CN107530348B - 一种含有jak激酶抑制剂或其可药用盐的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有JAK激酶抑制剂或其可药用盐的药物组合物。具体而言,本发明提供了一种药物组合物,含有(3aR,5s,6aS)‑N‑(3‑甲氧基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑基)‑5‑(甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酰胺或其可药用盐和纤维素醚。本发明的药物组合物具有溶出迅速、稳定性良好的特点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种含有JAK激酶抑制剂或其可药用盐的药物组合物。
背景技术
关节炎是全世界最常见的慢性疾病,全世界约有3.55亿关节炎患者,其中在中国就占了一亿以上。当前医药市场用于治疗风湿性关节炎的畅销药物多为注射型药物,而常用的口服药物甲氨蝶呤,虽然药效显著,但是具有较大的毒性。由辉瑞公司开发的tofacitinib(tasocitinib,CP-690550)为两面神激酶(JAK)抑制剂。临床试验结果表明,辉瑞tofacitinib药物药效明显优于甲氨蝶呤,可以有效改善风湿性关节炎患者的各种综合症。基于tofacitinib的结构,已开发出一系列具有体内、外活性,高吸收的JAK激酶抑制剂化合物,WO2013091539公开了一系列新的JAK激酶抑制剂,其中包括下式A所示的化合物,其化学名为(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺。WO2014194741进一步公开了该化合物的硫酸氢盐。WO2016054959以及WO2016070697分别公开了该化合物硫酸氢盐的I晶型和II晶型。
但这些文献均没有公开如何将化合物A或其可药用盐制备成一种稳定的药物组合物。研究发现,由于化合物A本身特有的性质,常规的组合物难以稳定存放,在加速条件下放置,有关物质显著增加。因此,提供一种含有化合物A的稳定药物组合物十分必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种溶出迅速药物组合物,并且该药物组合物稳定性良好。
本发明提供的药物组合物包括(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其盐,以及纤维素醚。本发明中所述纤维素醚可以选自烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。所述烷基纤维素可以选自甲基纤维素、乙基纤维素等;羟烷基纤维素可以选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等;羟烷基烷基纤维素可以选自羟乙基甲基纤维素、羟丙甲基纤维素。在优选的实施方案中,所述纤维素醚为羟丙甲基纤维素,特别优选羟丙甲纤维素E5。
由于上述纤维素醚的加入,保证了活性成分的稳定性。本发明惊奇地发现,当采用本领域常规的粘合剂,如聚乙烯吡咯烷酮、淀粉等物质时,本发明中活性成分出现了快速的降解,而加入纤维素醚的组合物则保持稳定。本发明的组合物置于温度40℃、相对湿度75%的环境下,在开放条件中放置7天,然后采用HPLC法测定降解物的生成,所述降解产物的增长不超过0.5%,优选0.4%,更优选0.3%,进一步优选0.2%,最优选不超过0.1%。
本发明的纤维素醚只需少量即可达到上述稳定效果。在优选的实施方案中,本发明的纤维素醚含量基于组合物总重量计为0.5~15%,优选1~10%,更优选1.5~5%,最优选2~3%。
本发明的活性成分在组合物中的含量可以为0.1%~30%,优选0.5%~20%。在一个具体的单位剂量组合物,所述活性成分的含量为0.35mg~70mg,优选0.5-60mg。
本发明的活性成分当以可药用盐形式存在时,可以是(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺与各种有机酸或无机酸所形成的酸加成盐,优选硫酸氢盐。
本发明提供的药物组合物还可以含有填充剂、崩解剂及润滑剂中的一种或多种。
本发明的组合物中的填充剂可以包括但不限于乳糖、微晶纤维素、甘露醇及预胶化淀粉中的一种或多种。基于组合物的总重量,所述填充剂的含量可为20%~95%,优选40%~95%,更优选50%~90%。
崩解剂可以包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种。基于组合物的总重量,所述崩解剂含量可为1%~20%。
润滑剂可以包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、胶体二氧化硅中的一种或多种。基于组合物的总重量,润滑剂的含量可为0.5%~5%。
在本发明特别优选的实施方案中,本发明的药物组合物含如下以重量计的成分:
1)0.1%~30%的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐;
2)1~10%的羟丙甲基纤维素;
3)40%~95%的填充剂,所述填充剂包含乳糖和微晶纤维素;
4)1%~20%的崩解剂,选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中一种或两种;
5)任选地0.5%~5%的硬脂酸镁。
将本发明的药物组合物进行溶出测试,根据中国药典2010版二部附录溶出度测定第二法(桨法),使用0.1mol/L盐酸溶液作为溶出介质,对于本发明药物组合物的单位剂量,所述溶出介质优选为1000ml,并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出,实验测得(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐在60分钟内的溶出度大于92%,优选大于93%,更优选大于94%,最优选大于95%;更优选所述组合物中活性成分在45分钟内溶出度大于95%。
本发明的药物组合物可以采用本领域常见的方法制备,包括将(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐、至少一种纤维素醚以及至少一种药学上可接受的赋形剂混合,制粒。制粒方法例如高剪切湿法制粒或一步制粒方法制备药物组合物颗粒。其后可制成片剂或胶囊剂等口服固体制剂。
本发明的药物组合物提高了活性成分的稳定性,并具有很好的溶出效果。且制备方法简单适于工业化生产。
附图说明
图1显示实施例1至6的片剂在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。
图2显示实施例7至9的片剂在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。
图3显示实施例10至12的片剂在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。这些实施例和实验例仅用于说明性目的,而并不用于限制本发明的范围。
下述实施例中以化合物A代替(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐。
实施例1至6
将化合物A、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠按表1中的比例混合均匀,以4%的羟丙甲纤维素E5水溶液为润湿剂进行湿法制粒,压片,制备片剂。
表1
成分 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
化合物A | 0.5 | 15 | 35 | 65 | 50 | 50 |
甘露醇 | - | - | - | - | 274.3 | 274.1 |
乳糖 | 56.20 | 101.1 | 85.3 | 256.8 | - | - |
预胶化淀粉 | - | - | - | - | - | 77.55 |
微晶纤维素 | 27.0 | 50.6 | 42.6 | 129.0 | 137.2 | 137.0 |
CCNa | 3.6 | 7.2 | 10.8 | 30.0 | 20.0 | 20.0 |
HPMC E5 | 1.8 | 4.3 | 4.5 | 14.2 | 13.5 | 13.9 |
纯化水 | 43.2 | 103.2 | 108.0 | 340.8 | 324.0 | 333.6 |
硬脂酸镁 | 0.9 | 1.8 | 1.8 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
总计 | 90 | 180 | 180 | 500 | 500 | 500 |
单位:mg
实施例7至9
将化合物A、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮按表2中的比例混合均匀,以4%的羟丙甲纤维素E15水溶液为润湿剂进行湿法制粒,压片,制备片剂。
表2
成分 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 |
化合物A | 12 | 20 | 20 |
乳糖 | 104.2 | 95.4 | 85.3 |
微晶纤维素 | 50.6 | 47.7 | 42.6 |
CMS-Na | 7.2 | 10.8 | - |
PVPP | - | - | 14.4 |
HPMC E15 | 4.2 | 4.3 | 4.5 |
纯化水 | 100.8 | 103.2 | 108.0 |
硬脂酸镁 | 1.8 | 1.8 | 1.8 |
总计 | 180 | 180 | 180 |
单位:mg
实施例10~12
以表3的处方比例,将化合物A、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀,分别以10%的聚乙烯吡咯烷酮、10%的淀粉和4%羟丙基甲基纤维素的水溶液为润湿剂,进行湿法制粒,压片,制备实施例10~12的片剂。
表3
成分 | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 |
化合物A | 20 | 20 | 20 |
乳糖 | 91.86 | 92.19 | 95.9 |
微晶纤维素 | 46.0 | 46.0 | 48.0 |
交联羧甲基纤维素钠 | 7.2 | 7.2 | 7.2 |
PVP K30 | 9.54 | - | - |
淀粉 | - | 9.21 | - |
HPMC E5 | - | - | 4.6 |
纯化水 | 85.86 | 82.89 | 110.4 |
硬脂酸镁 | 1.8 | 1.8 | 1.8 |
总计 | 180 | 180 | 180 |
单位:mg
实施例13:化合物A的制备
取(1.0g,2.4mmol)(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺加入到50ml锥形瓶中,加入12ml二氯甲烷,3ml无水甲醇,室温下搅拌,然后滴加(0.25g,2.5mmol)浓硫酸,悬浊液溶清后,过滤除去不溶物,搅拌6h,无固体析出,加10ml异丙醇冲析,有大量白色固体析出,继续搅拌18h,抽滤,干燥得白色固体1.138g,收率为92.1%。
实验例1:溶出实验
根据中国药典2010版二部附录溶出度测定第二法(桨法),对实施例1~12的片剂进行溶出度测定。使用1000ml的0.1mol/L盐酸溶液作为溶出介质,并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。溶出曲线图见图1、图2和图3。溶出度结果见表4、表5和表6。
表4实施例1-6中不同处方的溶出度结果
实施例1-6,片剂溶出迅速且完全;实施例4-5中,即使原料药含量较大,也能保证制备的片剂溶出迅速且完全。
表5实施例7-9中不同处方的溶出度结果
表6实施例10-12中不同处方的溶出度结果
实施例7~12的结果表明,制备的片剂能保证溶出迅速且完全。
实验例2:稳定性研究
将实施例9、10、11和实施例12的片剂,置于温度40℃、相对湿度75%的环境下,在开放条件中放置7天,然后采用HPLC法测定降解物的生成。
降解物测定结果表明,采用羟丙基甲基纤维素为粘合剂的实施例9和实施例12的片剂,降解物没有增加,而采用聚乙烯吡咯烷酮和淀粉为粘合剂的实施例10和实施例11物明显增加。(见表7)
表7
Claims (14)
1.一种药物组合物,包含(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐作为活性成分以及至少一种纤维素醚,所述纤维素醚含量基于药物组合物总重量计为1~10%,所述纤维素醚选自羟丙基甲基纤维素。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述纤维素醚含量基于药物组合物总重量计选自1.5~5%。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其中所述纤维素醚含量基于药物组合物总重量计选自2~3%。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,其置于温度40℃、相对湿度75%的环境下,在开放条件中放置7天,然后采用HPLC法测定降解物的生成,所述降解物的增长不超过0.5%。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其所述降解物的增长不超过0.4%。
6.根据权利要求4所述的药物组合物,其所述降解物的增长不超过0.3%。
7.根据权利要求4所述的药物组合物,其所述降解物的增长不超过0.1%。
8.根据权利要求1所述的药物组合物,所述药物组合物包含填充剂,所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇及预胶化淀粉中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的药物组合物,所述药物组合物包含崩解剂,所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的药物组合物,所述药物组合物包含润滑剂,所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、胶体二氧化硅中的一种或多种。
11.一种药物组合物,含有如下以重量计的成分:
1)0.1%~30%的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐;
2)1~10%的羟丙甲基纤维素;
3)40%~95%的填充剂,所述填充剂包含乳糖和微晶纤维素;
4)1%~20%的崩解剂,选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中一种或两种;
5)任选地0.5%~5%的硬脂酸镁。
12.权利要求1至11任一项所述的药物组合物在制备治疗与JAK激酶有关的疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途,所述疾病为风湿及类风湿性关节炎。
14.制备权利要求1至11任一项所述的药物组合物的方法,包括将活性成分与羟丙基甲基纤维素混合,制粒的步骤。
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