CN108203433B - 一种rock抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(Ⅰ)所示的ROCK抑制剂及其制备方法和应用。试验表明，本发明的化合物具有良好的ROCK抑制活性，可以有效用于与ROCK活性异常疾病的治疗。

Description

一种ROCK抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及一种ROCK抑制剂及其应用。
背景技术
Rho属于小分子单聚体GTPase超家族，是Ras超家族的哺乳动物基因同系物，通过其下游最主要的效应分子Rho激酶(Rho-associated coiled-coil containing proteinkinase，ROCK)，来调节细胞肌动蛋白骨架的重组，从而广泛参与细胞有丝分裂、细胞骨架调整、平滑肌细胞收缩、神经再生、肿瘤细胞浸润、细胞凋亡的调节等一系列生物学过程。Rho/ROCK激活后可以作用于多种底物，从而产生生物学过程。最主要的两种底物是肌球蛋白轻链(MLC)和肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)，MLC的磷酸化水平是决定平滑肌收缩程度的一个重要因素。肌球蛋白轻链激酶(MLCK)磷酸化MLC的Ser-19位点，导致平滑肌收缩；MLCP的抑制可以使MLC的磷酸化和平滑肌的收缩进一步增强。ROCK被激活以后，本身可以将MLC磷酸化而发生肌丝收缩作用；同时也能将MLCP磷酸化，使MLCP失活，导致细胞胞浆内MLC磷酸化程度增高，间接促进肌丝收缩。
在动物模型中Rho激酶活性的抑制展现出治疗人类疾病的多种益处，包括心血管疾病如肺动脉高压、高血压、动脉粥样硬化、心脏肥大、高眼压、脑缺血、脑血管痉挛等，和中枢神经系统病症如神经元变性等，以及肿瘤。研究表明ROCK表达和活性在自发性高血压大鼠中有所升高，说明其与这些动物高血压的发生具有关联(Involvement of Rho-kinasein hypertensive vascular disease:a novel therapeutic target in hypertension[J].FASEB J.,2001,15(6):1062-4)。ROCK抑制剂Y-27632可使三种大鼠高血压模型(自发性高血压、肾性高血压、醋酸脱氧皮质酮盐型高血压)中的血压显著降低，而对对照大鼠的血压作用较小(Calcium sensitization of smooth muscle mediated by a Rho-associated protein kinase in hypertension[J].Nature,1997,389(6654):990-4)。也有研究表明ROCK抑制剂对肺动脉高压具有较好的作用(Acute vasodilator effects of aRho-kinase inhibitor,fasudil,in patients with severe pulmonary hypertension[J].Heart,2005:91(3):391-2)。
目前已经研究开发的ROCK抑制剂可分为五大类：(1)异喹啉类：此类化合物结构特点是具有一个异喹啉结构和哌嗪环，两者通过磺酰基相连。代表物有法苏地尔(Uehata M,Ishizaki T,Satoh H,et al.Calcium sensitization of smooth muscle mediated by aRho-associated protein kinase in hypertension[J].Nature,1997,389:990-994)、H-1152P(Tamura M,Nakao H,Yoshizaki H,et al.Development of specific Rho-kinaseinhibitors and their clinical application[J].Biochim Biophys Acta,2005,1754:245-252)；(2)4-氨基吡啶类：此类化合物结构除4-氨基吡啶母核外，在分子的中心位置还含有一个环己烷或苯环结构，在环己烷的4位具有侧链结构。代表物有Y-30141(Takami A,Iwakubo M,Okada Y,et al.Design and synthesis of Rho kinase inhibitors[J].Bioorg Med Chem,2004,12:2115-2137)；(3)吲唑类：此类化合物将5-氨基或5-烷氧基-1H吲唑作为骨架；(4)酰胺和脲类：此类化合物具有一个邻苯二甲酰亚胺和一个脲基构成的绞和结构。(5)其它类：其它不包含上述结构的ROCK抑制剂，代表物有Rockout(Yarrow JC,Totsukawa G,Charras GT,et al.Screening for cell migration inhibitors viaautomated microscopy reveals a Rho-kinase inhibitor[J].Chem Biol,2005,12:385-395)。
目前已上市的ROCK抑制剂药物有Asahi Kasei公司的Eril(适用于脑血管痉挛的治疗)和Kowa公司的Glanatec(适用于高眼压症和青光眼的治疗)。其中Glanatec仅在日本上市销售。因此进行开发作用于ROCK的靶向小分子药物研究，得到活性更好、选择性更高、更低毒性和副作用、更经济的ROCK抑制剂，具有十分重要的社会和经济意义。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种ROCK抑制剂。
本发明提供了式Ⅰ所示的化合物化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：
Figure BDA0001510655920000021
其中，
A选自取代或未取代的芳杂环；
B选自
Figure BDA0001510655920000022
取代或未取代的芳环、取代或未取代的芳杂环；其中B1、B2分别独立地选自取代或未取代的芳环、取代或未取代的芳杂环；
R1选自氢、C1-C6烷基；R2、R3分别独立地选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基或取代的C3～C6环烷基；
或者，R2与R3相连构成C3～C6环烷基、C3～C6环杂烷基、取代的C3～C6环烷基或取代的C3～C6环杂烷基；
或者，R1与R2或R3相连构成C3～C6环杂烷基或取代的C3～C6环杂烷基；
n为1、2、3或4；
R4分别独立地选自氢、硝基、氰基、卤素、羧基、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C2～C6烯基、取代的C2～C6烯基、C2～C6炔基、取代的C2～C6炔基、C3～C10环烷基、取代的C3～C10环烷基、C3～C10杂环基、取代的C3～C10杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环、
Figure BDA0001510655920000031
Figure BDA0001510655920000032
其中R41、R42分别独立地选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C2～C6烯基、取代的C2～C6烯基、C2～C6炔基、取代的C2～C6炔基、C3～C10环烷基、取代的C3～C10环烷基、C3～C10杂环基、取代的C3～C10杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环。
进一步地，
A选自取代或未取代的C9～C10的芳杂环；
B选自
Figure BDA0001510655920000033
取代或未取代的C9～C10的芳环、取代或未取代的C9～C10的芳杂环；其中B1、B2分别独立地选自取代或未取代的C5～C6的芳环、取代或未取代的C5～C6的芳杂环；
R1选自氢、C1～C6烷基；
R2、R3分别独立地选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基；
或者，R1与R2或R3相连构成C3～C6环杂烷基；
n为1或2；
R4分别独立地选自氢、
Figure BDA0001510655920000034
其中R41、R42分别独立地选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基、取代的C3～C6环烷基、C3～C6杂环基、取代的C3～C6杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环。
进一步地，
A选自
Figure BDA0001510655920000035
Figure BDA0001510655920000036
B选自
Figure BDA0001510655920000041
Figure BDA0001510655920000042
Figure BDA0001510655920000051
R1选自氢、甲基、乙基；
R2、R3分别独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；或者，R1与R2或R3相连构成C3～C6环杂烷基；
n为1；
R4选自氢、
Figure BDA0001510655920000052
其中R41、R42分别独立地选自氢、
Figure BDA0001510655920000053
Figure BDA0001510655920000054
进一步地，所述式I化合物如式IIa所示：
Figure BDA0001510655920000055
Figure BDA0001510655920000061
其中，
A1选自取代或未取代的C9～C10的芳杂环；
X12、X13、X14、X15、X17、X18分别独立地选自N、CRa4；其中Ra4选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、卤素、羟基、氨基；
X16选自S、O、NRa6；其中Ra6选自氢、C1-C6烷基；
Ra1选自氢、C1～C6烷基；
Ra2选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基；
Ra3选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基、取代的C3～C6环烷基、C3～C6杂环基、取代的C3～C6杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环。
进一步地，
所述式IIa化合物如式IIIa所示：
Figure BDA0001510655920000062
其中，
A11选自
Figure BDA0001510655920000063
其中X11选自N、CH。
进一步地，
A11选自
Figure BDA0001510655920000064
X12、X13、X14、X15、X17、X18分别选自独立地选自N、CRa4；其中Ra4选自氢、C1～C6烷基、卤素、氨基；
X16选自S；
Ra1选自氢、甲基、乙基；
Ra2选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
Ra3选自氢、
Figure BDA0001510655920000071
Figure BDA0001510655920000072
进一步地，所述化合物选自下述化合物：
Figure BDA0001510655920000073
Figure BDA0001510655920000081
Figure BDA0001510655920000091
Figure BDA0001510655920000101
进一步地，所述式IIa化合物如式IIIb所示：
Figure BDA0001510655920000102
其中，
A12选自
Figure BDA0001510655920000103
其中Y1、Y2、Y3分别独立地选自N、CH。
进一步地，
A12选自
Figure BDA0001510655920000104
X12、X13、X14、X15、X17、X18分别独立地选自N、CH；
X16选自S；
Ra1选自氢、甲基、乙基；
Ra2选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；Ra3选自氢、
Figure BDA0001510655920000105
进一步地，所述化合物选自下述化合物：
Figure BDA0001510655920000106
进一步地，所述式IIa化合物如式IIIc所示：
Figure BDA0001510655920000111
其中，
Y4选自N、CH；
Y5选自NRc、S；其中，Rc选自氢、C1～C6烷基。
进一步地，
Y4选自N；
Y5选自NH、S；
X12、X13、X14、X15、X17、X18分别独立地选自N、CH；
X16选自S；
Ra1选自氢、甲基、乙基；
Ra2选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
Ra3选自氢、
Figure BDA0001510655920000112
进一步地，所述化合物选自下述化合物：
Figure BDA0001510655920000113
进一步地，所述式I化合物如式IIb所示：
Figure BDA0001510655920000114
其中，
A2选自
Figure BDA0001510655920000115
其中X21选自N、CH；
X22、X23、X24、X25、X26、X27、X28、X29分别独立地选自N、CRb4；其中Rb4选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、卤素、羟基、氨基；
Rb1选自氢、C1～C6烷基；
Rb2选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基；
Rb3选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基、取代的C3～C6环烷基、C3～C6杂环基、取代的C3～C6杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环。
进一步地，
A2选自
Figure BDA0001510655920000121
X22、X23、X24、X25、X26、X27、X28、X29分别独立地选自N、CRb4；其中Rb4选自氢、氨基；
Rb1选自氢、甲基、乙基；
Rb2选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
Rb3选自氢、
Figure BDA0001510655920000122
进一步地，所述化合物选自下述化合物：
Figure BDA0001510655920000123
进一步地，所述式I化合物如式IIc所示：
Figure BDA0001510655920000124
Figure BDA0001510655920000131
其中，
A3选自
Figure BDA0001510655920000132
其中X31选自N、CH；
X33、X34、X36、X37分别独立地选自N、CRc5；其中Rc5选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、卤素、羟基、氨基；
X32、X35分别独立地选自S、O、NRc4；其中Rc4选自氢、C1-C6烷基；
Rc1选自氢、C1～C6烷基；
Rc2选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基；
Rc3选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基、取代的C3～C6环烷基、C3～C6杂环基、取代的C3～C6杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环。
进一步地，
A3选自
Figure BDA0001510655920000133
X33、X34、X36、X37分别选自N、CH；
X32、X35分别选自S、O；
Rc1选自氢、甲基、乙基；
Rc2选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
Rc3选自氢、
Figure BDA0001510655920000134
进一步地，所述化合物选自如下化合物：
Figure BDA0001510655920000135
Figure BDA0001510655920000141
进一步地，所述式I化合物如式IId所示：
Figure BDA0001510655920000142
其中，
X41、X42、X43、X44、X45分别独立地选自N、CH；
X46选自S、O、NRd6；其中Rd6选自氢、C1-C6烷基；
Rd1选自氢、C1～C6烷基；
Rd2、Rd4、Rd5分别独立地选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基；
Rd3选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基、取代的C3～C6环烷基、C3～C6杂环基、取代的C3～C6杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环。
进一步地，
X41、X42、X43、X44、X45分别独立地选自N、CH；
X46选自S；
Rd1选自氢、甲基、乙基；
Rd2、Rd4、Rd5分别选自氢、甲基、乙基、环丙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
Rd3选自氢、
Figure BDA0001510655920000143
进一步地，所述化合物选自如下化合物：
Figure BDA0001510655920000151
进一步地，所述式I化合物如式IIe所示：
Figure BDA0001510655920000152
其中，
X51、X52、X53、X54、X55、X56、X57分别独立地选自N、CH；
Re1选自氢、C1～C6烷基；
Re2选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基；
Re3选自氢或NHRe4；其中Re4选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基、取代的C3～C6环烷基、C3～C6杂环基、取代的C3～C6杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环。
进一步地，
X51、X52、X53、X54、X55、X56、X57分别选自N、CH；
Re1选自氢、甲基、乙基；
Re2选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
Re3选自氢或NHRe4；其中Re4选自氢、
Figure BDA0001510655920000153
进一步地，所述化合物选自如下化合物：
Figure BDA0001510655920000154
进一步地，所述式I化合物如式IIf所示：
Figure BDA0001510655920000155
Figure BDA0001510655920000161
其中，
A6选自
Figure BDA0001510655920000162
其中X61选自N、CH；
X63、X64、X65、X66、X67、X68分别独立地选自N、CRf4；其中Rf4选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、卤素、羟基、氨基；
X62选自S、O、NRf6；其中Rf6选自氢、C1-C6烷基；
Rf1选自氢、C1～C6烷基；
Rf2选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基；
Rf3选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基、取代的C3～C6环烷基、C3～C6杂环基、取代的C3～C6杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环。
进一步地，
A6选自
Figure BDA0001510655920000163
X63、X64、X65、X66、X67、X68分别选自N、CRa4；其中Ra4选自氢、氨基；
X61选自S；
Rf1选自氢、甲基、乙基；
Rf2选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
Rf3选自氢、
Figure BDA0001510655920000164
进一步地，所述化合物选自如下化合物：
Figure BDA0001510655920000165
进一步地，所述式I化合物如式IIg所示：
Figure BDA0001510655920000171
其中，
A7选自
Figure BDA0001510655920000172
其中X71选自N、CH；
m为0、1、2、3、4；
X72、X73、X74、X75、X77、X78分别独立地选自N、CRg4；其中Rg4选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、卤素、羟基、氨基；
X76选自S、O、NRg6；其中Rg6选自氢、C1-C6烷基；
Rg3选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基、取代的C3～C6环烷基、C3～C6杂环基、取代的C3～C6杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环。
进一步地，
A7选自
Figure BDA0001510655920000173
X72、X73、X74、X75、X77、X78分别选自N、CRg4；其中Rg4选自氢、甲基、卤素、氨基；
X76选自S；
Rg3选自氢、
Figure BDA0001510655920000174
进一步地，所述化合物选自如下化合物：
Figure BDA0001510655920000175
进一步地，所述式I化合物如式IIh所示：
Figure BDA0001510655920000176
其中，
A8选自
Figure BDA0001510655920000181
其中X81选自N、CH；
X82、X83、X84、X85、X87、X88分别独立地选自N、CRh4；其中Rh4选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、卤素、羟基、氨基；
X86选自S、O、NRh6；其中Rh6选自氢、C1-C6烷基；
Rh1选自氢、C1～C6烷基；
Rh2选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基；
Rh3选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基、取代的C3～C6环烷基、C3～C6杂环基、取代的C3～C6杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环。
进一步地，
A8选自
Figure BDA0001510655920000182
X82、X83、X84、X85、X87、X88分别选自N、CRh4；其中Rh4选自氢、甲基、卤素、氨基；
X86选自S；
Rh1选自氢、甲基、乙基；
Rh2选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
Rh3选自氢、
Figure BDA0001510655920000183
进一步地，所述化合物选自如下化合物：
Figure BDA0001510655920000184
进一步地，所述式I化合物如式IIi所示：
Figure BDA0001510655920000185
其中，
A9选自
Figure BDA0001510655920000191
其中X91选自N、CH；
X92、X93、X94、X95、X97、X98分别独立地选自N、CRi4；其中Ri4选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、卤素、羟基、氨基；
X96选自S、O、NRi6；其中Ri6选自氢、C1-C6烷基；
Ri1选自氢、C1～C6烷基；
Ri2选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基；
Ri3选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基、取代的C3～C6环烷基、C3～C6杂环基、取代的C3～C6杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环。
进一步地，
A9选自
Figure BDA0001510655920000192
X92、X93、X94、X95、X97、X98分别选自N、CRi4；其中Ri4选自氢、甲基、卤素、氨基；
X96选自S；
Ri1选自氢、甲基、乙基；
Ri2选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
Ri3选自氢、
Figure BDA0001510655920000193
进一步地，所述化合物选自如下化合物：
Figure BDA0001510655920000194
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备ROCK抑制剂类药物中的用途。
进一步地，所述ROCK抑制剂类药物为ROCK1和/或ROCK2抑制剂类药物。
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗与ROCK活性异常相关的疾病的药物中的用途。
进一步地，所述与ROCK活性异常相关的疾病是与细胞有丝分裂、细胞骨架调整、平滑肌细胞收缩、神经再生、肿瘤细胞浸润、细胞凋亡相关的疾病中的任一种或几种。
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗心血管疾病、高眼压症、肺动脉高压、青光眼或癌症药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
试验证明，本发明公开的式I所示的新化合物，表现出了良好的ROCK抑制活性，为临床治疗与ROCK活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。
ROCK抑制剂可用于治疗心血管疾病、神经系统疾病、纤维化疾病、肿瘤等。例如，能够减轻心肌缺血/再灌注损伤，对抗高血压等；同时能够促进神经突起生长，促进损伤后神经功能的恢复；并且能够抑制肝脏、肺、肾脏纤维化；还有能够有效抑制肿瘤的转移。本发明通过验证式I化合物对ROCK的抑制活性，说明了其具有治疗上述多种疾病的效果。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，(C1～C4)烷基是指包含1～4个碳原子的烷基。
所述C1～C6烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环基、C5～C10芳环、C5～C10芳环、C5～C10芳杂环也具有与其基团相应的含义。例如，所述C3～C10的环烷基是指C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10的环烷基，即具有3～10个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、己基、庚基、辛基、环壬基、环癸基、甲基取代的环丙基、乙基取代的环丁基等等。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“药学上可接受的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明的某些实施方式中，本发明包括了同位素标记的化合物，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入式(I)化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H,3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的式(I)的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
本发明中的关键中间体和化合物进行分离和纯化，所使用的方式是有机化学中常用的分离和纯化方法且所述方法的实例包括过滤、萃取、干燥、旋干和各种类型的色谱。可选择地，可以使中间体不经纯化即进行下一步反应。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
在本发明的含义之内，“治疗”也包括复发性(relapse)预防或阶段性(phase)预防，以及急性或慢性体征、症状和/或功能失常的治疗。治疗可以是对症治疗，例如抑制症状。它可以在短期内实现，在中期内调整，或者可以说是长期治疗，例如在维持疗法里面。所述预防包括延迟和/或阻止病症、疾病或病况和/或其伴发症状的发作；防止对象染上病症、疾病或病况；或降低对象染上病症、疾病或病况的风险的方法。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1 N-(1-(5-(5-(四氢吡喃-4-基胺甲酰基)-3-噻吩基)-2-吡啶基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
1.4-溴-N-(四氢吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000221
将4-溴噻吩-2-羧酸(17.0g)、N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)溶于二氯甲烷(250mL)中，冰浴下滴加入草酰氯(18.4g)。滴加完毕后升至室温搅拌4小时。将反应液减压浓缩得4-溴噻吩-2-酰氯粗品(21.0g)。
将4-氨基-四氢吡喃盐酸盐(9.10g)、三乙胺(21.9g)加入到二氯甲烷(250mL)中，冰浴下加入4-溴噻吩-2-酰氯粗品的二氯甲烷溶液(50.0mL)。升至室温搅拌1小时后，减压浓缩得到粗品，加水荡洗后50℃真空干燥得到4-溴-N-(四氢吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺(19.3g,产率91％)。
MS(ESI)m/z＝290/292(M+1)+。
2.N-四氢吡喃-4-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000222
将4-溴-N-(四氢吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺(10.0g)溶于1,4-二氧六环(200mL)中，依次加入乙酸钾(13.5g)，双联硼频那醇硼酸酯(11.7g)，1,1-双三苯基磷二茂铁二氯化钯(500mg)。氮气保护下于100℃反应2小时，加水淬灭后乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，经柱层析得N-四氢吡喃-4-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)噻吩-2-甲酰胺(8.60g，产率74％)。
MS(ESI)m/z＝338(M+1)+。
3.5-溴-N-甲氧基-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000223
将5-溴-2-吡啶羧酸(5.30g,26.2mmol)溶于四氢呋喃(60.0mL)中，冰浴下依次加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(7.99g,31.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(16.9g,131mmol)和盐酸二甲羟胺(1.92g,31.5mmol)，升至室温搅拌1小时后减压蒸除溶剂得粗品，经柱层析纯化得5-溴-N-甲氧基-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺(6.10g,24.9mmol,产率95％)。
MS(ESI)m/z＝245/247(M+1)+。
4.1-(5-溴-2-吡啶基)丙烷-1-酮的制备
Figure BDA0001510655920000224
将5-溴-N-甲氧基-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺(3.00g,12.2mmol)溶于四氢呋喃(10.0mL)中，冰浴下加入乙基氯化镁四氢呋喃溶液(24.5mmol,16.3mL)，氮气保护下室温下搅拌20分钟，反应液用稀盐酸在冰浴下萃灭后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相减压蒸除溶剂后得粗品。经柱层析纯化得1-(5-溴-2-吡啶基)丙烷-1-酮(750mg,3.50mmol,产率29％)。
MS(ESI)m/z＝214(M+1)+。
5.1-(5-溴-2-吡啶基)丙烷-1-氨的制备
Figure BDA0001510655920000231
将1-(5-溴-2-吡啶基)丙烷-1-酮(700mg,3.27mmol)溶于甲醇(10.0mL)中，加入盐酸羟胺(108mg,3.27mmol)后室温搅拌1小时，减压蒸除溶剂后加入三氟乙酸(5.00mL)和锌粉(600mg,3.27mmol)，室温搅拌30分钟后过滤，滤液减压蒸除溶剂后得到1-(5-溴-2-吡啶基)丙烷-1-氨(600mg,2.79mmol,产率85％)。
MS(ESI)m/z＝215(M+1)+。
6.N-1-(5-溴-2-吡啶基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000232
将吲唑-5-甲酸盐酸盐(270mg,1.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，冰浴下依次加入1-(5-溴-2-吡啶基)丙烷-1-氨(300mg,1.39mmol)，N,N-二异丙基乙胺(897mg,6.95mmol)，1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(33.4mg,1.67mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(319mg,1.67mmol)。室温下搅拌1小时后减压蒸除溶剂得粗品，经柱层析纯化得N-(1-(5-溴-2-吡啶基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(230mg,640μmol，产率46％)。
MS(ESI)m/z＝359(M+1)+。
7.N-(-1-(5-(5-(四氢吡喃-4-基胺甲酰基)-3-噻吩基)-2-吡啶基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000233
将N-(1-(5-溴-2-吡啶基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(90.0mg,252μmol)溶于二氧六环(2.00mL)中，加入(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(9.16mg,12.0μmol)，碳酸钾(104mg,752μmol)和N-四氢吡喃-4-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)噻吩-2-甲酰胺(92.9mg,276μmol)，氮气保护下100℃搅拌1小时后减压蒸除溶剂得粗品，经柱层析及制备高效液相纯化得N-(-1-(5-(5-(四氢吡喃-4-基胺甲酰基)-3-噻吩基)-2-吡啶基)丙烷基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(13.7mg,26.9μmol,产率11％)。
MS(ESI)m/z＝490(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝8.89(d,J＝2.0Hz,,1H),8.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.39(d,J＝7.6Hz,1H),8.29(d,J＝1.6Hz,1H),8.24(s,1H),8.19(d,J＝1.2Hz,1H),8.07(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.2Hz 1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.0,1H)5.10-5.04(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.91(d,J＝9.2Hz,2H),3.43-3.3-37(m,2H),2.10-1.88(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.63-1.53(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2 N-(1-(6-5((四氢吡喃-2H-吡喃-4-基)甲酰氨基)噻吩-3-基)吡啶-2-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000241
以6-溴吡啶2-甲酸为原料，按照实施例1中的类似步骤制得N-(1-(6-5((四氢吡喃-2H-吡喃-4-基)甲酰氨基)噻吩-3-基)吡啶-2-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率1.1％)。
MS(ESI)m/z＝490(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝13.31(s,1H),8.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.56(d,J＝8.0Hz,1H),8.46(d,J＝6.4Hz,2H),8.38(s,1H),8.24(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(t,J＝8.0Hz，1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.14-5.08(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.93-3.90(m,2H),3.4(t,J＝12.0Hz,2H),2.10-2.04(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.81-1.78(m,2H),1.67-1.57(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例3 N-(1-(4-(5-四氢吡喃噻吩酰胺)吡啶-2-基)丙基)-1H-吲唑-5-酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000242
以4-氯-吡啶2-羧酸为原料，按照实施例1中的类似步骤制得N-(1-(4-(5-四氢吡喃噻吩酰胺)吡啶-2-基)丙基)-1H-吲唑-5-酰胺(总产率0.90％)。
MS(ESI)m/z＝490(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝13.29(s,1H),8.76(d,J＝8.0Hz,1H),8.59(d,J＝4.0Hz,1H),8.49(d,J＝8.0Hz,1H),8.45(s,1H),8.34-8.35(m,2H),8.22(s,1H),7.90-7.92(m,1H),7.78(s,1H),7.56-7.59(m,2H),5.09-5.12(m,1H),3.95-4.04(m,1H),3.88-3.91(m,2H),3.39-3.42(m,2H),1.93-2.02(m,2H),1.78-1.81(m,2H),1.53-1.63(m,2H),0.95(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例4 N-(1-(5-(3-(四氢吡喃-4-基胺甲酰基)苯基)-3-吡啶基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
1.3-溴-N-(四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000251
以3-溴苯甲酸为原料，按照实施例1中的步骤1制得3-溴-N-(四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺(产率90％)。
MS(ESI)m/z＝284/286(M+1)+
2.N-(四氢吡喃-4-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000252
以3-溴-N-(四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺为原料，按照实施例1中的步骤2制得N-(四氢吡喃-4-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯甲酰胺(产率65％)。
MS(ESI)m/z＝332(M+1)+
3.N-(1-(5-(3-(四氢吡喃-4-基胺甲酰基)苯基)-3-吡啶基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000253
以5-溴-3-吡啶羧酸、N-(四氢吡喃-4-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯甲酰胺为原料，按照实施例1中的步骤3、4、5、6、7制得N-(1-(5-(3-(四氢吡喃-4-基胺甲酰基)苯基)-3-吡啶基)异丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率1.2％)。
MS(ESI)m/z＝484(M+1)+。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝8.82(d,J＝2.1Hz,1H),8.68(d,J＝1.9Hz,1H),8.41(m,1H),8.23-8.21(m,2H),8.17-8.16(m,1H),7.94-7.88(m,3H),7.66-7.62(m,2H),5.17(q,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.17-4.10(m,1H),4.02-3.99(m,2H),3.56-3.50(m,2H),2.14-2.10(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.94-1.88(m,2H)1.76-1.66(m,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例5 N-(1-(4-(3-(四氢吡喃-4-基)酰胺基)苯基)吡啶-2-基)丙基)-1H-吲唑-5-酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000261
以4-氯-吡啶2-羧酸为原料，按照实施例4中的类似步骤制得N-(1-(4-(3-(四氢吡喃-4-基)酰胺基)苯基)吡啶-2-基)丙基)-1H-吲唑-5-酰胺(总产率0.92％)。
MS(ESI)m/z＝484(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝13.27(s,1H),8.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.64(d,J＝8.0Hz,1H),8.44-8.46(m,2H),8.23(s,1H),8.18(s,1H),7.90-7.94(m,3H),7.83(s,1H),7.57-7.66(m,3H),5.12-5.18(m,1H),3.98-4.07(m,1H),3.87-3.90(m,2H),3.36-3.42(m,2H),1.90-2.05(m,2H),1.74-1.80(m,2H),1.52-1.63(m,2H),0.99(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例6 N-(1-(1-异喹啉基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
1.1-(1-异喹啉基)丙-1-胺的制备
Figure BDA0001510655920000262
以异喹啉-1-羧酸为原料，按照实施例1中的步骤3、4、5制得1-(1-异喹啉基)异丙醇-1-胺(总产率7.2％)。
MS(ESI)m/z＝187(M+1)+
2.N-1-(1-异喹啉基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000263
以1-(1-异喹啉基)异丙醇-1-胺为原料，按照实施例1中的步骤6制得N-1-(1-异喹啉基)异丙醇)-1H-吲唑-5-甲酰胺(产率2.8％)。
MS(ESI)m/z＝331(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝13.26(s,1H,),8.98(d,J＝6.4Hz,1H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),8.50(d,J＝6.0Hz,1H),8.45(m,1H),8.21(m,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),8.00-7.92(m,2H),7.89-7.82(m,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),5.97(q,J＝6.4,13.6Hz,1H),2.17-2.08(m,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例7 N-(1-(6-四氢吡喃噻吩酰胺)嘧啶-4-基)丙基-1H-吲唑5-酰胺的制备
1.6-(5((四氢吡喃-4-基)酰胺)噻吩-3-基)嘧啶-4-羧酸的制备
Figure BDA0001510655920000271
将6-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(2.00g，11.6mmol)溶于1,4-二氧六环(40.0mL)中，依次加入水(4.00mL)，碳酸钠(4.91g)，N-四氢吡喃-4-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)噻吩-2-甲酰胺(3.90g，11.6mmol)，四-(三苯基磷钯，200mg)，氮气保护下于100℃反应过夜。反应液减压蒸除溶剂，经柱层析得到6-(5((四氢吡喃-4-基)酰胺)噻吩-3-基)嘧啶-4-羧酸(1.30g,产率30％)。
MS(ESI)m/z＝334(M+1)+
2.N-(1-(6-四氢吡喃噻吩酰胺)嘧啶-4-基)丙基-1H-吲唑5-酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000272
以6-(5((四氢吡喃-4-基)酰胺)噻吩-3-基)嘧啶-4-羧酸为原料，按照实施例1中的步骤3、4、5、6制得N-(1-(6-四氢吡喃噻吩酰胺)嘧啶-4-基)丙基-1H-吲唑5-酰胺(总产率0.025％)。
MS(ESI)m/z＝491(M+1)+
1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝9.12(d,J＝1.2Hz,1H),8.51(d,J＝4Hz,1H),8.45(s,1H),8.42(d,J＝1.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.93-7.96(m,1H),7.89(d,J＝1.2Hz,1H),7.62-7.65(m,1H),5.12-5.15(m,1H),4.06-4.13(m,1H),3.99-4.02(m,2H),3.50-3.57(m,2H),2.00-2.17(m,2H),1.90-1.93(m,2H),1.65-1.75(m,2H),1.11(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例8 N-(1-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
1、4-(5-醛基吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺的制备.
Figure BDA0001510655920000273
将6-溴吡啶-2-甲醛(2.00g,10.8mmol)和N-(四氢-2H-吡喃)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-硼酸酯)噻吩-2-甲酰胺(4.35g,12.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)和水(500μL)中，然后加入(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(157mg,215μmol)和碳酸钾(4.45g,32.3mmol),在氮气保护下110℃反应3小时后减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得4-(5-醛基吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺(2.01g,6.32mmol,产率59％)。
MS(ESI)m/z＝317(M+1)+。
2、4-(5-(1-羟基丙烷)吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000281
将4-(5-醛基吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺(2.00g,6.32mmol)溶于四氢呋喃(20.0mL)中，冰浴下滴加乙基溴化镁(8.40ml,12.6mmol,1.5mol/L)，滴加完毕后，室温反应1小时后,反应液加入饱和氯化铵淬灭,然后用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂后经柱层析纯化得4-(5-(1-羟基丙烷)吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺(800mg,2.10mmol,产率33％)。
MS(ESI)m/z＝347(M+1)+。
3、4-(5丙酮吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-4-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000282
将4-(5-(1-羟基丙烷)吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺(400mg,1.15mmol)溶于二氯甲烷(5.00mL)中,然后在0℃下加入戴斯-马丁氧化剂(332mg,870μmol)，室温下反应2小时后减压蒸除溶剂得粗品，经柱层析纯化得到4-(5丙酮吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-4-基)噻吩-2-甲酰胺(300mg,760μmol,产率67％)
MS(ESI)m/z＝351(M+1)+。
4、4-(5-(1-丙胺)吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000283
将4-(5丙酮吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-4-基)噻吩-2-甲酰胺(300mg,870μmol)加入甲醇(3.00mL)中,然后在0℃下加入盐酸羟胺(332mg,871μmol)，室温下反应2小时后减压蒸除溶剂，将残余物用三氟乙酸(5.00mL)溶解,在冰浴下加入锌粉(140mg,2.18mmol)，室温反应过夜后用硅藻土过滤，减压蒸除溶剂得到4-(5-(1-丙胺)吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺(100mg,230μmol,产率21％)
MS(ESI)m/z＝352(M+1)+。
5、N-(1-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)-1H吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000284
将5-吲唑甲酸(18.8mg,116μmol)和N,N-二异丙基乙胺(59.7mg,463μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中，然后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(502mg,1.32mmol)，室温下反应15分钟，加入4-(5-(1-丙胺)吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺(40.0mg,115μmol)后继续反应2小时，减压蒸除溶剂得粗品，经柱层析及制备高效液相纯化得N-(1-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)-1H吲唑-5-甲酰胺(2.40mg,3.58μmol,产率1.6％)。
MS(ESI)m/z＝490(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝8.89(s,1H),8.66(s,1H),8.47(s,1H),8.36(s,1H),8.23(d,J＝12Hz,1H),7.82-7.84(d,J＝8Hz,1H),7.59-7.62(d,J＝12Hz,1H),5.07(m,1H),3.38-3.47(m,6H),1.91-1.98(m,2H),1.75-1.79(m,2H),1.55-1.58(m,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例9 N-(1-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)-6-异喹啉-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000291
以6-异喹啉甲酸和4-(5-(1-丙胺)吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺为原料，按照实施例8中的步骤5制得N-(1-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)-6-异喹啉-5-甲酰胺(总产率1.6％)。
MS(ESI)m/z＝501(M+1)+。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝9.81(s,1H),9.07(s,1H),8.85-8.87(d,J＝7.2Hz,2H),8.36(s,1H),8.66-8.68(d,J＝6.8,Hz,1H),8.54-8.59(m,2H),8.30-8.31(d,J＝1.2Hz,1H),3.38-3.47(m,6H),1.91-1.98(m,2H),1.75-1.79(m,2H),1.55-1.58(m,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例10 N-(1-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)-咪唑[1,5-A]吡啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000292
以咪唑[1,5-A]吡啶-6-羧酸和4-(5-(1-丙胺)吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺为原料，按照实施例8中的步骤5制得N-(1-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)-咪唑[1,5-A]吡啶-6-甲酰胺(总产率6.2％)。
MS(ESI)m/z＝490(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D2O):δ＝9.23(s,1H),8.95(s,1H),8.88(s,2H),8.63(s,1H),8.41(s,1H),8.24-8.21(d,J＝11.6Hz,2H),7.87(s,1H),7.80-7.78(d,J＝9.6Hz,1H),7.41-7.38(d,J＝9.6Hz,1H),5.04-5.00(m,1H),3.94-3.93(m,1H),3.87-3.85(d,J＝8.8Hz,2H),3.39-3.34(m,2H),1.99-1.86(m,2H),1.79-1.74(m,2H),1.58-1.50(m,2H),1.12-1.01(m,1H),0.94(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例11 N-(1-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑[4,3-A]嘧啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000301
以[1,2,4]三唑[4,3-A]嘧啶-6-羧酸和4-(5-(1-丙胺)吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺为原料，按照实施例8中的步骤5制得N-(1-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑[4,3-A]嘧啶-6-甲酰胺(总产率5.6％)。
MS(ESI)m/z＝491(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D2O):δ＝9.31(s,1H),9.06(s,1H),8.88(s,1H),8.63(s,1H),8.43(s,1H),8.24(s,1H),8.20(s,1H),7.82-7.76(m,2H),5.04-5.00(m,1H),3.87-3.85(d,J＝9.2Hz,2H),3.45-3.34(m,3H),1.97-1.88(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.59-1.53(m,2H),1.03(t,J＝14.0Hz,1H),0.94(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例12 N-(1-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000302
以1H-吡咯并[2,3-C]吡啶-2-羧酸和4-(5-(1-丙胺)吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺为原料，按照实施例8中的步骤5制得N-(1-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶-2-甲酰胺(总产率6.1％)。
MS(ESI)m/z＝490(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D2O):δ＝9.06(s,1H),8.87(s,1H),8.64(s,1H),8.40(s,1H),8.24-8.21(m,4H),7.60(s,1H),5.10-5.06(m,1H),3.87-3.84(m,2H),3.41-3.34(m,2.4H),3.06-3.01(m,0.6H),2.02-1.92(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.59-1.49(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例13 N-(1-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000303
以噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸和4-(5-(1-丙胺)吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺为原料，按照实施例8中的步骤5制得N-(1-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(总产率4.6％)。
MS(ESI)m/z＝507(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D2O):δ＝9.57(s,1H),8.90(s,1H),8.67(s,1H),8.61-8.59(d,J＝6.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.40-8.37(m,2H),8.25(s,1H),8.21(m,1H),5.05(t,J＝7.6Hz,1H),3.96-3.91(m,1H),3.97-3.84(m,2H),3.40-3.34(m,2H),2.03-1.92(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.16-1.01(m,1H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例14 N-(1-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)-咪唑[1,2-A]吡啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000311
以咪唑[1,2-A]吡啶-6-甲酸和4-(5-(1-丙胺)吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺为原料，按照实施例8中的步骤5制得N-(1-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)-咪唑[1,2-A]吡啶-6-甲酰胺(总产率7.9％)。
MS(ESI)m/z＝490(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D2O):δ＝9.30(s,1H),8.90(s,1H),8.66(s,1H),8.46(s,1H),8.28-8.22(m,4H),8.10(s,1H),7.97-7.75(d,J＝9.6Hz,1H),5.05(t,J＝7.6Hz,1H),3.96-3.92(m,1H),3.87-3.85(m,2H),3.43-3.34(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.60-1.51(m,2H),1.12-1.01(m,1H),0.94(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例15 N-(1-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000312
以1,3-苯并噻唑-6-羧酸和4-(5-(1-丙胺)吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺为原料，按照实施例8中的步骤5制得N-(1-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺(总产率5.1％)。
MS(ESI)m/z＝507(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D2O):δ＝9.44(s,1H),8.88(s,1H),8.61(s,1H),8.49(s,1H),8.25(m,1H),8.20(s,1H),8.15-8.06(m,2H),7.99-7.96(m,1H),5.06(t,J＝7.6Hz,1H),3.97-3.90(m,2H),3.87-3.84(m,2H),3.39-3.34(m,2H),2.03-1.87(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.60-1.50(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例16 N-(1-(3-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酰胺基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
1、1-(3-溴苯基)丙基-1-酮的制备
Figure BDA0001510655920000321
以二甲基羟胺盐酸盐和3-溴苯甲酸为原料，按照实施例1中的步骤3和4制得1-(3-溴苯基)丙基-1-酮(产率43％)。
MS(ESI)m/z＝213/215(M+1)+。
2、1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基-1-酮的制备
Figure BDA0001510655920000322
将1-(3-溴苯基)丙基-1-酮(1.30g,6.10mmol)溶于1,4-二氧六环(10.0mL)中，依次加入醋酸钾(1.30g,6.10mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(233mg,305umol)、联硼酸频那醇酯(2.32g,9.15mmol)，氮气保护下100℃反应2小时后减压蒸除溶剂得粗品，经柱层析纯化得1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基-1-酮(1.50g,5.48mmol,产率90％)。
MS(ESI)m/z＝261(M+1)+。
3、1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-)苯丙基-1-胺的制备
Figure BDA0001510655920000323
将1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基-1-酮(1.50g,5.48mmol)溶于甲醇(10.0mL)中，加入盐酸羟胺(401mg,5.77mmol)，室温下反应1小时，然后加入钯碳，在氢气下室温下反应1小时，过滤后得1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基丙基-1-胺(1.40g,5.36mmol,产率93％)。
MS(ESI)m/z＝262(M+1)+。
4、N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000324
以6-溴异喹啉甲酸和1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯丙基-1-胺为原料，按照实施例1中的步骤6的方法制得N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺(产率67％)。
MS(ESI)m/z＝417(M+1)+。
5、4-(3-(1-(异喹啉-6-甲酰胺)丙基)苯基)噻吩-2-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0001510655920000331
将N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺(200mg,480μmol)溶于二氧六环(5.00mL)中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(17.6mg,24.0μmol)、碳酸钾(199mg,1.44mmol)和4-溴噻吩-2-羧酸甲酯(117mg，528μmol)，氮气保护下于100℃反应1小时后减压蒸除溶剂得粗品，经柱层析纯化得4-(3-(1-(异喹啉-6-甲酰胺)丙基)苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(130mg,302μmol,产率63％。
MS(ESI)m/z＝431(M+1)+。
6、4-(3-(1-(异喹啉-6-甲酰胺)丙基)苯基)噻吩-2-羧酸的制备
Figure BDA0001510655920000332
将4-(3-(1-(异喹啉-6-甲酰胺)丙基)苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(130mg,302μmol)溶于甲醇：水：四氢呋喃＝1：1：4的溶液(5.00mL)中，然后加入氢氧化锂(126mg,3.02mmol)，室温下反应1小时，反应液用稀盐酸在冰浴下调节pH至中性后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相减压蒸除溶剂得4-(3-(1-(异喹啉-6-甲酰胺)丙基)苯基)噻吩-2-羧酸(120mg,288μmol,产率95％)。
MS(ESI)m/z＝417(M+1)+。
7、N-(1-(3-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酰胺基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000333
以1-甲基-1H-吡唑-4-胺和4-(3-(1-(异喹啉-6-甲酰胺)丙基)苯基)噻吩-2-羧酸为原料，按照实施例8中的步骤5制得N-(1-(3-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酰胺基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺(产率33％)。
MS(ESI)m/z＝496(M+1)+。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝9.73(s,1H),8.65-8.62(m,2H),8.52-8.49(m,1H),8.44-8.43(m,1H),8.32-8.30(m,1H),8.20-8.19(m,1H),8.00(s,1H),7.92-7.91(m,1H),7.77(s,1H),7.64-7.60(m,2H),7.47-7.42(m,2H),5.51(s,1H),5.13(t,J＝7.6Hz,1H),3.90(s,3H),2.11-2.00(m,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例17 N-(1-(3-(5-((1-甲基哌啶-4-基)甲酰胺基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000341
以1-甲基哌啶-4-胺和4-(3-(1-(异喹啉-6-甲酰胺)丙基)苯基)噻吩-2-羧酸为原料，按照实施例8中的步骤5制得N-(1-(3-(5-((1-甲基哌啶-4-基)甲酰胺基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺(总产率为1.5％)。
MS(ESI)m/z＝513(M+1)+。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝9.34-9.33(m,1H),8.55-8.53(m,1H),8.44(s,1H),8.24-8.20(m,1H),8.16(s,1H),8.10-8.08(m,1H),7.97-7.95(m,1H),7.92-7.91(m,1H),7.75(s,1H),7.60-7.59(m,1H),7.45-7.44(m,2H),5.12-5.09(m,1H),4.17-4.09(m,1H),3.55-3.51(m,2H),3.18-3.12(m,3H),2.87(s,3H),2.25-2.22(m,2H),2.13-1.94(m,4H),1.36-1.31(m,1H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例18 N-(1-(3-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲酰胺基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000342
以4-氨基四氢吡喃和4-(3-(1-(异喹啉-6-甲酰胺)丙基)苯基)噻吩-2-羧酸为原料，按照实施例8中的步骤5制得N-(1-(3-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲酰胺基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺(总产率为9.5％)。
MS(ESI)m/z＝500(M+1)+。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝9.64(s,1H),8.63-8.60(m,2H),8.46-8.43(m,1H),8.35-8.33(m,1H),8.27-8.25(m,1H),8.15(s,1H),7.90-7.89(m,1H),7.77(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.47-7.42(m,2H),5.14-5.11(m,1H),4.14-4.08(m,1H),4.02-4.00(m,2H),3.57-3.51(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.74-1.66(m,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例19 N-(1-(3-(5-苯胺甲酰基噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000343
以苯胺和4-(3-(1-(异喹啉-6-甲酰胺)丙基)苯基)噻吩-2-羧酸为原料，按照实施例8中的步骤5制得N-(1-(3-(5-苯胺甲酰基噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺(总产率为9.5％)。
MS(ESI)m/z＝492(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO-D2O):δ＝9.64(s,1H),8.64-8.61(m,2H),8.45-8.41(m,2H),8.30-8.29(m,1H),8.22-8.19(m,1H),8.14-8.13(m,1H),7.80(s,1H),7.73-7.71(m,2H),7.64-7.62(m,1H),7.48-7.36(m,4H),7.16-7.12(m,1H),5.06-5.02(m,1H),2.02-1.87(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例20 4-(3-(1-(异喹啉-6-甲酰胺)丙基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-甲酰胺的制备
1、4-溴-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000351
以4-溴噻唑-2-甲酸和N-甲基-4-氨基吡唑为原料，按照实施例1中的步骤1制得4-溴-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-甲酰胺(产率60％)。
MS(ESI)m/z＝287/289(M+1)+。
2、4-(3-(1-(异喹啉-6-甲酰胺)丙基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000352
以4-溴-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-甲酰胺和N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺为原料，按照实施例1中的步骤7制得4-(3-(1-(异喹啉-6-甲酰胺)丙基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-甲酰胺(65％)。
MS(ESI)m/z＝497(M+1)+。
实施例21 4-(3-(1-(异喹啉-6-甲酰胺)丙基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000353
以4-溴噻唑-2-甲酸、N-甲基-4-氨基哌啶和N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺为原料，按照实施例20的步骤1和2制得4-(3-(1-(异喹啉-6-甲酰胺)丙基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-2-甲酰胺(总产率30％)
MS(ESI)m/z＝514(M+1)+。
实施例22 4-(3-(1-(异喹啉-6-甲酰胺)丙基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000361
以4-溴噻唑-2-甲酸、4-氨基-四氢-2H-吡喃和N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺为原料，按照实施例20的步骤1和2制得4-(3-(1-(异喹啉-6-甲酰胺)丙基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-甲酰胺(总产率24％)。
MS(ESI)m/z＝514(M+1)+。
实施例23 N-(1-(3-(4-甲基-5-((4-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000362
以4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸、N-甲基-4-氨基吡唑和N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺为原料，按照实施例20的步骤1和2制得N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺(总产率18％)。
MS(ESI)m/z＝510(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ＝10.19(s,1H),9.39-9.32(m,1H),9.11-8.98(m,1H),8.59-8.57(m,1H),8.49(s,1H),8.22-8.20(m,1H),8.09-8.07(m,1H),7.98-7.95(m,2H),7.65(s,1H),7.52-7.41(m,3H),7.29-7.27(m,1H),5.06-5.01(m,1H),3.81(s,2H),2.37(s,3H),1.99-1.80(m,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。实施例24 N-(1-(3-(4-甲基-5-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000363
以4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸、N-甲基-4-氨基哌啶和N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺为原料，按照实施例20的步骤1和2制得N-(1-(3-(4-甲基-5-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-胺甲酰(总产率19％)。
MS(ESI)m/z＝527(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO-D2O):δ＝9.58(s,1H),8.63-8.61(m,1H),8.56(s,1H),8.37-8.35(m,1H),8.21-8.14(m,2H),7.80(s,0.3H),7.58(m,0.7H),7.43-7.40(m,3H),7.26-7.24(m,1H),5.01(t,J＝4.8Hz1H),4.12-4.10(m,0.5H),3.97-3.91(m,1.5H),3.45-3.42(m,2H),3.31-3.16(m,1H),3.09-3.03(m,2H),2.76-2.75(m,4H),2.32-2.30(m,3H),2.04-2.00(m,2H),1.98-1.83(m,3H),1.78-1.68(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例25 N-(1-(3-(4-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000371
以4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸、4-氨基吡喃和N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺为原料，按照实施例20的步骤1和2制得N-(1-(3-(4-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺(总产率24％)。
MS(ESI)m/z＝514(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ＝9.41(s,1H),9.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.60-8.59(m,1H),8.50(s,1H),8.24-8.21(m,1H),8.10-8.06(m,2H),7.97-7.96(m,1H),7.59(s,1H),7.47-7.43(m,3H),7.28-7.26(m,1H),5.07-5.01(m,1H),4.00-3.93(m,1H),3.88-3.86(m,2H),3.41-3.36(m,4H),2.33(s,3H),1.97-1.87(m,2H),1.78-1.75(m,2H),1.62-1.55(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例26 N-(1-(3-(4-氟-5-((4-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000372
以4-溴-3-氟噻吩-2-甲酸、N-甲基-4-氨基吡唑和N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺为原料，按照实施例20的步骤1和2制得N-(1-(3-(4-氟-5-((1甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-胺甲酰(总产率18％)。
MS(ESI)m/z＝514(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ＝10.10(s,1H),9.41(s,1H),9.13(d,J＝8.0,1H),8.59(d,J＝5.6,1H),8.51(s,1H),8.22(d,J＝8.8,1H),8.08(m,2H),7.98(m,2H),7.73(s,1H),7.59(s,1H),7.51(m,3H),5.05(m,1H),3.83(s,3H),1.93(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例27 N-(1-(3-(4-氟-5-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000381
以4-溴-3-氟噻吩-2-甲酸、N-甲基-4-氨基哌啶和N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺为原料，按照实施例20的步骤1和2制得N-(1-(3-(4-氟-5-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-胺甲酰(总产率21％)。
MS(ESI)m/z＝531(M+1)+。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝9.35(s,1H),9.55(d,J＝6.0,1H),9.15(s,1H),8.44(s,1H),8.23(d,J＝8.4,1H),8.08(m,1H),7.97(d,J＝6.0,1H),7.87(d,J＝4.4,1H),7.70(s,1H),7.54(m,2H),5.11(m,1H),4.19(m,1H),3.55(m,2H),3.20(m,2H),2.91(s,3H),2.66(m,2H),2.06(m,4H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)。实施例28 N-(1-(3-(4-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000382
以4-溴-3-氟噻吩-2-甲酸、4-氨基吡喃和N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺为原料，按照实施例20的步骤1和2制得N-(1-(3-(4-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺(总产率19％)。
MS(ESI)m/z＝518(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ＝9.40(s,1H),9.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.60(d,J＝5.6,1H),8.50(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(m,1H),8.03(s,1H),8.02(s,1H),7.91(m,1H),7.71(s,1H),7.50(m,2H),5.03(m,1H),4.00(m,1H),3.86(m,2H),3.38(m,2H),1.92(m,2H),1.77(m,2H),1.63(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例29 N-(1-(3-(4-氟-5-苯基胺甲酰基噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000383
以4-溴-3-氟噻吩-2-甲酸、苯胺和N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺为原料，按照实施例20的步骤1和2制得N-(1-(3-(4-氟-5-苯基胺甲酰基噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-胺甲酰(总产率17％)+。
MS(ESI)m/z＝510(M+1)。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ＝10.10(s,1H),9.40(s,1H),9.15(s,1H),8.60(d,J＝5.6,1H),8.51(s,1H),8.23(d,J＝8.8,1H),8.11(m,2H),7.97(d,J＝5.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.69(d,J＝7.6,2H),7.52(m,3H),7.36(m,2H),7.14(m,1H),5.06(m,1H),1.95(m,1H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例30 N-(1-(3-(1-氟-5-((4-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000391
以4-溴-5-氟噻吩-2-甲酸、N-甲基-4-氨基吡唑和N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺为原料，按照实施例20的步骤1和2制得N-(1-(3-(1-氟-5-((1甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-胺甲酰(总产率18％)。
MS(ESI)m/z＝514(M+1)+。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝9.39(s,1H),8.56-8.54(m,1H),8.46(s,1H),8.27-8.25(m,1H),8.13-8.10(m,1H),8.03-8.01(m,1H),7.97(s,1H),7.92(d,J＝4.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.61(m,1H),7.56-7.55(m,1H),7.51-7.47(m,2H),5.13-5.09(m,1H),3.90(s,3H),2.11-1.98(m,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例31 N-(1-(3-(1-氟-5-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000392
以4-溴-5-氟噻吩-2-甲酸、N-甲基-4-氨基哌啶和N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺为原料，按照实施例20的步骤1和2制得N-(1-(3-(1-氟-5-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-胺甲酰(总产率17％)。
MS(ESI)m/z＝531(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO-D2O):δ＝9.95(s,1H),8.81(m,5H),8.59(m,2H),8.47(s,1H),8.34(d,J＝8.4,1H),8.25(s,1H),5.17(m,1H),3.99(m,1H),3.45(m,2H),3.11(m,2H),2.82(s,3H),1.97(m,6H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例32 N-(1-(3-(1-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000401
以4-溴-5-氟噻吩-2-甲酸、4-氨基吡喃和N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺为原料，按照实施例20的步骤1和2制得N-(1-(3-(1-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺(总产率19％)。
MS(ESI)m/z＝518(M+1)+。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝9.41(s,1H),8.75(s,1H),8.65(s,1H),8.57(s,1H),8.49(s,1H),8.30(d,J＝8.4,1H),8.13(m,3H),7.94(d,J＝4.0,1H),5.17(m,1H),3.99(m,3H),3.53(m,2H),2.10(m,2H),1.91(d,J＝11.2,2H),1.70(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例33 N-(1-(3'-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000402
以3-溴苯甲酸、4-氨基-N-甲基吡唑和N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺为原料，按照实施例20的步骤1和2制得N-(1-(3'-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺(总产率22％)。
MS(ESI)m/z＝490(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ＝10.78(s,1H),9.99(s,1H),9.59-9.57(m,1H),8.92(s,1H),8.74-8.72(m,1H),8.63-8.60(m,2H),8.44-8.42(m,1H),8.36(s,1H),8.08-8.06(m,2H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.50-7.47(m,2H),5.10(q,J＝8.4,11.4Hz,1H),3.83(s,3H),2.06-1.89(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例34 N-(1-(4'-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000403
以4-溴苯甲酸、4-氨基-N-甲基吡唑和N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺为原料，按照实施例20的步骤1和2制得N-(1-(4'-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺(总产率22％)。
MS(ESI)m/z＝490(M+1)+。
实施例35 N-(1-(2-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)噻唑-5-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
1、2-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0001510655920000411
将2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(2.00g,8.47mmol)和N-(四氢-2H-吡喃)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-硼酸酯)噻吩-2-甲酰胺(3.14g,9.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)和水(500μL)中，然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(157mg,215μmol)和碳酸钾(4.45g,32.3mmol),氮气保护下110℃反应3小时后减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得2-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)噻唑-5-甲酸乙酯(1.20g,2.62mmol,产率31％)。
MS(ESI)m/z＝367(M+1)+
2、2-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)噻唑-5-甲酸的制备
Figure BDA0001510655920000412
将2-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)噻唑-5-甲酸乙酯(2.00g,8.47mmol)溶于四氢呋喃(4.00mL)和乙醇(1.00mL)中，滴加5.00mL氢氧化锂(203mg,8.47mmol)的水溶液，室温反应两小时。稀盐酸调节pH＝3～4，然后用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯洗两次，合并有机相，减压蒸除溶剂得2-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)噻唑-5-甲酸(1.80g,6.92mmol,产率78％)。
MS(ESI)m/z＝339(M+1)+。
3、N-(1-(2-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)噻唑-5-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000413
以2-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)噻唑-5-甲酸、吲唑5-甲酸为原料，按照实施例1的步骤3、4、5、6制得N-(1-(2-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)噻唑-5-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(产率2.2％)。
MS(ESI)m/z＝496(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝8.38(s,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J＝4Hz,2H),7.91-7.93(m,1H),7.77(s,1H),7.63(d,J＝8Hz,1H),5.40(t,J＝7.2Hz 1H),3.98-4.09(m,3H),3.50-3.57(m,2H),2.13-2.17(m,2H),1.91(d,J＝12.4Hz,2H),1.68-1.74(m,2H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例36 N-(1-(2-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)噻唑-5-基)丙基)-异喹啉-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000421
以异喹啉-6-甲酸为原料，按照实施例35的类似步骤制得N-(1-(2-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)噻唑-5-基)丙基)-异喹啉-5-甲酰胺(总产率为3.3％)。
MS(ESI)m/z＝507(M+1)+。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝9.81(s,1H),9.07(s,1H),8.86(J＝7.2Hz,d,2H),8.79(s,1H),8.69(d,J＝7.2Hz,1H),8.54-8.59(m,2H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(s,2H),5.28(t,J＝7.8Hz,1H),3.98-4.09(m,3H),3.52-3.53(m,2H),2.14-2.23(m,2H),1.91-1.94(m,2H),1.69-1.74(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例37 N-(1-(2-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)噁唑-5-基)丙基)-异喹啉-5-甲酰胺的制备
1、N-甲氧基-N-甲基-噁唑-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000422
将2-噁唑羧酸(2.00g,17.7mmol)溶于二氯甲烷(20.0mL)中，在冰浴下依次加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(7.39g,19.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(9.15g,70.8mmol)和盐酸二甲羟胺(1.08g,17.7mmol)，室温反应1小时后蒸除溶剂得粗品，经柱层析纯化得N-甲氧基-N-甲基-噁唑-2-甲酰胺(2.76g,24.9mmol,产率95％).
MS(ESI)m/z＝157(M+1)+。
2、1-(2-噁唑基)丙烷-1-酮的制备
Figure BDA0001510655920000423
将N-甲氧基-N-甲基-噁唑-2-甲酰胺(2.00g,12.2mmol)溶于四氢呋喃(10.0mL)中，在冰浴下加入乙基氯化镁四氢呋喃溶液(24.5mmol,16.3mL)，氮气保护下室温下反应20分钟，反应液用稀盐酸在冰浴下萃灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相蒸除溶剂得粗品，经柱层析纯化得1-(2-噁唑基)丙烷-1-酮(800mg,3.50mmol,产率39％)。
MS(ESI)m/z＝126(M+1)+。
3、5-(四氢吡喃-4-甲酰基)-3-噻吩基]噁唑-丙烷-1-酮的制备
Figure BDA0001510655920000431
将N-(2H-4-四氢吡喃)-4-溴噻吩-2-甲酰胺(1.67g,5.75mmol)和1-(2-噁唑基)丙烷-1-酮(800mg,6.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中，加入醋酸钯(71.6mg,320μmol)，碳酸钾(2.65g,19.2mmol)和碘化亚铜(1.22g,6.39mmol)，氮气保护下100℃反应1小时后减压蒸除溶剂得粗品，经柱层析及制备高效液相纯化得5-(四氢吡喃-4-甲酰基)-3-噻吩基]噁唑-丙烷-1-酮(200mg,480μmol,产率7.8％).
MS(ESI)m/z＝335(M+1)+。
4、N-(1-(2-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)噁唑-5-基)丙基)-异喹啉-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000432
以5-(四氢吡喃-4-甲酰基)-3-噻吩基]噁唑-丙烷-1-酮、异喹啉-6-甲酸为原料，按照实施例1的步骤5和6制得N-(1-(2-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)胺甲酰基)恶吩-3-基)噁唑-5-基)丙基)-异喹啉-5-甲酰胺(产率为3.3％)。
MS(ESI)m/z＝491(M+1)+。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝9.72(s,1H),8.66(t,J＝8.4Hz,2H),8.51(d,J＝7.2Hz,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(d,J＝1.2Hz,1H),8.24-8.25(m,1H),8.17-8.24(m,1H),7.22-7.23(m,1H),5.38(t,J＝7.2Hz,1H),4.06-4.11(m,1H),2.98-4.01(m,2H),3.53(t,J＝7.2Hz,2H),2.08-2.24(m,2H),1.88-1.92(m,2H),1.68-1.72(m,2H),1.37-1.41(m,2H),1.14(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例38 N-(1-(5-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)吲唑-5-甲酰胺的制备1、N-1-(5-溴-3-吡啶基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000433
以3-溴吡啶-5-甲酸为原料，按照实施例1中的步骤3、4、5、6制得N-1-(5-溴-3-吡啶基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总收率为12％)。
MS(ESI)m/z＝358(M+1)+＝359/361。
2、N-1-(5-溴-3-吡啶基)丙基)-4H-吡喃-2-吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000441
将N-1-(5-溴-3-吡啶基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(350mg,970μmol)溶于二氯甲烷(5.00mL)中，冰浴下依次加入对甲苯磺酸(83.9mg,790μmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(164mg,1.95mmol)，室温反应1小时后减压蒸除溶剂得粗品，经柱层析纯化得N-1-(5-溴-3-吡啶基)丙基)-4H-吡喃-2-吲唑-5-甲酰胺的制备(300mg,673μmol，产率86％)。
MS(ESI)m/z＝443/445(M+1)+。
3、N-(1-(5-(5-噻吩甲酸甲脂基)-3-吡啶基)丙基)-4H-吡喃2-吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000442
将N-1-(5-溴-3-吡啶基)丙基)-4H-吡喃-2-吲唑-5-甲酰胺(3.00g,6.73mmol)溶于二氧六环(20.0mL)中，然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(91.6mg,130μmol)，碳酸钾(2.80g,20.2mmol)和(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)噻吩-2-甲酸甲脂(5.40g,26.9mmol)，氮气保护下100℃反应1小时后减压蒸除溶剂得粗品，经柱层析及制备高效液相纯化得N-(1-(5-(5-噻吩甲酸甲脂基)-3-吡啶基)丙烷基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(3.20g,5.36mmol,产率79％).
MS(ESI)m/z＝519(M+1)+。
4、N-(1-(5-(5-噻吩甲酸基)-3-吡啶基)丙基)-4H-吡喃2-吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000443
将N-(1-(5-(5-噻吩甲酸甲脂基)-3-吡啶基)丙烷基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(2.40g,4.63mmol)溶于四氢呋喃(8.00mL)，甲醇(2.00mL)和水(2.00mL)中，然后加入氢氧化锂(665mg,27.8mmol)，25℃下反应1小时后调节pH至2～3，乙酸乙酯萃取后减压蒸除溶剂得到N-(1-(5-(5-噻吩甲酸)-3-吡啶基)丙烷基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(1.80g,3.30mmol,产率71％).
MS(ESI)m/z＝491(M+1)+。
5、N-(1-(5-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000451
将N-(1-(5-(5-噻吩甲酸)-3-吡啶基)丙烷基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(49.0mg,100μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(500μL)中，冰浴下依次加入N,N-二异丙基乙胺(26.0mg,200μmol)，1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(16.3mg,120μmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(23.0mg,120μmol)。室温反应30分钟后加入4-氨基-1-甲基吡唑(10.7mg,110μmol)。继续反应3小时后用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂，将残留物溶于1.00mL二氯甲烷和三氟乙酸(1：1)的混合溶剂中反应1小时。减压蒸除溶剂后经制备高效液相纯化得N-(1-(5-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)吲唑-5-甲酰胺(9.21mg,19μmol，产率19％)。
MS(ESI)m/z＝486(M+1)+
1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,2H),8.40(s,1H),8.25-8.24(m,1H),8.20(s,1H),8.12-8.12(m,1H),8.01(s,1H),7.93-7.90(m,1H),7.65-7.62(m,2H),5.16-5.12(m,1H),3.91(m,3H),2.14-2.01(m,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例39 N-(1-(5-(5-((2-哌啶酮-4-基)胺甲酰)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000452
以4-氨基-2-哌啶酮为原料，按照实施例38的类似步骤制得N-(1-(5-(5-((2-哌啶酮-4-基)胺甲酰)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率1.8％)。
MS(ESI)m/z＝503(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO-D2O):δ＝8.94-8.93(m,1H),8.71(s,1H),8.52(s,1H),8.38(s,1H),8.31(s,1H),8.27(s,1H),8.22(s,1H),7.86-7.83(m,1H),7.60-7.59(m,1H),5.11-5.07(m,1H),4.19-4.14(m,1H),3.24-3.14(m,2H),2.28-2.22(m,1H),2.02-1.89(m,3.6H),1.76-1.70(m,1.4H),0.96(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例40 N-(1-(5-(5-((4,4-二氟环己基)胺甲酰)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000461
以4,4-二氟环己胺为原料，按照实施例38的类似步骤制得N-(1-(5-(5-((4,4-二氟环己基)胺甲酰)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率0.92％)。
MS(ESI)m/z＝524(M+1)+。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝8.94-8.93(m,1H),8.72-8.71(m,1H),8.54(s,1H),8.41(s,1H),8.22-8.20(m,3H),7.93-7.90(m,1H),7.64-7.62(m,1H),5.20-5.16(m,1H),4.06-4.00(m,1H),2.21-1.89(m,8H),1.79-1.69(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例41 N-(1-(5-(5-((环己基)胺甲酰)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000462
以环己胺为原料，按照实施例38的类似步骤制得N-(1-(5-(5-((环己基)胺甲酰)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率2.5％)。
MS(ESI)m/z＝488(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ＝13.31(s,1H),8.93-8.91(m,1H),8.82-8.81(m,1H),8.58-8.57(m,1H),8.40(s,1H),8.36-8.34(m,1H),8.31(s,1H),8.22(s,1H),8.18-8.15(m,2H),7.88-7.85(m,1H),7.58-7.56(m,1H),5.06-5.00(m,1H),3.73(s,1H),2.03-1.96(m,1H),1.88-1.85(m,2H),1.75-7.73(m,2H),1.67-1.60(m,2H),1.36-1.25(m,4H),1.19-1.11(m,1H),0.95(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例42 N-(1-(5-(5-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲酰)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000463
以1-甲基-4-氨基哌啶为原料，按照实施例38的类似步骤制得N-(1-(5-(5-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲酰)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率3.1％)。
MS(ESI)m/z＝503(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO-D2O):δ＝9.00-8.95(m,1H),8.77-8.73(m,1H),8.54-8.50(m,1H),8.42-8.40(m,1H),8.35-8.34(m,2H),8.23(s,1H),7.88-7.85(m,1H),7.62-7.59(m,1H),5.12-5.08(m,1H),4.02-3.97(m,3H),3.48-3.44(m,1.5H),3.35-3.32(m,0.5H),3.12-3.05(m,2H),2.81-2.75(m,3H),2.07-1.93(m,4H),1.86-1.77(m,2H),1.27-1.24(m,2H),0.97(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例43 N-(1-(5-(5-(环丁基胺甲酰)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000471
以环丁胺为原料，按照实施例38的类似步骤制得N-(1-(5-(5-(环丁基胺甲酰)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率1.4％)。
MS(ESI)m/z＝460(M+1)+。
实施例44 N-(1-(5-(5-((3,3-二氟环丁基)胺甲酰)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000472
以3,3-二氟环丁胺为原料，按照实施例38的类似步骤制得N-(1-(5-(5-((3,3-二氟环丁基)胺甲酰)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率1.8％)。
MS(ESI)m/z＝496(M+1)+。
实施例45 N-(1-(5-(5-((1-乙酰基哌啶-4-基)胺甲酰)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000473
以1-乙酰基-4-氨基哌啶为原料，按照实施例38的类似步骤制得N-(1-(5-(5-((1-乙酰基哌啶-4-基)胺甲酰)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率0.72％)。
MS(ESI)m/z＝531(M+1)+。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝8.79-8.78(m,1H),8.59-8.58(m,1H),8.39(s,1H),8.20-8.18(m,3H),8.08-8.07(m,1H),7.92-7.90(m,1H),7.63-7.61(m,1H),5.13-5.11(m,1H),4.58-4.55(m,1H),4.18-4.10(m,1H),4.02-3.98(m,1H),3.27-3.24(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.15(s,3H),2.11-1.96(m,4H),1.964-1.46(m,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例46 N-(1-(5-(5-((1-甲氧甲酰基哌啶-4-基)胺甲酰)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000481
以1-甲氧甲酰基-4-氨基哌啶为原料，按照实施例38的类似步骤制得N-(1-(5-(5-((1-甲氧甲酰基哌啶-4-基)胺甲酰)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率3.2％)。
MS(ESI)m/z＝547(M+1)+。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝8.79-8.78(m,1H),8.59-8.58(m,1H),8.39(s,1H),8.20-8.18(m,3H),8.08-8.07(m,1H),7.92-7.90(m,1H),7.63-7.61(m,1H),5.15-5.11(m,1H),4.62(s,1H),4.19-4.03(m,3H),3.72(s,3H),2.99(s,2H),2.17-1.97(m,4H),1.60-1.50(m,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例47 N-(1-(5-(5-(哌啶-4-基胺甲酰)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000482
以1-叔丁氧甲酰基-4-氨基哌啶为原料，按照实施例38的类似步骤制得N-(1-(5-(5-(哌啶-4-基胺甲酰)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率2.5％)。
MS(ESI)m/z＝489(M+1)+。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝8.79-8.78(m,1H),8.59-8.58(m,1H),8.39(s,1H),8.20-8.18(m,3H),8.08-8.07(m,1H),7.92-7.90(m,1H),7.63-7.61(m,1H),5.13-5.11(m,1H),4.58-4.55(m,1H),4.18-4.10(m,1H),4.02-3.98(m,1H),3.27-3.24(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.15(s,3H),2.11-1.96(m,4H),1.964-1.46(m,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例48 5-氟-4-(3-(1-(异喹啉-6-甲酰)四氢吡咯-2-基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
1、叔丁基2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)四氢吡咯-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000483
以叔丁基2-(3-溴苯基)四氢吡咯-1-甲酰胺为原料，按照实施例1中的步骤6的方法制得叔丁基2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)四氢吡咯-1-甲酰胺(产率57％)。
MS(ESI)m/z＝374(M+1)+。
2、2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)四氢吡咯的制备
Figure BDA0001510655920000491
将叔丁基2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)四氢吡咯-1-甲酰胺(1.40g,3.75mmol)溶于2M的盐酸二氧六环溶液，室温搅拌1小时，然后减压蒸馏除去溶剂，得到化合物2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)四氢吡咯盐酸盐(1.1g,产率为96％)
MS(ESI)m/z＝274(M+1)+。
3、异喹啉-6-基(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)四氢吡咯-1-基)甲酮的制备
Figure BDA0001510655920000492
以6-溴异喹啉甲酸和2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)四氢吡咯盐酸盐为原料，按照实施例1中的步骤6的方法制得异喹啉-6-基(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)四氢吡咯-1-基)甲酮(产率84％)。
MS(ESI)m/z＝429(M+1)+。
4、5-氟-4-(3-(1-(异喹啉-6-甲酰)四氢吡咯-2-基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000493
以4-溴-5-氟噻酚-2-甲酸、N-甲基-4-氨基吡唑和异喹啉-6-基(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)四氢吡咯-1-基)甲酮为原料，按照实施例20的步骤1和2制得5-氟-4-(3-(1-(异喹啉-6-甲酰)四氢吡咯-2-基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺(总产率8.3％)。
MS(ESI)m/z＝526(M+1)+
实施例49 N-(1-(3-(4-甲基-5-((4-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
1、(R)-N-(3-溴苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000501
将3-溴苯甲醛(11.0g,59.5mmol)加入(R)-叔丁基亚磺酰胺(9.01g,74.3mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，在室温下加入钛酸四乙酯(30.6g，134mmol)。回流搅拌2小时。反应完成后降至室温，并加入水淬灭。然后过滤除去固体，并用乙酸乙酯冲洗固体。再用乙酸乙酯和水萃取。水相再用乙酸乙酯洗两遍，合并有机相，并减压蒸馏除去溶剂。再通过柱层析纯化残留物得到白色固体(R)-N-(3-溴苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15.00g,52.05mmol,产率87％)
MS(ESI)m/z＝288，290(M+1)+。
2、(R)-N-((R)-1-(3-溴苯基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000502
将二乙基锌的四氢呋喃溶液(70.8mmol,70.0mL)慢慢加入甲基溴化镁(62.5mmol,62.0mL)的四氢呋喃溶液中，再将该混合溶液缓慢滴入-78℃的(R)-N-(3-溴苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12.0g,41.6mmol)四氢呋喃(120mL)溶液，并在该温度下搅拌2小时。待反应完成后在冰浴下加入饱和氯化铵溶液淬灭，再用乙酸乙酯和水萃取，并将水相用乙酸乙酯洗两次，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂。再将残余物柱层析得到白色固体。最后用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到单一异构体(R)-N-((R)-1-(3-溴苯基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.00g,15.7mmol,产率37.7％)。
MS(ESI)m/z＝318,320(M+1)+。
3、(R)-2-甲基-N-((R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)苯基)丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000503
以(R)-N-((R)-1-(3-溴苯基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺为原料，按照实施例1中的步骤6的方法制得(R)-2-甲基-N-((R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)苯基)丙烷-2-亚磺酰胺(产率58％)。
MS(ESI)m/z＝366(M+1)+。
4、(R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)苯基)丙烷-2-胺的制备
Figure BDA0001510655920000511
以(R)-2-甲基-N-((R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)苯基)丙烷-2-亚磺酰胺为原料，按照实施例48中的步骤2的方法制得(R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)苯基)丙烷-2-胺(产率98％)。
MS(ESI)m/z＝262(M+1)+。
5、(R)-N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000512
以6-溴异喹啉甲酸和(R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)苯基)丙烷-2-胺为原料，按照实施例1中的步骤6的方法制得(R)-N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺(产率59％)。
MS(ESI)m/z＝417(M+1)+。
6、(R)-N-(1-(3-(4-甲基-5-((4-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000513
以4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸、N-甲基-4-氨基吡唑和(R)-N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺为原料，按照实施例20的步骤1和2制得(R)-N-(1-(3-(4-甲基-5-((4-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺(总产率25％)。
MS(ESI)m/z＝510(M+1)+。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝9.91(s,1H),8.73(s,1H),8.68(s,1H),8.63(m,2H),8.61(m,2H),8.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(m,4H),7.32(m,1H),5.12(t,J＝7.2Hz,1H),4.01(m,1H),3.98(m,2H),3.54(m,2H),2.39(s,3H),2.05(m,2H),1.94(m,2H),1.70(m,2H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例50 (R)-N-(2-甲基-1-(3-(4-甲基-5-((4-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000521
按照实施例49的方法，将步骤2中的二乙基锌和甲基溴化镁换成二甲基锌和异丙基溴化镁，得到(R)-N-(2-甲基-1-(3-(4-甲基-5-((4-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺(总产率10％)。
MS(ESI)m/z＝538(M+1)+
实施例51 (R)-N-(1-(5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)吡啶-3-基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000522
按照实施例49的方法，将步骤1中的3-溴苯甲醛换成3-溴-5-醛基吡啶，将步骤6中的4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸换成2-溴-噻吩-4-甲酸，得到(R)-N-(1-(5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)吡啶-3-基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺(总产率12％)。
MS(ESI)m/z＝497(M+1)+
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝9.34(s,1H),8.81-8.80(m,1H),8.63-8.62(m,1H),8.56-8.54(m,1H),8.46(s,1H),8.31(s,1H),8.25-8.23(m,2H),8.20-8.18(m,1H),8.11-8.08(m,1H),8.02-8.01(m,2H),7.98-7.97(m,1H),7.64(s,1H),5.19-5.15(m,1H),3.91(s,3H),2.17-2.02(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例52 (R)-N-(1-(3-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001510655920000523
按照实施例49的方法，将步骤6中的4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸换成2-溴-噻吩-5-甲酸，得到(R)-N-(1-(3-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)苯基)丙基)异喹啉-6-甲酰胺(总产率11％)。
MS(ESI)m/z＝496(M+1)+
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例：
试验例 本发明化合物的生物活性
对本发明的化合物进行了ROCK2抑制活性的检测。
(1)方法
ROCK2抑制活性的检测
ROCK2能够磷酸化S6K(KRRRLASLR)多肽底物，将ATP转化成ADP。在激酶反应后，加入ADP-GloTM试剂，使激酶反应终止，并消耗完剩余的ATP。加入激酶检测试剂，它在使ADP转化成ATP的同时，ATP再被Ultra-GloTM萤光素酶转化成光发光信号，发光信号与激酶活性正相关。
按以下步骤进行ROCK2抑制活性的检测：
1.Assay Buffer:40mM Tris pH 7.5，20mM MgCl2，0.1％BSA(w/v)，50μM DTT；
2.加12μL2.5x0.1μg/ml ROCK2工作液进入96孔PCR板；
3.加6μL6x化合物工作液进入96孔PCR板混匀，25℃预孵育10min；
4.加入12μL 2.5x 37.5μg/mlS6K底物和12.5μMATP混合工作液，30℃孵育60min；
5.取25μL反应混合物到一个新96孔PCR板，并加入25μL ADP-GloTM试剂混匀，25℃孵育40min终止反应；
6.取40μL终止反应混合物到一个新96孔PCR板，并加入40μL激酶检测试剂混匀，25℃孵育40min；
7.读取luminescence(冷光)信号值，计算抑制率。
(2)结果
试验结果见表1，其中测定各化合物的IC50按照说明分类，表1中：
“+”表示IC50测定值大于500nM；
“++”表示IC50测定值小于500nM大于50nM；
“+++”表示IC50测定值小于50nM
表1、化合物对ROCK2的抑制活性
实施例 ROCK2 实施例 ROCK2
1 ++ 2 ++
3 +++ 4 +++
5 ++ 6 +
7 + 8 +++
9 +++ 10 ++
11 ++ 12 ++
13 +++ 14 ++
15 ++ 16 +++
17 +++ 18 +++
19 ++ 20 ++
21 ++ 22 ++
23 +++ 24 +++
25 +++ 26 +++
27 +++ 28 +++
29 ++ 30 +++
31 +++ 32 +++
33 +++ 34 +
35 +++ 36 +
37 + 38 +++
39 +++ 40 +++
41 +++ 42 +++
43 +++ 44 +++
45 +++ 46 +++
47 +++ 48 +++
49 +++ 50 +++
51 +++ 52 +++
ND:数据正在检测分析中。
试验表明，本发明实施例的化合物具有良好的ROCK抑制活性，可以有效用于与ROCK活性异常疾病的治疗。
综上所述，本发明公开的式I所示的新化合物，表现出了良好的ROCK抑制活性，为临床治疗与ROCK活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Claims (30)

1.式Ⅰ所示的化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002439315730000011
其中，
A选自
Figure FDA0002439315730000012
Figure FDA0002439315730000013
B选自
Figure FDA0002439315730000014
Figure FDA0002439315730000015
Figure FDA0002439315730000021
R1选自氢、甲基、乙基；
R2选自氢，且R3选自甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；或者，R2选自甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，且R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；或者，R1与R2或R3相连构成含有1个N的C3～C6环杂烷基；
n为1；
R4选自
Figure FDA0002439315730000022
其中R41、R42分别独立地选自氢、
Figure FDA0002439315730000023
Figure FDA0002439315730000024
Figure FDA0002439315730000031
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I化合物如式IIIa所示：
Figure FDA0002439315730000032
其中，
A11选自
Figure FDA0002439315730000033
X12、X13、X14、X15、X17、X18分别选自独立地选自N、CRa4；
X16选自S。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自下述化合物：
Figure FDA0002439315730000034
Figure FDA0002439315730000041
Figure FDA0002439315730000051
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I化合物如式IIIb所示：
Figure FDA0002439315730000061
其中，
A12选自
Figure FDA0002439315730000062
X12、X13、X14、X15、X17、X18分别独立地选自N、CH；
X16选自S；
Ra3选自氢、
Figure FDA0002439315730000063
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自下述化合物：
Figure FDA0002439315730000064
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I化合物如式IIIc所示：
Figure FDA0002439315730000065
其中，
Y4选自N；
Y5选自NH、S；
X12、X13、X14、X15、X17、X18分别独立地选自N、CH；
X16选自S；
Ra3选自氢、
Figure FDA0002439315730000066
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自下述化合物：
Figure FDA0002439315730000071
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I化合物如式IIb所示：
Figure FDA0002439315730000072
其中，
A2选自
Figure FDA0002439315730000073
X22、X23、X24、X25、X26、X27、X28、X29分别独立地选自N、CRb4；
Rb3选自氢、
Figure FDA0002439315730000074
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自下述化合物：
Figure FDA0002439315730000075
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I化合物如式IIc所示：
Figure FDA0002439315730000081
其中，
A3选自
Figure FDA0002439315730000082
X33、X34、X36、X37分别选自N、CH；
X32、X35分别选自S、O；
Rc3选自氢、
Figure FDA0002439315730000083
11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自如下化合物：
Figure FDA0002439315730000084
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I化合物如式IId所示：
Figure FDA0002439315730000085
Figure FDA0002439315730000091
其中，
X41为N；X42、X43、X44、X45分别独立地选自N、CH；
X46选自S；
Rd3选自氢、
Figure FDA0002439315730000092
13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自如下化合物：
Figure FDA0002439315730000093
14.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I化合物如式IIe所示：
Figure FDA0002439315730000094
其中，
X51为N；X52、X53、X54、X55、X56、X57分别选自N、CH；
Re3选自NHRe4；其中Re4选自氢、
Figure FDA0002439315730000095
15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自如下化合物：
Figure FDA0002439315730000096
16.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I化合物如式IIf所示：
Figure FDA0002439315730000097
其中，
A6选自
Figure FDA0002439315730000101
X63、X64、X65、X66、X67、X68分别选自N、CRa4；
X62选自S；
Rf3选自氢、
Figure FDA0002439315730000102
17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自如下化合物：
Figure FDA0002439315730000103
18.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I化合物如式IIg所示：
Figure FDA0002439315730000104
其中，
A7选自
Figure FDA0002439315730000105
X72、X73、X74、X75、X77、X78分别选自N、CRg4；
X76选自S；
Rg3选自氢、
Figure FDA0002439315730000106
19.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自如下化合物：
Figure FDA0002439315730000107
20.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I化合物如式IIh所示：
Figure FDA0002439315730000111
其中，
A8选自
Figure FDA0002439315730000112
X82、X83、X84、X85、X87、X88分别选自N、CRh4；
X86选自S；
Rh3选自氢、
Figure FDA0002439315730000113
21.根据权利要求20所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自如下化合物：
Figure FDA0002439315730000114
22.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I化合物如式IIi所示：
Figure FDA0002439315730000115
其中，
A9选自
Figure FDA0002439315730000116
X82、X83、X84、X85、X87、X88分别选自N、CRi4；
X86选自S；
Ri3选自氢、
Figure FDA0002439315730000117
23.根据权利要求22所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自如下化合物：
Figure FDA0002439315730000121
24.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自如下化合物：
Figure FDA0002439315730000122
25.权利要求1-24任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备ROCK抑制剂类药物中的用途。
26.根据权利要求25所述的用途，其特征在于：所述ROCK抑制剂类药物为ROCK1和/或ROCK2抑制剂类药物。
27.权利要求1-24任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗与ROCK活性异常相关的疾病的药物中的用途。
28.根据权利要求27所述的用途，其特征在于：所述与ROCK活性异常相关的疾病是与细胞有丝分裂、细胞骨架调整、平滑肌细胞收缩、神经再生、肿瘤细胞浸润、细胞凋亡相关的疾病中的任一种或几种。
29.权利要求1-24任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗心血管疾病、高眼压症、肺动脉高压、青光眼或癌症药物中的用途。
30.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-24任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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