CN107296822A - 一种中药难溶性有效成分的固体分散体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种中药难溶性有效成分固体分散体，包括以下质量份的：中药难溶性有效成分100～200份、共聚物载体400‑900份。另外，本发明还提供一种中药难溶性有效成分的固体分散体的制备方法，包括：称取处方量的灯盏花素和聚合物载体，混合均匀，制得物理混合物；将所述物理混合物投入有机溶剂中溶解，至溶液澄清透明；采用适当的方法除去溶液中的有机溶剂，得到干燥的固体；将得到的干燥固体置电热鼓风干燥箱中，继续干燥，进一步除去溶剂；取出固体后，粉碎，过筛，即得灯盏花素固体分散体。与现有技术相比，本发明能够提高灯盏花素的溶出速率和生物利用度。

Description

一种中药难溶性有效成分的固体分散体及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种中药难溶性有效成分的固体分散体及其制备方法。
背景技术
固体分散体(solid dispersion，SD)的概念由Sekiguchi和Obi于1961年首先提出，是指药物高度分散在适宜载体材料中形成的一种固态物质，这种技术称为固体分散技术(solid dispersion technology)。固体分散技术主要用于提高难溶性药物的溶出速率和生物利用度，具有较高的实用价值。相比于脂质体技术、纳米乳技术等，具有溶出速率提高明显，制备工艺简单，技术难度低，生产成本低，给药途径和携带方便，患者顺应性好等优势。固体分散体制备的基本方法主要有熔融法、溶剂法和机械分散法，目前已产业化的制备方法主要有喷雾干燥法和热熔挤出法。其中，溶剂法工艺操作简单，设备易得，药物与载体混合均匀度高，而且避免了高温，对热不稳定的药物尤为适用。
灯盏花素(Breviscapine，Bre)是从中药灯盏花中提取的难溶性有效成分，主要为灯盏乙素(Scutellarin，又称野黄芩苷)，另含有少量的灯盏甲素，其化学结构属于黄酮苷类。灯盏花素片为中国药典2015版(ChP2015)一部新增品种，具有活血化瘀、通经活络的功效，临床上主要用于脑络瘀阻，中风偏瘫，心脉痹阻，胸闷心痛；中风后遗症及冠心病心绞痛等心脑血管疾病，因此需要长期给药。而灯盏花素在水中溶解度仅为0.16mg·mL-1，属于难溶性药物；在pH3～7范围内，其油水分配系数随pH增加而降低。目前上市的口服固体制剂，生物利用度较低，几乎不吸收，临床上多采用注射用无菌粉末的剂型。而注射剂在体内消除半衰期短，频繁给药导致病人顺应性差，且不良反应报道较多，严重限制了灯盏花素的临床应用。
因此，应当从制剂角度，增加灯盏花素的溶出速率和累积溶出百分率，以提高其口服生物利用度，增加患者顺应性。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种中药难溶性有效成分固体分散体及其制备方法，以提高灯盏花素的溶出速率和生物利用度。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种中药难溶性有效成分的固体分散体，包括以下质量份的组分：中药难溶性有效成分100～200份、共聚物载体400-900份。
优选地，所述共聚物载体为：聚乙烯吡咯烷酮400～900份、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇共聚物400～900份、共聚维酮400～900份、聚乙烯吡咯烷酮-聚丙烯酸聚合物400～900份、泊洛沙姆400～900份、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物400～900份、羟丙甲纤维素400～900份、聚乙二醇400～900份、交联聚乙烯吡咯烷酮400～900份、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯400～900份，甘露醇400～900份，胆酸400～900份或丙烯酸树脂400～900份。
优选地，中药难溶性有效成分的固体分散体还包括以下质量份的组分：抑晶剂0.01～200份。
优选地，所述中药难溶性有效成分为植物类中药材。
优选地，所述植物类中药材选自菊科植物。
优选地，所述中药选自菊科植物短葶飞蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand.-Mazz.的干燥全草。
优选地，所述中药难溶性有效成分是从中药灯盏花中提取的灯盏花素。
优选地，所述灯盏花素主要为灯盏乙素，另含有少量的灯盏甲素。
优选地，所述固体分散体是指药物高度分散在适宜载体材料中形成的一种固态物质。
优选地，所述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物由57％N-乙烯基-e-己内酰胺、30％乙酸乙烯酯与13％聚乙二醇(PEG)共聚而成，平均相对分子量90 000～140 000g/mol，玻璃转化温度(Tg)为65-75℃，在23℃水中的临界胶束浓度(CMC)为7.6mg/L。
优选地，所述共聚维酮为N-乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的线性共聚物。
优选地，所述抑晶剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇共聚物、羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯或环糊精中的一种或组合。
与现有技术相比，本发明提供的中药难溶性有效成分的固体分散体能够明显提高灯盏花素的溶出速率和累积溶出百分率。
另外，本发明还提供一种中药难溶性有效成分的固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：称取处方量的灯盏花素和聚合物载体，混合均匀，制得物理混合物；
步骤2：将所述物理混合物投入有机溶剂中溶解，至溶液澄清透明；
步骤3：采用适当的方法除去溶液中的有机溶剂，得到干燥的固体；
步骤4：将得到的干燥固体置电热鼓风干燥箱中，继续干燥，进一步除去溶剂；
步骤5：取出固体后，粉碎，过筛，即得灯盏花素的固体分散体。
优选地，步骤1所述聚合物载体为聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-聚丙烯酸聚合物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、丙烯酸树脂、泊洛沙姆、聚乙二醇或甘露醇或胆酸。
优选地，步骤2所述有机溶剂为无水乙醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿或异丙醇，其物理混合物在有机溶剂中溶解时的温度为0～60℃，搅拌速度为500～1000转/分。
优选地，步骤3所述除去有机溶剂的方法为水浴蒸发法、旋转蒸发法、真空干燥法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、流化床包衣法、超临界流体法中的一种。
优选地，步骤4所述置电热鼓风干燥箱中进一步除去有机溶剂的时间为1～24h。
优选地，步骤5所述粉碎的方式为采用研钵研磨粉碎或采用粉碎机粉碎。
优选地，步骤5所述粉碎的方式中粉碎机为万能粉碎机或气流粉碎机。
与现有技术相比，本发明提供的一种中药难溶性有效成分的固体分散体的制备方法，其制备工艺简单，技术难度低，将灯盏花素和聚合物载体混合均匀，溶解于有机溶剂中，采用适当的方法除去其中的有机溶剂。
附图说明
图1示实施例1体外溶出曲线检测结果；
图2示实施例2体外溶出曲线检测结果；
图3示实施例3体外溶出曲线检测结果；
图4示实施例4体外溶出曲线检测结果；
图5示实施例5体外溶出曲线检测结果；
图6示实施例6体外溶出曲线检测结果。
具体实施方式
本发明提供了一种中药难溶性有效成分的固体分散体及其制备方法，本领域技术人员可以通过借鉴本文内容，选择适当的聚合物载体和制备工艺实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
请参见图1-图6，图1示实施例1体外溶出曲线检测结果；图2示实施例2体外溶出曲线检测结果；图3示实施例3体外溶出曲线检测结果；图4示实施例4体外溶出曲线检测结果；图5示实施例5体外溶出曲线检测结果；图6示实施例6体外溶出曲线检测结果。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
选取30、VA 64、PlasdoneTM K-17、Plasdone S-630、P188、P407、AFFINISOL HPMC作为载体，分别将灯盏花素与载体按照1∶4的质量比作为固体分散体配方。
根据配方进行一下操作：
称取配方量的灯盏花素和聚合物载体，混合均匀，制得物理混合物；
将所述物理混合物投入无水乙醇中溶解，至溶液澄清透明；
采用旋转蒸发法除去溶液中的无水乙醇，得到干燥的固体；
将得到的干燥固体置50℃电热鼓风干燥箱中12h，继续干燥，进一步除去溶剂；
取出固体后，研磨粉碎，过40目筛，即得灯盏花素的固体分散体。
实施例2
选取(A)作为载体，分别将灯盏花素与载体按照1∶4，1∶5，1∶7，1∶9的质量比作为固体分散体配方。
根据配方进行一下操作：
称取配方量的灯盏花素和混合均匀，制得物理混合物；
将所述物理混合物投入无水乙醇中溶解，至溶液澄清透明；
采用旋转蒸发法除去溶液中的无水乙醇，得到干燥的固体；
将得到的干燥固体置50℃电热鼓风干燥箱中12h，继续干燥，进一步除去溶剂；
取出固体后，研磨粉碎，过40目筛，即得灯盏花素的固体分散体。
实施例3
选取VA 64(B)作为载体，分别将灯盏花素与载体按照1∶4，1∶5，1∶7，1∶9的质量比作为固体分散体配方。
根据配方进行一下操作：
称取配方量的灯盏花素和VA 64(B)，混合均匀，制得物理混合物；
将所述物理混合物投入无水乙醇中溶解，至溶液澄清透明；
采用旋转蒸发法除去溶液中的无水乙醇，得到干燥的固体；
将得到的干燥固体置50℃电热鼓风干燥箱中12h，继续干燥，进一步除去溶剂；
取出固体后，研磨粉碎，过40目筛，即得灯盏花素的固体分散体。
实施例4
选取和PlasdoneTM K-17(C)作为载体，分别将灯盏花素与载体按照1∶4，1∶5，1∶7，1∶9的质量比作为固体分散体配方。
根据配方进行一下操作：
称取配方量的灯盏花素和PlasdoneTM K-17(C)，混合均匀，制得物理混合物；
将所述物理混合物投入无水乙醇中溶解，至溶液澄清透明；
采用旋转蒸发法除去溶液中的无水乙醇，得到干燥的固体；
将得到的干燥固体置50℃电热鼓风干燥箱中12h，继续干燥，进一步除去溶剂；
取出固体后，研磨粉碎，过40目筛，即得灯盏花素的固体分散体。
实施例5
选取(A)和PlasdoneTM K-17(C)作为载体，分别将灯盏花素与载体按照2∶7∶7的质量比作为固体分散体配方。
根据配方进行一下操作：
称取配方量的灯盏花素、(A)和PlasdoneTM K-17(C)，混合均匀，制得物理混合物；
将所述物理混合物投入无水乙醇中溶解，至溶液澄清透明；
采用旋转蒸发法除去溶液中的无水乙醇，得到干燥的固体；
将得到的干燥固体置50℃电热鼓风干燥箱中12h，继续干燥，进一步除去溶剂；
取出固体后，研磨粉碎，过40目筛，即得灯盏花素的固体分散体。
实施例6
分别选取PlasdoneTM K-17作为载体，分别将灯盏花素与载体按照1∶7∶1，1∶7∶2的质量比，以与PlasdoneTM K-17作为联合载体，将灯盏花素与载体按照2∶7∶7∶2的质量比作为固体分散体配方。
根据配方进行一下操作：
称取配方量的灯盏花素、相应载体和抑晶剂，混合均匀，制得物理混合物；
将所述物理混合物投入无水乙醇中溶解，至溶液澄清透明；
采用旋转蒸发法除去溶液中的无水乙醇，得到干燥的固体；
将得到的干燥固体置50℃电热鼓风干燥箱中12h，继续干燥，进一步除去溶剂；
取出固体后，研磨粉碎，过40目筛，即得灯盏花素的固体分散体。
实施例7
选取作为载体，将灯盏花素与载体按照1∶9的质量比，作为固体分散体配方。
根据配方进行一下操作：
称取配方量的灯盏花素和混合均匀，制得物理混合物；
将所述物理混合物投入无水乙醇中溶解，至溶液澄清透明；
采用旋转蒸发法除去溶液中的无水乙醇，得到干燥的固体；
将得到的干燥固体置50℃电热鼓风干燥箱中12h，继续干燥，进一步除去溶剂；
取出固体后，研磨粉碎，分别过40目筛，80目筛和120目筛，即得灯盏花素的固体分散体。
体外溶出测定方法
取灯盏花素固体分散体适量(约相当于灯盏花素40mg)，直接投入溶出杯中，照溶出度与释放度测定法(ChP2015版四部通则0931)第二法(桨法)，以水900mL为溶出介质，转速为50r·min-1，溶出液温度为(37±0.5)℃，依法操作，经5，10，15，20，30，45，60，90，120min分别取溶液10mL，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。照高效液相色谱法(ChP2015四部通则0512)，按外标法以峰面积计算累积溶出百分率。以累积溶出百分率(Released)为纵坐标，时间(t)为横坐标，绘制溶出曲线。其中，对实施例1制得制剂的测定结果如图1。结果显示，与原料药相比，本发明提供的固体分散体溶出速率和累积溶出百分率明显提高。本发明其他实施例制得的固体分散体的检测结果与此相似。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (19)

1.一种中药难溶性有效成分的固体分散体，其特征在于，包括以下质量份的组分：中药难溶性有效成分100～200份、共聚物载体400-900份。
2.根据权利要求1所述的中药难溶性有效成分的固体分散体，其特征在于，所述共聚物载体为：聚乙烯吡咯烷酮400～900份、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇共聚物400～900份、共聚维酮400～900份、聚乙烯吡咯烷酮-聚丙烯酸聚合物400～900份、泊洛沙姆400～900份、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物400～900份、羟丙甲纤维素400～900份、聚乙二醇400～900份、交联聚乙烯吡咯烷酮400～900份、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯400～900份或丙烯酸树脂400～900份。
3.根据权利要求1所述的中药难溶性有效成分的固体分散体，其特征在于，还包括以下质量份的组分：抑晶剂0.01～200份。
4.根据权利要求1所述的中药难溶性有效成分的固体分散体，其特征在于，所述中药难溶性有效成分为植物类中药材。
5.根据权利要求4所述的中药难溶性有效成分的固体分散体，其特征在于，所述植物类中药材选自菊科植物。
6.根据权利要求5所述的中药难溶性有效成分的固体分散体，其特征在于：所述中药选自菊科植物短葶飞蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand.-Mazz.的干燥全草。
7.根据权利要求1所述的中药难溶性有效成分的固体分散体，其特征在于，所述中药难溶性有效成分是从中药灯盏花中提取的灯盏花素。
8.根据权利要求7所述的中药难溶性有效成分的固体分散体，其特征在于，所述灯盏花素主要为灯盏乙素，另含有少量的灯盏甲素。
9.根据权利要求1所述的中药难溶性有效成分的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体是指药物高度分散在适宜载体材料中形成的一种固态物质。
10.根据权利要求1所述的中药难溶性有效成分的固体分散体，其特征在于，所述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物由57％N-乙烯基-e-己内酰胺、30％乙酸乙烯酯与13％聚乙二醇(PEG)共聚而成，平均相对分子量90 000～140 000g/mol，玻璃转化温度(Tg)为65-75℃，在23℃水中的临界胶束浓度(CMC)为7.6mg/L。
11.根据权利要求1所述的中药难溶性有效成分的固体分散体，其特征在于，所述其聚维酮为N-乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的线性共聚物。
12.根据权利要求1所述的中药难溶性有效成分的固体分散体，其特征在于，所述抑晶剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇共聚物、羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯或环糊精中的一种或组合。
13.权利要求1～12任一项所述中药难溶性有效成分的固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：称取处方量的灯盏花素和聚合物载体，混合均匀，制得物理混合物；
步骤2：将所述物理混合物投入有机溶剂中溶解，至溶液澄清透明；
步骤3：采用适当的方法除去溶液中的有机溶剂，得到干燥的固体；
步骤4：将得到的干燥固体置电热鼓风干燥箱中，继续干燥，进一步除去溶剂；
步骤5：取出固体后，粉碎，过筛，即得灯盏花素的固体分散体。
14.根据权利要求13所述中药难溶性有效成分的固体分散体的制备方法，其特征在于，步骤1所述聚合物载体为聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-聚丙烯酸聚合物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、丙烯酸树脂、泊洛沙姆、聚乙二醇或甘露醇或胆酸。
15.根据权利要求13所述中药难溶性有效成分的固体分散体的制备方法，其特征在于，步骤2所述有机溶剂为无水乙醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿或异丙醇，其物理混合物在有机溶剂中溶解时的温度为0～60℃，搅拌速度为500～1000转/分。
16.根据权利要求13所述中药难溶性有效成分的固体分散体的制备方法，其特征在于，步骤3所述除去有机溶剂的方法为水浴蒸发法、旋转蒸发法、真空干燥法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、流化床包衣法、超临界流体法中的一种。
17.根据权利要求13所述中药难溶性有效成分的固体分散体的制备方法，其特征在于，步骤4所述置电热鼓风干燥箱中进一步除去有机溶剂的时间为1～24h。
18.根据权利要求13所述中药难溶性有效成分的固体分散体的制备方法，其特征在于，步骤5所述粉碎的方式为采用研钵研磨粉碎或采用粉碎机粉碎。
19.根据权利要求13所述中药难溶性有效成分的固体分散体的制备方法，其特征在于，步骤5所述粉碎的方式中粉碎机为万能粉碎机或气流粉碎机。
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