CN109265475B - 一种多取代芳基乙烯硼酸频哪醇酯衍生物的制备方法 - Google Patents
一种多取代芳基乙烯硼酸频哪醇酯衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了属于化学药品制备技术领域的一种多取代芳基乙烯硼酸频哪醇酯衍生物的制备方法。该方法通过在惰性气氛下，先加入碱、二芳基高价碘化合物，然后加入乙烯基硼酸频哪醇酯类化合物、溶剂和去离子水进行反应，反应结束后，密封冷却、分离提纯得到多取代芳基乙烯频哪醇酯类衍生物；反应条件温和、无需过渡金属催化剂、产品收率高，易于工业化推广。
Description
技术领域
本发明属于化学药品制备技术领域，特别涉及一种多取代芳基乙烯硼酸频哪醇酯衍生物的制备方法。
背景技术
芳基乙烯硼酸频哪醇酯，又称4,4,5,5-四甲基-2-芳基乙烯基-1,3,2-二氧杂硼烷，纯品为淡黄色针状结晶，是高度重要的合成中间体，广泛用于过渡金属催化的交叉偶联反应和其他合成有用的中间转化体，是合成众多天然产物，药物和有机材料中的重要合成片段。
传统意义上，由于芳基卤素化合物和烯基硼酸酯类衍生物在钯催化作用下容易发生Suzuki偶联反应，因此通过Heck反应高效地合成目标化合物比较困难。目前的报道中，只有少数反应条件可通过Heck反应实现乙烯基硼酸频哪醇酯和芳基卤化物选择性地合成芳基乙烯硼酸频哪醇酯类化合物，但是该类反应过程比较复杂，通常伴随着高温高毒性、产物的立体选择性差等缺点。因此利用简单、高效、绿色环保的方法构筑广泛的芳基乙烯硼酸频哪醇酯类化合物是非常具有合成意义的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多取代芳基乙烯硼酸频哪醇酯衍生物的制备方法，具体技术方案如下：
一种多取代芳基乙烯硼酸频哪醇酯衍生物的制备方法的合成路线如下述式Ⅰ所示：
具体步骤为：在惰性气氛下，先向反应器中加入碱、二芳基高价碘化合物，然后加入乙烯基硼酸频哪醇酯类化合物、溶剂和去离子水，磁力搅拌、加热至反应温度，TLC检测跟踪反应，反应结束后，封管冷却至室温，经分离提纯得到多取代芳基乙烯频哪醇酯类衍生物。
其中，下述通式1为所述多取代芳基乙烯硼酸频哪醇酯衍生物化学式：
一些代表性的化合物结构式如式1a-1h所示：
下述通式2为所述二芳基高价碘化合物化学式：
通式2中，X为阴离子，选自氟、氯、溴、碘、四氟硼酸基团、三氟甲磺酸基团、六氟磷酸基团、对甲苯磺酸基团、苯磺酸基团或甲磺酸基团的任意一种；
通式2中，Ar′与Ar相同或不同，为芳香环化合物或芳香杂环化合物，其中芳香杂环化合物上的杂原子为N原子、O原子或S原子；芳香环或芳香杂环上的H部分或全部被卤素原子、饱和烷基、取代烷基如三氟甲基、芳基、取代芳基、酰基、硝基或烷氧基取代；
例如：Ar′与Ar可以为下述通式2-1所示芳香环化合物、通式2-2所示芳香杂环化合物结构，但不限制于下述结构：
在上述通式2-1、2-2所示结构中，R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，均为氢原子、卤素原子、饱和烷基、取代烷基如三氟甲基、芳基、取代芳基、酰基、硝基或烷氧基中的任意一种。
下述通式3为所述乙烯基硼酸频哪醇酯类化合物化学式：
通式3中，R为H原子、烷基或芳基。
所述碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠或叔丁醇钠中的一种或多种。
所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、三氟甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、石油醚中的一种或多种。
所述溶剂使用前需经过无水无氧处理。
所述二芳基高价碘化合物2、乙烯基硼酸频哪醇酯类化合物3、去离子水、碱和溶剂的比为1mmol:(1.5～2.5)mmol：(20～60)mmol：(0.5～2.0)mmol：(4～8)ml。
所述反应温度为50℃～130℃；反应时间为1～24h，优选为6～24h。
所述分离提纯包括萃取、浓缩和柱层析；所述萃取剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿；所述浓缩采用常压蒸馏、减压蒸馏或旋转蒸发的方法将溶剂蒸干；所述柱层析中分离树脂为200～300目硅胶，洗脱剂为石油醚、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯中的一种或多种。
本发明的有益效果为：本发明提供的制备方法科学合理，可以高效环保地合成得到现有技术所难以合成的多取代芳基乙烯硼酸频哪醇酯，而且无需过渡金属催化剂，制备方法简单、反应条件温和、产品易于纯化、产品收率高。
附图说明
附图1为实施例1制备的2-溴-苯乙烯硼酸频哪醇酯的1H NMR图谱；
附图2为实施例2制备的3-甲基-苯乙烯硼酸频哪醇酯的1H NMR图谱；
附图3为实施例3制备的4-苯基-苯乙烯硼酸频哪醇酯的1H NMR图谱；
附图4为实施例4制备的2-氯-5-(2-乙烯基硼酸频哪醇酯)吡啶的1H NMR图谱；
附图5为实施例5制备的1-苯基-2-苯基乙烯硼酸频哪醇酯的1H NMR图谱；
附图6为实施例6制备的1-(4-甲基-苯)-2-甲基乙烯硼酸频哪醇酯的1H NMR图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种多取代芳基乙烯硼酸频哪醇酯衍生物的制备方法，下面结合实施例和附图对本发明做进一步的说明。
下述实施例中所用的溶剂使用前均经过无水无氧处理，无水无氧处理的方法为：在高纯氮气下向配有回流冷凝管和通气活塞的三口圆底烧瓶中加入商品溶剂、金属钠或者氢化钙，加热回流4～5小时后蒸馏，然后在氮气下保存；也可将商品溶剂加入活化后的分子筛进行简单的处理，即可使用。
根据目标化合物的不同，可以改变二芳基高价碘化合物(实施例1-4)或乙烯基硼酸频哪醇酯类化合物(实施例5-6)，得到具体的(杂原子)芳基乙烯硼酸频哪醇酯类衍生物。
分类1：改变二芳基高价碘化合物
实施例1 2-溴-苯乙烯硼酸频哪醇酯的制备
方法一：称取三氟甲磺酸二(2-溴苯基)碘鎓盐(0.5mmol，298mg)，碳酸钾(0.5mmol，69mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换封管中空气三次后，在氮气保护下向封管中加入乙烯基硼酸频哪醇酯(1mmol，127μl)，2.5mL二氯甲烷，去离子水(20mmol，333μl)拧紧封管，将其移入100℃的油浴锅中并搅拌，反应12h。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水淬灭反应，搅拌；用5mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，加入硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝50:1进行柱层析纯化后，得2-溴-苯乙烯硼酸频哪醇酯，白色固体，分离收率94％。
方法二：油浴温度为80℃，其他参数和方法一相同，纯品2-溴-苯乙烯硼酸频哪醇酯的分离收率为81％。
方法三：在氮气保护下向封管中加入2.5mL1,2-二氯乙烷，其他参数和方法一相同，纯品2-溴-苯乙烯硼酸频哪醇酯的分离收率为64％。
方法四：在氮气保护下向封管中加入2.5mL甲苯，其他参数和方法一相同，2-溴-苯乙烯硼酸频哪醇酯的分离收率为61％。
方法五：在氮气保护下向封管中加入碳酸氢钠(0.5mmol，42mg)，其他参数和方法一相同，纯品2-溴-苯乙烯硼酸频哪醇酯的分离收率为82％。
方法六：在氮气保护下向封管中加入碳酸锂(0.5mmol，37mg)，其他参数和方法一相同，纯品2-溴-苯乙烯硼酸频哪醇酯的分离收率为82％。
方法七：在氮气保护下向封管中加入去离子水(5mmol，84μl)，其他参数和方法一相同，纯品2-溴-苯乙烯硼酸频哪醇酯的分离收率为19％。
方法八：在氮气保护下向封管中加入碳酸钾(1.0mmol，138mg)，其他参数和方法六相同，纯品2-溴-苯乙烯硼酸频哪醇酯的分离收率为43％。
对实施例1制备得到的2-溴-苯乙烯硼酸频哪醇酯进行结构鉴定：
2-溴-苯乙烯硼酸频哪醇酯的核磁共振数据：
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ7.71(d,J＝18.2Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.31–7.26(m,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),6.12(d,J＝18.2Hz,1H),1.32(s,12H).
其中，2-溴-苯乙烯硼酸频哪醇酯的1H NMR谱图见附图1；分析结果表明，获得的目标化合物正确。
实施例2 3-甲基-苯乙烯硼酸频哪醇酯的制备
方法：称取三氟甲磺酸二(3-甲基)苯基碘鎓盐(0.5mmol，229mg)，碳酸钾(0.5mmol，69mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换封管中空气三次后，在氮气保护下向封管中加入乙烯基硼酸频哪醇酯(1mmol，127μl)，2.5mL二氯甲烷，去离子水(20mmol，333μl)拧紧封管，将其移入100℃的油浴锅中并搅拌，反应12h。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水淬灭反应，搅拌；用5mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，加入硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝50:1进行柱层析纯化后，得纯品3-甲基-苯乙烯硼酸频哪醇酯，淡黄色固体，分离收率86％。
对实施例2制备得到的3-甲基-苯乙烯硼酸频哪醇酯的结构鉴定：
3-甲基-苯乙烯硼酸频哪醇酯的核磁共振数据：
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ7.38(d,J＝18.4Hz,1H),7.31(s,2H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.3Hz,1H),6.16(d,J＝18.4Hz,1H),2.35(s,3H),1.32(s,12H).
3-甲基-苯乙烯硼酸频哪醇酯的1H NMR谱图见附图2；分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例3 4-苯基-苯乙烯硼酸频哪醇酯的制备
方法：称取三氟甲磺酸二(4-苯基)苯基碘鎓盐(0.5mmol，274mg)，碳酸钾(0.5mmol，69mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换封管中空气三次后，在氮气保护下向封管中加入乙烯基硼酸频哪醇酯(1mmol，127μl)，2.5mL二氯甲烷，去离子水(20mmol，333μl)拧紧封管，将其移入100℃的油浴锅中并搅拌，反应12h。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水淬灭反应，搅拌；用5mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，加入硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝50:1进行柱层析纯化后，得纯品4-苯基-苯乙烯硼酸频哪醇酯，白色固体，分离收率67％。
对实施例3制备得到的4-苯基-苯乙烯硼酸频哪醇酯的结构鉴定：
4-苯基-苯乙烯硼酸频哪醇酯的核磁共振数据：
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ7.65–7.57(m,6H),7.46(dd,J＝16.0,8.5Hz,3H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),6.24(d,J＝18.4Hz,1H),1.35(s,12H).
4-苯基-苯乙烯硼酸频哪醇酯的1H NMR谱图见附图3；分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例4 2-氯-5-(2-乙烯基硼酸频哪醇酯)吡啶的制备
方法：称取三氟甲磺酸(2-氯-5-吡啶)(2,4,6-三甲基苯)碘鎓盐(0.5mmol，253mg)，碳酸钾(0.5mmol，69mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换封管中空气三次后，在氮气保护下向封管中加入乙烯基硼酸频哪醇酯(1mmol，127μl)，2.5mL二氯甲烷，去离子水(20mmol，333μl)拧紧封管，将其移入100℃的油浴锅中并搅拌，反应12h。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水淬灭反应，搅拌；用5mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，加入硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝50:1进行柱层析纯化后，得纯品2-氯-5-(2-乙烯基硼酸频哪醇酯)吡啶，淡蓝色固体，分离收率67％。
对实施例4制备得到的2-氯-5-(2-乙烯基硼酸频哪醇酯)吡啶的结构鉴定：
2-氯-5-(2-乙烯基硼酸频哪醇酯)吡啶的核磁共振数据：
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ8.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.31(dd,J＝13.4,9.4Hz,2H),6.22(d,J＝18.7Hz,1H),1.31(s,12H).
2-氯-5-(2-乙烯基硼酸频哪醇酯)吡啶的1H NMR谱图见附图4；分析结果表明获得的目标产物正确。
分类2：改变乙烯基硼酸频哪醇酯
实施例5 1-苯基-2-苯基乙烯硼酸频哪醇酯的制备
方法：称取三氟甲磺酸二苯基碘鎓盐(0.5mmol，215mg)，碳酸钾(0.5mmol，69mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换封管中空气三次后，在氮气保护下向封管中加入1-苯基-1-乙烯基硼酸频哪醇酯(1mmol，230mg)，2.5mL二氯甲烷，去离子水(20mmol，333μl)拧紧封管，将其移入100℃的油浴锅中并搅拌，反应12h。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水淬灭反应，搅拌；用5mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，加入硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝50:1进行柱层析纯化后，得纯品1-苯基-2-苯基乙烯硼酸频哪醇酯，白色固体，分离收率57％。
对实施例5制备得到的1-苯基-2-苯基乙烯硼酸频哪醇酯的结构鉴定：
1-苯基-2-苯基乙烯硼酸频哪醇酯的核磁共振数据：
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ7.37(s,1H),7.25(ddd,J＝7.4,4.4,1.4Hz,2H),7.20–7.15(m,3H),7.09(dd,J＝6.0,2.5Hz,3H),7.06–7.02(m,2H),1.29(s,12H).
1-苯基-2-苯基乙烯硼酸频哪醇酯的1H NMR谱图见附图5；分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例6 1-(4-甲基-苯)-2-甲基乙烯硼酸频哪醇酯的制备
方法：称取三氟甲磺酸二对甲基苯基碘鎓盐(0.5mmol，230mg)，碳酸钾(0.5mmol，69mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换封管中空气三次后，在氮气保护下向封管中加入异丙烯基硼酸频哪醇酯(1mmol，188ul)，2.5mL二氯甲烷，去离子水(20mmol，333μl)拧紧封管，将其移入100℃的油浴锅中并搅拌，反应12h。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水淬灭反应，搅拌；用5mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，加入硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝50:1进行柱层析纯化后，得纯品1-(4-甲基-苯)-2-甲基乙烯硼酸频哪醇酯，白色固体，分离收率94％。
对实施例6制备得到的1-(4-甲基-苯)-2-甲基乙烯硼酸频哪醇酯的结构鉴定：
1-(4-甲基-苯)-2-甲基乙烯硼酸频哪醇酯的核磁共振数据：
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ7.29(d,J＝6.8Hz,2H),7.21(s,1H),7.15(d,J＝7.1Hz,2H),2.34(s,3H),1.99(s,3H),1.31(s,12H).
1-(4-甲基-苯)-2-甲基乙烯硼酸频哪醇酯的1H NMR谱图见附图6；分析结果表明，获得的目标产物正确。
Claims (7)
1.一种多取代芳基乙烯硼酸频哪醇酯衍生物的制备方法，其特征在于，在惰性气氛下，先加入碱、二芳基高价碘化合物，然后加入乙烯基硼酸频哪醇酯类化合物、溶剂和去离子水进行反应，反应结束后，密封冷却、分离提纯得到多取代芳基乙烯硼酸频哪醇酯类衍生物；
其中，下述通式(1)为所述多取代芳基乙烯硼酸频哪醇酯衍生物化学式：
下述通式(2)为所述二芳基高价碘化合物化学式：
通式(2)中，Ar′与Ar相同或不同，为芳香环化合物或芳香杂环化合物，芳香环或芳香杂环上的H部分或全部被卤素原子、饱和烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基、硝基或烷氧基取代；
X为阴离子，选自氟、氯、溴、碘、四氟硼酸基团、三氟甲磺酸基团、六氟磷酸基团、对甲苯磺酸基团、苯磺酸基团或甲磺酸基团的任意一种；
下述通式(3)为所述乙烯基硼酸频哪醇酯类化合物化学式：
通式(3)中，R为H原子、烷基或芳基；
所述碱为碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠中的一种或多种；
所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、三氟甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、石油醚中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的多取代芳基乙烯硼酸频哪醇酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述芳香杂环化合物上的杂原子为N原子、O原子或S原子。
3.根据权利要求1所述的多取代芳基乙烯硼酸频哪醇酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述溶剂使用前需经过无水无氧处理。
4.根据权利要求1所述的多取代芳基乙烯硼酸频哪醇酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述二芳基高价碘化合物、乙烯基硼酸频哪醇酯类化合物、去离子水、碱和溶剂的比为1mmol:(1.5～2.5)mmol：(20～60)mmol：(0.5～2.0)mmol：(4～8)ml。
5.根据权利要求1所述的多取代芳基乙烯硼酸频哪醇酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为50℃～130℃，反应时间为1～24h。
6.根据权利要求1所述的多取代芳基乙烯硼酸频哪醇酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述分离提纯包括萃取、浓缩和柱层析。
7.根据权利要求6所述的多取代芳基乙烯硼酸频哪醇酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述萃取剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿；所述浓缩采用常压蒸馏、减压蒸馏或旋转蒸发的方法将溶剂蒸干；所述柱层析中分离树脂为200～300目硅胶，洗脱剂为石油醚、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯中的一种或多种。
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