CN107001379B - 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶以及它们在治疗医学障碍中的用途 - Google Patents

取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶以及它们在治疗医学障碍中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供取代的吡唑并[1,5‑a]嘧啶和相关的有机化合物，含有这些化合物的组合物，医药试剂盒，和使用这些化合物和组合物治疗患者医学障碍的方法，所述的医学障碍例如是戈谢病,帕金森病,Lewy体病,痴呆,或者多系统萎缩。本文描述的示例性的取代的吡唑并[1,5‑a]嘧啶化合物包括5,7‑二甲基‑N‑苯基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺化合物及其变体。

Description

取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶以及它们在治疗医学障碍中的 用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年11月6日提交的美国临时专利申请序列号62/076,062的利益和优先权，其内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明提供取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶和相关的有机化合物，含有这些化合物的组合物，医疗试剂盒，以及使用这些化合物和组合物治疗患者医学障碍的方法。
背景
戈谢病是与溶酶体酶-葡糖脑苷脂酶缺乏相关的遗传疾病。据报道，戈谢病在普通人群中的发病率是20,000例活胎产中约1例，是常见的溶酶体储存障碍。目前对这种疾病患者的治疗方法包括往往昂贵的酶替代疗法、减轻骨痛的止痛剂、以及对患者输注血液和血小板、脾切除术和经历骨质侵蚀的关节置换等医疗手术。然而，需要新的治疗方案，其在更广泛的患者范围内具有改善的功效和/或减少的不良副作用。
编码葡萄糖脑苷脂酶基因的突变也是帕金森病和弥漫性Lewy体病的风险因素。帕金森病是与中脑区域中含多巴胺细胞死亡相关的中枢神经系统退行性疾病。帕金森氏症患病数百万人，疾病发病率随年龄增长而增加。帕金森病的治疗常常涉及使用左旋多巴和多巴胺激动剂。然而，这些药物会产生明显的副作用，如幻觉，失眠，恶心和便秘。此外，患者经常发展为对这些药物的耐受性，使得药物在治疗疾病症状方面变得无效，而有时也产生称为运动障碍的运动障碍副作用。弥漫性Lewy体病是一种有时与阿尔茨海默病混淆的痴呆症。
因此，需要用于治疗戈谢病，帕金森病和相关医学障碍的新治疗剂。本发明解决了这个需要并且提供了其他相关的优点。
发明内容
因此，本发明的一个方面提供取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶和相关的有机化合物，包含该化合物的组合物，医学试剂盒，以及使用这些化合物和组合物用于治疗患者的医学障碍的方法，所述医学障碍例如是戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆，多系统萎缩，癫痫，双相情感障碍，精神分裂症，焦虑障碍，严重抑郁，多囊肾病，II型糖尿病，开角型青光眼，多发性硬化，和多发性骨髓瘤。本发明的各种方面和实施方式进一步详细地描述如下。
因此，本发明的一个方面提供一族式I所包括的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶和相关有机化合物，其可以用于本发明所述的方法、组合物和试剂盒中，其中式I表示为:
Figure GDA0001583486980000021
或其药学可接受的盐，其中变量如详细说明中所定义。其他的通式和特定的吡唑并[1,5-a]嘧啶在详细说明和实施例中描述。
本发明的另一方面提供药物组合物，包含药学可接受的载体和本文描述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或者相关的有机化合物，例如式I的化合物。
本发明的另一方面提供治疗患者的障碍的方法，所述障碍例如是戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆，多系统萎缩，癫痫，双相情感障碍，精神分裂症，焦虑障碍，严重抑郁，多囊肾病，II型糖尿病，开角型青光眼，多发性硬化和多发性骨髓瘤。该方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的本文描述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或者相关的有机化合物，例如式I的化合物，以治疗所述障碍，例如戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆，多系统萎缩，癫痫，双相情感障碍，精神分裂症，焦虑障碍，严重抑郁，多囊肾病，II型糖尿病，开角型青光眼，多发性硬化，或者多发性骨髓瘤。
详细说明
本发明提供取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶和相关的有机化合物，包含该化合物的组合物，医学试剂盒以及使用该化合物和组合物治疗患者的医学障碍的方法。除非另外指明，本发明的实践运用有机化学，药理学，细胞生物学和生物化学的常规技术。这些技术在文献中有所解释，例如在“Comprehensive Organic Synthesis”(B.M.Trost&I.Fleming，eds.，1991-1992)；“Current protocols in molecular biology”(F.M.Ausubel et al.，eds.，1987，以及周期更新)；以及“Current protocols in immunology”(J.E.Coligan et al.，eds.，1991)中，其各自的全部内容通过引用并入本文。本发明的各个方面在以下部分中给出；然而，在一个特定部分中描述的本发明的方面不限于任何特定部分。
I.定义
为了便于对本发明的理解，下面定义了许多术语和短语。
本文所用的术语“一个(a)”和“一个(an)”是指“一个或多个”，并且包括复数，除非上下文是不适当的。
本文所用的术语“烷基”是指饱和直链或支链烃，例如1-12，1-10，或1-6碳原子的直链或支链基团，本文分别称为C1-C12烷基，C1-C10烷基，和C1-C6烷基。示例性的烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基-1-丙基，2-甲基-2-丙基，2-甲基-1-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-3-丁基，2，2-二甲基-1-丙基，2-甲基-1-戊基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，2，2-二甲基-1-丁基，3，3-二甲基-1-丁基，2-乙基-1-丁基，丁基，异丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基等。
术语“亚烷基”是指烷基的二价(diradical)基团。一个示例性的亚烷基是-CH2CH2-。
术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的烷基。例如，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CH2CF3，-CF2CF3等等。
本文所用的术语“杂烷基”是指其中至少一个碳原子已被O或者S原子取代的“烷基”。杂烷基可以是，例如，-O-C1-C10烷基基团，-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基基团，或者C1-C6亚烷基-OH基团。在某些实施方式中，该“杂烷基”可以是2-8元杂烷基，表明该杂烷基含有2-8个原子，选自如下构成的基团：碳，氧，氮，和硫。在另外其他的实施方式中，该杂烷基可以是2-6元，4-8元，或者5-8元杂烷基基团(其可以包含例如选自基团氧和氮的1或者2杂原子)。在某些实施方式中，该杂烷基是其中1-3碳原子已经被氧原子取代的“烷基”基团。一种类型的杂烷基基团是“烷氧基”基团。
本文所用的术语“烯基”是指不饱和直链或者支链的烃，具有至少一个碳-碳双键，例如2-12，2-10，或者2-6碳原子的直链或支链基团，本文分别称为C2-C12烯基，C2-C10烯基，和C2-C6烯基。示例性的烯基基团包括乙烯基，烯丙基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁二烯基，戊二烯基，己二烯基，2-乙基己烯基，2-丙基-2-丁烯基，4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。
本文所用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和直链或者支链的烃，例如2-12，2-10，或者2-6碳原子的直链或支链基团本文中分别是指C2-C12炔基，C2-C10炔基，和C2-C6炔基。示例性的炔基基团包括乙炔基，丙-1-炔-1-基，和丁-1-炔-1-基。
本文所述的术语“环烷基”是指3-12，3-8，4-8或4-6个碳原子的单价饱和环状，双环或桥环的(例如金刚烷基)烃基，例如作为衍生自环烷烃的“C4-8环烷基”。示例性的环烷基基团包括但不限于环己烷，环戊烷，环丁烷和环丙烷。除非另有说明，环烷基基团在一个或多个环位置用例如如下的基团任选取代：烷酰基，烷氧基，烷基，卤代烷基，烯基，炔基，酰氨基，脒基，氨基，芳基，芳基烷基，叠氮基，氨基甲酸酯，碳酸酯，羧基，氰基，环烷基，酯，醚，甲酰基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环基，羟基，亚氨基，酮，硝基，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，硫酸酯，硫化物，亚磺酰氨基，磺酰基或者硫代羰基。环烷基可以与其它环烷基，芳基或杂环基稠合。在某些实施方式中，环烷基不被取代，即未取代的。
术语“环亚烷基”是指环烷基的二价(diradical)基团。一个示例性的环亚烷基是
Figure GDA0001583486980000051
本文所用的术语“环烯基”是指含有一个碳-碳双键的3-12，3-8，4-8或4-6个碳的单价不饱和环，双环或桥环(例如金刚烷基)的烃基，本文称为例如由环烷烃衍生的“C4-8环烯基”。示例性的环烯基包括但不限于环己烯，环戊烯和环丁烯。除非另有说明，环烯基基团在一个或者多个环位置被例如如下的基团任选取代：烷酰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，酰氨基，脒基，氨基，芳基，芳基烷基，叠氮基，氨基甲酸酯，碳酸酯，羧基，氰基，环烷基，酯，醚，甲酰基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环基，羟基，亚氨基，酮，硝基，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，硫酸酯，硫化物，亚磺酰氨基，磺酰基或者硫代羰基。在某些实施方式中，环烯基不被取代，即未取代的。
术语“芳基”是本领域公认的，并且是指碳环芳族基团。代表性的芳基包括苯基，萘基，蒽基等。术语“芳基”包括具有两个或更多个碳环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的(该环是“稠合环”)，其中至少一个环是芳族的，例如其它环可以是环烷基，环烯基，环炔基和/或芳基。除非另有说明，芳环可以在一个或多个环位置被例如如下的基团取代：卤素，叠氮化物，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，硝基，巯基，亚氨基，酰氨基，羧酸，C(O)烷基，-CO2烷基，羰基，羧基，烷硫基，磺酰基，亚磺酰氨基，磺酰胺，酮，醛，酯，杂环基，芳基或杂芳基部分，-CF3，-CN等。在某些实施方式中，芳环在一个或多个环位置被卤素，烷基，羟基或烷氧基取代。在某些其它实施方式中，芳环不被取代，即未取代的。在某些实施方式中，芳基是6-10元环结构。
术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。
术语“部分不饱和的双环碳环基”是指在环原子之间含有至少一个双键的双环碳环基团，并且双环碳环基团中的至少一个环不是芳族的。部分不饱和的双环碳环基的代表性实例包括例如：
Figure GDA0001583486980000061
术语“邻”，“间”和“对”是本领域公认的，分别指1，2-，1，3-和1，4-二取代的苯。例如，1，2-二甲基苯和邻二甲苯的名称是同义词。
术语“杂环基”和“杂环基团”是本领域公认的，并且是指饱和的，部分不饱和的或芳族的3-至10-元环结构，或者3-至7-元环，其环结构包括一至四个杂原子，如氮，氧和硫。可以使用Cx-Cx命名法来指定杂环基中的环原子数，其中x是指定环原子数的整数。例如，C3-C7杂环基是指含有一至四个杂原子，例如氮，氧和硫的饱和或部分不饱和的3-至7-元环结构。标记“C3-C7”表示杂环含有总共3至7个环原子，包括任何占据环原子位置的杂原子。C3杂环基的一个实例是氮丙啶基。杂环还可以是单环，双环或其它多环系统，包括其中至少一个环含有环杂原子的螺环体系。杂环可以与一个或多个芳基，部分不饱和或饱和环稠合。杂环基包括例如生物素基，色烯基，二氢呋喃基，二氢吲哚基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二噻唑基，高哌啶基，咪唑烷基，异喹啉基，异噻唑烷基，异
Figure GDA0001583486980000062
唑烷基，吗啉基，氧杂环戊烷基，
Figure GDA0001583486980000063
唑烷基，苯并氧杂蒽(phenoxanthenyl)，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡啶基、嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷-2-酰基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢吡喃基，四氢喹啉基，噻唑烷二基，四氢噻吩基，硫代吗啉基，噻喃基，呫吨基，内酯，内酰胺如氮杂环丁酮和吡咯烷酮，磺内酰胺(sultam)，磺内酯(sultone)等。除非另有说明，杂环任选在一个或多个位置被例如如下的取代基取代：烷酰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，酰氨基，脒基，氨基，芳基，芳基烷基，叠氮基，氨基甲酸酯，碳酸酯，羧基，氰基，环烷基，酯，甲酰基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环基，羟基，亚氨基，酮，硝基，氧代，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，硫酸酯，硫化物，亚磺酰氨基，磺酰基和硫代羰基。在某些实施方式中，杂环基不被取代，即，它是未取代的。
术语“双环杂环基”是指含有两个稠合在一起的环的杂环基。双环杂环基的代表性的实例包括，例如:
Figure GDA0001583486980000071
在某些实施方式中，双环杂环基是与部分不饱和杂环稠合的碳环，其一起形成具有8-10个环原子的双环结构(例如，其中存在1，2，3或4个选自氮，氧和硫的杂原子)。
术语“杂环烷基”是本领域公认的，并且是指如上定义的饱和杂环基。在某些实施方式中，“杂环烷基”是3至10-元环结构，或者3-或7-元环，其环结构包括一至四个杂原子，例如氮，氧和硫。
术语“杂环亚烷基”是指杂环烷基的二价(diradical)基团。一个示例性的杂环亚烷基是
Figure GDA0001583486980000072
杂环亚烷基可以含有例如3-6个环原子(即3-6元杂环亚烷基)。在某些实施方式中，杂环亚烷基是含有1，2或3个选自氧，氮和硫的三个杂原子的3-6元亚杂烷基。
术语“杂芳基”是本领域公认的，并且是指包含至少一个环杂原子的芳族基团。在某些情况下，杂芳基含有1，2，3或4个环杂原子。杂芳基的代表性实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，
Figure GDA0001583486980000073
唑基，噻唑基，三唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基和嘧啶基等。除非另有说明，杂芳环可以在一个或多个环位置被例如如下的基团取代：卤素，叠氮化物，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，硝基，巯基，亚氨基，酰胺基，羧酸，-C(O)烷基，-CO2烷基，羰基，羧基，烷硫基，磺酰基，亚磺酰氨基，磺酰胺，酮，醛，酯，杂环基，芳基或杂芳基部分，-CF3，-CN等。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的(该环是“稠环”)，其中至少一个环是杂芳族的，例如另一个环状环可以是环烷基，环烯基，环炔基和/或芳基。在某些实施方式中，杂芳基环在一个或多个环位置被卤素，烷基，羟基或烷氧基取代。在某些其它实施方式中，杂芳基环未被取代，即未取代的。在某些实施方式中，杂芳基是5至10元环结构，或者5至6元环结构，其环结构包括1，2，3或4个杂原子，例如氮，氧和硫。
术语“杂芳基”是公认的并且是指芳族基团，其包括至少一个环杂原子。在某些例子中，杂芳基基团包含1，2，3，或者4环杂原子。杂芳基基团的代表性实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，
Figure GDA0001583486980000081
唑基，噻唑基，三唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基和嘧啶基等等。除非另有说明，该杂芳基环可以在一个或多个环位置被例如如下的基团取代：卤素，叠氮化物，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，硝基，巯基，亚氨基，酰氨基，羧酸，-C(O)烷基，-CO2烷基，羰基，羧基，烷硫基，磺酰基，亚磺酰氨基，磺酰胺，酮，醛，酯，杂环基，芳基或杂芳基基团，-CF3，-CN等等。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的(该环是“稠环”)，其中至少一个环是杂芳族的，例如另一个环状环可以是环烷基，环烯基，环炔基和/或芳基。在某些实施方式中，杂芳基环在一个或多个环位置被卤素，烷基，羟基或烷氧基取代。在某些其它实施方式中，杂芳基环未被取代，即未取代的。在某些实施方式中，杂芳基是5至10元环结构，或者5至6元环结构，其环结构包括1，2，3或4个杂原子，例如氮，氧和硫。
术语“杂芳烷基”是指被杂芳基基团取代的烷基基团。
术语“胺”和“氨基”是公认的并且是指未被取代的和被取代的胺，例如由通式-N(R50)(R51)表示的基团，其中R50和R51各自独立地表示氢，烷基，环烷基，杂环基，烯基，芳基，芳烷基，或者-(CH2)m-R61；或者R50和R51，与它们连接的N原子形成在环结构中具有4-8个原子的杂环；R61表示芳基，环烷基，环烯基，杂环或者多环；且m是0或者1-8范围的整数。在某些实施方式中，R50和R51各自独立表示氢，烷基，烯基，或者-(CH2)m-R61。
术语“烷氧基”或“烷氧基”是本领域公认的，指如上所定义的具有与其连接的氧基团的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。“醚”是由氧共价连接的两种烃。因此，烷基的取代基使得烷基醚是或者类似于烷氧基，例如可以-O-烷基，-O-烯基，-O-炔基，-O-(CH2)m-R61之一表示，其中m和R61如上述。
本文所用的术语“氨基甲酸酯”是指-RgOC(O)N(Rh)-，-RgOC(O)N(Rh)Ri-，或者-OC(O)NRhRi形式的基团，其中Rg，Rh和Ri各自独立地是烷氧基，芳氧基，烷基，烯基，炔基，酰胺，氨基，芳基，芳基烷基，羧基，氰基，环烷基，酯，醚，甲酰基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环基，羟基，酮，硝基，硫化物，磺酰基，或者磺酰胺。示例性的氨基甲酸酯包括芳基氨基甲酸酯和杂芳基氨基甲酸酯，例如其中至少一个Rg，Rh和Ri独立地是芳基或杂芳基，例如苯基和吡啶基。
本文所用的术语“羰基”是指基团-C(O)-。
本文所用的术语“羧酰胺”是指基团-C(O)NRR'，其中R和R'可以相同或者不同。R和R'可以独立地是烷基，芳基，芳基烷基，环烷基，甲酰基，卤代烷基，杂芳基，或者杂环基。
术语“羧基”本文所用的是指基团-COOH或者它对应的盐，例如-COONa等。
本文所用的术语“酰胺”或者“酰氨基”是指如下形式的基团：-RaC(O)N(Rb)-，-RaC(O)N(Rb)Rc-，-C(O)NRbRc，或者-C(O)NH2，其中Ra，Rb和Rc各自独立地是烷氧基，烷基，烯基，炔基，酰胺，氨基，芳基，芳基烷基，氨基甲酸酯，环烷基，酯，醚，甲酰基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环基，氢，羟基，酮，或者硝基。该酰胺可以通过碳，氮，Rb，Rc，或者Ra与另外的基团相连。该酰胺也可以是环状，例如Rb和Rc，Ra和Rb，或者Ra和Rc可以连接形成3-至12-元环，例如3-至10-元环或者5-至6-元环。
本文所用的术语“脒基”是指-C(＝NR)NR'R”形式的基团，其中R，R'，和R”各自独立地是烷基，烯基，炔基，酰胺，芳基，芳基烷基，氰基，环烷基，卤代烷基，杂芳基，杂环基，羟基，酮，或者硝基。
本文所用的术语“烷酰基”是指-O-CO-烷基基团。
术语“氧代”是公认的并且是指“＝O”取代基。例如，用氧代基团取代的环戊烷是环戊酮。
本文所用的术语“磺酰胺”或者“亚磺酰氨基”是指具有-N(Rr)-S(O)2-Rs-或者-S(O)2-N(Rr)Rs结构的基团，其中Rr和Rs可以是例如，氢，烷基，芳基，环烷基和杂环基。示例性的磺酰胺包括烷基磺酰胺(例如，其中Rs是烷基)，芳基磺酰胺(例如，其中Rs是芳基)，环烷基磺酰胺(例如，其中Rs是环烷基)，和杂环基磺酰胺(例如，其中Rs是杂环基)等等。
本文所用的术语“磺酰基”是指结构具有RuSO2-结构的基团，其中Ru可以是烷基，芳基，环烷基，和杂环基，例如，烷基磺酰基。本文所用的术语“烷基磺酰基”是指连接于磺酰基基团的烷基基团。
符号“
Figure GDA0001583486980000101
”指示连接点。
本公开的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此作为立体异构体存在，如几何异构体，对映异构体或非对映异构体。当本文使用时，术语“立体异构体”由所有几何异构体，对映异构体或非对映异构体组成。这些化合物可以由符号“R”或“S”表示，这取决于立体碳原子周围的取代基的构型。本发明包括这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映异构体。对映异构体或非对映异构体的混合物在命名中可以指定为“(±)”，但本领域技术人员将认识到结构可以隐含地表示手性中心。应当理解，除非另有说明，化学结构(例如通用化学结构)的图形描述包括指定化合物的所有立体异构体形式。
本发明化合物的单独的立体异构体可以由包含不对称或立体中心的市售起始材料合成制备；或通过制备外消旋混合物，随后通过本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备。这些拆分方法的实例是(1)将对映异构体的混合物连接到手性助剂上，通过重结晶或色谱分离得到的非对映异构体混合物，并从助剂中释放出光学纯的产物，(2)使用光学活性拆分剂形成盐，或(3)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。立体异构体混合物也可以通过众所周知的方法，例如手性相气相色谱，手性相高效液相色谱法，使化合物结晶为手性盐复合物或在手性溶剂中结晶化合物，将其拆分成其组分立体异构体。此外，可以使用文献中描述的超临界流体色谱(SFC)技术分离对映异构体。此外，立体异构体可以通过公知的不对称合成方法由立体异构纯中间体，试剂和催化剂获得。
几何异构体也可以存在于本发明的化合物中。该符号
Figure GDA0001583486980000111
表示可以是如本文所述的单键，双键或三键的键。本发明包括由碳-碳双键周围的取代基的排列或碳环周围的取代基排列而得到的各种几何异构体及其混合物。碳-碳双键周围的取代基被指定为“Z”或“E”构型，其中根据IUPAC标准使用术语“Z”和“E”。除非另有说明，描述双键的结构包括“E”和“Z”异构体。
可替代地，碳-碳双键周围的取代基可以称为“顺式(cis)”或“反式(trans)”，其中“顺式”表示双键的同一侧上的取代基，“反式”表示双键的相对侧上的取代基。碳环周围取代基的排列被称为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示环平面相同侧上的取代基，术语“反式”表示环平面的相对侧上的取代基。其中取代基位于环平面的相同侧和相对侧上的化合物的混合物称为“顺式/反式”。
本发明还包括与本文所述化合物相同的本发明的同位素标记的化合物，不同之处是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子代替。可以并入本发明化合物的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，例如分别是2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F，和36Cl。
某些同位素标记的公开化合物(例如，用3H和14C标记的化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选的，因为其易于制备和可检测性。此外，用较重的同位素如氘(即2H)进行取代可能会由于更大的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)而产生某些治疗优点，因此在某些情况下可能是优选的。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过以类似于本文公开的，例如实施例中所公开方法的如下程序，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
如本文所用的，术语“受试者”和“患者”是指通过本发明的方法治疗的生物体。这样的生物优选是哺乳动物(例如鼠，猿，马，牛，猪，犬，猫科动物等)，更优选人。
如本文所用的，术语“有效量”是指足以实现有益或期望结果的化合物(例如本发明化合物)的量。有效量可以以一种或多种给药，应用或剂量施用，并不旨在限于特定的制剂或给药途径。如本文所用的，术语“治疗”包括导致病症、疾病、障碍的改善，例如减轻、减少、调节、改善或消除等等，或改善其症状的任何作用。
如本文所用的，术语“药物组合物”是指活性剂与载体(惰性或活性的)的组合，使得该组合物特别适用于体内或体外的诊断或治疗用途。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指任何标准药物载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液，水，乳液(例如，比如油/水或水/油乳液)和各种类型的润湿剂。组合物还可以包括稳定剂和防腐剂。关于载体，稳定剂和佐剂的实例，参见Martin，Remington'sPharmaceutical Sciences，15th Ed.，Mack Publ.Co.，Easton，PA[1975]。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐(例如酸或碱)，其在给予受试者时能够提供本发明的化合物或活性代谢物或其残基。如本领域技术人员已知的，本发明化合物的“盐”可以衍生自无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富马酸，马来酸，磷酸，乙醇酸，乳酸，水杨酸，琥珀酸，甲苯对磺酸，酒石酸，乙酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，萘-2-磺酸，苯磺酸等。其他的酸，例如草酸，虽然其本身不是药学上可接受的，但可用于制备可用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。
碱的实例包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物，碱土金属(例如镁)氢氧化物，氨和式NW4 +化合物，其中W是C1-4烷基等。
盐的实例包括但不限于：乙酸盐，己二酸，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，氟庚酸盐(flucoheptanoate)，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐,盐酸盐,氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙烷磺酸，乳酸盐，马来酸盐，甲烷磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，棕榈酸酯，果胶酸盐，过硫酸盐，苯丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，十一酸盐等。盐的其它实例包括本发明化合物的阴离子与合适的阳离子例如Na+，NH4 +,和NW4 +(其中W是C1-4烷基基团)的结合,等等。
用于治疗用途，本发明化合物的盐被认为是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如药学上可接受的化合物的制备或纯化。
本文所用的缩写包括O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)；二异丙基乙基胺(DIPEA)；二甲基甲酰胺(DMF)；二氯甲烷(DCM)；叔-丁氧基羰基(Boc)；四氢呋喃(THF)；三氟乙酸(TFA)；N-甲基吗啉(NMM)；三乙胺(TEA)；Boc酸酐((Boc)2O)；二甲基亚砜(DMSO)；二异丙基乙胺(DIEA)；N，N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP)；快速柱色谱(FCC)超临界流体色谱(SFC)。
在整个说明书中，其中组合物和试剂盒被描述为具有、包括或包含特定组分，或其中程序和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤，另外意图还存在基本上由所述组分组成、或由所述组分组成的本发明的组合物和试剂盒；以及存在基本上由所述操作步骤组成、或由所述操作步骤组成的根据本发明的程序和方法。
作为一般的事项，规定百分数的组合物是以重量计，除非另外说明。进一步，如果一个变量没有伴随着一个定义,则被该变量的之前定义所支配。
II.取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶和相关的有机化合物
本发明的一个方面提供取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶和相关的有机化合物。该取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶和相关的有机化合物意图用于本文描述的方法，组合物和试剂盒。在某些实施方式中，所述取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶或者相关的有机化合物是式I所包括的化合物:
Figure GDA0001583486980000141
或其药学可接受的盐，其中:
R1和R2对于每次出现时各自独立地表示氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，-(C1-4亚烷基)-(2-6元杂烷基)，环丙基，氰基，氯，氟，或者-N(H)(R3)；
R3对于每次出现时独立地表示氢或者C1-4烷基；
R4对于每次出现时独立地表示氢，C1-4烷基，或者-C(O)R3；
X1是下述之一:
(a)含有羰基的连接基，其选自-C(O)N(H)-Ψ和-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-Ψ；其中Ψ是连接于A1的键；或
(b)含有胺的连接基，其选自-(C1-4亚烷基)-N(H)-Ψ和-(C1-4亚烷基)-N(H)-(C1-4亚烷基)-Ψ；
A1是环状基团，其选自：
·C3-10环烷基，其被1或者2次出现的Y1和0，1，2或者3次出现的Y2取代；
·1，2，3，4-四氢萘基，2，3-二氢-1H-茚-1-基，或者2，3-二氢-1H-茚-2-基，其各自被0，1或者2次出现的Y1和0，1，2或者3次出现的Y2取代；
·苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3次出现的Y2和(b)下述之一:
(i)4-8元杂烷基；
(ii)2-6元杂烷基，其被5-10元杂芳基取代；
(iii)-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4或者-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂环基)；
(iv)-O-(3-6元杂环基)，-O-(6-10元芳基)，-O-(C2-6炔基)，或者叠氮基；或者
(v)C2-4炔基；以及
·含有至少一个环氮原子的双环杂环基，其中该双环杂环基被0，1或者2次出现的Y1和0，1，2或者3次出现的Y2取代；
Y1对于每次出现时独立地表示如下之一:
·2-8元杂烷基，任选地被6-10元芳基或3-10元杂环基取代；
·3-10元杂环基，6-10元芳基，-O-(3-6元杂环基)，-O-(6-10元芳基)，或者-O-(C2-6炔基)；或
·C2-6炔基，-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4，-C≡C-(C1-6亚烷基)-N(R3)2，-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基)，或者C2-6烯基；
Y2对于每次出现时独立地表示C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，C2-4炔基，氰基，叠氮基，-N(R3)2，-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂环基)，-(C1-6亚烷基)-CO2R3，或者C1-6卤代烷基-取代的C3-6环烷基；
n是1，2，或者3；且
条件如下:
·当A1是被杂烷基取代的苯基时，至少一个R1或者R2不是氢；
·当A1是被C2-4炔基取代的苯基时，那么至少一个R1和R2是C1-4烷氧基，-(C1-4亚烷基)-(2-6元杂烷基)，环丙基，氰基，氯，氟，或者-N(H)(R3)；并且
·当A1含有至少一个环氮原子的双环杂环基和X1是-C(O)N(H)-Ψ时，存在至少一个Y1或者Y2。
上述式I中变量的定义包括多种化学基团。本申请意图多种实施方式，其中，例如i)变量的定义是选自如上所述的那些化学基团的一个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个以上的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义，例如，比如其中R1是C1-4烷基或者环丙基，X1是-C(O)N(H)-Ψ，且A1是被4-8元杂烷基取代的苯基。
因此，在某些实施方式中，R1对于每次出现时独立地表示C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，环丙基，氰基，氯，或者氟。在某些实施方式中，R1是甲基。在某些实施方式中，R1基团位于吡唑并[1，5-a]嘧啶基的5位和7位上。
在某些实施方式中，n是2。在某些其他实施方式中，n是1。
在某些实施方式中，R2是氢。在某些实施方式中，R2是甲基或者卤素。在某些实施方式中，R2是甲基或者卤代甲基。在某些实施方式中，R2是甲基或者环丙基。
在某些实施方式中，R3和R4对于每次出现时各自独立地表示氢，甲基，或者乙基。在某些实施方式中，R3是氢。在某些实施方式中，R4是氢。
在某些实施方式中，X1是-C(O)N(H)-Ψ。
在某些实施方式中，每次出现的Y2独立地是C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，或者羟基。在某些实施方式中，每次出现的Y2独立地是C1-3烷基。
在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3次出现的Y2和(b)下述之一:
(i)4-8元杂烷基；
(ii)被5-10元杂芳基取代的2-6元杂烷基；
(iii)-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4或者-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂环基)；或
(iv)-O-(3-6元杂环基)，-O-(6-10元芳基)，-O-(C2-6炔基)，或者叠氮基。
在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3次出现的Y2和(b)下述之一:
(i)4-8元杂烷基；
(ii)被5-10元杂芳基取代的2-6元杂烷基；
(iii)-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4或者-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基)；或
(iv)-O-(3-6元杂环基)，-O-(6-10元芳基)，-O-(C2-6炔基)，或者叠氮基。
在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出现的Y2和(b)4-8元杂烷基。在某些实施方式中，A1是被-O-(C1-7烷基)取代的苯基。在某些实施方式中，A1是被-O-(C4-7烷基)取代的苯基。在某些实施方式中，A1是被-O-丁基，-O-戊基，或者-O-己基取代的苯基。在某些实施方式中，A1是被-OCH2CH2OCH2CH2取代的苯基。
在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出现的Y2和(b)2-6元杂烷基，任选被5-10元杂芳基取代。在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出现的Y2和(b)2-6元杂烷基，其被5-6元杂芳基取代(该杂芳基可以是例如吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异
Figure GDA0001583486980000171
唑基，异噻唑基，咪唑基，
Figure GDA0001583486980000172
二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，
Figure GDA0001583486980000173
唑啉基，吡唑啉基，或者噻唑啉基，其各自任选被一个或两个独立选自如下构成的基团的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，-N(R4)2，酰胺，和-CO2H)。在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出现的Y2和(b)2-4元杂烷基，其被吡啶基取代。
在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出现的Y2和(b)-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4。在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出现的Y2和(b)-C≡C-CH2-O-CH3。在某些实施方式中，A1是被-C≡C-CH2-O-CH3取代的苯基。
在某些实施方式中，A1是C3-7环烷基，其被1次Y1和0-1次出现的Y2取代。在某些实施方式中，A1是C5-10环烷基，其被1或者2次出现的Y1和0，1，2或者3次出现的Y2取代。
在某些实施方式中，A1是含有至少一个环氮原子的双环杂环基，其中该双环杂环基被0，1或者2次出现的Y1和0，1，2或者3次出现的Y2取代。
在某些实施方式中，A1是被0，1，2或者3次出现的Y2取代的1，2，3，4-四氢萘基。
在某些实施方式中，Y1是2-8元杂烷基，任选地被6-10元芳基或3-10元杂环基取代。在某些实施方式中，Y1是2-8元杂烷基，其被6-10元芳基或3-10元杂环基取代。在某些实施方式中，Y1是被3-10元杂环基取代的2-8元杂烷基。在某些实施方式中，Y1是被5-6元杂芳基(例如吡咯基，呋喃基，或者吡啶基)取代的2-8元杂烷基。在某些实施方式中，Y1是2-8元杂烷基。
在某些实施方式中，Y1是2-8元杂烷基。在某些实施方式中，Y1是-O-(C1-7烷基)。在某些实施方式中，Y1是-O-丁基，-O-戊基，或者-O-己基。在某些实施方式中，Y1是-(C1-3亚烷基)-O-(5-6元杂芳基)。在某些实施方式中，Y1是-CH2-O-(5-6元杂芳基)。在某些实施方式中，Y1是-CH2-O-(5-6元杂芳基)，其中该5-6元杂芳基是呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，
Figure GDA0001583486980000181
唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异
Figure GDA0001583486980000182
唑基，异噻唑基，
Figure GDA0001583486980000183
二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，
Figure GDA0001583486980000184
唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基，或者三唑啉基，其各自被一个或者两个独立选自如下构成的基团的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，-N(R4)2，酰胺，和-CO2H。
在某些实施方式中，Y1是3-10元杂环基，6-10元芳基，-O-(3-6元杂环基)，-O-(6-10元芳基)，或者-O-(C2-6炔基)。在某些实施方式中，Y1是3-10元杂环基，其选自如下构成的基团：5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基。在某些实施方式中，Y1是5-元杂芳基。在某些实施方式中，Y1是5-元杂芳基，其被一个或两个独立选自如下构成的基团的取代基取代：C1-6烷基，C3-7环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，-N(R4)2，酰胺，和-CO2H。在某些实施方式中，Y1是5-元杂芳基，其被一个或两个独立选自如下构成的基团的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，羟基，和C1-6烷氧基。
在某些实施方式中，Y1是呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，
Figure GDA0001583486980000191
唑基，或者噻唑基。在某些实施方式中，Y1是呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，
Figure GDA0001583486980000192
唑基，或者噻唑基，其各自被一个或者两个独立选自如下构成的基团的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，-N(R4)2，酰胺，和-CO2H。
在某些实施方式中，Y1是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异
Figure GDA0001583486980000193
唑基，异噻唑基，咪唑基，
Figure GDA0001583486980000194
二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，
Figure GDA0001583486980000195
唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基，或者三唑啉基(triazolinyl)。在某些实施方式中，Y1是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异
Figure GDA0001583486980000196
唑基，异噻唑基，咪唑基，
Figure GDA0001583486980000197
二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，
Figure GDA0001583486980000198
唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基，或者三唑啉基，其各自被一个或者两个独立选自如下构成的基团的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，-N(R4)2，酰胺和-CO2H。
在某些实施方式中，Y1是C2-6炔基，-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4，-C≡C-(C1-6亚烷基)-N(R3)2，-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基)，或者C2-6烯基。在某些实施方式中，Y1是C2-6炔基。在某些实施方式中，Y1是-C≡CH。在某些实施方式中，Y1是-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4。在某些实施方式中，Y1是-C≡C-(C1-6亚烷基)-O-(C1-2烷基)。在某些实施方式中，Y1是-C≡C-CH2-O-CH3。
如上说明书描述了关于式I化合物的多个实施方式。本专利申请特别意图所有的这些实施方式的组合。例如，本发明意图式I的化合物，其中X1是-C(O)N(H)-Ψ，A1是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3次出现的Y2和(b)4-8元杂烷基，和Y1是C1-6烷基或者卤素。
在某些实施方式中，该化合物由式I-1表示:
Figure GDA0001583486980000201
或其药学可接受的盐，其中:
R1和R2对于每次出现时各自独立地表示氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，环丙基，氰基，氯，或者氟；
R3对于每次出现时独立地表示氢或者C1-4烷基；
R4对于每次出现时独立地表示氢，C1-4烷基，或者-C(O)R3；
X1是下述之一:
(a)含有羰基的连接基，其选自-C(O)N(H)-Ψ和-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-Ψ；其中Ψ是连接于A1的键；或者
(b)含有胺的连接基，其选自-(C1-4亚烷基)-N(H)-Ψ和-(C1-4亚烷基)-N(H)-(C1-4亚烷基)-Ψ；
A1是环状基团，其选自：
·苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3次出现的Y2和(b)下述之一:
(i)4-8元杂烷基；
(ii)被5-10元杂芳基取代的2-6元杂烷基；
(iii)-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4或者-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂杂环基)；或
(iv)-O-(3-6元杂环基)，-O-(6-10元芳基)，-O-(C2-6炔基)，或者叠氮基；
·C3-7环烷基，其被1或者2次出现的Y1和0，1，2或者3次出现的Y2取代；和
·含有至少一个环氮原子的双环杂环基，其中该双环杂环基被0，1或者2次出现的Y1和0，1，2或者3次出现的Y2取代；
Y1对于每次出现时独立地表示如下之一:
·2-8元杂烷基，任选地被6-10元芳基或3-10元杂环基取代；
·3-10元杂环基，6-10元芳基，-O-(3-6元杂环基)，-O-(6-10元芳基)，或者-O-(C2-6炔基)；或
·C2-6炔基，-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4，-C≡C-(C1-6亚烷基)-N(R3)2，-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基)，或者C2-6烯基；
Y2对于每次出现时独立地表示，C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，C2-4炔基，氰基，叠氮基，-N(R3)2，-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂环基)，-(C1-6亚烷基)-CO2R3，或者C1-6卤代烷基-取代的C3-6环烷基；
n是1，2，或者3；和
条件是：当A1是被杂烷基取代的苯基时，至少一个R1或者R2不是氢。
上述式I-1中变量的定义包括多种化学基团。本申请意图多种实施方式，其中，例如i)变量的定义是选自如上所述的那些化学基团的一个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个以上的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义，例如，比如其中R1是C1-4烷基或者环丙基，X1是-C(O)N(H)-Ψ，且A1是被4-8元杂烷基取代的苯基。
因此，在某些实施方式中，R1对于每次出现时独立地表示C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，环丙基，氰基，氯，或者氟。在某些实施方式中，R1是甲基。在某些实施方式中，R1基团位于吡唑并[1，5-a]嘧啶基的5位和7位上。
在某些实施方式中，n是2。在某些其他实施方式中，n是1。
在某些实施方式中，R2是氢。在某些实施方式中，R2是甲基或者卤素。在某些实施方式中，R2是甲基或者卤代甲基。在某些实施方式中，R2是甲基或者环丙基。
在某些实施方式中，R3和R4对于每次出现时各自独立地表示氢，甲基，或者乙基。在某些实施方式中，R3是氢。在某些实施方式中，R4是氢。
在某些实施方式中，X1是-C(O)N(H)-Ψ。
在某些实施方式中，每次出现的Y2独立地是C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，或者羟基。在某些实施方式中，每次出现的Y2独立地是C1-3烷基。
在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3次出现的Y2和(b)下述之一:
(i)4-8元杂烷基；
(ii)被5-10元杂芳基取代的2-6元杂烷基；
(iii)-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4或者-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂环基)；或
(iv)-O-(3-6元杂环基)，-O-(6-10元芳基)，-O-(C2-6炔基)，或者叠氮基。
在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3次出现的Y2和(b)下述之一:
(v)4-8元杂烷基；
(vi)被5-10元杂芳基取代的2-6元杂烷基；
(vii)-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4或者-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基)；或
(viii)-O-(3-6元杂环基)，-O-(6-10元芳基)，-O-(C2-6炔基)，或者叠氮基。
在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出现的Y2和(b)4-8元杂烷基。在某些实施方式中，A1是被-O-(C1-7烷基)取代的苯基。在某些实施方式中，A1是被-O-(C4-7烷基)取代的苯基。在某些实施方式中，A1是被-O-丁基，-O-戊基，或者-O-己基取代的苯基。在某些实施方式中，A1是被-OCH2CH2OCH2CH2取代的苯基。
在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出现的Y2和(b)2-6元杂烷基，其任选被5-10元杂芳基取代。在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出现的Y2和(b)2-6元杂烷基，其被5-6元杂芳基取代(该杂芳基可以是，例如，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异
Figure GDA0001583486980000221
唑基，异噻唑基，咪唑基，
Figure GDA0001583486980000222
二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，
Figure GDA0001583486980000231
唑啉基，吡唑啉基，或者噻唑啉基，其各自任选被一个或者两个选自如下构成的基团的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，-N(R4)2，酰胺，和-CO2H)。在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出现的Y2和(b)被吡啶基取代的2-4元杂烷基。
在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出现的Y2和(b)-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4。在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出现的Y2和(b)-C≡C-CH2-O-CH3。在某些实施方式中，A1是被-C≡C-CH2-O-CH3取代的苯基。
在某些实施方式中，A1是C3-7环烷基，其被1次Y1和0-1次出现的Y2取代。
在某些实施方式中，A1是含有至少一个环氮原子的双环杂环基，其中该双环杂环基被0，1或者2次出现的Y1和0，1，2或者3次出现的Y2取代。
在某些实施方式中，Y1是2-8元杂烷基，其任选地被6-10元芳基或3-10元杂环基取代。在某些实施方式中，Y1是2-8元杂烷基，其被6-10元芳基或3-10元杂环基取代。在某些实施方式中，Y1是被3-10元杂环基取代的2-8元杂烷基。在某些实施方式中，Y1是被5-6元杂芳基(例如吡咯基，呋喃基，或者吡啶基)取代的2-8元杂烷基。在某些实施方式中，Y1是2-8元杂烷基。
在某些实施方式中，Y1是-O-(C1-7烷基)。在某些实施方式中，Y1是-O-丁基，-O-戊基，或者-O-己基。在某些实施方式中，Y1是-(C1-3亚烷基)-O-(5-6元杂芳基)。在某些实施方式中，Y1是-CH2-O-(5-6元杂芳基)。在某些实施方式中，Y1是-CH2-O-(5-6元杂芳基)，其中该5-6元杂芳基是呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，
Figure GDA0001583486980000232
唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异
Figure GDA0001583486980000233
唑基，异噻唑基，
Figure GDA0001583486980000234
二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，
Figure GDA0001583486980000235
唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基，或者三唑啉基，其各自被一个或者两个独立选自如下构成的基团的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，-N(R4)2，酰胺，和-CO2H。
在某些实施方式中，Y1是3-10元杂环基，6-10元芳基，-O-(3-6元杂环基)，-O-(6-10元芳基)，或者-O-(C2-6炔基)。在某些实施方式中，Y1是3-10元杂环基，其选自如下构成的基团：5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基。在某些实施方式中，Y1是5-元杂芳基。在某些实施方式中，Y1是5-元杂芳基，其被一个或两个独立选自如下构成的基团的取代基取代：C1-6烷基，C3-7环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，-N(R4)2，酰胺，和-CO2H。在某些实施方式中，Y1是5-元杂芳基，其被一个或两个独立选自如下构成的基团的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，羟基，和C1-6烷氧基。
在某些实施方式中，Y1是呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，
Figure GDA0001583486980000241
唑基，或者噻唑基。在某些实施方式中，Y1是呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，
Figure GDA0001583486980000242
唑基，或者噻唑基，其各自被一个或者两个独立选自如下构成的基团的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，-N(R4)2，酰胺，和-CO2H。
在某些实施方式中，Y1是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异
Figure GDA0001583486980000243
唑基，异噻唑基，咪唑基，
Figure GDA0001583486980000244
二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，
Figure GDA0001583486980000245
唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基，或者三唑啉基。在某些实施方式中，Y1是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异
Figure GDA0001583486980000246
唑基，异噻唑基，咪唑基，
Figure GDA0001583486980000247
二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，
Figure GDA0001583486980000248
唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基，或者三唑啉基，其各自被一个或者两个独立选自如下构成的基团的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，-N(R4)2，酰胺，和-CO2H。
在某些实施方式中，Y1是C2-6炔基，-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4，-C≡C-(C1-6亚烷基)-N(R3)2，-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基)，或者C2-6烯基。在某些实施方式中，Y1是C2-6炔基。在某些实施方式中，Y1是-C≡CH。在某些实施方式中，Y1是-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4。在某些实施方式中，Y1是-C≡C-(C1-6亚烷基)-O-(C1-2烷基)。在某些实施方式中，Y1是-C≡C-CH2-O-CH3。
如上说明书描述关于式I-1化合物的多种实施方式。本专利申请特别意图这些实施方式的所有组合。例如本发明意图式I-1的化合物其中X1是-C(O)N(H)-Ψ，A1是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3次出现的Y2和(b)4-8元杂烷基，和Y1是C1-6烷基或者卤素。
在某些实施方式中，该化合物是式I-A的化合物:
Figure GDA0001583486980000251
或其药学可接受的盐，其中:
R1独立地是甲基，环丙基，异丙基，或者-(C1-4亚烷基)-(2-6元杂烷基)；
R2是氢；
R3和R4对于每次出现时各自独立地表示氢或者C1-4烷基；
A1是下述之一:
·C3-10环烷基，其被如下取代：1或者2次出现的Y1和0，1，2或者3次出现的Y2；和
·1，2，3，4-四氢萘基，其被0，1，2或者3次出现的Y2取代；
Y1对于每次出现时独立地表示，2-8元杂烷基；
Y2对于每次出现时独立地表示，C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，叠氮基，-N(R3)2，-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂环基)，-(C1-6亚烷基)-CO2R3，或者C1-6卤代烷基-取代的C3-6环烷基。
上述式I-A中变量的定义包括多种化学基团。本申请意图多种实施方式，其中，例如i)变量的定义是选自如上所述的那些化学基团的一个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个以上的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义。
因此，在某些实施方式中，每次出现的Y2独立地是C1-3烷基，卤素，或者C1-3卤代烷基。
在某些实施方式中，A1是C3-10环烷基，其被如下取代：1或者2次出现的Y1和0，1，2或者3次出现的Y2。在某些实施方式中，A1是1，2，3，4-四氢萘基，其被0，1，2或者3次出现的Y2取代。
在某些实施方式中，R1是甲基。在某些实施方式中，R1进一步选自卤素和卤代甲基，结果R1可以是甲基，卤素，或者卤代甲基。
在某些实施方式中，R2进一步选自卤素，结果R2可以是氢或者卤素。
如上的说明书描述了关于式I-A的化合物的多种实施方式。本专利申请特别意图这些实施方式的所有组合。例如本发明意图式I-A的化合物其中R1是甲基，和A1是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3次出现的Y2和(b)C4-8烷氧基。
在某些实施方式中，该化合物是式I-A1的化合物:
Figure GDA0001583486980000261
或其药学可接受的盐，其中:
R1独立地是甲基，环丙基，或者异丙基；
R2是氢；
R3和R4对于每次出现时各自独立地表示氢或者C1-4烷基；
A1是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3次出现的Y2和(b)下述之一:
(i)C4-8烷氧基；
(ii)被5-10元杂芳基取代的2-4元杂烷基；或
(iii)-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4；和
Y2对于每次出现时独立地表示C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，叠氮基，-N(R3)2，-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂环基)，-(C1-6亚烷基)-CO2R3，或者C1-6卤代烷基-取代的C3-6环烷基。
上述式I-A中变量的定义包括多种化学基团。本申请意图多种实施方式，其中，例如i)变量的定义是选自如上所述的那些化学基团的一个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个以上的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义，例如，比如其中R1是甲基，和A1是被C4-8烷氧基取代的苯基。
因此，在某些实施方式中，每次出现的Y2独立地是C1-3烷基，卤素，或者C1-3卤代烷基。
在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出现的Y2和(b)C4-8烷氧基。在某些实施方式中，A1是被-O-(C4-7烷基)取代的苯基。在某些实施方式中，A1是在该苯基基团的对位被-O-(C4-7烷基)取代的苯基。在某些实施方式中，A1是被-O-丁基，-O-戊基，或者-O-己基取代的苯基。在某些实施方式中，A1是在该苯基基团的对位被-O-丁基，-O-戊基，或者-O-己基取代的苯基。在某些实施方式中，A1是被-OCH2CH2OCH2CH2取代的苯基。
在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出现的Y2和(b)2-4元杂烷基，其被5-6元杂芳基取代(该杂芳基可以是，例如，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异
Figure GDA0001583486980000271
唑基，异噻唑基，咪唑基，
Figure GDA0001583486980000272
二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，
Figure GDA0001583486980000273
唑啉基，吡唑啉基，或者噻唑啉基，其各自任选被一个或两个独立选自如下构成的基团的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，-N(R4)2，和酰胺)。在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出现的Y2和(b)被吡啶基取代的2-4元杂烷基。
在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出现的Y2和(b)-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4，其中R4是C1-4烷基。在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出现的Y2和(b)-C≡C-CH2-O-CH3。在某些实施方式中，A1是被-C≡C-CH2-O-CH3取代的苯基。
在某些实施方式中，R1是甲基。在某些实施方式中，R1进一步选自卤素和卤代甲基，结果R1可以是甲基，卤素，或者卤代甲基。
在某些实施方式中，R2进一步选自卤素，结果R2可以是氢或者卤素。
如上的说明书描述了关于式I-A1的化合物的多种实施方式。本专利申请特别意图这些实施方式的所有组合。例如本发明意图式I-A1的化合物其中R1是甲基，和A1是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3次出现的Y2和(b)C4-8烷氧基。
在某些实施方式中，该化合物是式I-B的化合物:
Figure GDA0001583486980000281
或其药学可接受的盐，其中:
A1是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出现的Y2和(b)C4-8烷氧基或者-C≡C-(C1-6亚烷基)-O-(C1-3烷基)；和
Y2对于每次出现时独立地表示C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，或者C1-6卤代烷基。
上述式I-B中变量的定义包括多种化学基团。本申请意图多种实施方式，其中，例如i)变量的定义是选自如上所述的那些化学基团的一个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个以上的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义。
本发明的另一方面提供式II的化合物:
Figure GDA0001583486980000291
或其药学可接受的盐，其中:
R1和R2对于每次出现时各自独立地表示氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，环丙基，氰基，氯，或者氟；
R3对于每次出现时独立地表示氢或者C1-4烷基；
R4对于每次出现时独立地表示氢，C1-4烷基，或者-C(O)R3；
X1是下述之一:
(a)含有羰基的连接基，其选自-C(O)N(H)-Ψ和-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-Ψ；其中Ψ是连接于A1的键；或
(b)含有胺的连接基，其选自-(C1-4亚烷基)-N(H)-Ψ和-(C1-4亚烷基)-N(H)-(C1-4亚烷基)-Ψ；
A1是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3次出现的Y2和(b)下述之一:
·被0，1，2或者3次出现的Y2取代的苯基；
·被0，1，2或者3次出现的Y2取代的4-吡啶基；
·-C≡C-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂环基)；
·双环碳环基，其是部分不饱和的并且被如下取代：(a)3-10元杂环基，和(b)0，1，2或者3次出现的Y2；
·被0，1或者2次出现的Y2取代的哌嗪基；或
·C1-6烷氧基和C2-4炔基；
Y2对于每次出现时独立地表示，C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，叠氮基，-N(R3)2，-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂环基)，-(C1-6亚烷基)-CO2R3，或者C1-6卤代烷基-取代的C3-6环烷基；和
n是1，2，或者3。
上述式II中变量的定义包括多种化学基团。本申请意图多种实施方式，其中，例如i)变量的定义是选自如上所述的那些化学基团的一个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个以上的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义，例如，比如其中R1是C1-4烷基或者环丙基，X1是-C(O)N(H)-Ψ，且A1是被苯基取代的苯基。
因此，在某些实施方式中，R1对于每次出现时独立地表示氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，环丙基，氰基，氯，或者氟。在某些实施方式中，R1是甲基。在某些实施方式中，该R1基团位于吡唑并[1，5-a]嘧啶基的5位和7位上。
在某些实施方式中，n是2。在某些其他实施方式中，n是1。
在某些实施方式中，R2是氢。在某些实施方式中，R2是甲基或者卤素。在某些实施方式中，R2是甲基或者卤代甲基。在某些实施方式中，R2是甲基或者环丙基。
在某些实施方式中，R3和R4对于每次出现时各自独立地表示氢，甲基，或者乙基。在某些实施方式中，R3是氢。在某些实施方式中，R4是氢。
在某些实施方式中，X1是-C(O)N(H)-Ψ。
在某些实施方式中，每次出现的Y2独立地是C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，或者羟基。在某些实施方式中，每次出现的Y2独立地是C1-3烷基。
如上的说明书描述了关于式II的化合物的多种实施方式。本专利申请特别意图这些实施方式的所有组合。例如本发明意图式II的化合物其中X1是-C(O)N(H)-Ψ和A1是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3次出现的Y2和(b)苯基。
本发明的另一方面提供式IIa的化合物:
Figure GDA0001583486980000301
或其药学可接受的盐，其中:
R1和R2对于每次出现时各自独立地表示氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，-(C1-4亚烷基)-(2-6元杂烷基)，环丙基，氰基，氯，或者氟；
R3对于每次出现时独立地表示氢或者C1-4烷基；
R4对于每次出现时独立地表示氢，C1-4烷基，或者-C(O)R3；
X1是下述之一:
(a)含有羰基的连接基，其选自-C(O)N(H)-Ψ和-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-Ψ；其中Ψ是连接于A1的键；或
(b)含有胺的连接基，其选自-(C1-4亚烷基)-N(H)-Ψ和-(C1-4亚烷基)-N(H)-(C1-4亚烷基)-Ψ；
A1是下述之一:
·C3-10环烷基，其被如下取代：(a)1，2，或者3卤素和(b)0，1，2或者3次出现的Y2；
·苯基，其被如下取代：(a)卤素或者C1-6烷氧基和(b)0，1，2或者3次出现的Y2；或者
·苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3次出现的Y2和(b)下述之一:
o被0，1，2或者3次出现的Y2取代的苯基；
o 4-吡啶基，其被0，1，2或者3次出现的Y2取代；
o-C≡C-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂环基)；
o双环碳环基，其是部分不饱和的并被如下取代：(a)3-10元杂环基，和(b)0，1，2或者3次出现的Y2；
o哌嗪基，其被0，1或者2次出现的Y2取代；或者
o C1-6烷氧基和C2-4炔基；
Y2对于每次出现时独立地表示C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，叠氮基，-N(R3)2，-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂环基)，-(C1-6亚烷基)-CO2R3，或者C1-6卤代烷基-取代的C3-6环烷基；和
n是1，2，或者3；
条件是如果X1是任选取代的卤代苯基或者-苯基-甲氧基，那么X1是-C(O)N(H)(C2-6支链亚烷基)-Ψ。
上述式IIa中变量的定义包括多种化学基团。本申请意图多种实施方式，其中，例如i)变量的定义是选自如上所述的那些化学基团的一个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个以上的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义，例如，比如其中R1是C1-4烷基或者环丙基，X1是-C(O)N(H)-Ψ，且A1是被苯基取代的苯基。
因此，在某些实施方式中，R1对于每次出现时独立地表示C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，环丙基，氰基，氯，或者氟。在某些实施方式中，R1是甲基。
在某些实施方式中，n是2。
在某些实施方式中，R1基团位于吡唑并[1，5-a]嘧啶基的5位和7位上。
在某些实施方式中，X1是-C(O)N(H)-Ψ。
本发明的另一方面提供式III的化合物:
Figure GDA0001583486980000321
或其药学可接受的盐，其中:
R1和R2对于每次出现时各自独立地表示氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，-(C1-4亚烷基)-(2-6元杂烷基)，环丙基，氰基，氯，或者氟；
R3对于每次出现时独立地表示氢或者C1-4烷基；
R4对于每次出现时独立地表示氢，C1-4烷基，或者-C(O)R3；
X1是下述之一:
(a)含有羰基的连接基，其选自-C(O)N(H)-Ψ和-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-Ψ；其中Ψ是连接于A1的键；或
(b)含有胺的连接基，其选自-(C1-4亚烷基)-N(H)-Ψ和-(C1-4亚烷基)-N(H)-(C1-4亚烷基)-Ψ；
A1是环状基团，其选自：
·苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3次出现的Y2和(b)下述之一:
(i)5-元杂芳基，其被0，1，2或者3次出现的Y2取代；
(ii)-(C1-6亚烷基)-CO2R3；或
(iii)C1-6羟基烷基；
·5-6元杂芳基，其被1或者2次出现的Y1和0，1，2或者3次出现的Y2取代；
Y1对于每次出现时独立地表示如下之一:
·2-8元杂烷基，其任选地被6-10元芳基或3-10元杂环基取代；
·3-10元杂环基，6-10元芳基，C3-7环烷基，-O-(3-6元杂环基)，-O-(6-10元芳基)，或者-O-(C2-6炔基)；或
·C2-6炔基，-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4，-C≡C-(C1-6亚烷基)-N(R3)2，-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基)，或者C2-6烯基；
Y2对于每次出现时独立地表示C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，叠氮基，-N(R3)2，-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂环基)，-(C1-6亚烷基)-CO2R3，或者C1-6卤代烷基-取代的C3-6环烷基；和
n是1，2，或者3。
上述式III中变量的定义包括多种化学基团。本申请意图多种实施方式，其中，例如i)变量的定义是选自如上所述的那些化学基团的一个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个以上的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义，例如，比如其中R1是C1-4烷基或者环丙基，X1是-C(O)N(H)-Ψ，且A1是被5-元杂芳基取代的苯基。
因此，在某些实施方式中，R1对于每次出现时独立地表示C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，环丙基，氰基，氯，或者氟。在某些实施方式中，R1是甲基。在某些实施方式中，R1基团位于吡唑并[1，5-a]嘧啶基的5位和7位上。
在某些实施方式中，n是2。在某些其他实施方式中，n是1。
在某些实施方式中，R2是氢。在某些实施方式中，R2是甲基或者卤素。在某些实施方式中，R2是甲基或者卤代甲基。在某些实施方式中，R2是甲基或者环丙基。
在某些实施方式中，R3和R4对于每次出现时各自独立地表示氢，甲基，或者乙基。在某些实施方式中，R3是氢。在某些实施方式中，R4是氢。
在某些实施方式中，X1是-C(O)N(H)-Ψ。
在某些实施方式中，每次出现的Y2独立地是C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，或者羟基。在某些实施方式中，每次出现的Y2独立地是C1-3烷基。
在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3次出现的Y2和(b)5-元杂芳基，其被0，1，2或者3次出现的Y2取代。在某些实施方式中，A1是苯基，其被如下取代：(a)C1-6烷基或者卤素和(b)选自如下构成的基团的5-元杂芳基：呋喃基，噻吩基，或者
Figure GDA0001583486980000341
唑基。
在某些实施方式中，A1是被C1-6羟基烷基取代的苯基。
在某些实施方式中，A1是5-6元杂芳基，其被1或者2次出现的Y1取代，和5-元杂芳基，其选自如下构成的基团：呋喃基，噻吩基，或者
Figure GDA0001583486980000342
唑基。在某些实施方式中，A1是吡啶基，其被1或者2次出现的Y1取代，和5-元杂芳基，其选自如下构成的基团：呋喃基，噻吩基，或者
Figure GDA0001583486980000343
唑基。
在某些实施方式中，Y1是2-8元杂烷基，其任选地被6-10元芳基或3-10元杂环基取代。在某些实施方式中，Y1是2-8元杂烷基，其被6-10元芳基或3-10元杂环基取代。在某些实施方式中，Y1是被3-10元杂环基取代的2-8元杂烷基。在某些实施方式中，Y1是被5-6元杂芳基(例如吡咯基，呋喃基，或者吡啶基)取代的2-8元杂烷基。在某些实施方式中，Y1是2-8元杂烷基。
在某些实施方式中，Y1是-O-(C1-7烷基)。在某些实施方式中，Y1是-O-丁基，-O-戊基，或者-O-己基。在某些实施方式中，Y1是-(C1-3亚烷基)-O-(5-6元杂芳基)。在某些实施方式中，Y1是-CH2-O-(5-6元杂芳基)。在某些实施方式中，Y1是-CH2-O-(5-6元杂芳基)，其中该5-6元杂芳基是呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，
Figure GDA0001583486980000351
唑基，噻唑基，或者吡啶基，其各自被一个或者两个独立选自如下构成的基团的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，-N(R4)2，和酰胺。
在某些实施方式中，Y1是3-10元杂环基，6-10元芳基，C3-7环烷基，-O-(3-6元杂环基)，-O-(6-10元芳基)，或者-O-(C2-6炔基)。在某些实施方式中，Y1是3-10元杂环基，其选自如下构成的基团：5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基。在某些实施方式中，Y1是5-元杂芳基。在某些实施方式中，Y1是5-元杂芳基，其被一个或两个独立选自如下构成的基团的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，-N(R4)2，和酰胺。在某些实施方式中，Y1是5-元杂芳基，其被一个或两个独立选自如下构成的基团的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，羟基，和C1-6烷氧基。
在某些实施方式中，Y1是呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，
Figure GDA0001583486980000352
唑基，或者噻唑基。在某些实施方式中，Y1是呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，
Figure GDA0001583486980000353
唑基，或者噻唑基，其各自被一个或者两个独立选自如下构成的基团的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，-N(R4)2，和酰胺。
在某些实施方式中，Y1是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异
Figure GDA0001583486980000354
唑基，异噻唑基，咪唑基，
Figure GDA0001583486980000355
二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，
Figure GDA0001583486980000356
唑啉基，吡唑啉基，或者噻唑啉基。在某些实施方式中，Y1是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异
Figure GDA0001583486980000362
唑基，异噻唑基，咪唑基，
Figure GDA0001583486980000363
二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，
Figure GDA0001583486980000364
唑啉基，吡唑啉基，或者噻唑啉基，其各自被一个或者两个独立选自如下构成的基团的取代基取代：C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，-N(R4)2，和酰胺。
在某些实施方式中，Y1是C2-6炔基，-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4，-C≡C-(C1-6亚烷基)-N(R3)2，-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基)，或者C2-6烯基。在某些实施方式中，Y1是C2-6炔基。在某些实施方式中，Y1是-C≡CH。在某些实施方式中，Y1是-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4。在某些实施方式中，Y1是-C≡C-(C1-6亚烷基)-O-(C1-2烷基)。在某些实施方式中，Y1是-C≡C-CH2-O-CH3。
如上的说明书描述了关于式III的化合物的多种实施方式。本专利申请特别意图这些实施方式的所有组合。例如本发明意图式III的化合物其中R1是甲基，X1是-C(O)N(H)-Ψ，A1是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3次出现的Y2和(b)5-元杂芳基。
在某些实施方式中，该化合物是式III-A的化合物:
Figure GDA0001583486980000361
或其药学可接受的盐，其中:
R1独立地是甲基，环丙基，或者异丙基；
R2是氢；和
A1是苯基，其被如下取代：(a)C1-6烷基或者卤素和(b)5-元杂芳基，其选自如下构成的基团：呋喃基，噻吩基，或者
Figure GDA0001583486980000365
唑基C4-8烷氧基，其各自任选被1或者独立选自如下构成的基团取代：烷基，卤素，和卤代烷基。
上述式III-A中变量的定义包括多种化学基团。本申请意图多种实施方式，其中，例如i)变量的定义是选自如上所述的那些化学基团的一个化学基团，ii)该定义是选自如上所述的那些中的两个以上的化学基团的集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或者(ii)定义。
在某些实施方式中，该化合物是如下表1或表2所列的化合物之一或者其药学可接受的盐。
表1。
Figure GDA0001583486980000371
Figure GDA0001583486980000372
Figure GDA0001583486980000381
Figure GDA0001583486980000391
Figure GDA0001583486980000401
Figure GDA0001583486980000411
其中在表1中，Ψ是接于A1的键。
表2。
Figure GDA0001583486980000412
用于制备本文所述化合物的方法在以下合成方案中说明。给出这些方案是为了说明本发明的目的，而不应以任何方式被视为限制本发明的范围或精神。方案中所示的原料可以从商业来源获得，或者可以基于文献中描述的程序制备。
方案1中所示的合成路线描述了制备取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的示例性程序。在第一步中，乙基5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸酯(Ri＝H)A与戊烷-2，4-二酮(Rii＝Riv＝Me；Riii＝H)在乙酸中在80℃缩合以提供5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸酯B。乙基酯B在碱性条件下水解提供5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸C。
方案1
Figure GDA0001583486980000421
方案2中所示的合成路线描绘了制备取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的示例性程序。在第一步中，羧酸C与各种取代的芳族或杂芳族胺的偶联可以使用标准肽偶联程序完成，例如在DMF中，在DIPEA的存在下，在HATU和/或HOBT中进行。或者，可以用AlMe3处理羧酸酯B，得到中间体Weinreb酰胺，其在与胺反应后提供取代的酰胺D。在一些情况下，反应以分步方式进行，其中溴或碘取代的芳族或杂芳族胺与Weinreb酰胺偶联以形成碘或溴取代的酰胺E。溴或碘基团可用于使用标准偶联程序偶联各种官能团，例如使用Sonogashira偶联的乙炔，使用Suzuki偶联的硼酸，和使用Buchwald偶联的胺产生取代酰胺D。
方案2
Figure GDA0001583486980000431
方案2中的反应程序被认为可修正用于制备广泛种类的在A1和Y1位上具有不同取代基的取代吡唑并[1，5-a]嘧啶羧酰胺化合物。此外，如果作为A1和/或Y1的一部分的官能团不可修正用于方案2中描述的反应条件，则可以考虑该官能团可以首先使用标准保护基团化学和策略被保护，然后在完成所需的合成转化后除去保护基团。参见，例如，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groupsin Organic Synthesis，2nded.；Wiley:NewYork，1991，用于进一步描述保护化学和策略。在某些其他实施方式中，取代基A1和Y1中的官能团可以使用本领域已知的标准官能团操作程序转化为另一官能团。参见例如“ComprehensiveOrganic Synthesis”(综合有机合成)(B.M.Trost&I.Fleming，eds.,1991-1992)。
III.治疗应用
本发明提供使用本文描述的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶，相关的化合物，以及药物组合物治疗医学障碍的方法，所述医学障碍例如戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆，多系统萎缩，癫痫，双相情感障碍，精神分裂症，焦虑障碍，严重抑郁，多囊肾病，II型糖尿病，开角型青光眼，多发性硬化，以及多发性骨髓瘤。治疗方法包括使用本文描述的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶或者相关的有机化合物作为独立治疗剂和/或作为与另一种治疗剂的组合疗法的一部分。尽管不希望受特定理论的约束，但应理解本文所述的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶和相关的有机化合物可以活化葡糖脑苷脂酶(Gcase)。
治疗医疗障碍的方法
本发明的一个方面提供治疗障碍的方法，所述障碍选自如下：戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆，多系统萎缩，癫痫，双相情感障碍，精神分裂症，焦虑障碍，严重抑郁，多囊肾病，II型糖尿病，开角型青光眼，多发性硬化和多发性骨髓瘤。该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶或相关有机化合物以治疗该病症。该化合物可以是式I的化合物，如上文II部分所述，其表示如下：
Figure GDA0001583486980000441
或其药学可接受的盐，其中:
R1和R2对于每次出现时各自独立地表示氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，-(C1-4亚烷基)-(2-6元杂烷基)，环丙基，氰基，氯，氟，或者-N(H)(R3)；
R3对于每次出现时独立地表示氢或者C1-4烷基；
R4对于每次出现时独立地表示氢，C1-4烷基，或者-C(O)R3；
X1是下述之一:
(a)含有羰基的连接基，其选自-C(O)N(H)-Ψ和-C(O)N(H)(C1-6亚烷基)-Ψ；其中Ψ是连接于A1的键；或
(b)含有胺的连接基，其选自-(C1-4亚烷基)-N(H)-Ψ和-(C1-4亚烷基)-N(H)-(C1-4亚烷基)-Ψ；
A1是环状基团，其选自：
·C3-10环烷基，其被1或者2次出现的Y1和0，1，2或者3次出现的Y2取代；
·1，2，3，4-四氢萘基，2，3-二氢-1H-茚-1-基，或者2，3-二氢-1H-茚-2-基，其各自被0，1或者2次出现的Y1和0，1，2或者3次出现的Y2取代；
·苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3次出现的Y2和(b)下述之一:
(i)4-8元杂烷基；
(ii)2-6元杂烷基，其被5-10元杂芳基取代；
(iii)-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4或者-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂环基)；
(iv)-O-(3-6元杂环基)，-O-(6-10元芳基)，-O-(C2-6炔基)，或者叠氮基；或者
(v)C2-4炔基；以及
·含有至少一个环氮原子的双环杂环基，其中该双环杂环基被0，1或者2次出现的Y1和0，1，2或者3次出现的Y2取代；
Y1对于每次出现时独立地表示如下之一:
·2-8元杂烷基，其任选地被6-10元芳基或3-10元杂环基取代；
·3-10元杂环基，6-10元芳基，-O-(3-6元杂环基)，-O-(6-10元芳基)，或者-O-(C2-6炔基)；或
·C2-6炔基，-C≡C-(C1-6亚烷基)-OR4，-C≡C-(C1-6亚烷基)-N(R3)2，-(C2-4亚炔基)-(5-6元杂芳基)，或者C2-6烯基；
Y2对于每次出现时独立地表示C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，C2-4炔基，氰基，叠氮基，-N(R3)2，-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂环基)，-(C1-6亚烷基)-CO2R3，或者C1-6卤代烷基-取代的C3-6环烷基；
n是1，2，或者3；并且
条件如下:
·当A1是被杂烷基取代的苯基时，至少一个R1或者R2不是氢；
·当A1是被C2-4炔基取代的苯基时，那么至少一个R1和R2是C1-4烷氧基，-(C1-4亚烷基)-(2-6元杂烷基)，环丙基，氰基，氯，氟，或者-N(H)(R3)；和
·当A1是含有至少一个环氮原子的双环杂环基和X1是-C(O)N(H)-Ψ时，存在至少一个Y1或者Y2。
在某些实施方式中，该化合物是式II的化合物。在某些实施方式中，该化合物是式III的化合物。
在某些实施方式中，所述障碍是戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆，或者多系统萎缩。在某些实施方式中，所述障碍是戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆，或者多系统萎缩。在某些其他实施方式中，所述障碍是戈谢病。在某些实施方式中，所述障碍是帕金森病。在某些实施方式中，所述障碍是Lewy体病。在某些实施方式中，所述障碍是痴呆。在某些实施方式中，所述障碍是选自阿尔茨海默氏病，额颞叶痴呆和阿尔茨海默氏病的Lewy体变体的痴呆症。在某些实施方式中，该病症是多系统萎缩。
在某些实施方式中，该疾病是焦虑症，例如恐慌症，社会焦虑症或广泛性焦虑症。
化合物治疗戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆，多系统萎缩，癫痫，双相情感障碍，精神分裂症，焦虑障碍，严重抑郁，多囊肾病，II型糖尿病，开角型青光眼，多发性硬化，和多发性骨髓瘤的效力可以通过在现有技术已知的测定中进行化合物的测试和/或例如在下列实施例中所讨论的葡糖脑苷脂酶(Gcase)的活化来评估针对这些疾病的效力。
在某些实施方式中，患者是人。
在某些实施方式中，该化合物是第II部分中描述的一般或特定化合物之一，例如式I化合物，被描述了式I的某些变量的定义的其它实施方式之一包括的化合物，式IA化合物或被描述了式I-A的某些变量的定义的其它实施方式之一所包括的化合物。在某些其它实施方式中，该化合物是式II或III的化合物或描述了式II或III的某些变量的定义的其它实施方式中包含的化合物。
上述说明书描述了使用某些取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶或相关有机化合物治疗各种疾病的方法的多个实施方式。本专利申请特别意图这些实施方式的所有组合。例如，本发明意图用于治疗戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆或多系统萎缩的方法，通过施用治疗有效量的式I-A化合物，其中A1是被C4-8烷氧基取代的苯基。
医学用途和药物的制备
本发明的另一方面涉及本文所述的化合物和组合物用于治疗本文所述的障碍。本发明的另一方面涉及本文所述的化合物或组合物在制备用于治疗本文所述的障碍的药物中的用途。
联合治疗
本发明包括联合治疗，其包括施用本文所述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或相关化合物(例如式I，IA，II或III的化合物)和第二药剂作为旨在从这些治疗剂的共同作用提供有益效果的特异性治疗方案。联合的有益效果可以包括由治疗剂的组合产生的药代动力学或药效学共同作用。
用于治疗戈谢病的典型的第二药剂包括例如他利西酶α(taliglucerasealfa)，维拉西酶α(velaglucerasealfa)，eliglustat和麦格司他(miglustat)。用于治疗帕金森病的典型的第二药剂包括例如左旋多巴，普拉克索，罗匹尼罗，罗替戈汀和阿扑吗啡。
IV.药物组合物
本发明提供药物组合物，其包含本文所述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或相关有机化合物，例如式I，I-A，II或III的化合物。在某些实施方式中，药物组合物优选包含与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的治疗有效量的上述取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或相关有机化合物中的一种或多种。如下文详细描述的，本发明的药物组合物可以特别配制用于以固体或液体形式施用，包括适用于以下的那些：(1)口服给药，例如，浸液(水性或非水性溶液或混悬液)，片剂(例如，用于颊，舌下和/或全身吸收的片剂)，丸剂，粉末，颗粒剂，施用于舌头的糊剂；(2)通过例如皮下，肌内，静脉内或硬膜外注射的肠胃外给药，例如无菌溶液或混悬液或持续释放制剂；(3)局部施用，例如作为施用于皮肤的霜剂，软膏或控释片或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内，例如子宫托，乳膏或泡沫；(5)舌下；(6)眼睛；(7)经皮；或(8)鼻。
本文所用的术语“治疗有效量”是指化合物，材料或包含本发明化合物的组合物的量对于在动物中的至少一个亚细胞群中产生一些期望的治疗效果是有效的以合理的利益/风险比适用于任何医疗。
术语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触的那些化合物，材料，组合物和/或剂型，没有过量的毒性，刺激，过敏反应，或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
润湿剂，乳化剂和润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸，半胱氨酸盐酸盐，硫酸氢钠，偏亚硫酸氢钠，亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯，丁基化羟基苯甲醚(BHA)，丁基化羟基甲苯(BHT)，卵磷脂，没食子酸丙酯，α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨糖醇，酒石酸，磷酸等。
本发明的制剂包括适于口服，鼻腔，局部(包括口腔和舌下)，直肠，阴道和/或肠胃外给药的那些。制剂可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的宿主，特定给药方式而变化。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。一般来说，这一数量将在从百分之百中的约0.1％至约99％的活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％的范围内。
在某些实施方式中，本发明的制剂包含选自以下的赋形剂：环糊精，纤维素，脂质体，胶束形成剂，例如胆汁酸和聚合物载体，例如聚酯和聚酐；和本发明的化合物。在某些实施方式中，上述制剂提供口服生物可利用的本发明化合物。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，制剂通过将本发明的化合物与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且直接地结合，然后如果需要，使产品成型而制备。
适用于口服给药的本发明的制剂可以是胶囊剂，扁囊剂，丸剂，片剂，锭剂(使用调味基础，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)，粉剂，颗粒剂，或作为溶液或混悬液水或非水性液体，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，每种含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明的化合物也可以以推注，口服或糊剂的形式施用。
在用于口服给药的本发明的固体剂型(胶囊，片剂，丸剂，糖衣丸，粉剂，颗粒剂，锭剂(trouches)等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述载体例如是柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任何一种：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物和表面活性剂，如泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇，甘油单硬脂酸酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，硬脂酸锌，硬脂酸钠，硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；和(11)控释剂如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊，片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软和硬壳明胶胶囊中的填充剂，其使用的赋形剂诸如乳糖或奶糖(milksugars)，以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可以通过压制或模塑制成，任选地具有一种或多种辅助成分。压片可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。
本发明的药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖衣丸，胶囊，丸剂和颗粒剂可以任选地用包衣和壳进行刻痕或制备，所述包衣和壳例如是肠溶衣和药物制备领域中熟知的其它包衣。它们也可以配制成提供其中的活性成分的缓慢或控制释放，通过使用例如为提供所需的释放曲线的不同比例的羟丙基甲基纤维素，其它聚合物基质，脂质体和/或微球。它们可以被配制用于快速释放，例如冷冻干燥。它们可以被灭菌，通过例如经过细菌截留过滤器来过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其在即可使用前可以溶于灭菌水或一些其它无菌可注射的介质中。这些组合物还可任选地含有遮光剂，并且可以是组合物，其任选地以延迟的方式仅在或优选在胃肠道的某一部分中释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分也可以是微胶囊化形式，如果合适，与一种或多种上述赋形剂在一起。
用于口服给药本发明化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液剂，混悬剂，糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，油(特别是棉籽，花生，玉米，胚芽，橄榄，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，调味剂，着色剂，加香剂和防腐剂。
除了活性化合物之外，混悬液可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂和黄蓍胶，及其混合物。
用于直肠或阴道给药的本发明的药物组合物的制剂可以作为栓剂存在，其可以通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体包括例如可可脂，聚乙二醇，栓剂蜡或水杨酸盐，并且其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
适用于阴道给药的本发明的制剂还包括含有本领域已知的适当的载体的阴道栓剂，棉塞，乳膏剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾制剂。
局部或透皮给药本发明化合物的剂型包括粉末，喷雾剂，软膏，糊剂，乳膏剂，洗剂，凝胶剂，溶液剂，贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体，以及可能需要的任何防腐剂，缓冲剂或推进剂混合。
除了本发明的活性化合物之外，软膏，糊剂，霜剂和凝胶可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅酮，膨润土，硅酸，滑石和氧化锌，或其混合物。
除了本发明的化合物之外，粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代的烃，如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有将本发明化合物控制递送至身体的附加优点。这样的剂型可以通过将化合物溶解或分散在合适的基质中来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制该容量的速率。
眼用制剂，眼软膏，粉末，溶液等也被认为在本发明的范围之内。
适用于肠胃外给药的本发明药物组合物包含一种或多种本发明化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液，分散体，混悬液或乳液，或就在使用前可重构成无菌注射溶液的无菌粉末或分散体，其可以含有糖，醇，抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，或悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)及其合适的混合物，植物油，例如橄榄油和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。例如通过使用包衣材料，例如卵磷脂，通过在分散体的情况下维持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂，如防腐剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。可以通过包括各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚山梨酸等来防止微生物对主题化合物的作用。还可以期望将组合物中的等渗剂，例如糖，氯化钠等包括在内。此外，可注射药物形式的延长吸收可以通过包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
在一些情况下，为了延长药物的效果，期望减缓皮下或肌内注射药物的吸收。这可以通过使用具有差的水溶性的结晶或无定形材料的液体混悬液来实现。然后药物的吸收速率取决于其溶解速度，其还可以取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油性载体中来实现。
通过在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成本发明化合物的微胶囊基质来制备可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比例以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库注射制剂也通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
当本发明的化合物以药物给药人和动物的形式时，它们可以本身或作为药物组合物给药，所述药物组合物含有例如0.1至99％(更优选10至30％)的活性成分与药学上可接受的载体组合。
本发明的制剂可以口服，肠胃外，局部或直肠给药。它们当然是以适合于每个给药途径的形式给出的。例如，它们以片剂或胶囊形式，通过注射，吸入，眼液，软膏，栓剂等，通过注射，输注或吸入给药；用洗剂或软膏局部涂抹；并以栓剂直肠给药。优选口服给药。
本文所用的术语“肠胃外给药”和“肠胃外地给药”是指通常通过注射进行的非肠内和局部给药的给药方式，包括但不限于静脉内，肌内，动脉内，鞘内，囊内，眶内，心内，皮内，腹膜内，经气管，皮下，皮下，肌内，囊下，蛛网膜下，脊柱内和胸骨内注射和输液。
本文所用所用的术语“全身施用”，“全身地施用”，“外周施用”和“外周地施用”是指不是直接给药化合物，药物或其它材料进入中枢神经系统，使得其进入患者系统并因此经历代谢和其它类似过程，例如皮下给药。
这些化合物可以通过任何合适的给药途径施用于人和其它动物用于治疗，包括口服，鼻内给药，如例如通过喷雾，直肠，阴道内，胃肠外，池内和局部，如通过粉末，软膏或滴剂，包括口腔和舌下。
不管选择的给药途径，可以以合适的水合形式使用的本发明化合物和/或本发明的药物组合物通过本技术领域已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以获得一定量的活性成分，其对于特定患者，组合物和给药方式有效地达到所需的治疗反应，而不是对患者有毒。
所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的本发明特定化合物，或其酯，盐或酰胺的活性，给药途径，施用时间，使用的具体化合物的排泄速率或代谢速率，吸收的速率和程度，治疗持续时间，与所用特定化合物组合使用的其它药物，化合物和/或材料，年龄，性别，体重，状况，一般健康状况和被治疗的患者的先前医疗病史以及医学领域众所周知的因素。
本领域普通技术人员的医师或兽医可以容易地确定和规定所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以以低于为达到所需治疗效果而要求的水平开始在药物组合物中使用的本发明化合物的剂量，并逐渐增加剂量直到达到所需效果。
通常，本发明化合物的合适日剂量是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量通常将取决于上述因素。优选地，化合物以约0.01mg/kg至约200mg/kg，更优选为约0.1mg/kg至约100mg/kg，甚至更优选为约0.5mg/kg至约50mg/kg施用。当本文所述的化合物与另一种试剂(例如敏化剂)共同施用时，有效量可以小于单独使用该试剂时的有效量。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以以两次，三次，四次，五次，六次或更多次亚剂量给药，每天以适当的间隔，任选地以单位剂型分开施用。优选的给药是每天一次。
V.用于医学应用的试剂盒
本发明的另一方面提供用于治疗障碍的试剂盒。该试剂盒包括:i)用于治疗医学障碍,例如戈谢病,帕金森病,Lewy体病,痴呆,或者多系统萎缩的说明书；和ii)本文描述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或者相关的有机化合物，例如式I,I-A,II,或者III的化合物。该试剂盒还可以包括一种或多种单位剂型，其包含一定量的本文描述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或者相关的有机化合物，例如式I的化合物,其有效地治疗所述医学障碍,例如，戈谢病,帕金森病,Lewy体病,痴呆,或者多系统萎缩。
如上说明书描述了本发明的多个方面和实施方式，包括取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶和相关的有机化合物，包含取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或者相关的有机化合物的组合物,使用该取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或者相关的有机化合物的方法，以及试剂盒。本申请特别意图所述方面和实施方式的所有的组合和变换。例如，本发明意图通过给人类患者治疗有效量的式I-A的化合物，治疗戈谢病,帕金森病,Lewy体病,痴呆,或者多系统萎缩。进一步，例如,本发明意图用于治疗戈谢病,帕金森病,Lewy体病,痴呆,或者多系统萎缩的试剂盒，该试剂盒包括治疗戈谢病,帕金森病,Lewy体病,痴呆,或者多系统萎缩的说明书以及ii)本文描述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或者相关的有机化合物，例如式I-A的化合物。
实施例
现在概括描述的本发明将通过参考以下的实施例更容易地理解，包括的该实施例仅仅用于说明本发明的某些方面和实施方式的目的，并不是打算限制本发明。
实施例1-乙基5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(1)的制备
Figure GDA0001583486980000551
将乙基3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸酯(2.0g,12.9mmol)和戊烷-2,4-二酮(1.46mL,14.0mmol)在乙酸(10mL)中的混合物回流16h。反应混合物冷却到室温并且用饱和的NaHCO3中和,然后用乙酸乙酯(3x100mL)提取。有机层用硫酸钠干燥并且溶剂在真空下移除以得到标题化合物1(2.2g,78％)作为灰白色的固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H)，7.11(s,1H)，4.27(q,J＝7.07Hz,2H)，2.71(s,3H)，2.57(s,3H)，1.30(t,J＝7.07Hz,3H)。ES-MSm/z 220.10(M+H)+。
实施例2-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(2)的制备
Figure GDA0001583486980000552
向化合物1(2.2g,10.0mmol)于MeOH(15mL)的溶液加入NaOH(5.67mL,7.2M溶液)并且反应混合物在80℃加热5h。然后，冷却反应混合物用2M HCl中和。从溶液沉淀固体并且过滤并用水、乙醚洗涤，并且在真空干燥得到标题化合物2作为白色固体(1.3g,68％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H)，6.84(s,1H)，2.65(s,3H)，2.53(s,3H)。ES-MS m/z 192.00(M+H)+。
实施例3-4-(异
Figure GDA0001583486980000564
唑-3-基)苯胺(3)的制备
Figure GDA0001583486980000561
在氮气氛下在室温向3-(4-硝基苯基)异
Figure GDA0001583486980000565
唑(500mg,2.63mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中加入10％Pd/C(70mg,10％wt)。在氢气氛下在室温搅拌反应混合物14h。然后，过滤反应混合物，且滤液在真空下浓缩以提供标题化合物3作为褐色粘稠油状物(550mg,93％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝1.35Hz,1H)，7.54(d,J＝8.53Hz，2H)，6.92(d,J＝1.35Hz,1H)，6.63(d,J＝8.53Hz,2H)，5.53(s,2H)。
实施例4-4-(
Figure GDA0001583486980000566
唑-4-基)苯胺(4)的制备
Figure GDA0001583486980000562
在氮气氛下在室温向4-(4-硝基苯基)
Figure GDA0001583486980000567
唑(500mg,2.60mmol)于MeOH:THF(3:3mL)的溶液中加入10％Pd/C(50mg,10％wt)。在氢气氛下在室温搅拌反应混合物16h。然后，在硅藻土垫上过滤反应混合物，且滤液在真空下浓缩以提供粗化合物。将该粗化合物通过FCC纯化(洗脱液,30％乙酸乙酯于己烷中)以提供标题化合物4作为淡褐色粘液体(260mg,62％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27-8.34(m,2H)，7.40-7.46(m,2H)，6.56-6.62(m,2H)，5.23(s,2H)。ES-MS m/z 160.95(M+H)+。
实施例5-N-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(5)的制备
Figure GDA0001583486980000563
在室温向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(1.5g,7.84mmol)于DMF(7.5mL)的溶液中加载HATU(4.4g,11.7mmol)，DIPEA(4.2mL,23.5mmol)和4-碘苯胺(2.06g,9.4mmol)并且搅拌16h。用水(1mL)淬灭反应混合物,过滤沉淀出来的固体并且干燥获得粗化合物。将该粗化合物用100-200目尺寸的硅胶柱色谱纯化(洗脱液,3-5％甲醇于DCM中)以提供标题化合物5作为白色固体(1.7g,56％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.14(brs,1H)，8.67(s,1H)，7.65(d,J＝8.38Hz，2H)，7.54(d,J＝8.38Hz,2H)，6.77(s,1H)，2.82(s,3H)，2.71(s,3H)。
实施例6-5,7-二甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(6)的制备
Figure GDA0001583486980000571
在氩气下在室温向N-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(1g,2.5mmol)于DMF(25mL)的溶液中加载双联频哪醇基二硼(bispinacolato diboron)(1.3g,5.1mmol)，乙酸钾(736mg,7.5mmol)和Pd(dppf)Cl2DCM加合物(204mg,0.25mmol)。将反应混合物加热到100℃2h。用水(10mL)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(3X30mL)提取在真空浓缩以获得粗化合物。将该粗化合物通过于10％乙醇:正己烷中研磨纯化以提供标题化合物6作为褐色的固体(800mg,80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.20(brs,1H)，8.69(s,1H)，7.84(d,J＝8.13Hz,2H)，7.76(d,J＝8.13Hz,2H)，6.76(s,1H)，2.82(s,3H)，2.73(s,3H)，1.26(s,12H)。
实施例7-一般程序A(酰胺化反应)
将5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(150mg,0.78mmol)，DIPEA(0.408mL,2.35mmol)和HATU(300mg,0.78mmol)的混合物溶解于DMF(4mL)并且在室温(RT)下搅拌1h。然后，将相应的胺(0.78mmol)加入到反应混合物中并且在RT搅拌16h。将应混合物用水稀释然后滤出。残余物进一步用水(3x20mL)洗涤并且用乙醚重结晶获得白色的固体化合物。
实施例8-一般程序B(酰胺化反应)
在0℃向胺(1.1eq)于甲苯(8mL)的搅拌溶液中加入AlMe3(2M溶液,4eq)并且在rt搅拌混合物30min。向该反应混合物中加入乙基5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯1(1eq)并且在110℃搅拌反应混合物18h或者直到起始原料消耗掉。反应物用HCl(1M,0.5mL)淬灭并用乙酸乙酯(3X10mL)提取得到粗化合物。通过FCC(洗脱液,2％MeOH于DCM中)纯化粗化合物并且用乙醚进一步研磨以提供期望的作为固体的化合物。
实施例9-5,7-二甲基-N-(5-乙炔基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000581
使用一般程序B，获得作为白色固体的标题化合物(20％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.69(brs,1H)，8.70(s,1H)，8.47(d,J＝1.82Hz，1H)，8.41(d,J＝8.63Hz,1H)，7.81(dd,J＝8.63,1.82Hz,1H)，6.78(s,1H)，3.16(s,1H)，2.82(s,3H)，2.76(s,3H)。ES-MS m/z292.15(M+H)+。HPLC纯度99.8％。
实施例10-5,7-二甲基-N-(6-乙炔基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000582
使用一般程序B，获得作为白色固体的标题化合物(50％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H)，8.89(d,J＝2.13Hz,1H)，8.67(s,1H)，8.27(dd,J＝8.31,2.77Hz,1H)，7.59(d,J＝8.40Hz,1H)，7.22(s,1H)，4.26(s,1H)，2.77(s,3H)，2.72(s,3H)。ES-MS m/z 292.15(M+H)+。HPLC:98.3％。
实施例11-N-([1,1'-联苯基]-4-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000583
使用一般程序A，获得作为白色固体的标题化合物(29mg,11％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.20(s,1H)，8.70(s,1H)，7.83(d,J＝8.76Hz,2H)，7.61(d,J＝8.34Hz,4H)，7.44(t,J＝7.71Hz,2H)，7.30-7.35(m,1H)，6.71-6.81(m,1H)，2.81(s,3H)，2.72(s,3H)。ES-MSm/z 343.25(M+H)+。HPLC纯度98.4％。
实施例12-N-(4-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000591
使用一般程序A，获得作为白色固体的标题化合物(39mg,15％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.22(brs,1H)，8.68(s,1H)，7.72(d,J＝8.61Hz，2H)，7.46(d,J＝8.61Hz,2H)，6.71-6.82(m,1H)，4.34(s,2H)，3.47(s,3H)，2.82(s,3H)，2.71(s,3H)。ES-MS m/z 335.15(M+H)+。HPLC纯度95.1％。
实施例13-5,7-二甲基-N-(4-苯氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000592
使用一般程序A，获得作为灰白色固体的标题化合物(90mg,32％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(brs,1H)，8.69(s,1H)，7.72(d,J＝8.76Hz,2H)，7.30-7.38(m,2H)，6.96-7.13(m,5H)，6.76(s,1H)，2.82(s,3H)，2.70(s,3H)。ES-MS m/z 359.20(M+H)+。HPLC纯度98.3％。
实施例14-5,7-二甲基-N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000601
使用一般程序A，获得作为灰白色固体的标题化合物(151mg,58％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H)，8.70(s,1H)，7.80(d,J＝8.40Hz,2H)，7.87(s,1H)，7.39(d,J＝8.40Hz,2H)，7.27(d,J＝4.26Hz,2H)，6.79(s,1H)，2.85(s,3H)，2.74(s,3H)。ES-MS m/z333.15(M+H)+。HPLC纯度99.9％。
实施例15-5,7-二甲基-N-(4-(噻唑-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000602
使用一般程序A，获得作为灰白色固体的标题化合物(90mg,33％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(brs,1H)，8.70(s,1H)，7.97(d,J＝8.61Hz,2H)，7.81-7.89(m,3H)，7.29(d,J＝2.87Hz,1H)，6.78(s,1H)，2.84(s,3H)，2.74(s,3H)。ES-MS m/z 350.15(M+H)+。HPLC纯度98.3％。
实施例16-5,7-二甲基-N-(4-乙炔基-2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000603
使用一般程序B，获得作为白色固体的标题化合物(9％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.73(brs,1H)，8.69(s,1H)，8.64(d,J＝8.00Hz，1H)，7.19(d,J＝8.63Hz,1H)，7.04(s,1H)，6.77(s,1H)，4.00(s,3H)，3.05(s,1H)，2.82(s,3H)，2.73(s,3H)。ES-MS m/z 321.10(M+H)+。HPLC纯度98.9％。
实施例17-5,7-二甲基-N-(4-(异
Figure GDA0001583486980000604
唑-3-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000611
使用一般程序B，获得作为白色固体的标题化合物(27％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(brs,1H)，8.71(s,1H)，8.45(s,1H)，7.75-7.99(m,4H)，6.79(s,1H)，6.67(s,1H)，2.83(s,3H)，2.74(s,3H)。ES-MS m/z 334.10(M+H)+。HPLCpuirty96.1％。
实施例18-5,7-二甲基-N-(4-(
Figure GDA0001583486980000614
唑-4-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000612
使用一般程序B，获得作为白色固体的标题化合物(18％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.22(brs,1H)，8.71(s,1H)，7.94(s,2H)，7.81-7.86(m,2H)，7.75-7.79(m,2H)，6.78(s,1H)，2.83(s,3H)，2.74(s,3H)。ES-MS m/z 334.15(M+H)+。HPLC纯度99.6％。
实施例19-5,7-二甲基-N-(4-(
Figure GDA0001583486980000615
唑-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000613
使用一般程序B，获得作为白色固体的标题化合物(10％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.32(brs,1H)8.71(s,1H)，8.06(d,J＝8.62Hz,2H)，7.88(d,J＝8.62Hz,2H)，7.70(s,1H)，7.22(s,1H)，6.79(s,1H)，2.83(s,3H)，2.74(s,3H)。ES-MS m/z 334.15(M+H)+。HPLC纯度97.9％。
实施例20-N-(4-乙炔基环己基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000621
4-((叔-丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-羧酸(1g,4.11mmol)和N,O-二甲基羟基胺盐酸化物(602mg,6.17mmol)于DMF(10mL)的溶液中加载EDCI(955mg,6.16mmol)和HOBt(277mg,2.05mmol)并且在室温搅拌12h。用水(30mL)淬灭反应混合物,用乙酸乙酯(3X30mL)提取，将合并的有机层经硫酸钠干燥并且浓缩以获得粗化合物。该粗化合物经过FCC(洗脱液,20-25％乙酸乙酯于己烷中)纯化以提供叔-丁基(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸酯作为无色的液体(133mg,68％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.81(brs,1H)，3.75-3.85(m,1H)，3.70(s,3H)，3.19(s,3H)，2.69-2.81(m,1H)，1.85(d,J＝10.80Hz,2H)，1.59-1.74(m,6H)，1.45(s,9H)。ES-MS m/z 287.15(M+H)+。
在-70℃在叔-丁基(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸酯(1.2g,4.19mmol)于THF(30mL)的溶液中分部分地加载氢化铝锂(LAH)(1.75g,4.60mmol)。将反应混合物温热到室温并且搅拌5h。将反应混合物用10％NaOH溶液淬灭并且用乙酸乙酯(3X25mL)提取。合并的有机层经硫酸钠干燥并且浓缩以提供粗化合物，其经过FCC(洗脱液,15-20％乙酸乙酯于己烷中)纯化以提供叔-丁基(4-甲酰基环己基)氨基甲酸酯(647mg,68％)作为黄色粘稠油状物，其直接用于下一个步骤。
在二甲基(2-氧代丙基)膦酸酯(219mg,1.32mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中加载4-甲基苯磺酰叠氮化物(260mg,1.32mmol)和K2CO3(485mg,3.52mmol)并且在室温搅拌12h。向得到的溶液中加入叔-丁基(4-甲酰基环己基)氨基甲酸酯(200mg,0.88mmol)并且在室温搅拌12h。在真空中浓缩反应混合物,用水(20mL)稀释,用乙酸乙酯(3X 15mL)提取,经Na2SO4干燥并且在真空浓缩。该粗化合物通过FCC(洗脱液,15-20％乙酸乙酯于己烷中)纯化以提供叔-丁基(4-乙炔基环己基)氨基甲酸酯作为无色油状物(133mg,68％)。
在叔-丁基(4-乙炔基环己基)氨基甲酸酯(250mg,1.12mmol)于DCM(10mL)的溶液中加载TFA(0.25mL)并且在室温搅拌3h。反应混合物在真空下浓缩并且通过用n-戊烷研磨纯化以提供4-乙炔基环己-1-胺作为黄色油状物(120mg,87％)。
在室温将5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(120mg,0.62mmol)，HOBt(125mg,0.93mmol)，EDCI(144mg,0.93mmol)于DMF(5mL)的溶液搅拌30min并且加载4-乙炔基环己-1-胺(92mg,0.75mmol)并在室温搅拌另外的16h。将反应混合物用水(10mL)稀释,用乙酸乙酯(3X10mL)提取,经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。该粗化合物通过FCC(洗脱液,2-4％甲醇于DCM中)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(120mg,65％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H)，8.04(d,J＝5.73Hz,1H)，6.70(brs,1H)，4.06-4.16(m,1H)，2.78(s,3H)，2.67(s,1H)，2.63(s,3H)，2.29-2.41(m,1H)，2.16(d,J＝10.58Hz,2H)，2.12-1.84(m,2H)，1.34-1.43(m,2H)，1.22-1.31(m,2H)。ES-MS m/z 297.25(M+H)+。HPLC纯度99.9％。
实施例21-N-(4-(异噻唑-4-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000631
在氩气下在室温在5,7-二甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺6(286mg,0.73mmol)于DMF(5mL)的溶液中加载4-溴异噻唑(100mg,0.60mmol)，乙酸钾(179mg,1.8mmol)和Pd(dppf)Cl2DCM加合物(49mg,0.06mmol)。反应混合物加热到100℃16h。用水(5mL)淬灭反应混合物,用乙酸乙酯(3X10mL)提取在真空浓缩以获得粗化合物。该粗化合物通过FCC(洗脱液,3-5％甲醇于DCM)纯化以提供标题化合物作为灰白色的固体(50mg,23％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(s,1H)，8.79(s,1H)，8.71(s,1H)，8.68(s,1H)，7.84(d,J＝8.57Hz,2H)，7.61(d,J＝8.57Hz,2H)，6.78(s,1H)，2.83(s,3H)，2.74(s,3H)。ES-MS m/z 350.20(M+H)+。HPLC纯度99.1％。
实施例22-N-(4-(异
Figure GDA0001583486980000643
唑-4-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000641
将N-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(350mg,0.89mmol)，异
Figure GDA0001583486980000644
唑-4-基硼酸(164mg,1.33mmol)，KF(155mg,2.67mmol)于DMF的溶液用氩气脱气30min。向得到的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(73mg,0.08mmol)，将该溶液在密闭的试管中脱气另外的10min并加热到50℃经历8h。反应混合物冷却到室温,用水稀释并且搅拌15min。过滤沉淀出来的固体并且干燥以获得粗化合物，其通过FCC(洗脱液,2-4％甲醇于DCM中)纯化以提供标题化合物作为淡灰色的固体(45mg,15％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(brs,1H)，8.68(d,J＝16.76Hz,2H)，8.56(s,1H)，7.83(d,J＝8.38Hz,2H)，7.48(d,J＝7.94Hz,2H)，6.78(s,1H)，2.83(s,3H)，2.73(s,3H)。ES-MS m/z 334.20(M+H)+。HPLC纯度98.3％。
实施例23-N-(3-环丙基异
Figure GDA0001583486980000645
唑-5-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000642
在0℃在5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(200mg,1.04mmol)于DCM(5mL)的溶液中加载草酰氯(2.6mL,30.1mmol)。反应混合物温热到室温并且搅拌3h。真空中浓缩反应混合物以提供5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯作为褐色的固体(210mg,95％)，其直接用于下一个步骤中。
在0℃在氩气气氛下向3-环丙基异
Figure GDA0001583486980000646
唑-5-胺(136mg,1.09mmol)和DIPEA(0.87mL,4.90mmol)在THF(3mL)溶液中加入5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯2(210mg,0.95mmol)于THF(2mL)的溶液。反应混合物温热到室温并且搅拌16h。然后，用水(2mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3X10mL)提取。合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗产物，其通过制备性HPLC纯化(柱:YMC triart；尺度:(20X250mmX5μ尺寸)；方法：流动相A-5mM甲酸铵在水中+0.1％氨,流动相B-乙腈+0.1％氨；梯度程序:10％B至50％B)以提供标题化合物作为灰白色的固体(10mg,3％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H)，8.71(s,1H)，7.24(s,1H)，6.11(s,1H)，2.77(s,3H)，2.68(s,3H)，2.03-1.94(m,1H)，1.05-0.98(m,2H)，0.84-0.76(m,2H)。ES-MS m/z 298.30(M+H)+。HPLC纯度94.3％。
实施例24-5,7-二甲基-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异
Figure GDA0001583486980000652
唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000651
在0℃在氩气气氛下将5-(1-(三氟甲基)环丙基)异
Figure GDA0001583486980000653
唑-3-胺(241mg,1.25mmol)和DIPEA(0.91mL,5.20mmol)于THF(3mL)的溶液加入到5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(210mg,0.95mmol)于THF(2mL)的溶液中。反应混合物温热到室温并且搅拌16h。然后，用水(2mL)淬灭反应混合物和用乙酸乙酯(3X10mL)提取。合并的有机层经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩以获得粗产物，其通过FCC(洗脱液,15-20％乙酸乙酯于己烷中)纯化以提供标题化合物作为灰白色的固体(180mg,47％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.63(brs,1H)，8.67(s,1H)，7.23(s,1H)，6.80(s,1H)，2.83(s,3H)，2.72(s,3H)，1.51(d,J＝3.6Hz,2H)，1.47(d,J＝3.6Hz,2H)。ES-MS m/z 365.95(M+H)+。HPLC纯度99.2％。
实施例25-N-(4-(1H-吡咯-2-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000661
在N-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(100mg,0.25mmol)于DMF(2mL)的溶液中加载(1-(叔-丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)硼酸(64mg,0.31mmol)，K2CO3(105mg,0.76mmol)，Pd(PPh3)4(29mg,0.025mmol)并将该混合物用氩气脱气30min并加热到100℃30h。然后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。滤液用冰水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并在真空下浓缩以获得粗化合物，其通过FCC(洗脱液,5-10％甲醇于DCM中)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(50mg,59％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(brs,1H)，10.16(s,1H)，8.63(s,1H)，7.72(d,J＝8.3Hz,2H)，7.62(d,J＝8.8Hz,2H)，7.20(s,1H)，6.84-6.80(m,1H)，6.47-6.44(m,1H)，6.10(d,J＝2.2Hz,1H)，2.77(s,3H)，2.72(s,3H)。ES-MS m/z 332.20(M+H)+。HPLC纯度98.1％。
实施例26-5,7-二甲基-N-(6-(
Figure GDA0001583486980000663
唑-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000662
在0℃向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸1(53mg,0.27mmol)于DMF(1mL)的溶液中加入HATU(153mg,0.40mmol)，DIPEA(0.14mL,0.81mmol)和6-(
Figure GDA0001583486980000664
唑-4-基)吡啶-3-胺(45mg,0.27mmol)。反应混合物温热到室温并且搅拌16h。反应混合物用水(10mL)稀释,用乙酸乙酯(3X10mL)提取并将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗化合物。该粗化合物通过FCC(洗脱液,1-3％甲醇于DCM中)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(18mg,19％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(brs,1H)，8.82(s,1H)，8.71(s,1H)，8.46(d,J＝7.94Hz,1H)，8.33(brs,1H)，7.92-7.99(m,2H)，6.81(s,1H)，2.85(s,3H)，2.74(s,3H)。ES-MS m/z 335.35(M+H)+。HPLC纯度98.5％。
实施例27-5,7-二甲基-N-(6-(噻吩-2-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000671
5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸1(500mg,2.63mmol)，HATU(1.5g,3.94mmol)，DIPEA(1.2mL,7.89mmol)于DMF(2mL)的溶液在室温搅拌30min并加入6-溴吡啶-3-胺(542mg,3.15mmol)并且在室温搅拌另外的16h。反应混合物用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(3X10mL)提取,经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。该粗化合物其通过FCC(洗脱液,1-3％甲醇于DCM中)纯化以提供作为黄色固体的N-(6-溴吡啶-3-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(510mg,56％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(brs,1H)，8.65(s,1H)，8.54(d,J＝2.8Hz，1H)，8.24(dd,J＝6Hz,11.6Hz,1H)，7.51(d,J＝8.8Hz,1H)，6.79(s,1H)，2.82(s,3H)，2.71(s,3H)。ES-MS m/z 346.00(M+H)+。
在N-(6-溴吡啶-3-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(150mg,0.43mmol)于DMF(5mL)的溶液中加载4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(136mg,0.65mmol)，K2CO3(178mg,1.29mmol)，Pd(PPh3)4(49mg,0.042mmol)并将反应混合物用氩气脱气30min并加热到100℃30h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。滤液用冰水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在真空浓缩以获得粗化合物，其通过在甲醇中研磨纯化，以提供标题化合物作为灰白色的固体(30mg,20％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(brs,1H)，8.65(s,1H)，8.62(s,1H)，8.42(d,J＝8.5Hz,1H)，7.61(d,J＝8.5Hz,1H)，7.49(d,J＝2.2Hz,1H)，7.29(d,J＝4.9Hz,1H)，7.04(t,J＝4.3Hz,1H)，6.72(s,1H)，2.76(s,3H)，2.65(s,3H)。ES-MS m/z 350.30(M+H)+。HPLC纯度99.5％。
实施例28-N-([2,4'-联吡啶]-5-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000681
在N-(6-溴吡啶-3-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(95mg,0.27mmol)于DMF(5mL)的溶液中加载吡啶-4-基硼酸(40mg,0.32mmol)，K2CO3(111mg,0.80mmol)，Pd(PPh3)4(31mg,0.02mmol)，并且该溶液用氩气脱气30min并加热到100℃16h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。滤液用冰冷水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并在真空下浓缩以获得粗化合物，其通过在甲醇中研磨纯化以提供标题化合物作为灰白色的固体(30mg,32％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.41(s,1H)，8.79(d,J＝2.69Hz,1H)，8.61-8.68(m,3H)，8.56(dd,J＝2.47,8.75Hz,1H)，7.94(d,J＝6.28Hz,2H)，7.82(d,J＝8.53Hz,1H)，6.76(s,1H)，2.78(s,3H)，2.69(s,3H)。ES-MS m/z 345.35(M+H)+。HPLC纯度96.9％。
实施例29-N-(6-(呋喃-2-基)吡啶-3-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000682
在N-(6-溴吡啶-3-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(150mg,0.43mmol)于DMF(5mL)的溶液中加载呋喃-2-基硼酸(77mg,0.65mmol)，K2CO3(178mg,1.29mmol)，Pd(PPh3)4(49mg,0.042mmol)并将该混合物用氩气脱气30min并加热到100℃30h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。滤液用冰水(10mL)和盐水(10mL)洗涤在真空浓缩以获得粗化合物，其通过在甲醇中研磨纯化以提供标题化合物，作为褐色的固体(40mg,28％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.41(s,1H)，8.79(d,J＝2.7Hz,1H)，8.77(s,1H)，8.56(dd，J＝2.5,8.8Hz,1H)，7.65(d,J＝8.8Hz,1H)，7.56(s,1H)，7.04(s,1H)，6.82(d,J＝8.5Hz,1H)，6.52(d,J＝6.3Hz,1H)，2.78(s,3H)，2.69(s,3H)。ES-MS m/z345.35(M+H)+。HPLC纯度96.9％。
实施例30-5,7-二甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000691
在N-(6-溴吡啶-3-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(95mg,0.27mmol)于DMF(5mL)的溶液中加载1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(66mg,0.32mmol)，K2CO3(111mg,0.80mmol)，Pd(PPh3)4(31mg,0.02mmol)，将反应混合物用氩气脱气30min并加热到100℃30h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。滤液用冰水(10mL)和盐水(10mL)洗涤在真空浓缩以获得粗化合物，其通过在甲醇中研磨纯化以提供标题化合物，作为灰白色的固体(35mg,36％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H)，8.64-8.59(m,2H)，8.41(d,J＝8.2Hz,1H)，7.99(br.s,1H)，7.88(s,1H)，7.45(d,J＝8.7Hz,1H)，6.77(s,1H)，3.92(s,3H)，2.76(s,3H)，2.66(s,3H)。ES-MS m/z348.40(M+H)+。HPLC纯度97.9％。
实施例31-5,7-二甲基-N-(4-(噻唑-4-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
在封闭试管中，向N-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(250mg,0.64mmol)和噻唑-4-基硼酸2(124mg,0.96mmol)于二
Figure GDA0001583486980000692
烷(10mL)的溶液中加载CH3CO2K(126mg,1.28mmol)于水(0.5mL)中的溶液并将该混合物用氩气脱气30min。所得的溶液中加载Pd(dppf)Cl2DCM加合物(52mg,0.06mmol)并在搅拌下加热到90℃16h。然后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并用过量的DCM洗涤。将合并的滤液在真空下浓缩以获得粗化合物，其通过FCC(洗脱液,1-2％甲醇于DCM中)纯化以提供标题化合物，作为淡褐色的固体(45mg,20％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H)，7.29(d,J＝7.9Hz,2H)，6.64(d,J＝8.2Hz,2H)，6.58(s,1H)，4.54(s,2H)，4.31(s,2H)，3.44(s,3H)，2.73(s,3H)，2.58(s,3H)。ES-MS m/z 321.15(M+H)+。HPLC纯度98.9％。
实施例32-N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000701
在0℃在5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(100mg,0.52mmol)于DMF(2mL)溶液中加载HATU(296mg,0.78mmol)，DIPEA(0.13mL,0.78mmol)和1H-苯并[d]咪唑-2-胺(83mg,0.62mmol)。反应混合物温热到室温并且搅拌16h。然后，反应混合物用水(10mL)稀释,用乙酸乙酯(3X10mL)提取并将合并的有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩以获得粗化合物。该粗化合物通过FCC(洗脱液,1-3％甲醇于DCM中)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(20mg,13％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.18(brs,1H)，11.09(brs,1H)，8.71(s,1H)，7.66(d,J＝7.50Hz,1H)，7.43(d,J＝7.50Hz,1H)，7.15-7.24(m,2H)，6.83(s,1H)，2.84(s,3H)，2.77(s,3H)。ES-MS m/z 307.15(M+H)+。HPLC纯度95.0％。
实施例33-5,7-二甲基-N-(4-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000702
在密封的试管中将N-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(200mg,0.51mmol)，丙-2-炔-1-醇(0.04mL,0.61mmol)，CuI(10mg,0.05mmol)和Pd(PPh3)4(58mg,0.005mmol)于哌啶(3mL)的溶液在45℃加热16h。然后，反应混合物用水(5mL)稀释,用乙酸乙酯(3X10mL)提取,经Na2SO4干燥并在真空下浓缩以提供粗化合物，其通过FCC(洗脱液,0-3％甲醇于DCM中)纯化以提供N-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，作为灰白色的固体(60mg,37％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(brs,1H)，8.01(s,1H)，7.67(dd,J＝7.61,11.58Hz,2H)，7.55(s,1H)，7.48(d,J＝5.73Hz,2H)，3.49(s,3H)，3.31(s,3H)，2.85-2.71(m,2H)，2.61(s,1H)。ES-MS m/z 321.10(M+H)+。
在N-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(120mg,0.37mmol)于DMF(5mL)的溶液中加载哌啶(0.04mL,0.44mmol)，PPh3(146mg,0.55mmol)和DIAD(112mg,0.55mmol)并将混合物加热到40℃16h。反应混合物用水(10mL)淬灭,用乙酸乙酯(3X 15mL)提取,经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。粗化合物通过FCC(洗脱液,0-3％甲醇于DCM中)纯化以提供灰白色的固体(22mg,15％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H)，8.61(s,1H)，7.64(d,J＝8.4Hz,2H)，7.37(d,J＝8.4Hz,2H)，6.70(s,1H)，3.48(s,2H)，2.75(s,3H)，2.65(s,3H)，2.61-2.51(m,4H)，1.69-1.59(m,6H)。ES-MS m/z388.35(M+H)+。HPLC纯度95.4％。
实施例34-N-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000711
将于N,N-二甲基胺在THF(5mL)的2M溶液中的N-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(100mg,0.25mmol)，3-溴丙-1-炔(91mg,0.76mmol)，CuI(5mg,0.02mmol)和PdCl2(PPh3)2(10mg,0.01mmol)的溶液在密闭的试管中在60℃加热16h。然后，反应混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(3X10mL)提取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩以获得粗化合物，其通过FCC(洗脱液,0-3％甲醇于DCM中)纯化以提供标题化合物，作为淡褐色的固体(56mg,63％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H)，8.65(s,1H)，7.76(d,J＝7.5Hz,2H)，7.45(d,J＝7.9Hz,2H)，7.21(s,1H)，3.46(s,2H)，2.77(s,3H)，2.71(s,3H)，2.26(s,6H)。ES-MS m/z 389.35(M+CH3CN)+加合物。HPLC纯度98.8％。
实施例35-5,7-二甲基-N-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000721
在密闭的试管中，将于吗啉在THF(10mL)的2M溶液中的N-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(300mg,0.76mmol)，3-溴丙-1-炔(0.21mL,2.29mmol)，CuI(29mg,0.15mmol)和PdCl2(PPh3)2(54mg,0.07mmol)的溶液在60℃加热4h。然后，反应混合物用水(10mL)稀释并乙酸乙酯(3X 15mL)提取。合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗化合物，其通过FCC(洗脱液,0-3％甲醇于DCM中)纯化以提供标题化合物，作为灰白色的固体(60mg,20％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.21(s,1H)，8.69(s,1H)，7.72(d,J＝8.4Hz,2H)，7.44(d,J＝7.9Hz,2H)，6.77(s,1H)，3.85-3.68(m,4H)，3.52(s,2H)，2.83(s,3H)，2.72(s,3H)，2.69-2.53(m,4H)。ES-MS m/z 390.35(M+H)+。HPLC纯度99.9％。
实施例36-N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000731
在5,7-二甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺6(440mg,1.12mmol)于DMF(5mL)的溶液中加载2-溴-1H-咪唑(150mg,1.02mmol)，碳酸钾(422mg,3.06mmol)并将该混合物用氩气脱气15min。向得到的溶液中加入Pd(PPh3)4(117mg,0.10mmol)并将反应混合物脱气另外10分钟并在100℃加热15h。然后，反应混合物用水(10mL)稀释,用乙酸乙酯(3X10mL)提取，合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗化合物。该粗化合物其通过FCC(洗脱液,1-3％甲醇于DCM中)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(40mg,12％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(brs,1H)，10.27(s,1H)，8.65(s,1H)，7.93(d,J＝8.87Hz,2H)，7.82(d,J＝8.87Hz,2H)，7.07-7.24(m,3H)，2.78(s,3H)，2.73(s,3H)。ES-MS m/z 333.35(M+H)+。HPLC纯度98.3％。
实施例37-5,7-二甲基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000732
在N-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(200mg,0.51mmol)于甲苯(8mL)的溶液中加载哌啶(0.06mL,0.61mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(0)(2mg,0.002mmol)并将混合物用氩气脱气30分钟。加入DavePhos(2mg,0.005mmol)和KOtBu(114mg,1.02mmol)并混合物加热到90℃16h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(3X10mL)洗涤。用水洗涤合并的滤液，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗化合物其通过FCC(洗脱液,1-2％甲醇于DCM中)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(160mg,47％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H)，8.59(s,1H)，7.56(d,J＝8.8Hz,2H)，7.18(s,1H)，6.94(d,J＝8.8Hz,2H)，3.11-3.06(m,4H)，2.76(s,3H)，2.69(s,3H)，1.63(d,J＝4.9Hz,4H)，1.53(d,J＝5.3Hz,2H)。ES-MS m/z 350.25(M+H)+。HPLC纯度96.7％。
实施例38-5,7-二甲基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000741
在N-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(500mg,1.27mmol)于甲苯(5mL)的溶液中加载叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯(283mg,1.53mmol)，Pd(dba)2(3.5mg,0.006mmol)并用氩气脱气30分钟。向得到的溶液中加入t-BuOK(286mg,2.55mmol)和DavePhos(5mg,0.01mmol)并将该混合物加热到90℃16h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)洗涤。滤液用乙酸乙酯(3X10mL)提取，合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以提供粗化合物，其通过FCC(洗脱液,1-3％甲醇于DCM中)纯化并用甲醇研磨以提供叔-丁基4-(4-(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)苯基)哌嗪-1-羧酸酯作为灰白色的固体(380mg,36％)。ES-MS m/z 451.40(M+H)+。
向叔-丁基4-(4-(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)苯基)哌嗪-1-羧酸酯(280mg,0.62mmol)于DCM(8mL)的溶液中加载TFA(1.5mL)并且在室温搅拌12h。然后，反应混合物用水(10mL)稀释,用乙酸乙酯(3X10mL)提取,经Na2SO4干燥并在真空下浓缩以提供粗化合物，其通过FCC(洗脱液,1-3％甲醇于DCM中)纯化并用甲醇研磨以提供标题化合物作为灰白色的固体(58mg,16％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(brs,1H)，8.59(s,1H)，7.59(d,J＝7.20Hz,2H)，7.18(s,1H)，6.96(d,J＝6.96Hz,2H)，3.10-2.97(m,4H)，2.76(s,3H)，2.69(s,3H)，1.33-1.23(m,4H)，0.87(br.s,1H)。ES-MS m/z 351.25(M+H)+。HPLC纯度97.7％。
实施例39-N-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000751
向5,7-二甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺6(320mg,0.80mmol)于丙醇/水(4:1mL)的溶液中加载5-溴-1H-吡唑(100mg,0.60mmol)，Ce2CO3(585mg,1.80mmol)并将该混合物用氩气脱气15min。向得到的溶液中加入PdCl2(dppf)(49mg,0.60mmol)，所得的溶液脱气另外10分钟然后在100℃加热16h。接下来,反应混合物用水(10mL)稀释,用乙酸乙酯(3X10mL)提取,经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以提供粗化合物，其然后通过FCC(洗脱液,1-3％甲醇于DCM)纯化并用甲醇研磨以提供标题化合物作为褐色的固体(25mg,11％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(brs,1H)，10.24(brs,1H)，8.65(s,1H)，7.43-7.89(m,6H)，7.21(s,1H)，2.78(s,3H)，2.73(s,3H)。ES-MS m/z 333.25(M+H)+。HPLC纯度92.4％。
实施例40-5,7-二甲基-N-(4-(戊基氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000752
在0℃，向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(300mg,1.56mmol)于DMF(10mL)的溶液中加载HATU(894mg,2.35mmol)，DIPEA(0.82mL,4.70mmol)和4-氨基苯酚(205mg,1.88mmol)。然后，反应混合物温热到室温并且搅拌16h。用水(2mL)淬灭反应混合物,用乙酸乙酯(3X10mL)提取,经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，以提供粗产物，其然后通过FCC(洗脱液,5％甲醇于DCM)纯化以提供N-(4-羟基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺作为灰白色的固体(284mg,64％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H)，9.26(s,1H)，8.58(s,1H)，7.51(d,J＝7.9Hz,2H)，7.16(s,1H)，6.77(d,J＝7.9Hz,2H)，2.76(s,3H)，2.68(s,3H)。ES-MS m/z 283.15(M+H)+。
在室温，向N-(4-羟基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(140mg,0.49mmol)于DMF的溶液中加载K2CO3(102mg,0.74mmol)和溴戊烷(0.1mL,0.74mmol)。反应混合物加热到100℃16h。然后，反应混合物用水(2mL)稀释并用乙酸乙酯(3X10mL)提取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，提供粗产物，其然后经过制备性HPLC纯化(柱:YMCtriart；尺度:(20X250mmX5μ尺寸)；方法：流动相A-5mM甲酸铵于水中+0.1％氨,流动相B-乙腈+0.1％氨；梯度程序:10％B至50％B)以提供作为白色固体的标题化合物(50mg,29％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H)，8.61(s,1H)，7.63(d,J＝8.8Hz,2H)，7.18(s,1H)，6.94(d,J＝8.8Hz,2H)，3.95(t,J＝6.4Hz,2H)，2.77(s,3H)，2.69(s,3H)，1.77-1.66(m,2H)，1.46-1.31(m,4H)，0.90(t,J＝7.1Hz,3H)。ES-MS m/z 353.30(M+H)+。HPLC纯度99.8％。
实施例41-5,7-二甲基-N-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000761
在室温，在N-(4-羟基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.17mmol)于DMF(2mL)的溶液中加载碳酸酯钾(36mg,0.26mmol)和80％炔丙基溴(0.04mL,0.26mmol)并将反应混合物加热到100℃12h。然后，反应混合物用水(2mL)稀释,用乙酸乙酯(3X10mL)提取,经Na2SO4干燥并在真空下浓缩以提供粗化合物，其然后通过制备HPLC纯化(柱:YMC triart；尺度:(20X250mmX5μ尺寸)；方法：流动相A-5mM甲酸铵于水中+0.1％氨,流动相B-乙腈+0.1％氨；梯度程序:10％B-50％B)以提供作为白色固体的标题化合物(34mg,61％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H)，8.61(s,1H)，7.67(d,J＝8.8Hz,2H)，7.18(s,1H)，7.01(d,J＝8.8Hz,2H)，4.79(s,2H)，3.56(s,1H)，2.77(s,3H)，2.70(s,3H)。ES-MS m/z321.20(M+H)+。HPLC纯度99.7％。
实施例42-4-(4-(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)苯基)丁酸的制备
Figure GDA0001583486980000771
在5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(200mg,1.04mmol)于DMF(5mL)的溶液中加载EDC.HCl(240mg,1.25mmol)，HOBT(170mg,1.25mmol)，三乙基胺(0.43mL,3.14mmol)并且在室温搅拌30分钟。向得到的溶液中加入甲基4-(4-氨基苯基)丁酸酯(240mg,1.25mmol)并将混合物在室温搅拌16h。然后，反应混合物用冰-冷水(50mL)淬灭并且搅拌另外的30分钟。通过过滤收集固体并用水洗涤然后用正己烷洗涤并且干燥以获得相应的酯，作为淡褐色的固体(240mg)，其不需要进一步纯化用于下一步骤。ES-MS m/z 367.40(M+H)+。
向所述酯于MeOH:THF(8mL；1:1)的溶液中加入LiOH(46mg,1.09mmol)于水中(4mL)的溶液并且在室温搅拌3h。然后,真空中浓缩反应混合物至干燥，残余物用水稀释用2N HCl酸化(pH＝1)。所得溶液在室温搅拌30分钟。过滤固体,用水洗涤然后用正己烷洗涤并且干燥以获得作为白色固体的标题化合物(160mg,2步骤为43％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(brs,1H)，10.11(s,1H)，8.61(s,2H)，7.65(d,J＝8.0Hz,2H)，7.22-7.17(m,2H)，2.76(s,3H)，2.70(s,3H)，2.58(t,J＝7.6Hz,2H)，2.22(t,J＝7.1Hz,2H)，1.85-1.74(m,2H)。ES-MS m/z 353.40(M+H)+。HPLC纯度99.3％。
实施例43-N-(4-(1-羟基乙基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000781
向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(100mg,0.52mmol)于DMF(5mL)的溶液中加载EDCI(122mg,0.78mmol)，HOBT(36mg,0.26mmol)和三乙基胺(0.1mL,0.78mmol)并且在室温搅拌15分钟。向得到的溶液中加入1-(4-氨基苯基)乙-1-醇(86mg,0.63mmol)并且混合物搅拌另外的16h。然后，反应混合物用水(10mL)稀释,用乙酸乙酯(3X10mL)提取并将合并的有机提取物经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以提供粗化合物，其然后通过制备TLC纯化以提供标题化合物作为灰白色的固体(49mg,30％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(brs,1H)，8.61(s,1H)，7.67(d,J＝7.50Hz,2H)，7.34(d,J＝7.94Hz,2H)，7.18(s,1H)，5.11(br.s,1H)，4.69-4.72(m,1H)，2.76(s,3H)，2.70(s,3H)，1.33(d,J＝6.17Hz,3H)。ES-MS m/z 310.3(M+H)+。HPLC纯度99.2％。
实施例44-3-(4-(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)苯基)丙酸的制备
Figure GDA0001583486980000782
在5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(250mg,1.31mmol)于DMF(5mL)的溶液中加入EDC.HCl(304mg,1.96mmol)，HOBT(299mg,1.96mmol)，NEt3(0.54mL,3.93mmol)并且在室温搅拌30分钟。向得到的溶液中加入甲基3-(4-氨基苯基)丙酸酯(259mg,1.44mmol)并将混合物在室温搅拌16h。反应混合物用冰-冷水(50mL)淬灭并且搅拌另外的30分钟。通过过滤收集沉淀的固体,用水洗涤然后用正己烷洗涤并且干燥以获得甲基3-(4-(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)苯基)丙酸酯，作为淡褐色的固体(350mg,76％)，其不需要进一步纯化用于下一步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H)，8.70(s,1H)，7.68(d,J＝8.33Hz,2H)，7.21(d,J＝8.33Hz,2H)，6.77(s,1H)，3.69(s,3H)，2.96(t,J＝7.67Hz,2H)，2.83(s,3H)，2.71(s,3H)，2.62-2.68(m,2H)。ES-MS m/z 353.25(M+H)+。
向在甲基3-(4-(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)苯基)丙酸酯于THF:H2O(10:10mL)的溶液中加载LiOH(51mg,2.13mmol)的溶液并且在室温搅拌3h。然后，真空中浓缩反应混合物，用水稀释并且在室温搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的固体,用水洗涤然后用正己烷洗涤并且干燥以获得作为白色固体的标题化合物(170mg,71％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(brs,1H)，10.11(s,1H)，8.62(s,1H)，7.64(d,J＝8.33Hz,2H)，7.23(d,J＝8.33Hz,2H)，7.19(s,1H)，2.78-2.83(m,2H)，2.76(s,3H)，2.70(s,3H)，2.53-2.57(m,2H)。ES-MS m/z 339.20(M+H)+。HPLC纯度99.5％。
实施例45-N-(4-叠氮基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000791
将N-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(50mg,0.13mmol)，CuI(2mg,0.01mmol)，NaN3(17mg,0.26mmol)和抗坏血酸钠(2mg,0.01mmol)于EtOH:H2O(2mL)的溶液用氩气脱气15min。加入N,N-二甲基乙二胺(0.002mL,0.02mmol)并且混合物在微波中加热到100℃50min。反应混合物用水(2mL)稀释,用乙酸乙酯(3X10mL)提取,经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以提供粗化合物，其然后通过SFC纯化(柱:Silica2-乙基吡啶；尺度:30X250mm,5μ尺寸；方法：流动相A-CO2,流动相B-5mM甲酸铵于MeOH中；梯度程序:10％共溶剂-50％最大)以提供标题化合物作为褐色的固体(24mg,62％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(brs,1H)，8.62(s,1H)，7.68(d,J＝8.0Hz,2H)，6.96(d,J＝8.1Hz,2H)，6.70(s,1H)，2.75(s,3H)，2.65(s,3H)。ES-MS m/z 308.05(M+H)+。HPLC纯度95.9％。
实施例46-5,7-二甲基-N-(4-(噻吩-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000801
向N-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(100mg,0.25mmol)于DMF(2mL)的溶液中加载4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(64mg,0.31mmol)，K2CO3(105mg,0.76mmol)，和Pd(PPh3)4(29mg,0.025mmol)，将反应混合物用氩气脱气30min并加热到100℃30h。然后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。滤液用冰冷水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并在真空下浓缩以提供粗化合物，其然后通过FCC纯化(洗脱液,5-10％甲醇于DCM中)以提供标题化合物作为褐色的固体(40mg,45％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H)，8.63(s,1H)，7.70(d,J＝8.6Hz,2H)，7.54(d,J＝8.5Hz,2H)，7.21(d,J＝3.5Hz,1H)，7.17(d,J＝5.1Hz,1H)，7.00(dd,J＝3.6,5.0Hz,1H)，6.69(s,1H)，2.75(s,3H)，2.65(s,3H)。ES-MS m/z 349.10(M+H)+。HPLC纯度98.9％。
实施例47-5,7-二甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000802
向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.26mmol)，HATU(148mg,0.39mmol)，和DIPEA(0.09mL,0.52mmol)于1mL DMF的搅拌溶液中加入2-甲基-1H-吲哚-5-胺(45mg,0.31mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时直到反应完成。所得的粗产物经过制备性-HPLC纯化(MeCN/10mM NH4HCO3)以提供标题化合物，作为黄色的固体(13.1mg,15.6％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.87(s,1H)，10.04(s,1H)，8.61(s,1H)，7.86(s,1H)，7.25(d,J＝1.2Hz,2H)，7.19(s,1H)，6.12(s,1H)，2.78(s,3H)，2.72(s,3H)，2.38(s,3H)。ES-MS m/z:320[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>99％；tR＝1.71min。
实施例48-N-(1H-吲唑-5-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000811
向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.26mmol)，HATU(57mg,0.39mmol)于DMF/NMM(1mL/0.1mL)的搅拌溶液中加入1H-吲唑-5-胺(42mg,0.314mmol)。该反应在室温搅拌12小时。然后，用水(2mL)淬灭反应混合物,在室温搅拌0.5小时然后过滤。该固体用水(1mL)，DCM(2mL)，Et2O(2mL)洗涤并干燥提供标题化合物(20mg,25.0％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.03(s,1H)，10.20(s,1H)，8.64(s,1H)，8.28(s,1H)，8.07(d,J＝1.1Hz,1H)，7.56(s,2H)，7.19(s,1H)，2.77(s,3H)，2.72(s,3H)。ES-MS m/z:307.2[M+H]+。LC-MS纯度(254nm):>98％；tR＝1.54min。
实施例49-N-(1H-吲唑-6-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000812
向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(70mg,0.37mmol)，HATU(209mg,0.55mmol)，和DIPEA(0.13mL,0.74mmol)于1mL的DMF的搅拌溶液中加入1H-吲唑-6-胺(59mg,0.44mmol)。反应在室温搅拌16小时直到反应完成。通过过滤收集固体,用H2O,DCM和二乙基醚洗涤以提供标题化合物(51mg,63.7％)作为褐色的固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.96(s,1H)，10.36(s,1H)，8.65(s,1H)，8.34(s,1H)，8.00(s,1H)，7.73(d,J＝8.8Hz,1H)，7.19(s,1H)，7.12(d,J＝8.4Hz,1H)，2.75(s,3H)，2.72(s,3H)。ES-MS m/z:307.1[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>97％；tR＝1.45min。
实施例50-N-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000821
向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.26mmol)，HATU(148mg,0.39mmol)，和DIPEA(0.09mL,0.52mmol)于1mL DMF的搅拌溶液中加入2H-1,3-苯并二氧杂环戊-5-胺(42mg,0.31mmol)。反应在室温搅拌16小时。反应混合物通过制备性-HPLC纯化(MeCN/NH4HCO3)以提供作为白色固体的标题化合物(16.8mg,23％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.07(s,1H)，8.61(s,1H)，7.51(d,J＝2.4Hz,1H)，7.19(d,J＝0.8Hz,1H)，7.07(dd,J＝2.4Hz,J＝1.6Hz,1H)，6.92(d,J＝4.4Hz,1H)，6.03(s,2H)，2.77(s,3H)，2.70(s,3H)。ES-MSm/z:311.0[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):>99％；tR＝1.72min。
实施例51-N-(2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊-6-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000822
向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.262mmol)，2-甲基-1,3-苯并
Figure GDA0001583486980000823
唑-6-胺(47mg,0.314mmol)和HATU(149mg,0.393mmol)于DMF(1mL)的搅拌溶液中加入DIPEA(0.1mL,0.524mmol)，在室温搅拌反应混合物16小时直到反应完成。混悬液用H2O(3mL)稀释,并通过过滤收集沉淀的固体,用最小量的DCM和Et2O洗涤,并在真空干燥以提供标题化合物(60mg,71％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H)，8.66(s,1H)，8.31(d,J＝2.0Hz,1H)，7.64(d,J＝8.4Hz,1H)，7.47(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H)，7.21(s,1H)，2.78(s,3H)，2.73(s,3H)，2.60(s,3H)。ES-MS m/z:322.0[M+H]+。LC-MS纯度(254nm):>99％；tR＝1.74min。
实施例52-5,7-二甲基-N-(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000831
向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.262mmol)，2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-胺(57mg,0.314mmol)和HATU(149mg,0.393mmol)于DMF(1mL)的搅拌溶液中加入DIPEA(0.14mL,0.786mmol)，在室温搅拌反应混合物16小时直到反应完成。混悬液水H2O(3mL)稀释,通过过滤收集沉淀的固体,用最小量DCM和Et2O洗涤,并用制备性-HPLC纯化(MeCN/10mM NH4HCO3)得到标题化合物(28mg,33％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H)，10.18(d,J＝31.2Hz,1H)，8.63(s,1H)，8.09(d,J＝53.2Hz,1H)，7.49-7.16(m,3H)，2.78(s,3H)，2.72(s,3H)，2.49(s,3H)。ES-MS m/z:321.1[M+H]+。LC-MS纯度(254nm):99％；tR＝1.46min。
实施例53-5,7-二甲基-N-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000832
向6-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(200mg,0.772mmol)和TEA(156mg,1.544mmol)在6mL的二
Figure GDA0001583486980000833
烷和1mL H2O的混合物中加入Boc2O(168mg,0.772mmol)，在室温搅拌反应混合物2h并在真空下浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠,且混合物用DCM提取。有机层用盐水洗涤,经无水Mg2SO4干燥并浓缩得到粗的叔-丁基6-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-羧酸酯(220mg,100％)，其直接用于下一个步骤中。ES-MS m/z:223(M-55)+.LC-MS纯度(254nm):>98％；tR＝2.00min。
向叔-丁基6-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-羧酸酯(220mg,0.772mmol)和NH4Cl(330mg,6.176mmol)于6mL EtOH和4mL H2O的混悬液中分部分地加入Fe粉(173mg,3.088mmol)。在70℃搅拌反应混合物2h,冷却到室温，然后通过硅藻土过滤。用乙醇洗涤滤饼。浓缩橙色的溶液，并将残余物通过制备性-HPLC纯化(MeCN/10mM NH4HCO3)得到叔-丁基6-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-羧酸酯的油状物(150mg,78％2步骤)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(d，J＝8.0Hz,1H)，6.54(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H)，6.47(s,1H)，6.45(s,2H)，3.60-3.58(m,4H)，2.73(t,J＝5.6Hz,2H)，1.48(s,9H)。
向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(65mg,0.340mmol)，叔-丁基6-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-羧酸酯(84mg,0.340mmol)和HATU(155mg,0.408mmol)于DMF(1.5mL)的搅拌溶液中加入DIPEA(0.12mL,0.680mmol)，在室温搅拌反应混合物16小时直到反应完成。粗产物通过制备性-HPLC纯化(MeCN/10mM NH4HCO3)得到标题化合物的boc保护的衍生物(64mg,47％)，作为白色固体。ES-MS m/z:422.0[M+H]+。LC-MS纯度(254nm):96％；tR＝1.93min。使用如下的程序将标题化合物的boc保护的衍生物转化成标题化合物。
在0℃将TFA(0.5mL)加入来自如上程序的所述的标题化合物(64mg，0.152mmol)的boc保护的衍生物。混合物在室温搅拌2小时,用DCM稀释,用饱和NaHCO3碱化到pH～8。分离所得的混合物，水相用DCM提取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥,在真空下浓缩以提供残余物，其然后通过制备性-HPLC纯化(MeCN/10mM NH4HCO3)以提供标题化合物(24mg,51％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H)，8.60(s,1H)，8.46-8.44(m,2H)，7.18(s,1H)，7.00(d,J＝8.0Hz,1H)，3.81(s,2H)，2.94(t,J＝5.6Hz,2H)，2.76(s,3H)，2.70-2.69(m,5H)。ES-MS m/z:322.0[M+H]+。LC-MS纯度(254nm):99％；tR＝1.51min。
实施例54-N-(1,2-苯并
Figure GDA0001583486980000852
唑-5-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000851
在0℃，向SnCl4(1.828g,7.02mmol)于12M HCl(0.5mL)的冰冷搅拌溶液中一次加入5-硝基-1,2-苯并
Figure GDA0001583486980000853
唑(140mg,0.86mmol)。5分钟后，在0℃滴加SnCl2.2H2O(792mg,3.51mmol)于12M HCl(0.5mL)中的溶液,然后加入另外的1.0mL的12M HCl。然后在室温搅拌反应混合物3小时,用Et2O提取。水层用饱和NaHCO3碱化到pH～8,并用EtOAc提取。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并在真空干燥得到1,2-苯并
Figure GDA0001583486980000854
唑-5-胺，作为无色的固体(110mg,95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H)，7.42(d,J＝8.4Hz,1H)，6.94(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H)，6.91(d,J＝2.0Hz,1H)ES-MS m/z:135.1[M+H]+。LC-MS纯度(214nm):90％；tR＝1.32min。
向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(100mg,0.524mmol)和HATU(259mg,0.681mmol)于DMF(1mL)的溶液中加入DIPEA(136mg,1.048mmol)，并在室温搅拌反应混合物2小时直到反应完成。混悬液用H2O(3mL)稀释,并通过过滤收集沉淀的固体,用最小量的DCM和Et2O洗涤,并在真空干燥得到酯化合物(105mg,65％)，作为白色固体。ES-MS m/z:310.0[M+H]+。LC-MS纯度(254nm):88％；tR＝1.61min。该酯化合物在以下的程序中使用。
向来自上一程序的所述酯化合物(105mg,0.340mmol)于DMF(0.5mL)的混悬液中加入1,2-苯并
Figure GDA0001583486980000855
唑-5-胺(46mg,0.340mmol)于DMF(0.5mL)的溶液。在室温搅拌反应混合物2小时直到反应完成,并用另外的TFA(5滴)淬灭。通过过滤收集沉淀的固体,混悬于DCM,用饱和NaHCO3碱化到pH～8。水层用DCM提取,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩以提供残余物。残余物通过制备性-HPLC(MeCN/H2O)纯化以提供标题化合物(40mg,38％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H)，8.72-8.71(m,2H)，8.45(d,J＝1.6Hz,1H)，7.67(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H)，7.60(d,J＝9.2Hz,1H)，6.79(s,1H)，2.84(s,3H)，2.74(s,3H)。ES-MS m/z:308.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98％；tR＝9.36min。
实施例55-N-[2-(呋喃-2-基)-1H-1,3-苯并二唑(BENZODIAZOL)-5-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000861
在密闭试管中将4-硝基苯-1,2-二胺(1.53g,10mmol)，呋喃-2-甲醛(carbaldehyde)(1.22g,13.0mmol)，p-苯并喹啉(1.19g,11mmol)和2-丙醇(15mL)的混合物回流2小时。反应用水稀释,过滤并在真空干燥得到2-(呋喃-2-基)-5-硝基-1H-1,3-苯并二唑，作为黄色的固体(1.2g,52％)。LC-MSm/z:234(M+H)+。LC-MS纯度(214nm):>90％。
将2-(呋喃-2-基)-5-硝基-1H-1,3-苯并二唑(1.2g,5.15mmol)和10％Pd/C(120mg)于EtOH(10mL)的混悬液在室温在H2搅拌2小时。过滤混合物，并将滤液在真空下浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶柱纯化(MeOH/DCM＝1/10)得到2-(呋喃-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-胺，作为黄色的固体(870mg,83％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H)，7.85(d,J＝1.2Hz,1H)，7.24(d,J＝8.4Hz,1H)，7.01(d,J＝3.2Hz,1H)，6.67(m,2H)，6.53(q,J＝2.0Hz,1H)，4.93(s,2H)。LC-MSm/z:204(M+H)+。LC-MS纯度(214nm):>95％。
向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.262mmol)，2-(呋喃-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-胺(57mg,0.314mmol)和HATU(149mg,0.393mmol)于DMF(1mL)的搅拌溶液中加入DIPEA(0.14mL,0.786mmol)，在室温搅拌反应混合物16小时直到反应完成。混悬液用H2O(3mL)稀释,并通过过滤收集沉淀的固体,用最小量的DCM和Et2O洗涤,并在真空干燥得到标题化合物(73mg,75％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H)，10.26(d,J＝2.8Hz，1H)，8.65(s,1H)，8.23(d,J＝46.8Hz,1H)，7.94(d,J＝0.8Hz,1H)，7.60-7.17(m,4H)，6.73(dd,J＝3.6Hz,2.0Hz,1H)，2.77(s,3H)，2.73(s,3H)。ES-MS m/z:373.0[M+H]+。LC-MS纯度(254nm):96％；tR＝1.62min。
实施例56-N-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000871
向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.262mmol)，2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-胺(51mg,0.314mmol)和HATU(149mg，0.393mmol)于DMF(1mL)的搅拌溶液中加入DIPEA(0.1mL,0.524mmol)，在室温搅拌反应混合物16小时直到反应完成。混悬液用H2O(3mL)稀释,并通过过滤收集沉淀的固体,用最小量的DCM和Et2O洗涤,并在真空干燥得到作为白色固体的标题化合物(53mg,60％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H)，8.66(s,1H)，8.54(d,J＝1.2Hz，1H)，7.90(d,J＝8.8Hz,1H)，7.74(dd,J＝8.8Hz,1.2Hz,1H)，7.21(s,1H)，2.78(s,6H)，2.74(s,3H)。ES-MS m/z:338.1[M+H]+。LC-MS纯度(254nm):99％；tR＝1.75min。
实施例57-N-(2-3-二氢-1H-茚-5-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000872
向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.262mmol)，2,3-二氢-1H-茚-5-胺(42mg,0.314mmol)和HATU(149mg,0.393mmol)于DMF(1mL)的搅拌溶液中加入DIPEA(0.1mL,0.524mmol)，并在室温搅拌反应混合物16小时直到反应完成。反应混合物通过反相色谱法纯化(MeCN/10mM NH4HCO3)得到标题化合物(37mg,46％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H)，8.62(s,1H)，7.66(s,1H)，7.46(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H)，7.22-7.19(m,2H)，2.90-2.82(m,4H)，2.77(s,3H)，2.71(s,3H)，2.07-1.99(m,2H)。ES-MS m/z:307.2[M+H]+。LC-MS纯度(254nm):>99％；tR＝1.98min。
实施例58-N-{4-氯-3-[(吡啶-3-基氧基)甲基]苯基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000881
2-氯-5-硝基苯甲醛(10g,mmol)溶解于150ml的甲醇中并且冷却到0℃。然后经90分钟逐滴加入NaBH4(3.33g,mmol)于30ml水的溶液，同时维持温度低于10℃。然后过滤所得到的反应混合物1小时，用2N HCl酸化并且搅拌过夜。混合物在真空下浓缩，过滤所得固体然后用水洗涤并且真空干燥得到(2-氯-5-硝基苯基)甲醇(9.3g,92％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝2.8Hz,1H)，8.14(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H)，7.73(d,J＝8.8Hz,1H)，5.81(bs,1H)，4.63(s,2H)。LC-MS纯度(254nm):>98％；tR＝1.60min。
向(2-氯-5-硝基苯基)甲醇(1.82g,9.8mmol)于DCM(60mL)的冰冷溶液中加入三苯基膦(2.62g,10mmol)，然后加入CBr4(3.26g,9.8mmol)。在室温搅拌反应混合物24小时,然后用DCM稀释,用水和饱和盐水溶液洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空下浓缩以提供残余物。残余物经过硅胶柱纯化(EA/PE:1/10)以提供2-(溴甲基)-1-氯-4-硝基苯(1.56g,64％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝2.8Hz,1H)，8.13(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H)，7.59(d,J＝8.8Hz,1H)，4.62(s,2H)。LC-MS纯度(254nm):>80％；tR＝1.95min。
向NaH(60％,110mg,2.75mmol)于无水DMF(1mL)的冰冷混悬液中滴加3-羟基吡啶(250mg,2.65mmol)于DMF(2mL)的溶液。将混合物在0℃15分钟后，滴加2-(溴甲基)-1-氯-4-硝基苯(610mg,2.45mmol)于DMF(4mL)的溶液。在0℃搅拌反应混合物另外一小时，用水淬灭，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水溶液洗涤,经无水(MgSO4)干燥,过滤，并在真空下浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶柱纯化(EA/PE:1/1)以提供3-[(2-氯-5-硝基苯基)甲氧基]吡啶(350mg,54％)，作为膏状固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝2.8Hz,1H)，8.45(d,J＝2.8Hz,1H)，8.32(dd,J＝4.8Hz,1.2Hz，1H)，8.18(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H)，7.61(d,J＝8.8Hz,1H)，7.36-7.33(m,1H)，7.30-7.26(m,1H)，5.26(s,2H)。ES-MS m/z:265(M+H)+。LC-MS纯度(254nm):>97％；tR＝1.80min。
向3-[(2-氯-5-硝基苯基)甲氧基]吡啶(320mg,1.212mmol)和NH4Cl(513mg,9.696mmol)于9mL EtOH和6mL H2O的混悬液中分部分地加入Fe粉(272mg,4.85mmol)。在80℃搅拌反应混合物3小时,冷却到室温然后通过硅藻土过滤。用乙醇洗涤滤饼。将橙色的溶液在真空下浓缩,并将残余物溶解于DCM,用饱和NaHCO3洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥,过滤并且在真空下浓缩。残余物经过硅胶柱纯化(EA/PE:3/1)以提供4-氯-3-[(吡啶-3-基氧基)甲基)]苯胺(167mg,59％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.41(dd，J＝2.8Hz,0.8Hz,1H)，8.25(d,J＝4.4Hz,2.0Hz,1H)，7.26-7.23(m,2H)，7.26(d,J＝8.4Hz,1H)，6.59(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H)，5.13(s,2H)，3.71(bs,2H)。
向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.262mmol)，4-氯-3-[(吡啶-3-基氧基)甲基)]苯胺(73mg,0.314mmol)和HATU(149mg,0.393mmol)于DMF(1mL)的搅拌溶液中加入DIPEA(0.1mL,0.524mmol)，在室温搅拌反应混合物16小时,在45℃搅拌2小时以及在60℃搅拌2小时直到反应完成。混悬液用H2O(3mL)稀释,并通过过滤收集沉淀的固体,用最小量的DCM和Et2O洗涤,并在真空干燥以提供标题化合物(57mg,53％)，作为灰白色的固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H)，8.64(s,1H)，8.41(d,J＝3.2Hz，1H)，8.22(dd,J＝4.8Hz,1.6Hz,1H)，7.98(d,J＝2.4Hz,1H)，7.81(dd，J＝8.8Hz,3.2Hz,1H)，7.54-7.51(m,2H)，7.38(dd,J＝8.8Hz,4.8Hz,1H)，7.20(s,1H)，5.26(s,2H)，2.76(s,3H)，2.69(s,3H)。ES-MS m/z:409.1[M+H]+。LC-MS纯度(254nm):99％；tR＝1.89min。
实施例59-5,7-二甲基-N-{4-甲基-3-(1,3-
Figure GDA0001583486980000902
唑-2-基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000901
在氩气气氛下，在微波合成器上，将3-溴-4-甲基苯胺(184mg,1.0mmol)，2-(三丁基锡烷基(stannyl))-1,3-
Figure GDA0001583486980000903
唑(430mg,1.2mmol)，CuO(8mg,0.1mmol)和Pd(PPh3)4(115mg,0.1mmol)于二
Figure GDA0001583486980000904
烷(2mL)的混悬液在100℃搅拌3小时，以提供粗产物。该粗产物通过制备-HPLC(MeCN/10mM NH4HCO3)纯化得到4-甲基-3-(1,3-
Figure GDA0001583486980000905
唑-2-基)苯胺(92mg,52％)，作为油状物。ES-MS m/z:175.2[M+H]+。LC-MS纯度(254nm):>99％；tR＝1.31min。
将5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.26mmol)，4-甲基-3-(1,3-
Figure GDA0001583486980000906
唑-2-基)苯胺(55mg,0.314mmol)和HATU(57mg,0.39mmol)于DMF/NMM(1mL/0.1mL)中的混合物在室温搅拌12小时。反应混合物加入水(2mL)，在室温搅拌0.5小时然后过滤。所得的固体用水(1mL)，DCM(2mL)，Et2O(2mL)洗涤并且真空干燥得到标题化合物(62mg,68.0％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.22(s,1H)，8.64(s,1H)，8.45(s,1H)，8.27(s,1H)，7.66(s,1H)，7.45(m,1H)，7.36-7.39(m,1H)，7.21(s,1H)，2.77(s,3H)，2.72(s,3H)，2.61(s,3H)。ES-MS m/z:348.1[M+H]+。LC-MS纯度(254nm):>99％；tR＝1.91min。
实施例60-5,7-二甲基-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000911
在N-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(100mg,0.25mmol)于DMF(2mL)的溶液中加载1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(64mg,0.31mmol)，K2CO3(105mg,0.76mmol)，Pd(PPh3)4(29mg,0.025mmol)并将该混合物用氩气脱气30min并加热到100℃30h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。滤液用冰冷水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并在真空下浓缩以提供粗化合物。该粗化合物通过FCC(洗脱液,5-10％甲醇于DCM中)纯化以提供标题化合物，作为灰白色的固体(35mg,39％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H)，10.08(s,1H)，8.63(s,1H)，7.69(d,J＝7.1Hz,2H)，7.54(s,1H)，7.40(d,J＝8.4Hz,2H)，6.70(s,1H)，3.90(s,3H)，2.75(s,3H)，2.65(s,3H)。ES-MS m/z347.20(M+H)+。HPLC纯度91.1％。
实施例61-N-(4-(呋喃-2-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000912
在N-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(100mg,0.25mmol)于DMF(2mL)的溶液中加载呋喃-2-基硼酸(34mg,0.31mmol)，K2CO3(105mg,0.76mmol)，Pd(PPh3)4(29mg,0.025mmol)，将反应混合物用氩气脱气30min并加热到100℃30h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。滤液用冰水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并在真空下浓缩以获得粗化合物，其通过FCC(洗脱液,5-10％甲醇于DCM中)纯化以提供标题化合物，作为黄色的固体(30mg,35％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.11(s,1H)，8.61(s,1H)，7.70(d,J＝8.6Hz,2H)，7.59(d,J＝8.6Hz,2H)，7.38(d,J＝1.2Hz,1H)，6.68(s,1H)，6.52(d,J＝3.3Hz,1H)，6.40(dd,J＝1.8,3.3Hz,1H)，2.73(s,3H)，2.64(s,3H)。ES-MS m/z 333.10(M+H)+。HPLC纯度99.0％。
实施例62-5,7-二甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure GDA0001583486980000921
在N-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(100mg,0.25mmol)于DMF(2mL)的溶液中加载吡啶-4-基硼酸(37mg,0.31mmol)，K2CO3(105mg,0.76mmol)，Pd(PPh3)4(29mg,0.025mmol)并且将反应混合物用氩气脱气30min并加热到100℃30h。然后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。滤液用冰冷水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并在真空下浓缩以获得粗化合物，其通过FCC(洗脱液,5-10％甲醇于DCM中)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(40mg,46％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H)，8.64(s,1H)，8.58(d,J＝6.1Hz,2H)，7.85(d,J＝8.6Hz,2H)，7.64(d,J＝8.5Hz,2H)，7.55(d,J＝6.1Hz,2H)，6.73(s,1H)，2.77(s,3H)，2.68(s,3H)。ES-MS m/z 344.15(M+H)+。HPLC纯度92.4％。
实施例63-另外的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
基于以下部分I描述的一般程序制备另外的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺化合物。在某些化合物的制备中采用的特定胺化合物的制备示例性的程序提供在如下的部分II中。在某些化合物的制备中使用的特定羧酸化合物的制备示例性的程序提供在如下的部分III中。根据一般程序制备的特定的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺化合物提供在如下的部分IV中。
部分I-一般程序
一般程序A:通过使羧酸化合物与胺化合物偶联制备酰胺
向羧酸化合物(1.0当量)，HATU(1.5当量)，和DIPEA(3.75当量)于DCM或者DMF(～4mL/0.2mmol)的搅拌溶液中加入胺化合物(1.25-2.0当量)。在室温搅拌反应混合物4-16小时，然后用饱和的NaHCO3水溶液(5mL/0.2mmol)，柠檬酸水溶液(5mL/0.2mmol)和盐水(5mL/0.2mmol)洗涤。合并的提取物经过无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。所得的粗物质通过硅胶柱色谱或制备性HPLC纯化以得到所述的酰胺化合物。
一般程序B:羧酸酯化合物向羧酸化合物的转化
向羧酸酯(1.0当量)于EtOH(5.0mL/1.0mmol)和水(0-3.0mL/1.0mmol)的溶液中加入NaOH(2.0-5.0当量)，混合物在80℃加热2小时然后浓缩。向该浓缩物中加入6N HCl溶液以调节pH至5～6，然后将混合物搅拌10分钟随后过滤。收集所得的固体并且干燥得到羧酸化合物。
一般程序C:从羧酸化合物和胺化合物制备酰胺
向羧酸化合物(1.0当量)于DCM(3mL/0.5mmol)的溶液中加入DMF(1滴)和草酰氯(2.0当量)。该溶液在室温搅拌30分钟然后在真空下浓缩。所得的残余物溶解于DCM(1mL/0.5mmol)然后加入胺化合物(5.0当量)和三乙基胺(2.0当量)。在室温搅拌反应混合物2小时然后用DCM(10mL/0.5mmol)稀释。有机溶液顺序用H2O(10mL/0.5mmol)和盐水(10mL/0.5mmol)洗涤,然后经无水Na2SO4干燥,接着过滤。滤液在真空下浓缩,所得的残余物通过制备性HPLC或者硅胶色谱纯化得到酰胺化合物。
部分II-特定胺化合物的制备
用于制备某些吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺化合物的特定胺化合物的制备示例性的程序提供如下。
1-(4,4-二氟环己基)乙-1-胺
Figure GDA0001583486980000931
在0℃下向4,4-二氟环己烷-1-羧酸(1.64g,10mmol)和DIPEA(2.58g,20mmol)于DMF(10mL)的溶液中加入HATU(5.7g,15mmol)，并在0℃搅拌反应混合物30min,然后加入N,O-二甲基羟基胺盐酸化物(970mg,10mmol)。使反应混合物温热到室温，并且搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3溶液淬灭,并分离。水相用EtOAc(100mLx3)提取,合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。所得的残余物经过硅胶色谱(PE/EtOAc；4:1)纯化以提供4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(880mg,42％)，作为无色油状物。LC-MSm/z:208.0[M+H]+。LCMS:tR＝1.58min。
在0℃向4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(880mg,4.25mmol)于THF(12mL)的溶液中逐滴加入MeLi于1,2-二乙氧基乙烷(3mol/L,2mL)的溶液。加入完成后，将反应混合物温热到室温并且搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭并分离。水相用EtOAc(120mLx3)提取,并且将合并的有机相经Na2SO4干燥,过滤并在真空下浓缩。所得的残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝4:1)纯化以提供1-(4,4-二氟环己基)乙-1-酮(400mg,43％)，作为黄色的油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ2.44(m,1H)，2.19(s,3H)，2.13-2.16(m,2H)，1.96-1.98(m,2H)，1.74-1.83(m,4H)。
1-(4,4-二氟环己基)乙-1-酮((200mg,1.23mmol)，NH4OAc(1.9g,24.6mmol)和NaBH3CN(388mg,6.15mmol)于i-PrOH(15mL)的混合物在室温搅拌4小时，然后在90℃加热2h。然后，将反应混合物倾倒入水(15mL)中,用CH2Cl2(30ml,x3)提取并经Na2SO4干燥,过滤并在真空下浓缩。所得的残余物经过硅胶色谱纯化(EtOAc/MeOH；10:1)以提供1-(4,4-二氟环己基)乙-1-胺作为无色油状物。LC-MSm/z:164.1[M+H]+。LCMS:tR＝1.13min。
2-(4-氯苯基)丙烷-2-胺
Figure GDA0001583486980000941
在室温将MgBrMe(3M于THF中,5mL,15mmol)滴加到1-(4-氯苯基)乙-1-酮(1.54g,10mol)在Et2O(60mL)的溶液中。加入完成后在室温搅拌反应混合物12小时，然后通过小心加入饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭。所得的混合物搅拌1小时然后用EtOAc(100mL×3)提取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤,在真空下浓缩,并且硅胶色谱纯化(PE/EtOAc；5:1)得到2-(4-氯苯基)丙烷-2-醇(1.365g,80％)，作为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(dd,J＝6.8Hz,2.0Hz,2H)。7.29(dd,J＝6.8Hz，2.0Hz,2H)，1.78(s,1H)，1.56(s,6H)。
2-(4-氯苯基)丙烷-2-醇(1.36g,8mmol)，TMSN3(2.4g,16mmol)和BF3·Et2O(16mL)在CH2Cl2(20mL)的混合物在室温搅拌2小时并且用饱和的NaHCO3溶液淬灭。分离所得的混合物，水相用CH2Cl2(30mL×3)提取。合并的有机相经Na2SO4干燥并且过滤。滤液真空下浓缩以提供目标化合物1-(2-叠氮基丙烷-2-基)-4-氯苯，作为无色的油状物,其不需要进一步纯化用于下一步骤。LC-MSm/z:153.0[M-N3]+.LCMS:纯度(254nm):44％；tR＝1.44min。
在室温下将来自前述步骤的粗叠氮化物溶解于THF(15mL)，并加入甲基麟(16mL,1.0M于THF中)。在15分钟之后，加入3mL水,并将所得的混合物在室温搅拌2小时直到反应结束(通过LC/MS监测。)真空除去溶剂，残余物用水(75mL)稀释,用CH2Cl2提取,经硫酸钠干燥并且过滤。滤液在真空下浓缩,并且所得的残余物经过反相色谱法纯化(0.05％TFA/MeCN)得到期望的产物2-(4-氯苯基)丙烷-2-胺(200mg,经两步骤57％)，作为发白的油状物。LC-MSm/z:153.0[M-NH2]+.LCMS:纯度(214nm):98％；tR＝1.71min。
部分III-特定羧酸化合物的制备
用于制备某些取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物的特定羧酸化合物的制备示例性的程序提供如下。
7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
Figure GDA0001583486980000951
向乙基3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸酯(10g,64.5mmol)于HOAc(50mL)的溶液中加入4-亚甲基环氧丙(methylene oxetan)-2-酮(27g,322.5mmol)。在110℃搅拌混合物2h,冷却并在真空下浓缩。所得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA；10:3)以提供7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙基酯(8.0g,57％)和5-羟基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙基酯(3.1g,21％)，作为白色的固体。7-羟基产物:LC-MSm/z:221.0[M+H]+,纯度(214nm):>90％,tR＝1.26min；5-羟基产物:LC-MSm/z:221.0[M+H]+,纯度(214nm):>92％,tR＝1.46min。
将7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙基酯(4.4g,20mmol)在POCl3(30mL)的溶液在95℃搅拌1小时并在真空下浓缩。残余物溶解于EtOAc(20mL)并用饱和NaHCO3溶液(20mL)碱化到pH～7。分离所得混合物，并用EtOAc(15mLx3)提取水相。合并的有机相经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩,残余物他经过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA；1:1)得到7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙基酯(1.0g,21％)，作为白色固体。LC-MSm/z:239.0[M+H]+,纯度(254nm):>82％,tR＝1.55min。
向乙基7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(1.0g,4.18mmol)于甲苯(10mL)的溶液中加入(Bu3Sn)2O(5.0g,8.36mmol)。在120℃搅拌反应混合物2天,并在真空下浓缩。残余物溶解于EtOAc(10mL)，用饱和NaHCO3溶液(10mL)碱化到pH～8-9。分离水相并用6N HCl(10mL)酸化至pH～5。用EtOAc(10mLx3)提取溶液。有机相经过无水硫酸钠干燥,并过滤。滤液在真空下浓缩，并且残余物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA；1:1)得到7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(230mg,26％)，作为白色固体。LC-MSm/z:211.0[M+H]+,纯度(214nm):>97％,tR＝1.23min。
5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
Figure GDA0001583486980000961
将乙基5-羟基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(2.8g,12.6mmol)于POCl3(30mL)中的溶液在70℃搅拌2h并在真空下浓缩。所得残余物溶解于EtOAc(20mL)并用饱和NaHCO3溶液(15mL)碱化到pH～7。分离所得的混合物，并将水相用EtOAc(10mLx3)提取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥并过滤。滤液在真空下浓缩，并且残余物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA；1:1)得到乙基5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(2.7g,90％)，作为白色固体。LC-MSm/z:239.0[M+H]+,纯度(214nm):>99％,tR＝1.74min。
向乙基5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(1.0g,4.18mmol)于甲苯(10mL)的溶液中加入(Bu3Sn)2O(5.0g,8.36mmol)。在120℃搅拌反应混合物2天，并在真空下浓缩。所得残余物溶解于EtOAc(10mL)，并且用饱和NaHCO3溶液(10mL)碱化到pH～8-9。分离水相并用6N HCl(10mL)酸化到pH～5。溶液用EtOAc(10mLx3)提取。有机相经过无水硫酸钠干燥,并过滤。滤液在真空下浓缩，并且残余物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA；1:1)得到5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(330mg,37％)，作为白色固体。LC-MSm/z:211.0[M+H]+,纯度(214nm):>97％,tR＝1.28min。
部分IV-根据一般程序制备的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺化合物
基于如上部分I描述的一般程序制备如下的化合物。
5,7-二甲基-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0001583486980000971
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.21mmol)和1,2,3,4-四氢萘-1-胺提供标题化合物(37mg,55％)，作为黄色的固体。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H)，8.42(d,J＝8.5Hz,1H)，7.47(d,J＝7.0Hz,1H)，7.18-7.13(m,3H)，6.67(s,1H)，5.52-5.49(m,1H)，2.91-2.84(m,2H)，2.78(s,2H)，2.53(s,3H)，2.25-2.22(m,1H)，2.00-1.90(m,3H)。LC-MSm/z:321.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.26min。
5,7-二甲基-N-((1R,4R)-4-(戊基氧基)环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0001583486980000981
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(24mg,0.125mmol)和(1R,4R)-4-(戊基氧基)环己-1-胺提供标题化合物(29mg,64％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.37(s,1H)，8.27(d,J＝7.6Hz,1H)，6.91(s,1H)，3.90(br,1H)，3.47(t,J＝6.8Hz,2H)，3.34(br,1H)，2.71(s,3H)，2.61(s,3H)，2.10-2.06(m,4H)，1.55(t,J＝6.4Hz,2H)，1.48-1.41(m,4H)，1.35-1.33(m,4H)，0.92(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MSm/z:359.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝9.262min。
(S)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0001583486980000982
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.21mmol)和(S)-1-(2-氟苯基)乙-1-胺提供标题化合物(34.3mg,49％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.02(d,J＝7.5Hz,1H)，8.49(s,1H)，7.48-7.43(m,1H)，7.34-7.28(m,1H)，7.19-7.10(m,2H)，7.03(s,1H)，5.52-5.47(m,1H)，2.79(d,J＝0.4Hz,3H)，2.69(s,3H)，1.62(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MSm/z:313.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.85min。
(S)-N-(1-(2-甲氧基苯基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0001583486980000991
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(25mg,0.13mmol)和(S)-1-(2-甲氧基苯基)乙-1-胺提供标题化合物(21.6mg,51％)，作为黄色的固体。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.77(d,J＝8.5Hz,1H)，8.61(s,1H)，7.36(d,J＝6.0Hz,1H)，7.23(t,J＝8.0Hz,1H)，6.94-6.90(m,2H)，6.70(s,1H)，5.63-5.59(m,1H)，3.93(s,3H)，2.78(s,3H)，2.67(s,3H)，1.58(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MSm/z:325.0[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>93％；tR＝9.82min。
(R)-N-(1-(2-甲氧基苯基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0001583486980000992
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.15mmol)和(R)-1-(2-甲氧基苯基)乙-1-胺提供标题化合物(19.7mg,40％)，作为粉色的固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.73(d,J＝8.0Hz,1H)，8.48(s,1H)，7.31-7.25(m,2H)，7.14(s,1H)，7.05(d,J＝8.0Hz,1H)，6.93(t,J＝6.0Hz,1H)，5.43-5.39(m,1H)，3.91(s,3H)，2.74(s,3H)，2.66(s,3H)，1.46(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MSm/z:325.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.82min。
(S)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0001583486980001001
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.21mmol)和(S)-1-(3-氯苯基)乙-1-胺提供标题化合物(26.1mg,38％)，作为白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.49(s,1H)，7.46(s,1H)，7.40-7.31(m,2H)，7.27(dt,J＝6.8Hz,2.4Hz,1H)，7.03(s,1H)，5.24(q,J＝7.0Hz,1H)，2.79(s,3H)，2.69(s,3H)，1.62(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MSm/z:329.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝10.24min。
(R)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0001583486980001002
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(38mg,0.20mmol)和(R)-1-(4-氯苯基)乙-1-胺提供标题化合物(18mg,26％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H)，8.47(s,1H)，7.44(d,J＝8.5Hz,1H)，7.41(d,J＝8.5Hz,1H)，7.14(s,1H)，5.20-5.14(m,1H)，2.74(s,1H)，2.63(s,1H)，1.51(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MSm/z:329.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝10.32min。
(R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0001583486980001011
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.16mmol)和(R)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺提供标题化合物(26.7mg,53％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.63(s,1H)，8.49(d,J＝7.5Hz,1H)，7.45-7.42(m,2H)，7.07-7.03(m,2H)，6.73(s,1H)，5.39-5.37(m,1H)，2.81(s,3H)，2.65(s,3H)，1.65(s,3H)。LC-MSm/z:313.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝9.82min。
N-(1-(4,4-二氟环己基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0001583486980001012
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(20mg,0.1mmol)和1-(4,4-二氟环己基)乙-1-胺提供标题化合物(10mg,30％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H)，8.14(d,J＝8.5Hz,1H)，6.73(s,1H)，4.29-4.27(m,1H)，2.82(s,3H)，2.66(s,3H)，2.20-2.14(m,2H)，1.98-1.95(m,1H)，1.87-1.56(m,6H)，1.29(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MSm/z:337.2[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝7.95min。
N-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0001583486980001013
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.21mmol)和2-(4-氯苯基)丙烷-2-胺提供标题化合物(23.5mg,33％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.58(s,1H)，8.42(s,1H)，7.44(d,J＝8.5Hz,2H)，7.36(d,J＝8.5Hz,2H)，7.16(s,1H)，2.76(s,3H)，2.63(s,3H)，1.73(s,6H)。LC-MSm/z:343.1[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):>99％；tR＝8.99min。
7-氯-N-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0001583486980001021
根据一般程序C,7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg,0.47mmol)和2-(4-氯苯基)丙烷-2-胺提供标题化合物(40mg,23％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H)，8.44(s,1H)，7.60(s,1H)，7.44(d,J＝9.0Hz,2H)，7.36(d,J＝8.5Hz,2H)，2.65(s,3H)，1.73(s,6H)。LC-MSm/z:362.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝9.02min。
5-氯-N-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0001583486980001022
根据一般程序C,5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg,0.47mmol)和2-(4-氯苯基)丙烷-2-胺提供标题化合物(60mg,35％)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H)，8.02(s,1H)，7.43(t,J＝8.5Hz,3H)，7.35(d,J＝8.5Hz,2H)，2.78(s,3H)，1.71(s,6H)。LC-MSm/z:363.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>97％；tR＝9.44min。
N-(2-(2,4-二氟苯基)丙烷-2-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0001583486980001031
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(19mg,0.1mmol)和2-(2,4-二氟苯基)丙烷-2-胺提供标题化合物(20mg,58)，作为白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H)，8.56(s,1H)，7.49-7.44(m,1H)，6.86-6.82(m,1H)，6.76-6.73(m,1H)，6.74(s,1H)，2.81(s,3H)，2.67(s,3H)，1.92(s,6H)。LC-MSm/z:345.1[M+H]+。HPLC:纯度(254nm):>99％；tR＝8.62min。
N-(2-((1R,4R)-4-甲氧基环己基)丙烷-2-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺和N-(2-((1S,4S)-4-甲氧基环己基)丙烷-2-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
Figure GDA0001583486980001032
根据一般程序A，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(50mg,0.26mmol)和2-(4-甲氧基环己基)丙烷-2-胺提供N-(2-((1R,4R)-4-甲氧基环己基)丙烷-2-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(7.2mg)和N-(2-((1S,4S)-4-甲氧基环己基)丙烷-2-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(8.4mg)，作为白色的固体。
N-(2-((1R,4R)-4-甲氧基环己基)丙烷-2-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺:1HNMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.46(s,1H)，8.43(s,1H)，7.02(s,1H)，3.37(s,3H)，3.22-3.17(m,1H)，2.80(s,3H)，2.67(s,3H)，2.20-2.18(m,2H)，2.00-1.98(m,3H)，1.48(s,6H)，1.31-1.21(m,4H)。LC-MSm/z:345.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):99.52％；tR＝8.08min。
N-(2-((1S,4S)-4-甲氧基环己基)丙烷-2-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲酰胺:1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H)，8.44(s,1H)，7.02(s,1H)，3.51-3.50(m,1H)，3.35(s,3H)，2.80(s,3H)，2.69(s,3H)，2.10-2.07(m,2H)，1.99-1.96(m,1H)，1.87-1.66(m,2H)，1.54-1.48(m,6H)，1.48(s,6H)，0.87(d,J＝7.0Hz,1H)。LC-MSm/z:345.2[M+H]+。HPLC:纯度(214nm):95.63％；tR＝8.46min。
实施例64-另外的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
如下另外的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺化合物基于上述程序来制备:
Figure GDA0001583486980001041
实施例65-生物学活性评价
测定了示例性的化合物激活葡糖脑苷脂酶(Gcase)的能力。实验程序和结果提供如下。
部分I:试验程序
484μL等份的磷酯酰丝氨酸(PS)(SigmaP7769)于氯仿中1.0mg/mL溶液在氮气流下蒸发1小时。脂质膜经4分钟剧烈涡旋溶解于40mL的含有7.5μL的triton X-100的176mMK2HPO4/50mM柠檬酸(pH4.7)中，形成具有0.32mM triton和0.37mol％PS组成的混合的胶束制备物。将4-甲基伞形酮酰(umbelliferyl)-β-D-吡喃葡萄糖苷(ACROS-337025000)溶解于该胶束溶液至最终浓度2mM，用作反应底物。
用二甲基亚砜(DMSO)从10mM储备液将测试化合物稀释到期望的浓度，并将0.41μL的该DMSO化合物混合物加入到100μL的含有10nM GCase和100nM鞘脂(saposin)C(EnzoALX-201-262-C050)的胶束溶液中。在室温预培养30分钟，其后通过将25μL底物溶液与25μL的化合物/GCase/鞘脂混合物组合启动反应。反应在室温进行15分钟，并且通过加入150μL的1M甘氨酸,pH12.5使反应停止。通过在SpectraMaxi3仪器(MolecularDevices)上测定荧光强度(激发:365nm；发射:440nm)监测反应终点。在1.0和0.1μM终浓度筛选测试化合物，并且随后的8-点剂量反应曲线从最大终浓度5μM采用3-倍稀释获得。
部分II:结果
测试化合物的Gcase活化值与cLogP,PSA,和化合物在水中的溶解度一起提供在如下的表3和表4中。对于其中采用1.0μM浓度的测试化合物的实验，符号“+”指示小于30％Gcase活化；符号“++”指示Gcase活化的范围为30％至最大60％；以及符号“+++”指示Gcase活化大于60％。对于其中采用0.1μM浓度的测试化合物，符号“*”指示小于10％Gcase活化；符号“**”指示Gcase活化的范围为10％至最大20％；以及符号“***”指示大于20％Gcase活化。
表3.
Figure GDA0001583486980001061
Figure GDA0001583486980001071
Figure GDA0001583486980001081
Figure GDA0001583486980001091
Figure GDA0001583486980001101
Figure GDA0001583486980001111
Figure GDA0001583486980001121
Figure GDA0001583486980001131
Figure GDA0001583486980001141
Figure GDA0001583486980001151
表4.
Figure GDA0001583486980001152
Figure GDA0001583486980001161
援引加入
本文所参考的每一个专利文献和科学文章的全部内容通过参考并入用于所有目的。
等价物
本发明在没有脱离其精神或本质特征下可以以其他特定的形式实施。因此前面的实施方式在所有的方面认为是示例性的而不是限制本文描述的发明。因此本发明的范围通过所附属的权利要求而非前面的说明书来指示，在权利要求等价的含义和范围内产生的所有的变化都意图包括在本发明中。

Claims (21)

1.药物组合物，其包含由式I-A表示的化合物或其药学可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂，
Figure FDA0003734197200000011
其中：
R1独立地是甲基，环丙基，或异丙基；
R2是氢；
R3对于每次出现时各自独立地表示氢或者C1-4烷基；
A1是C3-10环烷基，其被1或者2次出现的Y1和0，1，2或者3次出现的Y2取代；
Y1对于每次出现时独立地表示-O-(C1-7烷基)；
Y2对于每次出现时独立地表示C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，叠氮基，-N(R3)2，-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂环基)，-(C1-6亚烷基)-CO2R3，或者C1-6卤代烷基-取代的C3-6环烷基。
2.权利要求1的药物组合物，其中R1是甲基。
3.权利要求1的药物组合物，其中任一次出现的Y2独立地是C1-3烷基，卤素，或者C1-3卤代烷基。
4.权利要求1的药物组合物，其中A1是C3-10环烷基，其被1次出现的Y1取代。
5.药物组合物，其包含化合物以及药学上可接受的赋形剂，其中所述化合物是以下一种或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003734197200000021
6.权利要求1的药物组合物，其中所述化合物具有下式或是其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003734197200000022
7.权利要求1的药物组合物，其中所述化合物具有下式
Figure FDA0003734197200000023
8.药物组合物，其包含化合物以及药学上可接受的赋形剂，其中所述化合物选自:
Figure FDA0003734197200000024
或者其药学可接受的盐。
9.药物组合物，包含药学可接受的载体和具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003734197200000031
10.药物组合物，包含药学可接受的载体和具有下式的化合物：
Figure FDA0003734197200000032
11.由下式表示的化合物
Figure FDA0003734197200000033
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求11的化合物，其为
Figure FDA0003734197200000034
13.权利要求11或12的化合物或权利要求1-10任一项的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自以下的障碍：戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆，多系统萎缩，癫痫，双相情感障碍，精神分裂症，焦虑障碍，严重抑郁，多囊肾病，II型糖尿病，开角型青光眼，多发性硬化，和多发性骨髓瘤。
14.权利要求13的用途，其中所述障碍是戈谢病，帕金森病，Lewy体病，痴呆，或者多系统萎缩。
15.权利要求13的用途，其中所述障碍是戈谢病。
16.权利要求13的用途，其中所述障碍是帕金森病。
17.权利要求13的用途，其中所述障碍是Lewy体病。
18.权利要求13的用途，其中所述障碍是痴呆。
19.权利要求13的用途，其中所述障碍是多系统萎缩。
20.权利要求13-19任一项的用途，其中所述用途是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗所述障碍的药物中的用途：
Figure FDA0003734197200000041
21.权利要求13-19任一项的用途，其中所述用途是具有下式的化合物在制备用于治疗所述障碍的药物中的用途：
Figure FDA0003734197200000042
CN201580068129.9A 2014-11-06 2015-11-06 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶以及它们在治疗医学障碍中的用途 Active CN107001379B (zh)

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