CN109116032B - 用于检测前列腺癌患者pd-l1抗体免疫治疗及预后的试剂盒 - Google Patents

用于检测前列腺癌患者pd-l1抗体免疫治疗及预后的试剂盒 Download PDF

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Abstract

本发明公开了用于检测前列腺癌患者PD‑L1抗体免疫治疗及预后的试剂盒，属于生物医学技术领域，该试剂盒包括以下试剂：用于检测PD‑L1的试剂、用于检测PGP9.5的试剂、用于检测CD8的试剂。本试剂盒通过检测前列腺癌微环境中表达PD‑L1的神经纤维，再计算PD‑L1呈阳性的神经纤维密度，来预测前列腺癌的进展；本发明同时检测前列腺癌微环境中CD8+T淋巴细胞的浸润密度，以判断被检测患者获益于PD‑L1抗体免疫治疗的有效率。

Description

用于检测前列腺癌患者PD-L1抗体免疫治疗及预后的试剂盒
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，尤其用于检测前列腺癌患者PD-L1抗体免疫治疗及预后的试剂盒。
背景技术
免疫组织化学应用抗原-抗体反应，即抗原与抗体特异性结合的原理，通过化学反应使标记抗体的显色剂显色来对组织内抗原的分布进行组织和细胞原位检测的技术。免疫组织化学的临床应用价值主要体现在：1)恶性肿瘤的诊断与鉴别诊断，2)确定转移瘤的原发部位，3)发现微小转移灶，协助临床治疗方案及手术范围的确定，4)评估肿瘤恶性程度与预后，5)指导肿瘤药物的使用及治疗方案的制定。PD-L1抗体在2017年获得美国FDA批准，成为首款依照生物标志物进行癌症治疗的新药，因此临床医生迫切需要寻找到生物标记物来筛出可能获益于该抗体免疫治疗的患者，并依此制定出更合适的个体化治疗方案。
免疫组化是目前检测PD-L1应用最广泛最基本的技术。在免疫组化技术筛选适于免疫治疗的患者的过程中，临床医生往往使用单个抗体(如PD-L1)去检测癌细胞的表达是否阳性，然后以此去指导癌症患者的个体化肿瘤药物选择。大量的临床试验已经表明，即使部分患者的癌组织中检测不到PD-L1，其使用抗PD-L1抗体治疗仍可取得较为显著的疗效，而部分PD-L1表达阳性的癌症患者，却可出现对该药物反应不佳的情况。由于肿瘤成分复杂多样，其所构成的免疫抑制性肿瘤微环境可能是导致癌症患者对抗PD-L1抗体疗效不佳的重要因素。因此，使用单一抗体仅仅去检测癌细胞的PD-L1表达已不足以成为一种可靠的指导肿瘤药物使用及治疗方案制定的方法。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术存在的不足，而提供用于检测前列腺癌患者PD-L1抗体免疫治疗及预后的试剂盒，该试剂盒能同时检测前列腺癌微环境中表达PD-L1的神经纤维密度和CD8+T淋巴细胞浸润密度。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：用于检测前列腺癌患者PD-L1抗体免疫治疗及预后的试剂盒，其包括以下试剂：用于检测PD-L1的试剂、用于检测PGP9.5的试剂、用于检测CD8的试剂，所述PD-L1为程序性细胞死亡蛋白-1的配体，所述PGP9.5为蛋白基因产物9.5，所述CD8为CD8+T淋巴细胞特有的抗原。
作为上述技术方案的改进，用于检测PD-L1的试剂包括PD-L1一抗、荧光素标记的PD-L1二抗、酶标记的PD-L1二抗和显示底物A，用于检测PGP9.5的试剂包括PGP9.5一抗、荧光素标记的PGP9.5二抗，荧光素标记的PD-L1二抗和荧光素标记的PGP9.5二抗两者显示的荧光颜色不同；PD-L1二抗能特异性结合PD-L1一抗，PGP9.5二抗能特异性结合PGP9.5一抗。
作为上述技术方案的进一步改进，酶标记的PD-L1二抗为辣根过氧化物酶标记的PD-L1二抗，显色底物A为二氨基联苯胺。
作为上述技术方案的进一步改进，所述PD-L1一抗为兔单克隆抗体，所述PGP9.5一抗为鼠单克隆抗体。
作为上述技术方案的改进，用于检测CD8的试剂包括CD8一抗、酶标记的的CD8二抗、显色底物B，CD8二抗能特异性结合CD8一抗。
作为上述技术方案的进一步改进，酶标记的CD8二抗为辣根过氧化物酶标记的CD8二抗，显色底物B为二氨基联苯胺。
作为上述技术方案的进一步改进，所述CD8一抗为鼠单克隆抗体。
本发明的有益效果在于：本发明提供用于检测前列腺癌患者PD-L1抗体免疫治疗及预后的试剂盒，该试剂盒包括以下试剂：用于检测PD-L1的试剂、用于检测PGP9.5的试剂、用于检测CD8的试剂，本试剂盒通过检测前列腺癌微环境中神经纤维是否表达PD-L1，之后计算PD-L1呈阳性的神经纤维密度(可以直接用辣根过氧化物酶标记的PD-L1二抗和二氨基联苯胺测定神经纤维中表达PD-L1的情况)，来预测前列腺癌的进展；本发明同时检测前列腺癌微环境中CD8+T淋巴细胞的浸润密度，以判断被检测患者获益于PD-L1抗体免疫治疗的有效率。
附图说明
图1为前列腺癌区域及前列腺癌旁良性区域的免疫荧光(IF)图片，图1A显示的组织是前列腺癌区域，图1B显示的组织是前列腺癌旁良性区域；在图1A和图1B中，绿色荧光(无法显示)表示PD-L1，红色荧光(无法显示)表示PGP9.5，蓝色荧光(无法显示)表示细胞核(DAPI)，MeRe表示上述三者的合成图；图片标尺大小为100μm；
图2为前列腺癌组织的免疫组织化学染色(IHC)图片；
图3为前列腺癌中CD8+T淋巴细胞的免疫组织化学染色(IHC)图片；
图4为PD-L1阳性神经密度与患者总体无生化复发生存率的线性关系图。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实验和附图对本发明作进一步说明。
主药试剂
1)用于检测PD-L1的试剂包括：PD-L1一抗、荧光素标记的PD-L1二抗、酶标记的PD-L1二抗、显色底物A，PD-L1一抗为兔单克隆抗体，购买于Cell Signaling Technology，货号为13684，PD-L1一抗使用的浓度为1∶200；荧光素标记的PD-L1二抗为荧光素Alexa Fluro488(绿)标记的羊抗兔二抗，羊抗兔二抗购买于Jackson ImmunoResearch，羊抗兔二抗使用的浓度为1∶200；酶标记的PD-L1二抗为辣根过氧化物酶标记的PD-L1二抗，显色底物A为二氨基联苯胺；
2)用于检测PGP9.5的试剂包括：PGP9.5一抗、荧光素标记的PGP9.5二抗，PGP9.5一抗为鼠单克隆抗体，购买于Thermo Fisher Scientific，货号为480012，PGP9.5一抗使用的浓度为1∶500；荧光素标记的PGP9.5二抗为荧光素Alexa Fluro 568(红)标记的羊抗鼠二抗，羊抗鼠二抗购买于Jackson ImmunoResearch，羊抗鼠二抗使用的浓度为1∶200；
3)用于检测CD8的试剂包括CD8一抗、酶标记的CD8二抗、显色底物B，CD8一抗为鼠单克隆抗体，购买于Abcam，货号为ab17147，CD8一抗使用的浓度为1∶100；CD8二抗为羊抗兔二抗或羊抗鼠二抗，羊抗兔二抗或羊抗鼠二抗购买于Vector Laboratories，羊抗兔二抗或羊抗鼠二抗使用的浓度为1∶300；酶标记的CD8二抗为辣根过氧化物酶标记的CD8二抗，显色底物B为二氨基联苯胺。
实验方法
1)将组织液氮中取出，将组织装入包埋盒中；
2)用自来水冲洗5h；
3)放入leica自动脱水机中脱水；
4)进行石蜡包埋；
5)将包埋好的石蜡块进行切片，厚度为4μm；
6)再将包埋好的石蜡块进行切片，厚度4μm
7)将已切好的组织切片放置在65℃的烤箱中45～60min；
8)人工操作对烘烤后的切片进行脱蜡水化(自上而下)
Figure BSA0000168222900000041
9)将切片慢慢地置于枸橼酸(R-Buffer，pH 6.0)或EDTA(pH 8.0)抗原修复液中进行抗原修复，再在高压蒸汽锅中加热15min(温度为121℃)，让其自然冷却1.5～2h；
10)把切片放到蒸馏水dH2O里并放置在摇床上洗2×2min；
11)把切片放到PBS里并放置在摇床上洗5min；
12)把切片放到3％H2O2中在摇床上室温孵育20min(IHC需做此步)；
13)把切片放到蒸馏水dH2O里并放置在摇床上洗2×2min(IHC需做此步)；
14)再换TBST于摇床洗5min(IHC需做此步)；
15)用阻水笔小心地把组织圈住，泡于PBS(IF)或TBST(IHC)中；
16)每张切片分别加用PBS稀释(IF)或Avidin溶液(IHC)的5％的动物血清中，室温下孵育封闭30min；
17)每张切片分别加事先混匀在一起的2个第一抗体(IF：抗体用上述动物血清稀释)；甩去Avidin溶液，每张切片分别加第一抗体(IHC：抗体稀释于混有Biotin的5％的动物血清中)；
18)置于孵育盒内，于4℃过夜；
19)将过夜的切片在室温下复温，约30min。
20)放在PBS于摇床上洗3×5min(IF)。放在TBST于摇床上洗3×2min(IHC)；
21)甩掉PBS液，加入荧光偶联第二抗体(1∶200稀释于PBS中)，于室温下摇床上避光孵育30min(IF)；甩掉TBST液，加入第二抗体(1∶300)，于室温下摇床上孵育30min(IHC)；
22)放在PBS于摇床上洗3×5min(IF)；放在TBST于摇床上洗3×2min(IHC)；
23)每张切片避光条件下滴入足够的SlowFade Gold Antifade Reagent WithDAPI(IF)；甩掉TBST液，每张切片分别滴加适量新鲜配制的DAB，于镜下观察到目标染色后将切片浸入蒸馏水以中止染色反应(IHC)；
24)将切片放入苏木精复染5～10s，在温水中冲洗干净，在碳酸锂里浸润一下再次用温水冲洗干净(IF略过此步)；
25)人工操作复染后的切片进行脱水(自下而上)(IF略过此步)
Figure BSA0000168222900000051
26)晾干，放置在Olympus光镜下观察(IF略过此步)；
27)用指甲油封片，保存于-20℃；
28)奥林巴斯荧光显微镜下观察并摄像；
29)图片采集以后，利用ImageJ软件(National Institutes of Health，USA，available at http：//imagej.nih.gov/ij)的GRB通道对其进行处理及合成；观察PD-L1和PGP9.5在前列腺癌间质中的共染情况。
对前列腺癌区域及前列腺癌旁良性区域进行免疫荧光染色，如图1所示，PD-L1特异性表达在浸润至前列腺肿瘤微环境中的神经纤维上(图1A中白色椭圆显示PD-L1和PGP9.5出现共染，仅标出部分)，提示肿瘤微环境中的PD-L1阳性神经纤维可能影响着前列腺癌发生发展的过程，PD-L1阳性神经纤维可能作为免疫治疗中的一个新的潜在靶标。
对前列腺癌组织切片进行使用单个抗体进行免疫组织化学染色，如图2所示，黑色三角形指示的是神经轴突，黑色箭头指示的是神经纤维束，表明神经轴突和神经纤维束均可浸润至前列腺癌间质中。
如图3所示，对CD8+T淋巴细胞进行免疫组化学测定，CD8+T淋巴细胞(白色线圈，仅标出部分)浸润在前列腺癌中，结合抗PD-L1抗体免疫治疗解除局部的免疫抑制后，这部分浸润在前列腺癌中的CD8+T淋巴细胞有可能起到关键的特异性杀伤肿瘤细胞的作用。
PD-L1阳性神经密度与患者总体无生化复发生存率的关系
前列腺癌区域进行免疫组织化学，对免疫组织化学(IHC)检测结果使用热点法判定PD-L1阳性神经密度：首先标记每张切片上PD-L1阳性神经最集中的地方作为热点(hotspots)，利用Media Cybernetics公司的Image-Pro Plus Version 6.0软件人工操作对每一例切片上所标记的热点进行PD-L1阳性神经纤维进行计数(注：偶见的阳性细胞不纳入计算当中)，每张切片得到的总神经纤维数除以相应的热点区域面积，即为每例切片的平均PD-L1阳性纤维密度(nerve fiber density，NFD)。在200×放大倍数下，每个热点面积即为0.95平方毫米。所有切片NFD的记录都由2位在未知患者信息的情况下进行，以尽量保证评估的客观性。
如图4所示，Kaplan-Meier和Log rank方法分析结果显示PD-L1阳性神经纤维密度跟患者总体无生化复发生存率降低有关(χ2＝5.809，P＝0.016)，低密度PD-L1阳性神经患者的无生化复发生存率较高。
参考PD-L1阳性神经密度的计算方法，前列腺癌中CD8+T淋巴细胞的平均浸润密度从5个200×放大倍数浸润密度最高的视野下所得细胞总数除以5所得，最后得到的平均密度将与患者病理信息进行进一步的关联分析。
PD-L1阳性神经密度与临床病理特征之间的关系
如表1所示，较高的PD-L1阳性神经密度与前列腺癌患者的较高Gleason评分(Mann-Whitney U＝156.5，P＝0.034)、周围神经浸润阳性(Mann-Whitney U＝465.0，P＝0.037)和生化复发阳性(Mann-Whitney U＝474.0，P＝0.024)有关，这些临床病理特征(较高Gleason评分、周围神经浸润阳性(Mann-Whitney和生化复发阳性)预示着前列腺癌患者更差的预后。另外，PD-L1阳性神经密度与年龄、前列腺重量、PSA(前列腺特异抗原)水平、病理分期、手术切缘、总体生存率不相关(P≥0.05)。注：1)手术切缘阳性表示前列腺肿瘤组织切除后，组织边缘在镜下看到有肿瘤细胞，阴性表示没有；2)周围神经浸润阳性表示有神经纤维浸润到前列腺肿瘤组织中，阴性表示没有；3)总体生存率阳性表示患者仍然存活，阴性表示已死亡；4)生化复发阳性表示患者手术后PSA(一个前列腺癌特异性检查指标)升高，阴性表示没有升高或没有达到生化复发诊断标准。
表1
Figure BSA0000168222900000071
Figure BSA0000168222900000081
PD-L1神经纤维与CD8+T淋巴细胞的相关性分析
表2
Figure BSA0000168222900000082
如表2所示，PD-L1神经纤维和CD8+T淋巴细胞之间的斯皮尔曼相关系数为-0.257，即两者间呈负相关关系；此结果说明，PD-L1神经纤维越多，CD8+T淋巴细胞浸润就越少；PD-L1神经纤维可能在前列腺癌肿瘤微环境中起着免疫抑制的作用。
最后所应当说明的是，以上实施例用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者同等替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (7)

1.用于检测前列腺癌患者PD-L1抗体免疫治疗及预后的试剂盒，其特征在于，包括以下试剂：用于检测PD-L1的试剂、用于检测PGP9.5的试剂、用于检测CD8的试剂，所述PD-L1为程序性细胞死亡蛋白-1的配体，所述PGP9.5为蛋白基因产物9.5，所述CD8为CD8+T淋巴细胞特有的抗原；所述PD-L1和所述PGP9.5共染。
2.如权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，用于检测PD-L1的试剂包括PD-L1一抗、荧光素标记的PD-L1二抗、酶标记的PD-L1二抗和显示底物A，用于检测PGP9.5的试剂包括PGP9.5一抗、荧光素标记的PGP9.5二抗，荧光素标记的PD-L1二抗和荧光素标记的PGP9.5二抗两者显示的荧光颜色不同。
3.如权利要求2所述的试剂盒，其特征在于，酶标记的PD-L1二抗为辣根过氧化物酶标记的PD-L1二抗，显色底物A为二氨基联苯胺。
4.如权利要求2所述的试剂盒，其特征在于，所述PD-L1一抗为兔单克隆抗体，所述PGP9.5一抗为鼠单克隆抗体。
5.如权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，用于检测CD8的试剂包括CD8一抗、酶标记的CD8二抗、显色底物B。
6.如权利要求5所述的试剂盒，其特征在于，酶标记的CD8二抗为辣根过氧化物酶标记的CD8二抗，显色底物B为二氨基联苯胺。
7.如权利要求5所述的试剂盒，其特征在于，所述CD8一抗为鼠单克隆抗体。
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肿瘤微环境免疫分子（B7-H1、B7-H3、B7-H4和CD8）检测试剂的研制及PD-1人源抗体的构建;黄子逸;《中国博士学位论文全文库 医药卫生科技辑》;20180515(第5期);中文摘要，正文第1-80页 *

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