CN109674744A - 稳定的盐酸替罗非班液体组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种稳定的盐酸替罗非班液体组合物及其制备方法。液体组合物包括药学可接受量的盐酸替罗非班、药学可接受量的渗透压调节剂、药学可接受量的稳定性剂、药学可接受量的pH值缓冲液和注射用水，其特征在于，所述稳定性剂为环糊精的化学修饰后的衍生物或其盐。本发明通过选择环糊精的化学修饰后的衍生物或其盐作为稳定剂，利用环糊精的化学修饰后的衍生物或其盐的性质，能够很好的解决盐酸替罗非班注射液稳定性的问题，因此本发明制备的盐酸替罗非班注射液具有更好的稳定性，主要体现在注射液的可见异物和不溶解性微粒影响临床安全用药的质量指标，完全解决了该产品不能够在温差巨大反复变化下的产品质量安全性问题。

Description

稳定的盐酸替罗非班液体组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及胃肠外给药液体制剂盐酸替罗非班液体组合物及其制备方法，该药物是用于临床阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，因而阻断血小板的交联及血小板的聚集。

背景技术

血小板激活、粘附和聚集是粥样斑块破裂表面动脉血栓形成的关键性起始步骤，血栓形成是急性冠脉缺血综合症即不稳定型心绞痛及心肌梗塞以及冠脉血管成形术后心脏缺血性并发症的主要病理生理学问题。盐酸替罗非班是一种非肽类的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，该受体是与血小板聚集过程有关的主要血小板表面受体。盐酸替罗非班阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，因而阻断血小板的交联及血小板的聚集。体外试验显示，盐酸替罗非班可抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集及延长健康人与冠心病病人的出血时间(BT)，这表明盐酸替罗非班可强效抑制血小板功能。停用盐酸替罗非班注射液后，血小板功能迅速恢复到基线水平。

盐酸替罗非班，化学名称N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸盐酸盐一水合物。

化学结构式如下：

盐酸替罗非班为白色或类白色粉末，在甲醇中极易溶解、在乙醇中易溶，在乙腈中略溶，在水中极微溶解(不控制原料粒径情况下在20℃其溶解度约0.02—0.03mg/ml)，在乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷和氯仿中几乎不溶。

盐酸替罗非班注射液以0.15μg/kg/min的速度输注4小时，与阿司匹林合用可近乎最大的程度地抑制血小板聚集，对延长出血时间有轻度的相加作用。

在不稳定型心绞痛病人，盐酸替罗非班静脉两步输注方案(在肝素及阿司匹林应用条件下负荷输入0.4μg/kg/min 30分钟，而后0.1μg/kg/min至48小时)，于输注期间可以抑制体外ADP诱导的血小板聚集约90％以及延长出血时间2.9倍。在30分钟负荷输注时可迅速抑制并在输注期间保持这种抑制程度。

在冠脉血管成形术病人中应用盐酸替罗非班，两步静脉输注方案(负荷剂量10μg/kg静脉推注，在5分钟内推注完毕，而后以0.15μg/kg/min维持输注16-24小时)，与肝素及阿司匹林联用，几乎对所有病人都可达到抑制体外ADP诱导的血小板聚集大于90％。5分钟推注并维持输注可快速达到近乎最大程度的抑制。停止输注盐酸替罗非班后，血小板功能迅速恢复到基线水平。

在健康人中以¹⁴C标记替罗非班给一次静脉剂量后，从尿液、粪便中探测到的放射性分布分别占给药量的66％和23％，探测到总的放射性约为91％。替罗非班主要从尿路及胆道排出。在健康人中替罗非班血浆清除率范围从213至314ml/min。肾脏清除率占血浆消除率的39％至69％。半衰期范围从1.4到1.8小时。在冠心病病人中替罗非班血浆清除率范围从152至267ml/min。肾脏清除率占血浆消除率的39％，半衰期范围从1.9至2.2小时。

盐酸替罗非班于1998年5月首次在美国获批上市，持证商是MEDICUREINTERNATIONAL,INC.目前已上市的剂型包括大容量注射剂、高浓度小容量注射剂，其规格有100ml：5mg，250ml，12.5mg，3.75mg：15ml，而500ml：25mg和50ml：12.5mg目前在美国停止上市销售，美国食品药品监督管理局公布的最新说明书中已详细的提供配方，目前在市场上正常销售的三个规格，其辅料种类一致，但辅料浓度有差异，具体体现在大容量注射液产品辅料种类和浓度一致，而高浓度小水针注射液与大输液辅料种类浓度不同，其浓度远高于大容量注射液，枸橼酸钠约4.8倍，枸橼酸约5倍。

盐酸替罗非班在水中的溶解度高度依赖溶解温度，不控制其原料粒径情况下溶解度见表1。

表1：替罗非班不同水温下的溶解度及溶解情况结果

由于其固有的水溶性极低，盐酸替罗非班难以在水基肠胃外制剂中配制，所述水基肠胃外制剂足够浓度和稳定并存在于具有生理学上可接受的pH值的溶液中。目前上市产品(注射液)在说明书中明确规定不得冷冻，贮藏温度需要控制在25℃，其原因就是盐酸替罗非班溶解度受温度的影响非常大，比如在药品的配送和贮藏中如果出现温差急剧变化(冬季北方地区的温差巨大)，而且药液的pH值如果出现偏移，其产品中盐酸替罗非班容易析出，同时不溶性微粒急剧增加，影响临床安全用药。

专利CN96197877.5公开了一种使用柠檬酸(又名：枸橼酸)盐作为缓冲液的替罗非班注射液，其稳定性达18个月以上，而相同活性成分的磷酸盐制剂不够稳定，其危害性是制剂含粒径大于50μm的可见颗粒，这个严重导致临床安全危害性。

专利CN200410061014.0公开了不使用柠檬酸盐缓冲液的盐酸替罗非班注射液，仅使用盐酸或氢氧化钠调pH值5.5—6.5范围即可，经试验表明，不使用缓冲液维持pH值情况下，其药液经121℃灭菌15min后，pH值变化在0.5单位左右，非常容易过pH6.5高限，导致其产品不合格，而且不溶性微粒并没有得到有效的改善。

专利CN200910231232.7公开了使用含乙醇、1,2-丙二醇来配制高浓度的盐酸替罗非班注射液，其有机溶剂总量比例高达10％—20％(W/V)，特别是有特异性体质对酒精过敏患者，可以预见其出现不期望的副作用，临床其安全性存在很大的隐患。

专利CN201210421359.7公开使用了含甘油作为增溶剂来确保高浓度的盐酸替罗非班注射液的稳定性，其有机溶剂用量达20％(W/V)，甘油虽然可以作为胃肠外给药溶剂，但大剂量的含甘油制剂给药容易出现溶血等已知的副作用，而且含甘油的静脉给药制剂脱水性副反应是临床出现最高的不良反应。

专利CN201110046858.8公开使用了醋酸盐缓冲液来替换柠檬酸盐缓冲液，经试验证明更换缓冲液种类并不能够解决受气温巨大变化(3周期冷冻循环和低温循环考察)导致其不溶性微粒急剧增加和替罗非班析出的问题。

专利CN201210089970.4公开使用了L-精氨酸来维持盐酸替罗非班在水基中的稳定性，三周期冷冻循环和低温循环考察，并不能够解决不溶性微粒在贮藏过程中的增加问题。

专利CN201010134013.X、CN200510015295.0、CN200910231233.1、CN201110371552.X都是采用了冻干支撑剂和各种缓冲液形成的冻干产品专利申请，但均都不能够解决在临床使用过程中导致外来不溶性微粒和污染的问题，而且该产品能够使用终端灭菌保障无菌制剂，改成冻干剂型是不合理的改剂发明。

从以上专利分析可知，盐酸替罗非班注射液最大的药学安全隐患是其自身的固有水溶性非常低，不能够经受气温巨大变化(3周期冷冻循环和低温循环考察)而导致质量指标“不溶性微粒”超标影响临床用药的安全性。注射液中不溶性微粒对人体的危害是显而易见的，如何发明更好的方法，以解决盐酸替罗非班注射液能够经受3周期的气温巨大变化的考验，是工业制剂学急待解决的技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有已知盐酸替罗非班注射液配方中固有的一些或所有缺点，提供一种更加稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：

一种稳定的盐酸替罗非班液体组合物，包括药学可接受量的盐酸替罗非班、药学可接受量的渗透压调节剂、药学可接受量的稳定性剂、药学可接受量的pH值缓冲液和注射用水，所述稳定性剂为环糊精的化学修饰后的衍生物或其盐。

本发明提供的药学可接受量的稳定性是选择母体环糊精(通常在羟基部分)的化学修饰后的衍生物，其衍生物的临床安全性较高，同时保持或改善环糊精的络合能力。环糊精的化学修饰后的衍生物或其盐可以描绘为具有亲水外表面和疏水内腔的中空截头圆锥，在水溶液中，这些疏水性空腔为疏水性有机化合物提供了一个避风港，可以满足所有需求，或其部分结构进入这些空腔，可以改善有机化合物的表观水溶性和稳定性增加。该复合物通过疏水相互作用稳定，并且不涉及任何共价键的形成。试验发现，采用本发明的盐酸替罗非班液体组合物比其他盐酸替罗非班注射液具有更好的稳定性，主要体现在注射液的可见异物和不溶解性微粒影响临床安全用药的质量指标，完全解决了该产品不能够在温差巨大反复变化下的产品质量安全性问题。本发明方案的发明点在于对稳定性剂的选择，渗透压调节剂、pH值缓冲液采用现有技术常用的药用渗透压调节剂、pH值缓冲液即可实现，如药学可接受的渗透压调节剂采用氯化钠或无水葡萄糖或含水葡萄糖等，药学可接受的pH值缓冲液为柠檬酸钠盐缓冲液、醋酸钠盐缓冲液或磷酸钠盐缓冲液等，其用量也可以参照现有盐酸替罗非班注射液对于渗透压、pH值的参数要求计算得出。

具体地，所述稳定性剂为磺丁基醚衍生物或其盐、或2-羟丙基衍生物或其盐。

所述稳定性剂为磺丁基倍他环糊精钠。

所述稳定性剂的含量为0.253mg—400mg/ml。

所述稳定性剂与盐酸替罗非班的质量比为1:9—11。

各组分及其占液体组合物的重量体积比按g/L计为：盐酸替罗非班0.05g—0.25g、渗透压调节剂7g—8.1g，pH值缓冲液调液体组合物的pH值为5.5—6.5，注射用水加至全量。

所述药学可接受的渗透压调节剂采用氯化钠或无水葡萄糖或含水葡萄糖。渗透压调节剂用于调节液体组合物的渗透率为260—320msOsmol/kg。

所述药学可接受的pH值缓冲液为柠檬酸钠盐缓冲液、醋酸钠盐缓冲液或磷酸钠盐缓冲液。

所述液体组合物中，液体溶液中光降解杂质Y的含量为0—0.1％，杂质Y的结构式为：本发明发现一种新的杂质结构，通过控制该杂质在盐酸替罗非班液体组合物中的含量，能够更好的控制盐酸替罗非班液体组合物的稳定性。该杂志Y的含量是指质量百分比含量，在本发明中，采用已知杂质Y对照品用高效液相色谱法对盐酸替罗非班注射液产品中杂质Y成分进行准确计量，杂质含量采用色谱法一般有四种计算方法(加校正因子的主成分自身对照法，不加校正因子的主成分自身对照法，外标法，峰面积归一化法)，在本发明中杂质Y的含量计算方法采用杂质外标法计算。

一种稳定的盐酸替罗非班液体组合物的制备方法，包括下述步骤：

(1)称取处方量的渗透压调节剂、pH值缓冲液试剂溶解于60％处方量的注射用水中，搅拌溶解澄清，用0.22μm滤膜过滤；

(2)另外称取处方量30％注射液水和盐酸替罗非班，在搅拌下加入处方量的稳定性剂，搅拌澄清；

(3)将第(2)步药液在搅拌下添加到第(1)步溶液中，搅拌15—30分钟，将温度降至30℃以下，测定中间体含量，调节药液pH为5.5—6.5，添加注射用水至处方量，继续搅拌15—30分钟；

(4)超滤除热源后；灌装；终端灭菌即得。

进一步地，步骤(3)中，调节药液pH的具体方法为，先采用pH值缓冲液调节液体组合物pH至6.0±0.1，如药液pH值不在此范围，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节到此范围。

步骤(2)中，盐酸替罗非班的溶解温度为20—40℃。本发明采用磺丁基倍他环糊精钠助溶盐酸替罗非班，进行配液操作，其溶解时间仅需要几分钟，而且无需采用过高的水温(70—90℃)来溶解盐酸替罗非班，仅需要在20—40℃下进行制备即可，保持药物的稳定性，进而缩短了注射液的生产时间，节省了制剂的工业生产成本，提高了经济效益。同时该注射液经三周期的冷冻循环考察和光稳定性考察，其质量稳定、可控。

本发明具有的有益效果是：

1、本发明通过选择环糊精的化学修饰后的衍生物或其盐作为稳定剂，利用环糊精的化学修饰后的衍生物或其盐的性质，能够很好的解决盐酸替罗非班注射液稳定性的问题，因此本发明制备的盐酸替罗非班注射液具有更好的稳定性，主要体现在注射液的可见异物和不溶解性微粒影响临床安全用药的质量指标，完全解决了该产品不能够在温差巨大反复变化下的产品质量安全性问题。

2、本发明发现盐酸替罗非班注射液存在的一种新杂质，该杂质是盐酸替罗非班在光或氧化条件下分解的产物，通过控制该杂质的含量能够更好的控制盐酸替罗非班液体组合物的稳定性符合要求，进一步确保盐酸替罗非班注射液的用药安全。

3、本发明采用磺丁基倍他环糊精钠助溶盐酸替罗非班，在较宽的pH值范围内，均没有替罗非班析出，通过添加了药学可接受稳定性剂磺丁基倍他环糊精钠制备的盐酸替罗非班注射液，认为本发明具有更好的稳定性，可以提高该注射液的临床用药安全性。

4、本发明采用磺丁基倍他环糊精钠助溶盐酸替罗非班，进行配液操作，其溶解时间仅需要几分钟，而且无需采用过高的水温(70—90℃)来溶解盐酸替罗非班，仅需要在20—40℃下进行制备即可，保持药物的稳定性，进而缩短了注射液的生产时间，节省了制剂的工业生产成本，提高了经济效益。同时该注射液经三周期的冷冻循环考察和光稳定性考察，其质量稳定、可控。

附图说明

此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：

图1为光照条件下制剂样品中杂质检测情况图(从上至下以此为数据1—9，数据1—9分别为：系统溶液、杂质Y定位(相当于供试品浓度的0.1％)、自制A、自制C、自制A 10天(光照)、自制C 10天(光照)、自制A 30天(光照)、自制C 30天(光照)、0.9％氯化钠空白)。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。

实施例1：

药物浓度为0.05mg/ml盐酸替罗非班注射液(自制A和B)：

具体制备方法如下：

(1)、称取处方量的氯化钠、柠檬酸钠二水合物、无水枸橼酸溶解于60％处方量的注射用水中，搅拌溶解澄清，用0.22μm滤膜过滤。

(2)、另外称取处方量30％注射液水和盐酸替罗非班，在搅拌下加入处方量的磺丁基倍他环糊精钠，搅拌澄清。

(3)、将第(2)步药液在搅拌下添加到第(1)步溶液中，搅拌15—30分钟，将温度降至30℃以下，测定中间体含量，监控药液pH为6.0±0.1，添加注射用水至处方量，继续搅拌15—30分钟。

(4)、用四级过滤系统进行超滤除热源后；灌装在100ml中硼硅玻璃瓶中，用镀膜氯化丁基橡胶塞和铝塑组合盖扎盖密封；终端灭菌(121℃灭菌15—30分钟)即得。

实施例2：

药物浓度为0.25mg/ml盐酸替罗非班注射液(1)(自制C)

具体制备方法如下：

(1)、称取处方量的氯化钠、柠檬酸钠二水合物、无水枸橼酸溶解于60％处方量的注射用水中，搅拌溶解澄清，用0.22μm滤膜过滤。

(2)、另外称取处方量30％注射液水和盐酸替罗非班，在搅拌下加入处方量的磺丁基倍他环糊精钠，搅拌澄清。

(3)、将第(2)步药液在搅拌下添加到第(1)步溶液中，搅拌15—30分钟，将温度降至30℃以下，测定中间体含量，监控药液pH为6.0±0.1，添加注射用水至处方量，继续搅拌15—30分钟。

(4)、用四级过滤系统进行超滤除热源后；灌装在15ml中硼硅管制瓶中，用镀膜氯化丁基橡胶塞和铝塑组合盖扎盖密封；终端灭菌(121℃灭菌15—30分钟)即得。

实施例3：

药物浓度为0.25mg/ml盐酸替罗非班注射液(2)(自制D)

按实施例1进行制备。

根据《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(修订)》，低温试验和冻融试验均应包括三次循环，低温试验的每次循环是先于2～8℃放置2天，再在40℃放置2天，三个循环完成后取样检测。冻融试验的每次循环是先于-20～-10℃放置2天，再在40℃放置2天，三个循环完成后取样检测。考察结果见表2。

表2.低温、冻融循环试验结果--不溶性微粒和可见异物

在三周期冷冻循环考察中研究发现，本发明制备的盐酸替罗非班注射液比其他盐酸替罗非班注射液具有更好的稳定性，主要体现在注射液的可见异物和不溶解性微粒影响临床安全用药的质量指标，完全解决了该产品不能够在温差巨大反复变化下的产品质量安全性问题。

在强光30天实验考察中，发明人惊奇的发现，添加了药学可接受稳定性剂磺丁基倍他环糊精钠制备的盐酸替罗非班注射液其杂质C和杂质Y光稳定性优于艾卡特注射液，特别是光降解杂质C和Y的稳定性几乎没有检出，见数据表3。

表3.强光5000LX±500LX条件下光稳定性考察

备注：N.D表示未发现杂质，杂质A和杂质B结构式，杂质C和杂质Y的光或氧化降解途径如下：

按本发明配方生产的自制产品强光(5000LX±500LX)考察10天和30天的杂质检测高效液相检测图谱重叠提供如下(图1)，从检测图谱对比可知，光降解杂质C和Y均没有检测出，表明本发明的配方不仅可以经受温差巨大变化的考验，同时盐酸替罗非班在水基中的光稳定性非常良好。

在本发明中，采用药学可接受稳定性剂磺丁基倍他环糊精钠来助溶盐酸替罗非班对溶解温度的依耐性考察，按实施例1进行制备1000ml，盐酸替罗非班溶解温度和时间统计表4如下：

表4.水基温度与溶解时间依耐性考察

溶解温度范围	20—25℃	30—40℃	50—60℃	70—90℃
					实际测定温度	24.5℃	36.7℃	58.4℃	81.5℃
溶解时间	8分钟	5分钟	3分钟	1分钟
					稳定性剂用量比	1:10	1:10	1:10	1:10

如上表考察数据所示，制备1000ml盐酸替罗非班注射液过程中，相同用量比下，温度对盐酸替罗非班的溶解时间没有依耐性，其溶解时间均在10min内，在制剂的商业化生产中，较高温度的水溶液来溶解盐酸替罗非班是没有必要的，基于生产的实际需要，溶解温度可以控制在20—40℃范围即可。

本发明采用磺丁基倍他环糊精钠助溶盐酸替罗非班，进行配液操作，其溶解时间仅需要几分钟，而且无需采用过高的水温(70—90℃)来溶解盐酸替罗非班，仅需要在20—40℃下进行制备即可，保持药物的稳定性，进而缩短了注射液的生产时间，节省了制剂的工业生产成本，提高了经济效益。同时该注射液经三周期的冷冻循环考察和光稳定性考察，其质量稳定、可控。

在本发明中，采用药学可接受稳定性剂磺丁基倍他环糊精钠来助溶盐酸替罗非班，对其用量比范围溶解盐酸替罗非班考察，从相关实验数据可知，盐酸替罗非班水基溶液如果pH值超过7.5以上，非常容易析出替罗非班，导致其可见异物不合格，同时考察是否可以接受较宽的pH值范围，按实施例1进行制备1000ml，统计表5如下：

表5.不同用量在较宽pH值范围内的溶解情况

如上表考察数据所示，制备1000ml盐酸替罗非班注射液过程中，用量在40—400mg/ml助溶盐酸替罗非班，在较宽的pH值范围内，均没有替罗非班析出。

通过添加了药学可接受稳定性剂磺丁基倍他环糊精钠制备的盐酸替罗非班注射液，认为本发明具有更好的稳定性，可以提高该注射液的临床用药安全性。

在本发明中，采用药学可接受稳定性剂磺丁基倍他环糊精钠来助溶盐酸替罗非班，考察指标重点是不溶性微粒和可见异物，考察条件采用三周期冷冻/低温循环，配方统计见表6如下：

表6.磺丁基倍他环糊精钠用量范围及最佳比例范围考察

除配方2按实施例2进行制备，其他均按实施例1进行制备，制备的样品采用三周期冷冻循环和低温循环考察，其考察结果见表7如下：

表7.磺丁基倍他环糊精钠用量范围及最佳比例范围质量指标考察

如上表考察数据所示，制备盐酸替罗非班注射液过程中，用量在0.253mg/ml—400mg/ml助溶盐酸替罗非班，产品的不溶性微粒非常良好，而低于了0.253mg/ml(配方5所示)，经三周期冷冻/低温循环考察后，产品中检测不溶性微粒急剧增加；盐酸替罗非班与磺丁基倍他环糊精钠最佳的质量占比为1:9-11(配方1/2/3所示)；磺丁基倍他环糊精钠用量达400mg/ml其稳定性与其他配方用量无差异，这个用量是目前上市制剂中辅料临床安全剂量，但在本发明产品中也可以实施(配方4所示)。

本发明采用磺丁基倍他环糊精钠和羟丙基倍他环糊精配合不同pH值缓冲液及调渗透压剂考察，以说明本发明的配方合理性和科学性。考察指标重点是不溶性微粒和可见异物，考察条件采用三周期冷冻/低温循环，配方统计见表8如下：

表8.不同稳定剂及调渗透压、pH缓冲液种类考察

按实施例1进行制备，制备的样品采用三周期冷冻循环和低温循环考察，其考察结果见表9如下：

表9.不同稳定剂及调渗透压、pH缓冲液种类考察质量指标考察

如上表考察数据所示，制备盐酸替罗非班注射液过程中，采用了不同稳定剂(磺丁基倍他环糊精钠和羟丙基倍他环糊精)，不同调渗透压剂(氯化钠和葡萄糖)、不同pH缓冲液(醋酸钠盐、磷酸钠盐)在三周期冷冻/低温循环考察后，其不溶性微粒和可见异物非常良好，而且各配方的渗透压均在260-320msOsmol/kg范围内，pH值也均在5.5-6.0范围内。

本发明在考察稳定性剂磺丁基倍他环糊精钠用量时，使用取代度为7的产品型号，根据3周期冷冻循环和低温循环考察，试验表明，磺丁基倍他环糊精钠用量范围为0.253mg—400mg/ml，磺丁基倍他环糊精钠与盐酸替罗非班的质量比最佳用量比为1：9—11±0.1(W/W)，实施例采用比为10±0.1(W/W)；考虑到渗透压需要保持在260—320msOsmol/kg，经测定后确定氯化钠浓度范围在0.7g/100ml—0.81g/100ml，100ml/250ml规格最佳为0.75g/100ml，15ml规格最佳为7.8mg/ml；柠檬酸盐缓冲液浓度维持药液pH值在6.0时，100ml/250ml规格最佳为：柠檬酸钠二水合物为54mg/100ml，无水枸橼酸为3.2/100ml；15ml规格最佳为：柠檬酸钠二水合物为40.5mg/15ml，无水枸橼酸2.4mg/15ml。按此缓冲液用量配制，一般无需额外使用盐酸或氢氧化钠调节药液pH值。

以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种稳定的盐酸替罗非班液体组合物，包括药学可接受量的盐酸替罗非班、药学可接受量的渗透压调节剂、药学可接受量的稳定性剂、药学可接受量的pH值缓冲液和注射用水，其特征在于，所述稳定性剂为环糊精的化学修饰后的衍生物或其盐。

2.根据权利要求1所述的稳定的盐酸替罗非班液体组合物，其特征在于，所述稳定性剂为磺丁基醚衍生物或其盐、或2-羟丙基衍生物或其盐。

3.根据权利要求1所述的稳定的盐酸替罗非班液体组合物，其特征在于，所述稳定性剂为磺丁基倍他环糊精钠。

4.根据权利要求1所述的稳定的盐酸替罗非班液体组合物，其特征在于，所述稳定性剂的含量为0.253mg—400mg/ml。

5.根据权利要求1所述的稳定的盐酸替罗非班液体组合物，其特征在于，所述稳定性剂与盐酸替罗非班的质量比为1:9—11。

6.根据权利要求1至5任一项所述的稳定的盐酸替罗非班液体组合物，其特征在于，各组分及其占液体组合物的重量体积比按g/L计为：盐酸替罗非班0.05g—0.25g、渗透压调节剂7g—8.1g，pH值缓冲液调液体组合物的pH值为5.5—6.5，注射用水加至全量。

7.根据权利要求1至5任一项所述的稳定的盐酸替罗非班液体组合物，其特征在于，所述药学可接受的渗透压调节剂采用氯化钠或无水葡萄糖或含水葡萄糖。

8.根据权利要求1至5任一项所述的稳定的盐酸替罗非班液体组合物，其特征在于，所述药学可接受的pH值缓冲液为柠檬酸钠盐缓冲液、醋酸钠盐缓冲液或磷酸钠盐缓冲液。

9.根据权利要求1至5任一项所述的稳定的盐酸替罗非班液体组合物，其特征在于，所述液体组合物中，液体溶液中光降解杂质Y的含量为0—0.1％，杂质Y的结构式为：

10.一种稳定的盐酸替罗非班液体组合物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：

(1)称取处方量的渗透压调节剂、pH值缓冲液试剂溶解于60％处方量的注射用水中，搅拌溶解澄清，用0.22μm滤膜过滤；

(2)另外称取处方量30％注射液水和盐酸替罗非班，在搅拌下加入处方量的稳定性剂，搅拌澄清；

(3)将第(2)步药液在搅拌下添加到第(1)步溶液中，搅拌15—30分钟，将温度降至30℃以下，测定中间体含量，调节药液pH为5.5—6.5，添加注射用水至处方量，继续搅拌15—30分钟；

(4)超滤除热源后；灌装；终端灭菌即得。