点是应用到了有剂溶剂且产品部分剂型生产过程中主药生产环境温度较高，存在生产安全性及可能导致非那雄胺晶型转变的问题；长期服用药物会导致患者毒副作用、影响疗效。

专利ZL200910155644.7公开了一种快速溶出的非那雄胺口服片剂及其制备方法，将非那雄胺溶解在含有表面活性剂及助溶剂聚维酮K30乙醇溶液中，与合适辅料混合湿法制粒后成为溶出度及含量均匀度好的制剂。该专利同样存在制备过程中用到有机溶剂，生产安全性控制的问题。

因此，为了克服现有技术中所存在的上述不足，特提出本申请。

发明内容

本申请的目的之一在于，提供一种非那雄胺片的制备方法。该制备方法，采用非有机溶剂进行湿法造粒，确保制剂安全性及有效性，并且实现较快的溶出；且该制备工艺简单，适合工业化大生产。

为了实现上述目的，本申请采用如下技术方案：

一种非那雄胺片剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将处方量表面活性剂溶解于处方量水中，形成表面活性剂水溶液，即为粘合剂；

(2)将处方量的非那雄胺原料与处方量的填充剂和崩解剂在湿法制粒机中进行干混，得到干混后的物料；

(3)在步骤(2)所得的干混后的物料中加入步骤(1)所述的粘合剂，搅拌剪切制取软材，干燥后进行整粒，得到含药颗粒；

(4)将润滑剂与步骤(3)所述的含药颗粒进行总混、压片和包衣；

其中，所述润湿剂为水，优选所述润湿剂为去离子水或纯化水。

优选地，所述润湿剂用量占处方物料总量的30.0％-60.0％。

优选地，所述非那雄胺原料为微粉化非那雄胺原料，粒度为5～40um；所述非那雄胺原料用量占处方物料总量的3.0-5.0％。

优选地，所述填充剂为预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种组合；优选为T80乳糖；所述填充剂用量占处方物料总量的85.0％-95.0％。

优选地，所述崩解剂为预胶化淀粉和/或羧甲淀粉钠；所述崩解剂用量占处方物料总量的3.0％-6.0％。

优选地，所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、氨基酸型表面活性剂或甜菜碱型表面活性剂中的一种或多种；所述表面活性剂用量占原料总重量的0.30％-0.50％。

优选地，所述粘合剂的的质量百分比浓度为1.0％～1.5％。

优选地，步骤(3)中，所述干燥为采用流化床干燥机进行干燥。

优选地，所述方法具体包括：

(1)将处方量表面活性剂溶解于处方量水中，形成表面活性剂水溶液，即为粘合剂；

(2)将处方量的非那雄胺原料与处方量的填充剂和崩解剂在湿法制粒机中进行干混2～6min，得到干混后的物料；

(3)在步骤(2)所得的干混后的物料中加入步骤(1)所述的粘合剂，搅拌剪切制取30S～90S制软材，干燥后进行，10～50目整粒，得到含药颗粒；

(4)将润滑剂与步骤(4)所述的含药颗粒进行总混10～20min，再进行压片和包衣。

优选地，进行包衣时，胃溶衣处方固含量控制为6.0％-15.0％。

本申请中优选采用水溶性包衣粉，6～10％固含量水分散溶液进行包衣。

本申请中，为提高药物溶出度，最好采用微粉化原料药；为了提高微粉化原料药分散均匀性，本申请优先选用T80乳糖作为填充剂，由于T80乳糖颗粒度较好，多孔，易于均匀吸附微粉化原料药从而提高分散均匀性。本申请还采用流化床干燥工艺，提高干燥效率，降低能量损耗，同时减少了因过长时间干燥导致的制剂质量变化。

本申请的另一目的在于，提供一种非那雄胺片。

本申请所述的非那雄胺片根据本申请所提供的制备方法制备得到。

本申请的有益效果是：

与现有技术相比，本申请采用水作为润湿剂进行制粒，整个生产过程中均未用到有机溶剂，提高了生产过程中的安全性，避免了可能存在的晶型转变及毒副作用。

本申请所提供的制备方法，采用非有机溶剂进行湿法造粒，确保制剂安全性及有效性，并且实现较快的溶出；且该制备工艺简单，适合工业化大生产。

本申请所采用的表面活性剂为国内常规使用的类型，安全、可靠，且易于获得，减少了参比制剂中进口辅料获得的难度，降低生产成本和风险。

本申请所用处方一般用于直压工艺，但结合国内设备状况，本发明开发了湿法制粒工艺，适合国内设备工业化生产、降低设备损耗风险。

采用流化床干燥工艺，提高干燥效率，降低能量损耗，同时减少了因过长时间干燥导致的制剂质量变化。

具体实施方式

下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。

如无特别说明，本申请的实施例中的原辅料均通过商业途径购买，其中，

实施例1：

5mg非那雄胺片

(1)素片

(2)包衣

胃溶欧巴代：8％

纯化水：92％

制备工艺：将非那雄胺原料及乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合后，搅拌4min使混合均匀，加入十二烷基硫酸钠水溶液进行搅拌、剪切制粒1min，24目筛湿颗粒整粒，60-65℃烘干至水分小于4.0％后，24目筛整粒并与硬脂酸镁进行混合，按照理论含量片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格，即可进行包衣。

实施例2：

5mg非那雄胺片

(1)素片

(2)包衣

胃溶欧巴代：10％

纯化水：90％

制备工艺：将非那雄胺原料及乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合后，搅拌5min使混合均匀，加入十二烷基硫酸钠水溶液进行搅拌、剪切制粒1min，24目筛湿颗粒整粒，60-65℃烘干至水分小于4.0％后24目筛整粒并与润滑剂进行混合，按照理论含量片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格，即可进行包衣。

实施例3：

5mg非那雄胺片

(1)素片

(2)包衣

胃溶欧巴代：8％

纯化水：92％

制备工艺：将非那雄胺原料及乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合后，搅拌5min使混合均匀，加入十二烷基硫酸钠水溶液进行搅拌、剪切制粒1min，24目筛湿颗粒整粒，60-65℃烘干至水分小于4.0％后24目筛整粒并与润滑剂进行混合，按照理论含量片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格，即可进行包衣。

实施例4：

5mg非那雄胺片

(1)素片

(2)包衣

胃溶欧巴代：10％

纯化水：90％

制备工艺：将非那雄胺原料及乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合后，搅拌5min使混合均匀，加入十二烷基硫酸钠水溶液进行搅拌、剪切制粒1min，24目筛湿颗粒整粒，60-65℃烘干至水分小于4.0％后24目筛整粒并与润滑剂进行混合，按照理论含量片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格，即可进行包衣。

对比例1：

按照实施例1中制备出的样品与杭州默沙东的非那雄胺片进行比对，进行取样点为5min，10min，15min，20min，30min溶出曲线测定。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈(55：45)为流动相，流速1.5mL/min，柱温45℃，检测波长210nm。

溶出曲线测定结果如表1、表2、表3、表4:

表1实施例1与杭州默沙东的非那雄胺片pH6.8介质中溶出曲线结果

样品来源	5min	10min	15min	20min	30min
						实施例1	65.30	79.20	86.06	89.67	93.12
对照例	65.69	82.70	88.78	91.79	94.96

表2实施例1与杭州默沙东的非那雄胺片水介质中溶出曲线结果

样品来源	5min	10min	15min	20min	30min
						实施例1	82.26	92.97	95.34	96.07	96.89
对照例	74.71	88.34	92.29	94.37	94.61

表3实施例1与杭州默沙东的非那雄胺片pH1.2介质中溶出曲线结果

样品来源	5min	10min	15min	20min	30min
						实施例1	61.29	76.79	84.37	88.78	92.82
对照例	64.73	82.19	89.12	93.07	96.16

表4实施例1与杭州默沙东的非那雄胺片pH4.5介质中溶出曲线结果

样品来源	5min	10min	15min	20min	30min
						实施例1	63.31	79.02	86.51	90.18	94.32
对照例	64.73	82.19	89.12	93.07	96.16

根据表1、2、3、4结果显示，实施例与参比制剂各介质中溶出均在15min内溶出达到85％以上，实现快速溶出。

以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种非那雄胺片剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将处方量表面活性剂溶解于处方量水中，形成表面活性剂水溶液，即为粘合剂；

(2)将处方量的非那雄胺原料与处方量的填充剂和崩解剂在湿法制粒机中进行干混，得到干混后的物料；

(3)在步骤(2)所得的干混后的物料中加入步骤(1)所述的粘合剂，搅拌剪切制取软材，干燥后进行整粒，得到含药颗粒；

(4)将润滑剂与步骤(3)所述的含药颗粒进行总混、压片和包衣；

其特征在于，所述润湿剂为水，优选所述润湿剂为去离子水或纯化水。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述润湿剂用量占处方物料总量的30.0％-60.0％。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述非那雄胺原料为微粉化非那雄胺原料，粒度为5～40um；所述非那雄胺原料用量占处方物料总量的3.0-5.0％。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述填充剂为预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种组合；优选为T80乳糖；所述填充剂用量占处方物料总量的85.0％-95.0％。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述崩解剂为预胶化淀粉和/或羧甲淀粉钠；所述崩解剂用量占处方物料总量的3.0％-6.0％。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、氨基酸型表面活性剂或甜菜碱型表面活性剂中的一种或多种；所述表面活性剂用量占原料总重量的0.30％-0.50％。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述粘合剂的的质量百分比浓度为1.0％～1.5％。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述干燥为采用流化床干燥机进行干燥。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法具体包括：

(1)将处方量表面活性剂溶解于处方量水中，形成表面活性剂水溶液，即为粘合剂；

(2)将处方量的非那雄胺原料与处方量的填充剂和崩解剂在湿法制粒机中进行干混2～6min，得到干混后的物料；

(3)在步骤(2)所得的干混后的物料中加入步骤(1)所述的粘合剂，搅拌剪切制取30S～90S制软材，干燥后进行，10～50目整粒，得到含药颗粒；

(4)将润滑剂与步骤(4)所述的含药颗粒进行总混10～20min，再进行压片和包衣。

10.一种非那雄胺片剂，其特征在于，所述非那雄胺片通过权利要求1-9中任意一项所述的制备方法制备而成。