CN107510696A - 用于治疗非酒精性脂肪肝的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗非酒精性脂肪肝的药物组合物，其包括奥贝胆酸和盐酸二甲双胍的混合物、以及药学可接受的载体，所述混合物在药物组合物中的百分含量为40‑96％，其中所述混合物中奥贝胆酸与盐酸二甲双胍的质量比为1:8～170。两种活性物质具有显著的协同性，均可在小肠内充分释放，而且药物组合物中两种活性物质的溶出曲线与单一活性物质处方的溶出曲线保持一致。

Description

用于治疗非酒精性脂肪肝的药物组合物

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种用于治疗非酒精性脂肪肝的药物组合物，特别涉及包含奥贝胆酸和盐酸二甲双胍的药物组合物。

背景技术

近些年，非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)发病率越来越高。非酒精性脂肪性肝病是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)及其相关肝硬化(Cirrhosis of Liver)。在世界范围内，有10-24％的人口患有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，已成为一种流行疾病。最新流行病学研究显示，NAFLD可以影响任何年龄和任何种族的人群。在美国1/3的成年人和1/10的儿童患有NAFLD。NAFLD患者在相同年龄和性别的肝相关并发症中死亡率显著增高。当NAFLD发展为进展性纤维化和肝硬化时，就会发生肝相关残疾和死亡。NAFLD是进展性纤维化和肝硬化的开始阶段。目前其治疗以合理饮食和增加体力运动为主的生活方式干预较为有效，但依从性不够。甚至存在脂肪肝多重打击学说，认为首次打击主要是胰岛素抵抗，可以导致肝细胞脂肪变性，并进一步脂质过氧化提供反应基质；二次打击主要是各种原因一起的氧化应激或者脂质过氧损伤，引起脂肪肝炎；脂肪肝炎的存在或第三次打击是肝脏细胞外基质合成大于降解，形成进展性肝纤维化，因此肝脏疾病大多数起于NAFLD。目前还不清楚NAFLD肯定明确的病因，但是基本的病理生理学改变是代谢综合症相关的胰岛素抵抗(IR)和氧化应激有关，是遗传-环境-代谢应激相关性疾病。

目前已经证实NAFLD的有效治疗方法有：抗氧化药物还原型谷胱甘肽(阿托莫兰)、胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物二甲双胍(metformin)、保护肝细胞的药物熊去氧胆酸。

然而复杂的非酒精性脂肪肝NAFLD致病机理，导致目前还没有任何一种药物能够实现单独治疗，因此医药界对不同作用机理的NAFLD治疗药物采用联合治疗非酒精性脂肪肝。甚至多种报道指出两种及以上治疗非酒精性脂肪肝的药物之间存在协同作用，联合应用的疗效显著优于单独口服。如熊去氧胆酸或二甲双胍治疗的效果(中国血液流变学杂志，2012年22卷01期，第61-63、78页)。

二甲双胍(Metformin)中文别名甲福明、降糖片，是治疗糖尿病的双胍类降糖药，目前，二甲双胍已被认为是胰岛素增敏剂之一，它可通过降低食物吸收以及糖原异生、促进组织摄取葡萄糖等降低血糖，并能改善胰岛素抵抗。迄今为止，IR以及脂质过氧化等被认为是NAFLD的主要发病机制，针对于此的治疗策略已成为研究的热点。二甲双胍属双胍类胰岛素增敏剂类降糖药，其作用部位主要在线粒体刺激丙酮酸激酶、脂肪氧化、无氧呼吸(产生乳酸)，也抑制脂肪生成酶的表达，改善IR等。而这些作用在治疗NAFLD中可能发挥良好的作用。

奥贝胆酸(Obeticholic Acid)，又名6-乙基鹅去氧胆酸(OCA)或INT-747，化学名为6α-乙基-3α,7β-二羟基-5β-胆烷酸，具有式I所示的结构。

奥贝胆酸是一种激素核受体法尼醇X受体(Farnesoid X receptor,FR/FXR)的激动剂，FXR在胆汁酸和脂肪代谢中具有重要作用，法尼醇X受体是核受体超级家族成员之一。法尼醇X受体高度表达在肝脏，肠道、肾脏、肾上腺等中，是胆固醇内稳态、甘油三酯合成和脂肪生成的关鍵调节剂，在多种代谢中如脂质代谢和糖代谢中发挥着重要作用。体外研究发现，奥贝胆酸使人类胰岛细胞胰岛素分泌增加，同时增加脂肪细胞中脂肪的储存，并促进脂联素和瘦素的分泌。在动物模型中，还发现奥贝胆酸可使明确的纤维化/硬化病变发生逆转可用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。Intercept Pharmaceuticals公司已经开始将其分别用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病的临床II/III试验。

本发明人在研究联合使用两种及以上药物治疗非酒精性脂肪肝的研究中，惊讶地发现二甲双胍和奥贝胆酸之间存在显著优于单独活性成分的协同作用，这预示着两者可以联合用于非酒精性脂肪肝治疗。

但是目前两种以上药物的口服治疗经常会导致复杂和困难的治疗方案，如多次吞咽给患者自身的依从性带来麻烦。奥贝胆酸每日需服用至少一次、二甲双胍普通剂型或者缓释片需要服用1-3次。因此将两种药物合并形成复方制剂来给药会更有利于患者，提高其依从性。

但是，不同活性成分的药物代谢动力学是有差异的。要想实现联合给药的优势，前提条件是使得不同活性成分在各自的释放部位实现充分的释放，即不同活性成分的药物代谢动力学应当是相容的、不互相影响或抑制。尤其是当将两种以上有效治疗量的药物活性成分组合在单一剂型中时，还必须考虑更多交叉影响因素比如溶解性、PKa、释放速度等问题。奥贝胆酸为小剂量、难溶性药物，而盐酸二甲双胍为大剂量、水溶性药物。采用常规的处方工艺进行压片，如果盐酸二甲双胍释药速率合适，但会导致奥贝胆酸就会释放不出来；而如果奥贝胆酸释药速率合适，就会控制不住盐酸二甲双胍的释放，而导致盐酸二甲双胍的突释。因此需要设计一个能发挥二甲双胍和奥贝胆酸之间协同作用效果的配方和剂型，使得单个成分的原始溶出性质不存在干扰。

发明内容

因此，本发明的一个目的在于提供能发挥二甲双胍和奥贝胆酸之间协同作用的复方制剂，取得治疗非酒精性脂肪肝的效果。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种用于治疗非酒精性脂肪肝的药物组合物，其包括奥贝胆酸和盐酸二甲双胍的混合物、以及药学可接受的载体，所述混合物在药物组合物中的质量百分含量约为40-96％，其中所述混合物中奥贝胆酸与盐酸二甲双胍的质量比约为1:8～170。

上述的药物组合物，其中，所述药学可接受的载体选自下组：稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、表面活性剂、薄膜包衣剂、或者它们两种以上的混合物。

可选地，上述药物组合物还可包含其他药用赋形剂或者药用载体。比如pH调节剂、抗氧剂、助悬剂、矫味剂、渗透压调节剂等等。

在一种优选的实施方式中，所述稀释剂选自下组：甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素、预胶化淀粉、或者它们两种以上的混合物。所述稀释剂在药物组合物中的质量百分含量为0-50％。

在一种优选的实施方式中，所述粘合剂选自下组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚烯吡酮、或者它们两种以上的混合物，优选的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。所述粘合剂在药物组合物中的质量百分含量为0.3-2％。

在一种优选的实施方式中，所述润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇8000、氢化蓖麻油、或者它们两种以上的混合物。所述润滑剂在药物组合物中的质量百分含量为0.1-2％。

在一种优选的实施方式中，所述助流剂选自下组：胶体二氧化硅、磷酸钙、硅酸镁、滑石粉、或者它们两种以上的混合物。所述助流剂在药物组合物中的质量百分含量为0-2％。

在一种优选的实施方式中，所述崩解剂选自下组：交联羟甲纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾、羧甲基纤维素钙、或者它们两种以上的混合物。所述崩解剂在药物组合物中的质量百分含量为0-50％。

在一种优选的实施方式中，所述表面活性剂选自下组：月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠、月桂酸钠、苯扎氯铵、烷基三甲基溴化铵、甘油单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯醇、脱水山梨糖醇酯、或者它们两种以上的混合物。所述表面活性剂在药物组合物中的质量百分含量为0-2％。

在一种优选的实施方式中，所述润湿剂选自下组：泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、或者它们两种以上的混合物。所述润湿剂在药物组合物中的质量百分含量为0-2％。

本发明的药物组合物剂型可以制成本领域技术人员公知的常规形式，例如，作为口腔给药药物，可以呈片剂、胶囊、微胶囊、丸剂、微丸剂、粉剂、缓释调配物、溶液、悬浮液形式。在一种优选的实施方式中，上述药物组合物的剂型选自下组：片剂、颗粒剂、胶囊剂。

当上述药物组合物的剂型是片剂时，可通过下述方法制备：对奥贝胆酸、盐酸二甲双胍组分进行制粒、在混合、干燥过筛、包衣、压片。

优选地，上述制粒可以对奥贝胆酸、盐酸二甲双胍分别制粒，或者将两者混合一起进行制粒。

本发明的研究表明，相比单独的奥贝胆酸药物和单独盐酸二甲双胍药物，包含奥贝胆酸和盐酸二甲双胍的复方组合物，能更有效地治疗非酒精性脂肪肝，证明两种活性物质具有显著的协同性。当将奥贝胆酸与盐酸二甲双胍的质量比控制为1:8～170时，两种活性物质均可在小肠内充分释放，达到治疗效果，而且复方中两种活性物质的溶出曲线与单一活性物质处方的溶出曲线保持一致，避免了药效降低的风险。

附图说明

图1为实施例1、实施例2复方片剂中的盐酸二甲双胍与单组分盐酸二甲双胍片剂(500mg)的溶出曲线对比图。

图2为实施例1、实施例2复方片剂中的奥贝胆酸与单组分奥贝胆酸片剂(10mg)的溶出曲线对比图。

图3为实施例8复方片剂中的盐酸二甲双胍与单组分盐酸二甲双胍片剂(850mg)的溶出曲线对比图。

图4为实施例9复方片剂中的奥贝胆酸与单组分奥贝胆酸片剂(25mg)的溶出曲线对比图。

具体实施方式

以下结合具体实施例及附图，对本发明作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明的实施例中，如果对于实验操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(10-30℃)。

本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。

应理解，本文中在表述数值特征时，术语“约”或者“大约”是指所表示的本数可以有±5％、±4％、±3％、±2％或±1％的误差范围或浮动范围。

本发明的药物组合物中，奥贝胆酸与盐酸二甲双胍的质量比约为1:8～170，优选约为1:10～170，比如约为1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:110、1:120、1:130、1:140、1:150、1:160。如果质量比高于1:8、或者低于1:170，则都可能会影响到奥贝胆酸与盐酸二甲双胍的协同作用，并且使得其中一个成分突释或释放过缓。

取决于药物剂型、给药个体的体质、体重、年龄、病况进程等治疗因素，药物组合物中奥贝胆酸和盐酸二甲双胍的有效给药剂量或日剂量可做灵活调整。

可选地，在本发明的药物组合物中，奥贝胆酸和盐酸二甲双胍的剂量比的具体实施方案如下：

(1)5毫克奥贝胆酸和250毫克二甲双胍盐酸盐；

(2)5毫克奥贝胆酸和500毫克二甲双胍盐酸盐；

(3)5毫克奥贝胆酸和850毫克二甲双胍盐酸盐；

(4)10毫克奥贝胆酸和250毫克二甲双胍盐酸盐；

(5)10毫克奥贝胆酸和500毫克二甲双胍盐酸盐；

(6)10毫克奥贝胆酸和850毫克二甲双胍盐酸盐；

(7)25毫克奥贝胆酸和250毫克二甲双胍盐酸盐；

(8)25毫克奥贝胆酸和500毫克二甲双胍盐酸盐；

(9)25毫克奥贝胆酸和850毫克二甲双胍盐酸盐。

出于释放控制目的，本发明的药物组合物限定了奥贝胆酸与盐酸二甲双胍的上述质量比，以便于奥贝胆酸和二甲双胍这两种活性物质的吸收均发生在小肠内，并且充分释放，实现奥贝胆酸与盐酸二甲双胍在治疗非酒精性脂肪肝中的协同作用。

本发明的药物组合物可以pH调节来进行释放控制。奥贝胆酸溶解度具有pH依赖性，在pH1.0-pH5.0缓冲液中溶解度较低，奥贝胆酸在上述缓冲液中没有达到漏槽条件。在pH6.8磷酸盐缓冲液中，奥贝胆酸和盐酸二甲双胍均满足漏槽条件。考虑到两种活性物质吸收均发生在小肠内，pH6.8磷酸盐缓冲液可作为模拟肠液，作为较有区分力的制剂质量评价手段之一。

在药物组合物中，药学可接受的载体包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、表面活性剂、薄膜包衣剂等等。至于具体使用的品种，本领域技术人员根据剂型要求进行常规选择或者通过有限的简单实验即可确定。

至于粘合剂，药物组合物可任选地含有一种以上粘合剂。包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HMPC)、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、共聚烯吡酮等。本发明所述的粘合剂不局限于此，亦可为本领域中使用的其他药用粘合剂。粘合剂中，特别优选的是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其有利于保持药物组合物中奥贝胆酸和盐酸二甲双胍这两种活性物质的溶出曲线与单一活性物质处方的溶出曲线一致。

本发明药物组合物中可用的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇8000、氢化蓖麻油等。优选硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、或者它们的混合物。

本发明药物组合物中可用的助流剂包括胶体二氧化硅、磷酸钙、硅酸镁、滑石粉等。

本发明药物组合物中可用的稀释剂包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素、粉化纤维素等。优选微晶纤维素。微晶纤维素可以选择PH 101、PH 102、PH 201等多种规格。

本发明药物组合物中可用的崩解剂包括改性淀粉、改性纤维素聚合物、聚羧酸等，比如交联羟甲纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羧甲基纤维素钙。在一种优选的实施方案中，崩解剂是低取代羟丙基纤维素。

本发明药物组合物中可用的表面活性剂包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠、月桂酸钠等。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵、烷基三甲基溴化铵等。中性表面活性剂包括甘油单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯醇、脱水山梨糖醇酯等。

本发明药物组合物中可用的润湿剂包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯等。

进一步地，如果期望，本发明药物组合物中可以加入矫味剂、着色剂等其他药用辅料。着色剂比如是二氧化钛、氧化铁、染料和色淀等。

更进一步地，如果本发明药物组合物的剂型为片剂，还可以包括包衣材料，比如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和它们的混合物等。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性，优选Colorcon公司提供的粉末混合物Opadry。

本发明组合物的剂型无特别限制，可以包括片剂、颗粒剂、胶囊剂等。片剂可以选择可溶片、肠溶片、缓释片、分散片、舌下片、咀嚼片、口腔崩解片等，当然，片剂还可以是多层的。可选择地，成品药片可以是包衣的、也可以是未包衣的。

为了制备本发明的组合物，可以采用复方药物的常规制备方法。例如：先对两个药物组分奥贝胆酸和盐酸二甲双胍进行制粒(可以分别制粒、也可混合一起制粒)，再进行混合、干燥过筛、包衣、压片等过程。

本发明的药物组合物可通过湿法或者干法处理方法进行制备。在一种实施方案中，药物组合物通过湿法处理方法、比如湿法制粒进行制备。在进行湿法制粒中，可以应用高速搅拌剪切制粒、或者流化床制粒。在一种优选的实施方案中，使用流化床干燥得到的颗粒可压性更好。

在另一种实施方案中，药物组合物通过干法处理方法、比如直接压制或者干法粒化进行制备。其中，干法制粒的实施方案是碾压。

在剂型成形时，可以将通过干法或者湿法处理方法获得的药物组合物压成片剂、灌装胶囊、封装或者计量灌入小袋中。

实施例

溶出度测定

按照中国药典2015年版四部附录0931溶出度与释放度测定法的规定进行试验。取奥贝胆酸与盐酸二甲双胍组合物制剂置于溶出杯中，以900ml经脱气的pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为75rpm，温度为(37±0.5)℃，分别于5、10、15、30、45分钟取液10ml，同时补充等量同温新鲜介质，所取样品经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液稀释至适宜浓度，分别按照中国药典2015版四部附录0401紫外-可见分光光度法，在233nm波长处测定盐酸二甲双胍的吸光度；按照中国药典2015版四部附录0512高效液相色谱法，在205nm波长处测定奥贝胆酸的峰面积，另分别精密称取对照品适量，同法测定，以外标法计算奥贝胆酸和盐酸二甲双胍释放度。溶出介质按照中国药典2015年版四部附录8004缓冲液项下方法配制。

商品盐酸二甲双胍片

实施例1

通过湿法制粒制备5毫克奥贝胆酸和500毫克盐酸二甲双胍的组合物片剂。

药物组合物中各成分的配比如下表所示。

物料名称	功能	g/1000片	处方中比例(％)
				奥贝胆酸	活性物质	5.0	0.74
盐酸二甲双胍	活性物质	500.0	74.41
				聚乙烯比咯烷酮	粘合剂	3.0	0.45
十二烷基硫酸钠	表面活性剂	1.6	0.24
				微晶纤维素	稀释剂	160.0	23.81
硬脂富马酸钠	润滑剂	2.4	0.33
				纯水*	湿法制粒工艺中用到的溶剂	220.0

*工艺中最终除去。

工艺步骤：

将奥贝胆酸和盐酸二甲双胍加入到湿法制粒机中，低速搅拌预混合，再加入十二烷硫酸钠和微晶纤维素，低速搅拌混合10分钟。将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯化水中，制成粘合剂溶液。在高速搅拌剪切状态下加入粘合剂溶液，过程共5分钟，制成软材。将软材放入40-60℃的烘箱干燥，干燥完成后，用摇摆式颗粒机整粒。然后，将润滑剂硬脂富马酸钠加入，混合5分钟。最后，将总混颗粒压制成片。

实施例2

通过湿法制粒制备5毫克奥贝胆酸和500毫克盐酸二甲双胍的组合物片剂。

药物组合物中各成分的配比如下表所示。

物料名称	功能	g/1000片	处方中比例(％)
				奥贝胆酸	活性物质	5.0	0.74
盐酸二甲双胍	活性物质	500.0	74.32
				聚乙烯比咯烷酮	粘合剂	3.0	0.45
十二烷基硫酸钠	表面活性剂	2.4	0.36
				低取代羟丙基纤维素	崩解剂	160.0	23.78
硬脂富马酸钠	润滑剂	2.4	0.36
				纯水*	湿法制粒工艺中用到的溶剂	220.0

*工艺中最终除去。

工艺步骤：

将奥贝胆酸和盐酸二甲双胍加入到湿法制粒机中，低速搅拌预混合，再加入十二烷硫酸钠和低取代羟丙基纤维素，低速搅拌混合10分钟。将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯化水中，制成粘合剂溶液。在高速搅拌剪切状态下加入粘合剂溶液，过程共5分钟，制成软材。将软材放入流化床中干燥，干燥完成后，用摇摆式颗粒机整粒。然后，将润滑剂硬脂富马酸钠加入，混合5分钟。最后，将总混颗粒压制成片。

实施例3

通过直压工艺制备10毫克奥贝胆酸和500毫克盐酸二甲双胍的组合物片剂。

药物组合物中各成分的配比如下表所示。

工艺步骤：

将奥贝胆酸和盐酸二甲双胍等量递增混合均匀，后将十二烷硫酸钠和微晶纤维素加入三维摆动混合机中，混合15分钟，最后，将润滑剂硬脂富马酸钠加入，混合5分钟。最后，将总混颗粒压制成片。

实施例4

通过直压工艺制备10毫克奥贝胆酸和850毫克盐酸二甲双胍的组合物片剂。

药物组合物中各成分的配比如下表所示。

物料名称	功能	g/1000片	处方中比例(％)
				奥贝胆酸	活性物质	10.0	1.11
盐酸二甲双胍	活性物质	850.0	94.61
				聚乙烯比咯烷酮	粘合剂	12.0	1.34
十二烷基硫酸钠	表面活性剂	2.4	0.27
				二氧化硅	助流剂	12.0	1.34
硬脂富马酸钠	润滑剂	12.0	1.34

工艺步骤：

将奥贝胆酸和盐酸二甲双胍等量递增混合均匀，后将十二烷硫酸钠和二氧化硅加入三维摆动混合机中，混合15分钟然后，将润滑剂硬脂富马酸钠加入，混合5分钟。最后，将总混颗粒压制成片。

实施例5

通过湿法制粒制备10毫克奥贝胆酸和500毫克盐酸二甲双胍的组合物片剂。

药物组合物中各成分的配比如下表所示。

*工艺中最终除去

工艺步骤：

将奥贝胆酸和盐酸二甲双胍加入到湿法制粒机中，低速搅拌预混合，再加入十二烷硫酸钠、低取代羟丙基纤维素和预胶化淀粉，低速搅拌混合10分钟。将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯化水中，制成粘合剂溶液。在高速搅拌剪切状态下加入粘合剂溶液，过程共5分钟，制成软材。将软材放入40-60℃的烘箱干燥，干燥完成后，用摇摆式颗粒机整粒后，将润滑剂聚乙二醇8000加入，混合5分钟。然后，将总混颗粒压制成素片。最后，采用高效包衣机将素片包衣，包衣液固含量约18％，片床温度控制在37-42℃。

实施例6

通过湿法制粒制备25毫克奥贝胆酸和500毫克盐酸二甲双胍的组合物胶囊剂。

药物组合物中各成分的配比如下表所示。

物料名称	功能	g/1000片	处方中比例(％)
				奥贝胆酸	活性物质	25.0	3.39
盐酸二甲双胍	活性物质	500.0	67.71
				聚乙烯比咯烷酮	粘合剂	3.0	0.41
泊洛沙姆	润湿剂	2.4	0.33
				预胶化淀粉	稀释剂/崩解剂	200.0	27.09
二氧化硅	助流剂	4.0	0.54
				硬脂酸镁	润滑剂	4.0	0.54
纯水*	湿法制粒工艺中用到的溶剂	220.0	---

*工艺中最终除去

工艺步骤：

将奥贝胆酸和盐酸二甲双胍加入到湿法制粒机中，低速搅拌预混合，再加入十二烷硫酸钠和预胶化淀粉，低速搅拌混合10分钟。将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯化水中，制成粘合剂溶液。在高速搅拌剪切状态下加入粘合剂溶液，过程共5分钟，制成软材。将软材放入40-60℃的烘箱干燥，干燥完成后，用摇摆式颗粒机整粒后，将二氧化硅和硬脂酸镁加入，混合5分钟。最后，将总混颗粒灌装胶囊。

实施例7

自制产品质量对比表

实施例8

通过湿法制粒制备5毫克奥贝胆酸和850毫克盐酸二甲双胍的组合物片剂。

药物组合物中各成分的配比如下表所示。

物料名称	功能	g/1000片	处方中比例(％)
				奥贝胆酸	活性物质	5.0	0.54
盐酸二甲双胍	活性物质	850.0	91.63
				聚乙烯比咯烷酮	粘合剂	3.0	0.32
十二烷基硫酸钠	表面活性剂	1.6	0.17
				低取代羟丙基纤维素	崩解剂	60.0	6.47
硬脂富马酸钠	润滑剂	8.0	0.86
				纯水*	湿法制粒工艺中用到的溶剂	220.0	---

*工艺中最终除去

工艺步骤：

将奥贝胆酸和盐酸二甲双胍加入到湿法制粒机中，低速搅拌预混合，再加入十二烷硫酸钠和低取代羟丙基纤维素，低速搅拌混合10分钟。将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯化水中，制成粘合剂溶液。在高速搅拌剪切状态下加入粘合剂溶液，过程共5分钟，制成软材。将软材放入流化床中干燥，干燥完成后，用摇摆式颗粒机整粒。然后，将润滑剂硬脂富马酸钠加入，混合5分钟。最后，将总混颗粒压制成片。

实施例9

通过湿法制粒制备25毫克奥贝胆酸和250毫克盐酸二甲双胍的组合物片剂。

药物组合物中各成分的配比如下表所示。

物料名称	功能	g/1000片	处方中比例(％)
				奥贝胆酸	活性物质	25.0	3.74
盐酸二甲双胍	活性物质	250.0	37.43
				聚乙烯比咯烷酮	粘合剂	2.8	0.42
十二烷基硫酸钠	表面活性剂	4.0	0.60
				微晶纤维素	稀释剂	320.0	47.98
低取代羟丙基纤维素	崩解剂	60.0	9.00
				硬脂富马酸钠	润滑剂	6.0	0.90
纯水*	湿法制粒工艺中用到的溶剂	150.0	---

*工艺中最终除去

工艺步骤：

将奥贝胆酸和盐酸二甲双胍加入到湿法制粒机中，低速搅拌预混合，再加入十二烷硫酸钠和低取代羟丙基纤维素，低速搅拌混合10分钟。将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯化水中，制成粘合剂溶液。在高速搅拌剪切状态下加入粘合剂溶液，过程共5分钟，制成软材。将软材放入流化床中干燥，干燥完成后，用摇摆式颗粒机整粒，得到的颗粒与微晶纤维素混合15分钟。然后，将润滑剂硬脂富马酸钠加入，混合5分钟。最后，将总混颗粒压制成片。

实施例10

奥贝胆酸-盐酸二甲双胍复方制剂处方中比例

奥贝胆酸-盐酸二甲双胍复方制剂可以按照，但不限于上述实施例的工艺制备，处方中各组分比例按重量份计优选为：100份制剂中，包括奥贝胆酸0.5-10份，盐酸二甲双胍35-95份，以及其他赋形剂5-60份；更优选为：100份制剂中，包括奥贝胆酸0.4-4份，盐酸二甲双胍60-95份，以及其他赋形剂5-40份；更优选为：100份制剂中，包括奥贝胆酸0.5-5份，盐酸二甲双胍65-95份，表面活性剂或润湿剂0.1-2份，崩解剂5-20份。

实施例11

通过湿法制粒制备奥贝胆酸片剂。

药物中各成分的配比如下表所示。

*工艺中最终除去

工艺步骤：

将奥贝胆酸和微晶纤维素等量递增混合均匀，加入到湿法制粒机中；将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯化水中，制成粘合剂溶液。在高速搅拌剪切状态下加入粘合剂溶液，过程共5分钟，制成软材。将软材放入流化床中干燥，干燥完成后，用摇摆式颗粒机整粒，得到的颗粒与低取代羟丙基纤维素混合15分钟。然后，将润滑剂硬脂酸镁加入，混合5分钟。最后，将总混颗粒压制成片。

实施例12

复方制剂与单一制剂溶出相似因子f(2)比较

从上表中可以看出：实施例8的组合物(奥贝胆酸：盐酸二甲双胍＝1:170)中盐酸二甲双胍的溶出性质与单一活性成分二甲双胍片的溶出性质接近，相似因子f(2)较高，为59.4，如图3所示；实施例9的组合物(奥贝胆酸：盐酸二甲双胍＝1:10)中奥贝胆酸的溶出性质与单一活性成分奥贝胆酸片的溶出性质接近，相似因子f(2)也很高，为52.0，如图3所示。说明这两种活性成分的组合在奥贝胆酸：盐酸二甲双胍＝1:10～170的范围内的溶出性不互相排斥或抑制，适合制成复方制剂。

图1和图2中也分别显示了奥贝胆酸-盐酸二甲双胍组合物(实施例1和2)中两种活性成分的溶出性不互相排斥或抑制。

另外，需要说明的是，以上列举的仅是本发明的几个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种用于治疗非酒精性脂肪肝的药物组合物，其包括奥贝胆酸和盐酸二甲双胍的混合物、以及药学可接受的载体，所述混合物在药物组合物中的质量百分含量为40-96％，其中所述混合物中奥贝胆酸与盐酸二甲双胍的质量比为1:8～170。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药学可接受的载体选自下组：稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、表面活性剂、薄膜包衣剂、或者它们两种以上的混合物。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述稀释剂选自下组：甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素、预胶化淀粉、或者它们两种以上的混合物，所述稀释剂在药物组合物中的质量百分含量为0-50％。

4.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂选自下组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚烯吡酮、或者它们两种以上的混合物，所述粘合剂在药物组合物中的质量百分含量为0.3-2％。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。

6.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇8000、氢化蓖麻油、或者它们两种以上的混合物，所述润滑剂在药物组合物中的质量百分含量为0.1-2％。

7.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述助流剂选自下组：胶体二氧化硅、磷酸钙、硅酸镁、滑石粉、或者它们两种以上的混合物，所述助流剂在药物组合物中的质量百分含量为0-2％。

8.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自下组：交联羟甲纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾、羧甲基纤维素钙、或者它们两种以上的混合物，所述崩解剂在药物组合物中的质量百分含量为0-50％。

9.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂选自下组：月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠、月桂酸钠、苯扎氯铵、烷基三甲基溴化铵、甘油单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯醇、脱水山梨糖醇酯、或者它们两种以上的混合物，所述表面活性剂在药物组合物中的质量百分含量为0-2％；所述润湿剂选自下组：泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、或者它们两种以上的混合物，所述润湿剂在药物组合物中的质量百分含量为0-2％。

10.如权利要求1-9中任一项所述药物组合物，其特征在于，其剂型选自下组：片剂、颗粒剂、胶囊剂。