CN108853079A - 大麻素类化合物在治疗肠易激综合征中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种或多种大麻素类化合物或其可药用的盐在制备用于治疗肠易激综合征的药物组合物中的用途。本发明还提供了一种用于治疗肠易激综合征的组合物，包括1)一种或多种大麻素类化合物或其可药用的盐，2)一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

Description

大麻素类化合物在治疗肠易激综合征中的应用

技术领域

本发明涉及一种大麻素类化合物在治疗肠易激综合征中的应用，特别涉及一种包含一种或两种以上大麻素类化合物的组合物治疗肠易激综合征中的应用。

背景技术

肠易激综合症(irritablebowelsyndrome，IBS)是常见的胃肠道功能紊乱性疾病，以腹痛或腹部不适，伴有大便性状改变和排便习惯改变为特征的症候群。在西方，流行病学调查显示健康人群中的10％～20％曾罹患此病，IBS患者占消化科求诊人数的50％以上。而有文献报道，在美国因为IBS而消耗的医疗费用，每年约需要8亿美元。在亚洲国家的发病率也达到5％～10％。IBS具有反复发作的特点，严重降低患者的生活质量，并且占用大量医疗资源。

目前对IBS的病因和发病机制尚未完全阐明，其中涉及胃肠动力异常、内脏感觉敏感性增高、局部炎症免疫反应、心理精神因素等。在临床上IBS的药物治疗主要是对症治疗，包括改善胃肠道动力(如替加色罗、阿洛司琼、吗丁啉、伊托必利)、解除肠管痉挛(如匹维溴铵)、减轻肠管扩张、抗菌消炎以及调节肠道微生态环境(如丽珠长乐双歧杆菌制剂)等。但是上述药物干预并不能有效地解决IBS的复发和间歇发作。除药物治疗之外，IBS的治疗还包括患者教育、心理治疗等用以改善患者焦虑、抑郁等精神应激状态，并且发现患者精神应激状态改善时可诱导胃肠症状的缓解，在一定程度上加强药物干预的效果。

由于IBS发病机制未能明确阐明，所以临床上的治疗就很难有理想的治疗药物。在目前临床上常使用的上述药物中，还未见对IBS治疗完全有效的药物。国外公认的IBS治疗有效药物斯巴敏和匹维溴铵，虽然副作用少，缓解症状短期疗效较好，但是其作用机制单一，仅为钙离子通道拮抗剂，对于发病原因和机理非常复杂的IBS而言仍然力不从心；而其他一些诸如5-HT受体和M受体拮抗剂等则因为其不良反应较多而难以在临床上广泛使用。因此开发具有新颖作用机制、安全有效的治疗IBS的新药显得非常必要。

大麻(学名：Cannabis sativa L.)大麻科、大麻属植物，又名麻、汉麻、火麻、山丝苗、黄麻，具有重要的农用及药用价值。大麻中含有一种毒性成分THC(四氢大麻酚)可使人致幻成瘾，可作毒品，曾在相当长时期内禁种。由于大麻的经济、药用价值极高，专供工业用途的原料大麻简称为“工业大麻”，其生长期大麻花叶中的四氢大麻酚(THC)含量小于千分之三，不具备提取毒性成分四氢大麻酚的价值或直接作为毒品吸食，可以合法进行规模化种植与工业化开发利用。

大麻素是由天然植物大麻中提取、合成的活性物质，已证实大麻素及其合成品在各种急、慢性疼痛、炎症性疼痛(如关节炎)和神经性疼痛(如中枢神经系统性疼痛)中都具有明显的镇痛作用.

目前，人们已从大麻植株中分离出了500余种物质，其中大麻素类化合物至少有86种。大麻素类化合物是大麻植株中特有的一类物质，是大麻植物中主要的活性成分，有关它的研究一直是大麻研究的热点。大麻植株中主要的大麻素类化合物有四氢大麻酚(THC)、大麻酚(CBN)、大麻二酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)、大麻环萜酚(CBC)等，其中前三者占大麻素类化合物的90％以上。

有研究表明，内源性大麻素系统(由内源性大麻素、大麻素受体、大麻素配体以及几种合成、运输和降解它们的酶和蛋白质组成)可以为治疗许多胃肠道疾病，包括恶心和呕吐，胃溃疡，肠易激综合征，克罗恩病，分泌性腹泻，麻痹性肠梗阻和胃食管反流病提供新的治疗剂(Cannabinoids for gastrointestinal diseases:potential therapeuticapplications)。大麻籽也可以用于控制或减轻肠易激综合征症状(Prevalence ofirritable bowel syndrome:a community survey)。然而，内源性大麻素系统是人体内自然产生的一种类似于大麻的化学物质，获得这类化合物的结构较困难，也很难明确具体起疗效的是哪些化合物。于是人们开始对天然的大麻素类化合物对肠易激综合征的疗效进行研究(Cannabis Use in Patients with Fibromyalgia:Effect on Symptoms Relief andHealth-Related Quality of Life)，结果表明对肠易激综合征，慢性疲劳综合征，不宁腿综合征，骨关节炎等患者，使用大麻和没有使用大麻的患者相比，没有观察到显着差异。

可见，虽然内源性大麻素系统和大麻籽治疗肠易激综合征已经被公开，但具体的治疗效果并不明确。且内源性大麻素系统的构成多样，内源性大麻素系统与IBS的相关性研究还相当缺乏，还不能断言内源性大麻素系统就是IBS的病理机制之一。同时，现有技术中还出现了相反教导，大麻对肠易激综合征的疗效并不显著。本发明的发明人克服了技术偏见，对天然的植物来源的大麻素类化合物在肠易激综合征方面的作用进行了验证，在多种大麻素类化合物中进行筛选，并进行了大量的动物实验，终于成功明确了几种大麻素类化合物及其组合对肠易激综合征具有明显的疗效。

发明内容

在阅读了优选实施方案和所附权利要求的详细描述后，本发明的这些和其他目的、优点和用途将对本领域技术人员显示出来。本发明旨在针对现有肠易激综合症治疗上存在的不足，发现大麻素类化合物能治疗肠易激综合症，可用于制备治疗肠易激综合症的药物，并且本发明提供了使用这些组合物治疗肠易激综合征的方法，以及所述组合物在制备治疗肠易激综合征的药物中的应用。

本发明旨在提供一种或多种大麻素类化合物或其可药用的盐在制备用于治疗肠易激综合征的药物组合物中的用途。

本发明还提供了一种用于治疗肠易激综合征的组合物，包括1)一种或多种大麻素类化合物或其可药用的盐，2)一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

其中，所述一种或多种大麻素类化合物选自四氢大麻酚(THC)、大麻酚(CBN)、大麻二酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)、大麻环萜酚(CBC)中的一种或两种以上的组合。

优选的，所述大麻素类化合物的组合具体可以是四氢大麻酚(THC)和大麻酚(CBN)的组合、四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)的组合、大麻酚(CBN)和大麻二酚(CBD)的组合以及四氢大麻酚(THC)和大麻酚(CBN)和大麻二酚(CBD)的组合。

本发明所述的大麻素类化合物的组合中各大麻素类化合物的比例可以为任意适当的比例。例如，当所述的大麻素类化合物的组合为两种大麻素类化合物时，二者的比例范围可以按重量比为0.001-1000:1，优选为0.01-100:1，当所述的大麻素类化合物的组合为三种大麻素类化合物时，三者的比例范围可以按重量比为0.001-1000:0.001-1000:1，优选为0.01-100:0.01-100:1。在本发明的具体实施方式中，所述大麻素类化合物的组合具体可以是按重量比为0.01-100:1的四氢大麻酚(THC)和大麻酚(CBN)的组合、按重量比为0.01-100:1四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)的组合、按重量比为0.01-100:1大麻酚(CBN)和大麻二酚(CBD)的组合以及按重量比为0.01-100:0.01-100:1四氢大麻酚(THC)和大麻酚(CBN)和大麻二酚(CBD)的组合。

本发明所述的可药用的盐包括以无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、叔戊酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等。

本发明所述的组合物可制成具体的剂型，通过任何适当的途径例如口服，直肠、鼻、肺部、局部(包括口腔和舌下)、透皮、脑池内、腹腔内、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径给药，优选为口服途径。应理解，优选途径取决于待治疗患者的一般情况和年龄、待治疗疾病的性质和具体活性成分或所选择的活性成分。

口服给药的组合物包括固体剂型，例如胶囊剂、片剂、丸剂、锭剂、粉末剂和颗粒剂。

口服给药的组合物还包括液体剂型，例如溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。

胃肠外给药的组合物包括无菌的水性和非水性可注射溶液、分散液、混悬液或乳液，以及在使用前重新溶解于无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。

其它的适合给药剂型包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片、埋植剂等。

本发明的组合物或根据本发明生产的组合物可通过任何适当的途径给予，例如以片剂、胶囊剂、粉末剂、糖浆剂等形式口服，或以溶液的形式胃肠外注射。为了制备这种组合物，可采用本领域已知的方法，而且可采用本领域内通常使用的任何药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其它添加剂。

对于胃肠外给药，可以使用一种或多种活性成分的无菌水溶液、含水丙二醇溶液、含水维他命E溶液或芝麻油或花生油溶液。如果有必要，这种含水溶液应恰当缓冲，而且液体稀释剂首先用足够的盐或葡萄糖制成等渗的。含水溶液尤其适合于静脉内、肌内、皮下和腹腔内给药。通过本领域技术人员已知的标准技术容易制得所采用的无菌含水介质。

通过将一种或多种活性成分和可能的添加剂溶解于一部分注射用溶剂(优选无菌水)，调整溶液至所需体积，灭菌溶液并将其灌注到适当的安瓿或小瓶中，可制备注射用溶液。可加入本领域内常用的任何恰当添加剂，例如张力剂、防腐剂、抗氧化剂等。

恰当的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。

固体载体的实例有乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石粉、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖等。

可使用任何其它通常用于着色、矫味、防腐等目的的辅料或添加剂，只要它们和活性成分或已使用的成分相容。

液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。相似的，载体或稀释剂可以包含本领域内已知的任何缓释材料，例如单独的或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

通过将一种或多种本发明的活性成分与药物可接受的载体混合而形成的组合物，然后可以以适合公开给药途径的各种剂型方便地给予。通过药学领域内已知的方法可方便地使制剂以单位剂型存在。

本发明的活性成分可配制为相似或不相似的药物组合物和其单位剂型。

如果口服给药采用固体载体，制剂可以是片剂、置于硬明胶胶囊中的粉末或小丸形式，或可以是含片或锭剂形式。

如果采用液态载体，制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌可注射液体，例如水性或非水性液体混悬剂或溶液。药物制剂可根据药物配方的标准程序方便地制成单位剂型。每单位剂量的活性化合物的量可能会根据活性化合物的性质和预期的剂量方案而改变。一般来说，这会在每单位剂量0.1mg～5000mg的范围内。

本发明所使用的大麻素类化合物可以是化学合成产物、生物合成产物、植物提取物或采用其他方式制备得到。优选的，本发明所述的一种或多种大麻素类化合物是植物提取物，所述的植物可以为大麻Cannabis sativa L.的秆芯、花、叶、籽和/或籽的外壳。

本发明通过大量的动物实验验证了大麻素类化合物或其可药用的盐对治疗肠易激综合征具有明显效果，单独的大麻素类化合物以及上述组合均具有降低5-HT水平、提高小肠推进率，改善胃肠动力紊乱的症状、具有一定的止泻的作用，可以综合缓解肠易激综合症的各种症状，能用于制备治疗肠易激综合症的药物。

附图说明

图1表示模型组、阳性组以及各给药组对大鼠小肠推进率的影响。

其中，CBD10表示CBD(10mg/kg)给药组、CBD20代表CBD(20mg/kg)给药组、CBD40代表CBD(40mg/kg)给药组。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。

实施例1 慢性应激致肠易激综合征大鼠模型的建立

(1)实验原理：

慢性不可预见性复合病因法采用多种刺激因子，刺激因子随机安排，每天一种刺激，每种刺激不可连续出现，使动物不能预料刺激的发生，能够避免单一刺激所引起的适应性。从病因学的角度模拟了肠易激综合征的环境诱因，经特异性和可信性评价，是经典的慢性应激致肠易激综合征模型。

(2)实验组别：

对照组4组：

空白对照组、肠易激综合征模型组、匹维溴铵阳性对照(10mg/kg)组、伊托必利阳性对照(10mg/kg)组。

给药组9组：

分别给予单独的大麻素类化合物CBD、THC、CBN，并设置CBD高中低浓度组，以及CBD、THC、CBN的两种及两种以上的组合，具体是：CBD(10mg/kg)组、CBD(20mg/kg)组、CBD(40mg/kg)组、THC(20mg/kg)组、CBN(20mg/kg)组、THC+CBN(20mg/kg)组、THC+CBD(20mg/kg)组、CBN+CBD(20mg/kg)组、THC+CBN+CBD(20mg/kg)组。

(3)实验步骤：

采用慢性不可预见性复合病因法(慢性束缚应激+黑白颠倒+夹尾刺激+饮食失节+潮湿垫料倾斜)造模，大鼠为雄性SD大鼠。

①潮湿垫料加倾斜饲养：以倾斜鼠笼后底部浸水设为垫料的标准潮湿程度，将鼠笼倾斜至45°以上，持续24h。

②禁食不禁水：24h。

③昼夜交替：白昼以黑布罩着鼠笼持续12h，天黑后拿掉并用白炽灯照射并持续12h。

④行为束缚：用饮料瓶自制简易束缚管，瓶口凿有小孔，保持通风良好，束缚管底放有衬布，以便吸收动物的排泄物。大鼠在束缚管中有限的空间活动，但不会造成肉眼可见的躯体上的伤害，动物每日束缚3h。

⑤夹尾刺激：用长尾票夹钳夹大鼠尾尖部，使其与其它大鼠撕打，导致整笼大鼠保持激怒状态，每次刺激30分钟，每隔3h刺激1次，每日2次。若有大鼠被抓伤，用碘伏涂擦受伤部位，以控制感染。

空白对照组大鼠正常饲养，模型组、阳性对照组、给药组大鼠按照上述方法造模4周。4周后模型组继续造模，阳性对照组和给药组造模同时给予上述各药物，灌胃给药容积按1ml/100g体重计算，正常组与模型组大鼠灌胃等容量蒸馏水，每天1次，连续2周。

实验过程全程密切观察所有动物的精神状态和活动度。

(4)实验结果：

正常组大鼠毛发光泽、整洁，活动度和精神状态良好，给药抓取时显得活泼、灵敏，无焦躁或倦怠现象。造模大鼠的毛发逐渐晦涩、枯槁，一开始出现应激样行为，抓取时抵抗性较强，有攻击倾向；随着造模的继续大鼠活动度减少，出现扎堆和倦卧的现象，抓取时几乎无抵抗行为。给药后各给药组大鼠的毛发较模型组整洁，扎堆或倦卧现象减少，给药抓取时显得较为灵敏但无攻击倾向，而阳性对照伊托必利组以及匹维溴铵组大鼠的精神状态与模型组相近。

实施例2 大麻素类化合物对大鼠十二指肠5-HT含量的影响

(1)实验原理：

外周5-羟色胺(5-HT)水平升高是导致IBS患者内脏痛觉过敏的重要发病机制。在前期研究中，通过给予大鼠慢性应激的方法有效模拟肠易激综合征，采用该模型测得IBS大鼠结肠和血清中5-HT含量显著升高，胃肠激素的分泌水平受到严重影响，现有技术中多种治疗IBS的药物也通过检测结肠和血清中5-HT的含量，来判断治疗效果。

(2)实验组别：

按照实施例1所述的方法得到大鼠，随机分成13组，每组7只。

对照组4组：

空白对照组、肠易激综合征模型组、匹维溴铵阳性对照(10mg/kg)组、伊托必利阳性对照(10mg/kg)组。

给药组9组：

分别给予单独的大麻素类化合物CBD、THC、CBN，并设置CBD高中低浓度组，以及CBD、THC、CBN的两种及两种以上的组合，具体是：CBD(10mg/kg)组、CBD(20mg/kg)组、CBD(40mg/kg)组、THC(20mg/kg)组、CBN(20mg/kg)组、THC+CBN(20mg/kg)组、THC+CBD(20mg/kg)组、CBN+CBD(20mg/kg)组、THC+CBN+CBD(20mg/kg)组。

(3)实验步骤：

1)标本制备：取各组大鼠处死后，取结肠1cm标本，浸泡于4％多聚甲醛中，过夜后自动脱水机梯度脱水，石蜡包埋，切片，做5-HT免疫染色，PBS作阴性对照，用已知阳性切片作阳性对照。

2)判断标准：以胞核出现棕黄色颗粒为阳性反应，无棕黄色反应物为阴性反应，得到的5-HT免疫组化的病理切片在显微镜下观察并拍照。采用HPIAS 2000型图像分析软件进行5-HT表达的量分析。每张切片随机抽取3个400倍视野，测定其中染色的平均光密度(OD)。每例以3个视野的平均OD值作为该例的测量值。OD值表示组织染色强度，即OD值越大，染色越强。统计学处理计量资料用平均值±SD表示。用SPSS13.0统计软件进行统计学处理，组间比较用t检验。

(4)实验结果：

十二指肠5-HT免疫组化结果显示：与空白对照组相比，模型组大鼠十二指肠5-HT免疫阳性细胞数量显著增多，表明应激性肠易激综合征大鼠肠道5-HT含量显著增高。与模型组相比，各大麻素类化合物给药组大鼠十二指肠5-HT免疫阳性细胞数量显著减少，表明这些鞣质单体能够显著降低应激性肠易激综合征大鼠肠道5-HT含量。与模型组相比，伊托必利以及匹维溴铵阳性对照组大鼠十二指肠5-HT免疫阳性细胞数量亦有所减少。

对各组大鼠5-HT水平进行统计显示(见表1)，与空白组比较，模型组5-HT水平明显增高，差异有显著性意义(^▲P＜0.01)，说明建模成功。与模型组比较，阳性对照组以及给药组各组5-HT水平显著降低(^△P＜0.01-0.05)，表明各大麻素类化合物给药组的疗效与已经明确疗效的阳性药物伊托必利以及匹维溴铵相同，对肠易激综合征引发的5-HT水平升高均有改善。其中，THC(20mg/kg)组、CBN(20mg/kg)组与阳性药物伊托必利以及匹维溴铵对降低5-HT水平的作用相当，能够作为伊托必利以及匹维溴铵的替代药物。CBD低、中、高浓度组降低5-HT水平的作用，随浓度的升高而增加，具有剂量依赖性。且与阳性药物比较(^*P＜0.05)，低、中、高浓度的CBD(10、20、40mg/kg)组降低5-HT水平的作用更加明显。大麻素各化合物组合效果也更加明显，其中THC+CBN+CBD(20mg/kg)组效果最好，其次是CBN+CBD(20mg/kg)组，然后是THC+CBD(20mg/kg)和THC+CBN(20mg/kg)组。

表1 各组大鼠结肠黏膜5-HT含量比较(平均值±SD，n＝7)

注：与空白对照组比较^▲P＜0.01；与模型组相比^△P＜0.01-0.05；与阳性药物组比较*P＜0.01。

实施例3 大麻素类化合物对大鼠胃肠动力的影响

(1)实验原理：

肠易激综合征越来越被看作一种存在“整个胃肠道”紊乱的疾病，并且发现小肠动力紊乱与肠易激综合征的多种症状有关。小肠具有蠕动功能，能促进肠蠕动和抑制肠蠕动的药物都能使小肠的蠕动功能发生改变，通过观察肠内炭末运行距离，可以了解药物对小肠蠕动功能的影响。

(2)实验组别：

同样按照实施例1所述的方法得到大鼠，随机分成13组，每组7只。

对照组4组：

空白对照组、肠易激综合征模型组、匹维溴铵阳性对照(10mg/kg)组、伊托必利阳性对照(10mg/kg)组。

给药组9组：

分别给予单独的大麻素类化合物CBD、THC、CBN，并设置CBD高、中、低浓度组，以及CBD、THC、CBN的两种及两种以上的组合，具体是：CBD(10mg/kg)组、CBD(20mg/kg)组、CBD(40mg/kg)组、THC(20mg/kg)组、CBN(20mg/kg)组、THC+CBN(20mg/kg)组、THC+CBD(20mg/kg)组、CBN+CBD(20mg/kg)组、THC+CBN+CBD(20mg/kg)组。

(3)实验步骤

所有动物禁食过夜进行小肠推进率的测定，次日早晨给予每只大鼠灌服含2％活性炭粉末的营养性半固体糊，灌胃容积按1ml/100g体重计算，30分钟后立即处死动物，打开腹腔，结扎胃贲门、幽门，分离出胃并将自幽门至回肠末端的肠管完整地摘除，且不加牵引地平铺于桌面上。对于小肠推进率的测定，测量幽门至回盲部的距离作为小肠全长，测量炭末前段至幽门部的距离作为炭末推进距离，以炭末推进率代表小肠推进率。

(4)实验结果：

与空白对照组相比，模型组大鼠的小肠推进率明显降低，表明慢性应激致肠易激综合征大鼠胃肠动力紊乱，从而导致排便次数和形状异常。与模型组相比，胃动力药物伊托必利以及各大麻素类化合物给药组大鼠小肠推进率升高，表明各大麻素类化合物给药组的疗效与已经明确疗效的阳性药物伊托必利相同，能够改善胃肠动力紊乱的症状。其中CBD中浓度组(20mg/kg)的效果与胃动力药物伊托必利效果相当，高浓度CBD(40mg/kg)组以及大麻素类化合物组合组效果较胃动力药物伊托必利更加明显，具体结果参见图1。

实施例4 大麻素类化合物对大鼠粪便的影响

(1)实验原理：

IBS患者多表现为粪便性状异常，如块状/硬便或稀水样便，对于腹泻型大鼠，稀便级数为每堆稀便的级数之和/稀便的数目，能够反映药物对腹泻症状的影响。

(2)实验组别：

同样按照实施例1所述的方法得到大鼠，选取其中腹泻型大鼠，随机分成13组，每组7只。

对照组4组：

空白对照组、肠易激综合征模型组、匹维溴铵阳性对照(10mg/kg)组、伊托必利阳性对照(10mg/kg)组。

给药组9组：

分别给予单独的大麻素类化合物CBD、THC、CBN，并设置CBD高、中、低浓度组，以及CBD、THC、CBN的两种及两种以上的组合，具体是：CBD(10mg/kg)组、CBD(20mg/kg)组、CBD(40mg/kg)组、THC(20mg/kg)组、CBN(20mg/kg)组、THC+CBN(20mg/kg)组、THC+CBD(20mg/kg)组、CBN+CBD(20mg/kg)组、THC+CBN+CBD(20mg/kg)组。

(3)实验方法：

选取腹泻状动物，在造模前、造模4周时和给药2周时三个时间点，在直径60cm的圆盆中盛满水(水温22±3℃)，水中央放置直径10cm的柱形平台，平台面高出水面约1cm，将各组大鼠置于平台上，观察每只大鼠2h内排便情况。以稀便污染滤纸形成的污迹的大小定级。1级污染直径为0～0.9cm，2级为1～1.9cm，3级为2～2.9cm，余类推至7级。统计大鼠灌服药物后5h内的稀便级数，比较各组间差异。

(4)实验结果：

对大鼠稀便级数进行统计显示(见表2)，与空白组比较，模型组稀便级数明显增高，差异有显著性意义(^▲P＜0.01)，说明造模成功。与模型组比较，阳性药组以及给药组各组黏膜稀便级数显著降低(^△P＜0.01-0.05)，表明各大麻素类化合物给药组的疗效与已经明确疗效的阳性药物伊托必利以及匹维溴铵相同，对肠易激综合征引发的腹泻症状均有改善。其中，THC(20mg/kg)组、CBN(20mg/kg)组，CBD(10mg/kg)组与阳性药物伊托必利以及匹维溴铵对降低稀便级数的作用相当，能够作为伊托必利以及匹维溴铵的替代药物。CBD低、中、高浓度组降低5-HT水平的作用，随浓度的升高而降低，具有剂量依赖性。且与阳性药物比较(^*P＜0.05)，中、高浓度CBD(20mg/kg、40mg/kg)组降低稀便级数的作用更加明显。大麻素各化合物组合效果也更加明显，其中THC+CBN+CBD(20mg/kg)组效果最好，其次是CBN+CBD(20mg/kg)，然后是THC+CBD(20mg/kg)和THC+CBN(20mg/kg)组。

表2 各组大鼠稀便级数统计(平均值±SD，n＝7)

注：与空白对照组比较^▲P＜0.01；与模型组相比^△P＜0.01-0.05；与阳性药物组比较*P＜0.01。

上述结果均表明，大麻素类化合物对治疗肠易激综合征具有明显效果，单独的大麻素类化合物以及上述组合均具有降低5-HT水平、提高小肠推进率，改善胃肠动力紊乱的症状、具有一定的止泻的作用，可以综合缓解感肠易激综合症的各种症状，能用于制备治疗肠易激综合症的药物。

Claims (8)

1.一种或多种大麻素类化合物或其可药用的盐在制备用于治疗肠易激综合征的药物组合物中的用途。

2.如权利要求1中所述的用途，其特征在于，所述一种或多种大麻素类化合物选自四氢大麻酚(THC)、大麻酚(CBN)、大麻二酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)、大麻环萜酚(CBC)中的一种或两种以上的组合。

3.如权利要求2中所述的用途，其特征在于，所述一种或多种大麻素类化合物选自四氢大麻酚(THC)和大麻酚(CBN)的组合、四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)的组合、大麻酚(CBN)和大麻二酚(CBD)的组合以及四氢大麻酚(THC)和大麻酚(CBN)和大麻二酚(CBD)的组合。

4.一种治疗肠易激综合征的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如下成份：

1)一种或两种以上大麻素类化合物或其可药用的盐；

2)一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

5.如权利要求4中所述的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种大麻素类化合物选自四氢大麻酚(THC)、大麻酚(CBN)、大麻二酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)、大麻环萜酚(CBC)中的一种或两种以上的组合。

6.如权利要求5中所述的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种大麻素类化合物选自四氢大麻酚(THC)和大麻酚(CBN)的组合、四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)的组合、大麻酚(CBN)和大麻二酚(CBD)的组合以及四氢大麻酚(THC)和大麻酚(CBN)和大麻二酚(CBD)的组合。

7.如权利要求4-6任意一项所述的组合物，其特征在于，所述药物组合物选自胶囊剂、片剂、丸剂、锭剂、颗粒剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂、无菌注射剂、无菌粉末、栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片或埋植剂。

8.制备权利要求4-6任一项组合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：将一种或多种所述大麻素类化合物或其可药用的盐，按比例混合均匀，得到所述组合物。