CN107001348A - 2‑吗啉‑4,6‑二取代的嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途 - Google Patents

2‑吗啉‑4,6‑二取代的嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途 Download PDF

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Abstract

一种如下式(I)所示的2‑吗啉‑4,6‑二取代的嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或其前药，其药物组合物及其应用，其中各基团定义如说明书中所示。所述化合物具有PI3K激酶抑制活性，对ΡΙK3CA突变型乳腺癌细胞株T47D和MCF‑7具有较高的抑制性和低细胞毒性。

Description

2-吗啉-4,6-二取代的嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途 技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及癌症药物，具体是指一种2-吗啉-4,6-二取代的嘧啶衍生物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其药物组合物及其应用。
背景技术
随着对肿瘤基因学和生物学研究的不断深入，多个细胞内肿瘤相关的关键信号通路被发现。肿瘤细胞依赖这些通路实现胞外信号的胞内转导，调节自身持续增殖、浸润转移和抗凋亡等活动，一方面维持其恶性表型特征，另一方面通过调节特定基因及其蛋白产物对治疗产生耐受。研究发现，由磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)—AKT—哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)介导的传导途径在一些细胞过程，包括增殖和存活中起重要作用，并且这些途径的失调是广泛种类的人类癌症和其它疾病谱的致病因素(Katso等，Annual Rev.Cell Dev.BioL,2001,17:615-617)。
磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositide 3-kinase,PI3K)，属于脂激酶家族，依照其结构特征和底物选择性可以将其划分为3类。其中对1类PI3K研究最为深入，该类PI3K为异二聚体蛋白，分别由具有催化功能的亚基(ρ110α、ρ110β、ρ110δ和ρ110γ)和具有调节功能的亚基(ρ85α、ρ85β、ρ50α、ρ55α和ρ55γ)构成。la型PI3K酶亚基ρ100α和ρ100β均共同表达于各种细胞类型中，而ρ110δ表达更是受到白细胞群落和某些上皮细胞的限制。lb型PI3K酶由与ρl0l调节亚基相互作用的ρ110γ催化亚基组成，主要分布在白细胞、血小板和心肌细胞中。其中ρ85调节亚基通过与受体酪氨酸激酶的相互作用而被磷酸化激活，其氨基端含有SH3结构域和能与SH3结构域结合的脯氨酸富集区，其羧基端含有2个SH2结构域及1个ρ110结合的区域，ρ110亚基与蛋白激酶具有同源性，本身既具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的活性，又具有磷脂酰肌醇激酶的活性，可以将磷脂酰肌醇二磷酸(PI2P)转化为磷脂酰肌醇三磷酸(PI3P)，后者则可以进一步激活多个下游信号分子，完成胞外信号的继续传导。
研究表明，la型PI3K酶可以直接或间接地促使人类癌症发生(Vivanco和Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501)。例如，基因PIK3CA在各种癌症中广泛被放大或发生突变，其编码的ρ110α亚型的催化位点中的激活突变与各种其它的肿瘤如结肠直肠部位和乳腺和肺的肿瘤有关。ρ110β在严重的上皮卵巢癌、乳腺癌以及ΡΤΕΝ缺失的肿瘤细胞系中的表达均有近5％的放大，ρ110δ与免疫抑制有关，常用于移植排斥和自身免疫性疾病当中。除了直接的作用外，la型PI3K可间接地导致由各种下游信号传导事件从而引发肿瘤。比如通过激活Akt，PI3K介导的信号传导事件的作用增加导致各种癌症。大量研究表明，不同PI3K亚型的分工不同，抑制恶性细胞的生长最好的方法是选择对某种ρ110亚型特异性更高的抑制剂而不是广泛抑制所有I型PI3K酶(Susan和Kenneth，Cancer Treatment Reviews，2013Aug 26.pii:S0305-7372(13)00171-0)。 目前临床上非选择性PI3K抑制剂已经观察到了不可避免的副作用，包括PI3K抑制剂常见的恶心、呕吐、腹泻、疲惫、转氨酶升高、高血糖症等。在选择性PI3K抑制剂中，由于PIK3CA/ρ110α是最常见的PI3K突变亚型，所以PI3Kα选择性抑制剂也是最有潜在抑瘤效果的抑制剂。同时，ΡΙ3Κα选择性抑制剂也可以最大程度的避免了临床上由于对ΡΙ3Κβ及PI3Kδ抑制剂所带来的肺炎、嗜中性白血球减少症、血小板减少、贫血、转氨酶升高等副作用(Brana和Siu，BMC Medicine，2012，10:161)。
PI3K作为细胞功能的关键调节通路，其异常信号与原癌基因的活化有着密切的联系，对肿瘤的发生、发展过程均有着关键性的影响。因此可以预期，通过开发小分子化合物实现对PI3K的抑制作为肿瘤治疗药物具有良好的开发前景。
对于PI3K信号通路而言，目前已经有多个单独抑制PI3K活性的化合物处于开发和临床试验阶段。如由Novartis公司开发的PI3K抑制剂BKM-120,现处于针对乳腺癌的临床ΠΙ期实验阶段。另一个PI3K抑制剂BYL-719，由Novartis公司开发用于治疗实体瘤、头颈癌，现也已处于临床ΠΙ期阶段。
因此开发活性更高、选择性更好、毒性更低的针对PI3K的药物具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术中的缺点，提供一种活性更高的、选择性更低、毒性更低的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其药物组合物及其应用。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供了化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特点在于，
其如式(I)所示，
其中，Z为N或CR0；
(R1)m为吗啉环上的氢被m个R1取代，m为0、1、2、3、4、5或6，每个R1相同或不同，各自独立地为氢、氘、C1-10烷基、氘代C1-10烷基或卤代的C1-10烷基；或任意两个R1通过单键或-(CH2)p-连接，p为1、2、3、4、5或6；
R2、R3各自独立地为氢、卤素、C1-10烷基、卤代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-8环烷氧基、-COC1-10烷基、-CON(C1-10烷基)2、-C(O)OC1-10烷基或-OC(O)C1-10烷基；
R4、R5各自独立地为氢、C1-10烷基、卤代的C1-10烷基或C3-10环烷基；
R6、R7各自独立地为氢、卤素、C1-10烷基或卤代的C1-10烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子共同形成3至10元饱和或3至6元不饱和单环，或含1到3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3至10元饱和或部分不饱和单杂环；
X为一个键、-(CRaRb)r-、-N(Rc)-或-C(O)-；Y为-SO2R8、-OR9、卤素、卤代的C1-10烷基、-N(R81R82)2、-C(O)C1-10烷基、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、3至10元饱和或部分不饱和单环或3至10元饱和或部分不饱和单杂环。
较佳地，R0为氢、卤素、C1-10烷基或卤代的C1-10烷基；Ra、Rb、Rc各自独立地为氢或C1-10烷基；
r为1、2或3；
R8选自羟基、卤素、-N(R81R82)2、-OC1-10烷基、C1-10烷基、卤代的C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、-(CRaRb)r-C6-10芳基或5至6元单环杂芳基环，
其中所述的芳基是未取代的，或是被1至5个选自下组的取代基所取代：卤素、C1-10烷基；
R9为氢、C1-10烷基、卤代的C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、-(CRaRb)r-C6-10芳基或-C(O)C1-10烷基；
R81、R82各自独立地为氢或C1-10烷基。
更佳地，当m为0或1，R1为甲基或CD3；当m为2，R1为甲基或CD3，p为1或2。
更佳地，R0选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟乙基、二氟甲基或三氟甲基。
更佳地，所述的C1-10烷基为C1-6烷基，所述的卤代的C1-10烷基为卤代C1-6烷基，所述的C3-10环烷基为C3-6环烷基。
更佳地，所述的C1-6烷基为C1-3烷基，所述的卤代的C1-6烷基为卤代的C1-3烷基。
更佳地，R2、R3各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、-COC1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基或-CON(C1-3烷基)2。
更佳地，R2、R3各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、-COCH3、-C(O)OCH3、-OC(O)CH3或-CON(CH3)2。
更佳地，R4、R5各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
更佳地，R6、R7各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或卤代的C1-6烷基，且R6、R7不同时为氢；或R6和R7与它们所连接的碳原子共同形成3至6元饱和单环。
更佳地，R6、R7各自独立地为卤素、C1-6烷基或卤代的C1-6烷基；或R6和R7与它们所连接的碳原子共同形成3至6元饱和单环。
更佳地，R6、R7同时为卤素、C1-10烷基或卤代的C1-10烷基；或R6和R7与它们所连接 的碳原子共同形成3至6元饱和单环。
更佳地，R6、R7各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、一氟乙基、二氟甲基或三氟甲基，且R6、R7不同时为氢；或R6和R7与它们所连接的碳原子共同形成如下结构：
更佳地，R6、R7同时为氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、一氟乙基、二氟甲基或三氟甲基；或R6和R7与它们所连接的碳原子共同形成如下结构：
更佳地，R8为C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、取代或未取代的苯基或C3-8环烷基，其中所述的取代为苯环上的1至5个氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-3烷基。
更佳地，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；其中所述的“取代”是指苯环上的1至3个氢原子被选自下组的取代基所取代：氟、氯或C1-3烷基。
更佳的，R9为氢或C1-6烷基。
更佳地，R9为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
更佳地，X为一个键，-CH2-、-NH-或-N(CH3)-。
更佳地，当X为一个键时，Y为5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、-SO2R8、-OR9、卤素或卤代的C1-10烷基；
当X为-CH2-时；Y为-C(O)C1-10烷基、3至10元饱和单杂环或-SO2R8；
当X为-C(O)-时；Y为-OR9或3至10元饱和单杂环；或
当X为-NH-或-N(CH3)-时，Y为-C(O)C1-10烷基或-SO2R8。
更佳地，所述的5至6元单环杂芳基环选自噻吩环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环。
更佳地，所述的5至6元单环杂芳基环选自：
吡啶环、
W1、W2、W3、U1、U2、U各自独立地为氮、氧或硫原子；
Ra1、Rb1、Ra2、Rb2、Rc2、Ra3、Rb3各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或卤代的C1-6烷基,。
更佳地，所述的5至6元单环杂芳基环选自：
更佳地，所述的8至10元双环杂芳基环为：其中，W2、U2各自独立地为氮、氧或硫原子；
Rc2为氢、卤素、C1-6烷基或卤代的C1-6烷基。
更佳地，所述的8至10元双环杂芳基环为：
更佳地，所述的3至10元饱和单杂环选自：
较佳地，式(I)化合物如式(I-a)所示，
其中R1、R2、R3、R4、R5、m、Z如上述所述，n为1、2、3或4；
X1为一个键，或为-CH2-、-NH-或-N(CH3)-；
Y1为-SO2R8、-OR9、卤素、卤代的C1-10烷基、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、3至10元饱和或部分不饱和单环或3至10元饱和单杂环。
较佳地，式(I)化合物如式(I-b)所示，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、m、Z如上述所述；
R61、R71各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或卤代的C1-6烷基；
X2为一个键；
Y2为-SO2R8、-OR9、卤素或卤代的C1-10烷基(优选卤代C1-6烷基，更优选卤代C1-3烷基)；其中R8、R9如上述所述。
更佳地，当X1为一个键时，Y1为5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、-SO2R8、-OR9、卤素或卤代的C1-10烷基；
当X1为-CH2-时；Y1为-C(O)C1-10烷基、3至10元饱和单杂环或-SO2R8；或
当X1为-NH-或-N(CH3)-时，Y1为-C(O)C1-10烷基或-SO2R8。
更佳地，R61为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、一氟乙基、二氟甲基或三氟甲基；R71为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、一氟乙基、二氟甲基或三氟甲基，且R61、R71不同时为氢。
更佳地，R61、R71同时为氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、一氟乙基、二氟甲基或三氟甲基。
较佳地，式(I)化合物如式(II)所示：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z、m如上述所述。
较佳地，式(II)结构中，(ⅰ)m为0或1；R1为氢或甲基；
R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
Z为CH、CCF3或N；
R2为氢、甲氧基、氟、氯或三氟甲基；R3为氢；R4为氢或甲基；R5为氢或甲基；
R6、R7各自独立地为氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、一氟乙基、二氟甲基或三氟甲基；或R6和R7与它们所连接的碳原子共同形成如下结构：
或者
(ⅱ)m为0；Z为CH；
R2为氟、氯或三氟甲基；R3为氢；R4、R5为氢；
R8为取代或未取代的苯基；其中所述的“取代”是指苯环上的1、2或3个氢原子被氟或氯取代；
R6、R7各自独立地为甲基；或R6和R7与它们所连接的碳原子共同形成如下结构：
较佳地，式(I)化合物如式(III)所示：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、Z、m如上述所述。
较佳地，式(I)化合物如式(I-a-1)、式(I-a-2)、式(I-b-1)或式(I-b-2)所示：
其中，R0、R1、R2、R3、R4、R5、R8、n、m、R61、R71如上述所定义。
较佳地，本发明化合物为下列化学结构式的化合物中的任意一个：
较佳地，本发明化合物选自下组：
本发明第二方面提供了一种药物组合物，其特征在于，包括上述所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药；以及，
药学可接受的载体。
本发明第三方面提供了上述所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药以及根据上述的药物组合物在制备治疗蛋白酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的应用。
较佳地，所述的蛋白酪氨酸激酶介导的疾病为PI3K激酶介导的疾病。
本发明第四方面提供了上述所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药以及上述的药物组合物在制备抑制PI3K激酶的药物中的应用。
本发明第五方面提供了上述所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药以及上述的药物组合物在制备治疗癌症或组织增生类疾病的药物中的应用。
较佳地，所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肺癌、食道癌、脑癌、恶性淋巴肿瘤、肝、胃、肾、膀胱、前列腺、乳腺、胰腺的癌或肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺、卵巢的原发或复发性实体瘤、白血病、头颈癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤。
采用本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其药物组合物及其应用，其具有显著的PI3K激酶抑制活性，其不仅在酶水平对ΡΙ3Κ，特别是ΡΙ3Κ-α激酶具有较高的抑制活性，而且对ΡΙΚ3CA突变型乳腺癌细胞株T47D和MCF-7也具有较高的抑制性，同时还具有低细胞毒性，此外，该类化合物 在正常细胞系(如NIH-3T3细胞)中具有较低的细胞毒性，从而大大降低了非特异性毒副作用。其可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。十分具有实用价值。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，下面对本发明的具体实施方法作进一步说明。
“C1-10烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和脂族烃基。包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、3/4代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“卤代的C1-10烷基”是指C1-10烷基被1、2或3个卤素原子(优选氟原子)取代，优选卤代的C1-6烷基，更优选卤代的C1-3烷基。例如一氯乙基、二氯甲基、1，2－二氯乙基、一溴乙基、一氟乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
“C3-10环烷基”指具有3-10个碳原子的环烷基。环烷基实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“C3-8环烷氧基”指C3-8环烷基-O-。例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“C1-10烷氧基”指C1-10烷基-O-。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“C2-10烯基”指具有2-10个(较佳地2-6个)碳原子的直链或支链的具有碳碳双键(C＝C)的不饱和脂族烃基。例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等。
“C6-10芳基”与“C6-10芳环”可互换使用，是指具有6-10个碳原子的芳香烃基，例如苯 基、萘基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“C4-10环烯基”是指含4-10个环原子的部分不饱和的全碳单环，优选C4-8环烯基。例如包括(但不限于)：环戊烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基、环己烯基、环庚烯基等。
“杂芳环”与“杂芳基”可互换使用，是指具有5到10个环原子，优选5、6、9或10个环原子；环阵列中共享6、10或14个π电子；且除碳原子外还具有1到5个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫。
“部分不饱和”是指含有一个或多个不饱和键，但不具有完全共轭的π电子系统。
“5至6元单环杂芳基环”是指含5至6个环原子的单环杂芳基环，例如包括(但不限于)：噻吩环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环等。
“8至10元双环杂芳基环”是指含8至10个环原子的双环杂芳基环，例如包括(但不限于)：苯并呋喃环、苯并噻吩环、吲哚环、异吲哚环、喹啉环、异喹啉环、吲唑环、苯并噻唑环、苯并咪唑环、喹唑啉环、喹喔啉环、噌啉环、酞嗪环。
“3至10元饱和或部分不饱和单杂环”是指该单杂环中，1、2或3个碳原子被氮、氧或硫原子所置换。
“3至10元饱和或部分不饱和单环”是指含3至10个环原子的饱和的全碳单环或部分不饱和的全碳单环。例如包括(但不限于)：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环、环己二烯基环、环庚基环、环庚三稀基环等。
药物组合物
术语“本发明的活性物质”或“本发明的活性化合物”是指本发明式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其具有显著的PI3K激酶抑制活性，其不仅在酶水平对ΡΙ3Κ，特别是ΡΙ3Κ-α激酶具有较高的抑制活性，而且对ΡΙΚ3CA突变型乳腺癌细胞株T47D和MCF-7也具有较高的抑制性，同时还具有低细胞毒性。
所述“药学上可接受的盐”包括药学可接受的酸加成盐和药学可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和水杨酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学可接受的碱加成盐”，包括但不限于无机碱的盐如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐等。包括但不限于有机碱的盐，比如铵盐，三乙胺盐，赖氨酸盐，精氨酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
式(I)化合物可以存在于一种或多种晶型，本发明的活性化合物包括各种晶型及其混 合物。
本发明中提及的“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，一个与水形成的配合物称为“水合物”。式(I)化合物的溶剂化物属于本发明范围之内。
本发明式(I)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(I)化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。
本发明包括上述化合物的前药。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基，在生理条件下被水解或经由酶反应释放得到母体化合物。具体的前药制备方法可参照(Saulnier，M.G.；Frennesson，D.B.；Deshpande，M.S.；Hansel，S.B and Vysa，D.M.Bioorg.Med.Chem Lett.1994，4，1985-1990；和Greenwald，R.B.；Choe，Y.H.；Conover，C.D.；Shum，K.；Wu，D.；Royzen，M.J.Med.Chem.2000，43，475.)。
通常，本发明化合物或其药学可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或前药可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“治疗有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
“治疗有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
本发明的所述药物组合物或所述药用组合物中含有的本发明化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药的治疗有效量优选为0.1mg-5g/kg(体重)。
制备方法
列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
试剂与仪器
1HNMR：Bruker AVANCE-400核磁仪，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS：Agilent 1200HPLC System/6140MS液质联用质谱仪(生产商：安捷伦)，柱子WatersX-Bridge，150×4.6mm，3.5μm。
制备高效液相色谱(pre-HPLC)：Waters PHW007，柱子XBridge C18，4.6*150mm，3.5um。
采用ISCO Combiflash-Rf75或Rf200型自动过柱仪，Agela 4g、12g、20g、40g、80g、120g一次性硅胶柱。
已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以购自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)和达瑞化学品等公司。
若无特殊说明，实施例中的反应均在氮气氛或氩气氛下进行。
若无特殊说明，实施例中的溶液为水溶液。
DMF：二甲基甲酰胺，DMSO：二甲基亚砜，THF：四氢呋喃，DIEA：N,N-二异丙基乙胺，EA：乙酸乙酯，PE：石油醚，BINAP：(2R,3S)-2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘。NBS：N-溴代丁二酰亚胺、NCS：N-氯代丁二酰亚胺、Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯、Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯。
如本文所用，室温是指约20-30℃。
化合物1a的制备方法：
步骤a:向1a-1(5.0g，30mmol)的三氯甲烷(100ml)溶液中加入化合物N-溴代丁二酰亚胺(6.0g，34mmol)，室温搅拌2小时。反应结束，减压浓缩，二氯甲烷萃取，分离有机相，减压浓缩得到粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到化合物1a-2(6.0g)，纯度80％，波谱数据：MS m/z(ESI):241[M+H]+。
步骤b:向1,4-二氧六环(50ml)溶液中加入化合物1a-2(3.0g，12.5mmol)，双(频哪醇合)二硼(3.49g，13.75mmol)，乙酸钾(3.68g，37.5mmol)，Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯)(50mg，0.625mmol)，115摄氏度微波搅拌过夜。反应结束。冷却至室温，过滤，加水和乙酸乙酯萃取，分离有机相，减压浓缩得到粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到化合物1a(1.5g)，纯度80％，波谱数据：MS m/z(ESI):289[M+H]+。
化合物2a的制备方法：
步骤:向亚硫酸钠(485mg，3.85mmol)的7ml水中室温加入化合物2a-1(500mg，3.5mmol)，加热至50摄氏度，逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至8，50摄氏度搅拌4小时。反应结束，冷却至室温，减压浓缩，乙醇溶解，过滤，滤液减压浓缩得粗品2a(400mg)，直接用于下一步反应。
化合物3a的制备方法：
步骤a:以化合物3a-1(500mg)为原料参照化合物1a中步骤a的制备方法，得到化合物3a-2(600mg)，纯度82％。
步骤b:以化合物3a-2(600mg)为原料参照化合物1a中步骤b的制备方法，得到化合物3a(320mg)，纯度74％，产率40％，波谱数据：MS m/z(ESI):290[M+H]+。
化合物4a的制备方法：
步骤a:以化合物4a-1(1.0g)为原料参照化合物1a中步骤a的制备方法，得到黄色固
体化合物4a-2(1.2g)，纯度84％，波谱数据：MS m/z(ESI):207[M+H]+。
步骤b:以化合物4a-2(1.2g)为原料参照化合物1a中步骤b的制备方法，得到黄色固体化合物4a(100mg)，纯度82％，产率5％，波谱数据：MS m/z(ESI):255[M+H]+。
化合物5a的制备方法：
步骤:以化合物5a-1(500mg)为原料参照化合物1a中步骤b的制备方法，得到化合物5a(800mg)，波谱数据：MS m/z(ESI):221[M+H]+。
化合物6a的制备方法：
步骤:以化合物6a-1(500mg)为原料参照化合物1a中步骤b的制备方法，得到化合物6a(800mg)，纯度37％，波谱数据：MS m/z(ESI):222[M+H]+。
化合物7a的制备方法：
步骤a:向溴素(4ml，1M的乙酸)溶液中加入化合物7a-1(500mg，4mmol)的10ml乙酸溶液，室温搅拌1小时。反应结束，过滤，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠萃取，有机相无水硫酸钠干燥，分离有机相，减压浓缩得粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到化合物7a-2(340mg)，纯度78％，产率41％。波谱数据：MS m/z(ESI):203[M+H]+。
步骤b:以化合物7a-2(390mg)为原料参照化合物1a中步骤b的制备方法，得到化合物7a，直接用于下一步反应，波谱数据：MS m/z(ESI):251[M+H]+。
化合物8a的制备方法：
步骤a:化合物1a-2(1.5g，6.28mmol)，甲醛(1.13g，37.66mmol)，甲醇钠(3.39g，62.8mmol)加入到25ml甲醇溶液中，65摄氏度搅拌4小时，降至室温，加入硼氢化钠(1.43g，37.68mmol)，70摄氏度搅拌2小时。反应结束，冷却至室温，减压浓缩，加入饱和食盐水和乙酸乙酯萃取，分离有机相，减压浓缩，得到化合物8a-2(1.2g)，波谱数据：MS m/z(ESI):255[M+H]+。
步骤b:以化合物8a-2(650mg)为原料参照化合物1a中步骤b的制备方法，得到化合物8a(500mg)，波谱数据：MS m/z(ESI):303[M+H]+。
化合物9a的制备方法：
步骤a:向化合物9a-1(1.0g，7.6mmol)的30ml甲醇溶液中加入甲醇钠(0.83g，15.2mmol)，80摄氏度搅拌2小时。反应结束，冷却至室温，减压浓缩，经Combi-flash柱层析纯化得到化合物9a-2(630mg)，纯度84％。波谱数据：MS m/z(ESI):126[M+H]+。
步骤b:以化合物9a-2(500mg)为原料参照化合物1a中步骤a的制备方法，得到化合物9a-3(630mg)。
步骤c:以化合物9a-3(300mg)为原料参照化合物1a中步骤b的制备方法，得到化合物9a(351mg)，波谱数据：MS m/z(ESI):170[M-81]+。
化合物10a的制备方法：
步骤a:以化合物10a-1(2g)为原料参照化合物1a中步骤a的制备方法，得到化合物10a-2(2.97g)，纯度95％，波谱数据：MS m/z(ESI):241[M+H]+。
步骤b:以化合物10a-2(2.97g)为原料参照化合物1a中步骤b的制备方法，得到化合物10a(3.6g)，纯度32％，波谱数据：MS m/z(ESI):289[M+H]+。
化合物11a的制备方法：
步骤:以化合物11a-1(1g)为原料参照化合物1a中步骤b的制备方法，得到化合物11a(900mg)，纯度55％，波谱数据：MS m/z(ESI):288[M+H]+。
实施例1 5-(6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(S-1)的制备
步骤1:4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)吗啉
向吗啉(2.4g，27.5mmol)的5ml二氯甲烷溶液中，5～15摄氏度逐滴加入化合物1-a(5.0g，27.5mmol)和三乙胺(3.0g，30mmol)的25ml二氯甲烷溶液，室温搅拌2小时。反应结束，二氯甲烷萃取，分离合并有机相，减压浓缩得到粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到化合物1-b(1.4g)，纯度95％。波谱数据：MS m/z(ESI):234[M+H]+。
步骤2:2-(6-氯-2-吗啉-4-基)-2-(甲基磺酰基)乙酸甲酯
化合物1-b(1.4g，6mmol)，2-(甲基磺酰基)乙酸甲酯(1.0g，6.6mmol)，钠氢(500mg，12mmol)，二甲基亚砜30毫升的混合物，加入密封管中，120摄氏度微波搅拌15分钟。反应结束，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，分离合并有机相，减压浓缩得到粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到化合物1-c(500mg)，纯度95％。波谱数据：MS  m/z(ESI):350[M+H]+。
步骤3:4-(4-氯-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基)吗啉
向甲醇/水(10ml/2.5ml)中加入化合物1-c(500mg，1.4mmol)，氢氧化钠(170mg，4.3mmol)，60摄氏度搅拌1小时。反应结束，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，水洗并分离有机相，减压浓缩得到粗品化合物1-d(500mg)，纯度10％，波谱数据：MS m/z(ESI):292[M+H]+。
步骤4:4-(4-氯-6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)嘧啶-2-基)吗啉
向化合物1-d(500mg，1.7mmol)的15ml二甲基甲酰胺溶液中加入1,2-二溴乙烷(1.3g，7mmol)，钠氢(300mg，7mmol)，室温搅拌1小时。反应结束，加入水，乙酸乙酯萃取，分离合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物1-e(48mg)，纯度12％，波谱数据：MS m/z(ESI):318[M+H]+。
步骤5:5-(6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
化合物1-e(450mg，0.17mmol)，化合物1a(65mg，0.17mmol)，Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯)(15mg，0.02mmol)，碳酸钠(50mg，0.4mmol)，乙腈/水(5ml/1ml)的混合物加入密封管中，120摄氏度微波搅拌10分钟。反应结束，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到化合物S-1(75mg)，纯度35％。波谱数据：MS m/z(ESI):444[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.09(s,1H),6.80(s,1H),4.90(brs,2H),3.89–3.80(m,4H),3.79–3.73(m,4H),3.07(s,3H),1.86(q,J＝4.5Hz,2H),1.57(q,J＝4.8Hz,2H)。
实施例2-19
化合物S-4、S-10、S-12、S-16、S-17以化合物1-a为起始原料，参照实施例1的方法进行制备，不同的是将步骤4中1,2-二溴乙烷分别换成1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1,5-二溴戊烷、碘甲烷、2-碘丙烷。
化合物S-5、S-6以化合物1-a为起始原料，参照实施例1的方法进行制备，不同的是将步骤1中吗啉分别换成(R)-3-甲基吗啉、(S)-3-甲基吗啉。
化合物S-9以化合物1-a为起始原料，参照实施例1的方法进行制备，不同的是将步骤1中吗啉换成(S)-3-甲基吗啉，步骤4中1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷。
化合物S-30、S-31、S-32、S-33、S-34、S-43以化合物1-a为起始原料，参照实施例1的方法进行制备，不同的是将步骤1中吗啉都换成(S)-3-甲基吗啉，步骤4中1,2-二溴乙烷都换成1,3-二溴丙烷，步骤5中化合物1a分别换成化合物3a、4a、5a、6a、7a、9a。
化合物S-36、S-40以化合物1-a为起始原料，参照实施例1的方法进行制备，不同的是将步骤5中1a分别换成8a、5a。
化合物S-39以化合物1-a为起始原料，参照实施例1的方法进行制备，不同的是将步骤4中1,2-二溴乙烷换成碘甲烷，步骤5中1a分别换成5a。
化合物S-42以化合物1-a为起始原料，参照实施例1的方法进行制备，不同的是将步骤1中吗啉换成(S)-3-甲基吗啉，步骤4中1,2-二溴乙烷换成1,4-二溴丁烷。
实施例20 4-氯-5-(6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺的(S-37)制备
步骤:4-氯-5-(6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺
化合物1-e(50mg，0.157mmol)，化合物4a(120mg，0.47mmol)，Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯)(11.52mg，0.016mmol)，碳酸钠(24mg，0.314mmol)，乙腈/水(5ml/1ml)的混合物加入密封管中，120摄氏度微波搅拌10分钟。反应结束，冷却至室温，过滤，加水和乙酸乙酯萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，分离有机相，减压浓缩得到粗品，经制备液相分离纯化得到化合物S-37(7.06mg)，纯度98.25％。波谱数据：MS m/z(ESI):410[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.31(s,1H),6.58(s,1H),4.69(brs,2H),3.88–3.81(m,4H),3.80–3.76(m,4H),3.09(s,3H),1.86(q,J＝4.5Hz,2H),1.54–1.49(m,2H)。
实施例21 4-氯-5-(6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(S-38)的制备
步骤1:4-(4-氯-6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)嘧啶-2-基)吗啉
化合物1-d(100mg，0.344mmol)，碘甲烷(146mg，1.031mmol)，钠氢(53mg，1.376mmol)加入到5ml二甲基甲酰胺溶液中，室温搅拌2小时。反应结束，加入水，乙酸乙酯萃取，分离合并有机相，减压浓缩得到粗品化合物38-b(120mg)，纯度93％，波谱数据：MS m/z(ESI):320[M+H]+。
步骤2:4-氯-5-(6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺
化合物38-b(50mg，0.157mmol)，化合物4a(120mg，0.47mmol)，Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯)(5.76mg，0.0208mol)，碳酸钠(34mg，0.314mmol)，乙腈/水(4ml/1ml)的混合物加入密封管中，120摄氏度微波搅拌10分钟。反应结束，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到化合物S-38(7.68mg)，纯度100％。波谱数据：MS m/z(ESI):412[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),7.24(s,1H),6.59(s,1H),4.70(brs,2H),3.90–3.83(m,4H),3.82–3.76(m,4H),2.88(s,3H),1.84(s,6H)。
实施例22:1-(6-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)环丙烷羧酸(S-2)的制备
步骤1:二乙基2-(6-氯-2-吗啉-4-基)丙二酸二乙酯
以化合物1-b(1.2g)为原料参考实施例1步骤2的合成方法，不同的是将步骤中2-(甲基磺酰基)乙酸甲酯换成丙二酸二乙酯。得到粗品化合物2-b(440mg)，纯度40％，波谱数据：MS m/z(ESI):358[M+H]+。
步骤2:2-(6-氯-2-吗啉-4-基)乙酸甲酯
向化合物2-b(320mg，0.9mmol)的二甲基亚砜/水(10ml/0.5ml)的溶液中加入氯化钠(80mg，1.35mmol)，140摄氏度搅拌4小时。反应结束，冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，分离合并有机相，减压浓缩得油状粗品化合物2-c(280mg)，纯度70％，波谱数据： MS m/z(ESI):286[M+H]+。
步骤3:1-(6-氯-2-吗啉-4-基)环丙烷
以化合物2-c(130mg)为原料参考实施例1步骤4的合成方法，得到粗品化合物2-d(140mg)，纯度60％，波谱数据：MS m/z(ESI):312[M+H]+。
步骤4:1-(6-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)环丙烷羧酸
以化合物2-d(160mg)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，得到化合物S-2(54mg)，纯度100％。波谱数据：MS m/z(ESI):438[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.12(s,1H),6.80(s,1H),4.84(brs,2H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.86–3.67(m,8H),1.64(overlap,4H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例23(1-(6-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)环丙基)(吗啉代)甲酮(S-3)的制备
步骤1:1-(6-氯-2-吗啉-4-基)环丙烷羧酸
向化合物2-d(50mg，0.16mmol)的甲醇(2.5ml)溶液中加入氢氧化钠(5N，2.5ml)，室温搅拌4小时。反应结束，加水，乙酸乙酯萃取，分离合并有机相，减压浓缩得化合物3-b(70mg)，纯度80％，波谱数据：MS m/z(ESI):284[M+H]+。
步骤2:(1-(6-氯-2-吗啉-4-基)环丙基)(吗啉代)甲酮
向化合物3-b(70mg，0.24mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入吗啉(32mg，0.36mmol)，三乙胺(50mg，0.48mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.024mmol)，HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)(110mg，0.288mmol)，室温搅拌2小时。反应结束，加水，二氯甲烷萃取，分离合并有机相，减压浓缩得化合物3-c(80mg)，纯度80％，波谱数据：MS m/z(ESI):353[M+H]+。
步骤3:(1-(6-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)环丙基)(吗啉代)甲酮
以化合物3-c(85mg)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，得到化合物S-3(100mg)，纯度33％。波谱数据：MS m/z(ESI):479[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),6.79(s,1H),6.53(s,1H),4.84(brs,2H),3.83–3.77(m,4H),3.77–3.73(m,4H),3.70–3.65(m,4H),3.57–3.43(m,4H),1.54–1.51(m,2H),1.36(q,J＝4.4Hz,2H)。
实施例24
化合物S-7以化合物2-d为起始原料，参照实施例23的方法进行制备，不同的是将步骤2中吗啉换成哌啶。
实施例25 5-(2-吗啉代-6-(1-(吗啉代甲基)环丙基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(S-8)的制备
步骤：向化合物S-3(120mg，0.2mmol)的10ml四氢呋喃溶液中，加入硼烷(1ml)，室温搅拌1小时。反应结束，加入甲醇，减压浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，分离合并有机相，减压浓缩得粗产品，经制备液相分离纯化得到化合物S-8(8.5mg)，纯度10％。波谱数据：MS m/z(ESI):465[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.20(s,1H),6.81(s,1H),4.81(brs,2H),3.79–3.72(m,8H),3.65(t,J＝4.4Hz,4H),2.67(s,2H),2.48(brs,4H),1.58(overlap,2H),1.41(q,J＝3.6Hz,2H)。
实施例26 5-(6-(1-(甲基磺酰基甲基)环丙基)-2-吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(S-11)的制备
步骤1:(1-(6-氯-2-吗啉-4-基)环丙基)甲醇
向化合物2-d(50mg，0.18mmol)的5ml四氢呋喃溶液中，0摄氏度加入氢化铝锂 (32mg，0.28mmol)，0摄氏度至室温搅拌2小时。反应结束，加入水3滴，氢氧化钠(5N，3滴)，水1ml，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，经Combi-flash柱层析纯化得到化合物11-b(50mg)，纯度90％，产率30％。波谱数据：MS m/z(ESI):270[M+H]+。
步骤2:(1-(6-氯-2-吗啉-4-基)环丙基)甲基甲磺酸酯
向化合物11-b(50mg，0.18mmol)的5ml二氯甲烷溶液中，0摄氏度加入甲烷磺酰氯(32mg，0.28mmol)，三乙胺(40mg，0.37mmol)，0摄氏度至室温搅拌2小时。反应结束，加入水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，分离有机相，减压浓缩得粗产品化合物11-c(60mg)，纯度80％。波谱数据：MS m/z(ESI):348[M+H]+。
步骤3:4-(4-氯-6-(1-(碘甲基)环丙基)嘧啶-2-基)吗啉
向化合物11-c(60mg，0.17mmol)的5ml丙酮溶液中，加入碘化钠(52mg，0.35mmol)，室温搅拌过夜。反应结束，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，分离有机相，减压浓缩得粗产品化合物11-d(60mg)，纯度73％。波谱数据：MS m/z(ESI):380[M+H]+。
步骤4:4-(4-氯-6-(1-(甲基磺酰基甲基)环丙基)嘧啶-2-基)吗啉
向化合物11-d(60mg，0.16mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中，加入甲烷亚磺酸钠(30mg，0.24mmol)，室温搅拌2小时。反应结束，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，分离有机相，减压浓缩得粗产品化合物11-e(60mg)，纯度60％。波谱数据：MS m/z(ESI):332[M+H]+。
步骤5:5-(6-(1-(甲基磺酰基甲基)环丙基)-2-吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
以化合物11-e(60mg)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，得到白色固体化合物S-11(30mg)，纯度100％。波谱数据：MS m/z(ESI):458[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),6.79(s,1H),6.34(s,1H),4.86(brs,2H),3.88–3.80(m,4H),3.79–3.75(m,4H),3.74(s,2H),2.77(s,3H),1.51–1.46(m,2H),1.41–1.36(m,2H)。
实施例27(S)-5-(6-(1-(异丙基磺酰基)环丁基)-2-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(S-13)的制备
步骤1:(S)-甲基-6-氯-2-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-羧酸乙酯
向化合物2-a(15g，0.72mol)的120ml二氯甲烷溶液中，40摄氏度加入(S)-3-甲基吗啉(6.3g，0.72mol)，40摄氏度搅拌2小时。反应结束，冷却至室温，加入水和二氯甲烷萃取，分离有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品化合物13-b(900mg)。波谱数据：MS m/z(ESI):272[M+H]+。
步骤2:(S)-(6-氯-2-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)甲醇
向化合物13-b(1.5g，5.5mmol)的20ml甲醇溶液中，加入硼氢化钠(900mg)，65摄氏度搅拌1小时。反应结束，冷却至室温，减压浓缩，加入水和二氯甲烷萃取，分离有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品化合物13-c(550mg)，纯度90％，产率30％。波谱数据：MS m/z(ESI):244.1[M+H]+。
步骤3:(S)-(6-氯-2-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)甲基甲磺酸酯
以化合物13-c(550mg)为原料参考实施例26步骤2的合成方法，得化合物13-d(740mg)，纯度96％。波谱数据：MS m/z(ESI):322.0[M+H]+。
步骤4:(S)-4-(4-氯-6-(碘甲基)嘧啶-2-基)-3-甲基吗啉
以化合物13-d(740mg)为原料参考实施例26步骤3的合成方法，得化合物13-e(680mg)。波谱数据：MS m/z(ESI):354.0[M+H]+。
步骤5:(S)-4-(4-氯-6-(异丙基磺酰甲基)嘧啶-2-基)-3-甲基吗啉
以化合物13-e(225mg)为原料参考实施例26步骤4的合成方法，不同的是将步骤中甲烷亚磺酸钠换成2a。得化合物13-f(45mg)。波谱数据：MS m/z(ESI):334.1[M+H]+。
步骤6:(S)-4-(4-氯-6-(1-(异丙基磺酰基)环丁基)嘧啶-2-基)-3-甲基吗啉
以化合物13-f(0.045g)为原料参考实施例1步骤4的合成方法，不同的是将步骤中1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷。得淡黄色油状化合物13-g(0.02g)，纯度46.4％，产率39.7％。波谱数据：MS m/z(ESI):374.12[M+H]+。
步骤7:(S)-5-(6-(1-(异丙基磺酰基)环丁基)-2-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
以化合物13-g(0.02g)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，得黄色固体化合物S-13(3.2mg)，纯度20.5％，产率11.96％。波谱数据：MS m/z(ESI):500.19[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(s,1H),6.96(s,1H),6.95(s,2H),6.86(s,1H),4.66(d,J＝6.6Hz,1H),4.30(d,J＝11.9Hz,1H),3.94(d,J＝8.4Hz,1H),3.73(d,J＝11.5Hz,1H),3.61(d,J＝8.7Hz,1H),3.49–3.41(m,1H),3.21(m,1H),2.94(m,2H),2.83(m,2H),2.77(m,1H),2.02–1.86(m,2H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.14(m,6H)。
实施例28-38
化合物S-15、S-23以化合物2-a为起始原料，参照实施例27的方法进行制备，不同的是将步骤5中2a分别换成苯亚磺酸钠、乙烷亚磺酸钠。
化合物S-18、S-22以化合物2-a为起始原料，参照实施例27的方法进行制备，不同的是将步骤1中(S)-3-甲基吗啉都换成吗啉，步骤6中1,3-二溴丙烷分别换成1,2-二溴乙烷、碘甲烷。
化合物S-19以化合物2-a为起始原料，参照实施例27的方法进行制备，不同的是将步骤1中(S)-3-甲基吗啉换成吗啉。
化合物S-20以化合物2-a为起始原料，参照实施例27的方法进行制备，不同的是将步骤1中(S)-3-甲基吗啉换成吗啉，步骤5中钠丙烷-2-亚磺酸换成苯亚磺酸钠。
化合物S-21、S-25、S-28、S-29以化合物2-a为起始原料，参照实施例27的方法进行制备，不同的是将步骤1中(S)-3-甲基吗啉都换成吗啉，步骤5中2a分别换成苯亚磺酸钠、苯亚磺酸钠、乙烷亚磺酸钠、乙烷亚磺酸钠，步骤6中1,3-二溴丙烷分别换成碘甲烷、1,2-二溴乙烷、1,2-二溴乙烷、碘甲烷。
化合物S41以化合物2-a为起始原料，参照实施例27的方法进行制备，不同的是将步骤5中2a换成甲基亚磺酸钠，步骤6中1,3-二溴丙烷换成碘甲烷。
实施例39:N-(1-(6-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)环丙基)-N-甲基甲磺酰胺(S-14)的制备
步骤1:叔丁基-1-(6-氯-2-吗啉代嘧啶-4-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
向化合物3-b(0.71g，0.0025mol)的25ml甲苯溶液中，加入三乙胺(0.30g，0.0030mol)，叠氮磷酸二苯酯(0.82g，0.0030mol)，室温搅拌1小时，加入叔丁醇(7ml)，100摄氏度搅拌16小时。反应结束，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，分离有机相，26％食盐水洗，无水硫酸钠干燥，分离有机相，减压浓缩得粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到橙色油状化合物14-b(0.27g)，纯度30.3％。波谱数据：MS m/z(ESI):355.15[M+H]+。
步骤2:1-(6-氯-2-吗啉-4-基)环丙胺
向化合物14-b(0.27g，0.00076mol)的5ml二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌2～4小时。反应结束，室温减压浓缩三氟乙酸，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液，分离有机相，无水硫酸钠干燥，分离有机相，低于50摄氏度减压浓缩得淡黄色固体化合物14-c(0.2g)，纯度75.5％。波谱数据：MS m/z(ESI):255.09[M+H]+。
步骤3:N-(1-(6-氯-2-吗啉-4-基)环丙基)甲磺酰胺
以化合物14-c(0.1g)为原料参考实施例26步骤2的合成方法，得黄色油状化合物14-d(0.17g)，纯度62％。波谱数据：MS m/z(ESI):333.07[M+H]+。
步骤4:N-(1-(6-氯-2-吗啉-4-基)环丙基)-N-甲基甲磺酰胺
向化合物14-d(0.087g，0.00026mol)的6ml二甲基甲酰胺溶液中，0摄氏度加入钠氢(0.013g，0.00034mol)，0摄氏度搅拌10分钟，加入碘甲烷(0.055g，0.00039mol)，室温搅拌4～16小时。反应结束，加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，分离有机相，减压浓缩得粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到淡黄色固体化合物14-e(0.06g)，纯度53％。波谱数据：MS m/z(ESI):347.09[M+H]+。
步骤5:N-(1-(6-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)环丙基)-N-甲基甲磺酰胺
以化合物14-e(0.06g)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，得白色固体化合物S-14(33.65mg)，纯度56.7％，产率41.0％。波谱数据：MS m/z(ESI):473.15[M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO)δ8.18(s,1H),6.89(brs,2H),6.85(s,1H),6.81(s,1H),3.60–3.70(m,8H),2.97(d,J＝7.0Hz,6H),1.42–1.67(m,4H)。
实施例40 N-(1-(6-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)环丙基)甲磺酰胺(S-24)的制备
步骤:以化合物14-d(50mg)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，得化合物S-24(5.12mg)。波谱数据：MS m/z(ESI):459.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),6.80(s,1H),6.58(s,1H),5.77(s,1H),4.87(brs,2H),3.84–3.82(m,4H),3.78–3.74(m,4H),1.68(dd,J＝7.9,4.8Hz,2H),1.51(dd,J＝7.9,4.8Hz,2H)。
实施例41 N-(1-(6-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)环丙基)乙酰胺(S-26)的制备
步骤1:N-(1-(6-氯-2-吗啉-4-基)环丙基)乙酰胺
以化合物14-c(0.09g)为原料参考实施例26步骤2的合成方法，不同的是将步骤中甲烷磺酰氯换成乙酰氯，得白色固体化合物26-b(50mg)，纯度65.7％。波谱数据：MS m/z(ESI):297.10[M+H]+。
步骤2:N-(1-(6-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)环丙基)乙酰胺
以化合物26-b(0.05g)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，得白色固体化合物S-26(7.12mg)。波谱数据：MS m/z(ESI):423.17[M+H]+。1H NMR(400MHz,Acetone)δ8.19(s,1H),7.82(s,1H),6.94(s,1H),6.87(s,1H),6.21(brs,2H),3.75–3.70(m,4H),3.69–3.64(m,4H),1.95(s,3H),1.62–1.59(m,2H),1.22–1.19(m,2H)。
实施例42(S)-5-(6-(1-(甲基氨基)环丁基)-2-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(S-27)的制备
步骤1:(S)-4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-3-甲基吗啉
以化合物1-a(10.0g)为原料参考实施例1步骤1的合成方法，不同的是将步骤中吗啉换成(S)-3-甲基吗啉。得白色固体化合物27-b(3.6g)，纯度44.3％，产率26.5％。波谱数据：MS m/z(ESI):248.1[M+H]+。
步骤2:(S)-二乙基2-(6-氯-2-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)丙二酸二乙酯
向化合物27-b(3.6g，0.014mol)的50ml二甲基亚砜中加入丙二酸二乙酯(2.33g，0.014mol)，钠氢(0.87g，0.021mol)，氩气保护，100摄氏度微波搅拌3～5小时。降至室温，加入丙二酸二乙酯(2.33g，0.014mol)，钠氢(0.87g，0.021mol)，100摄氏度微波搅拌3小时。反应结束，冷却至室温，加入饱和氯化铵和乙酸乙酯，分离合并有机相，26％食盐水洗，无水硫酸钠干燥，分离有机相，减压浓缩得到粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到橙色油状化合物27-c(2.7g)，纯度85％，产率49.9％。波谱数据：MS m/z(ESI):372.2[M+H]+。
步骤3:(S)-乙基2-(6-氯-2-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)乙酸乙酯
以化合物27-c(2.7g)为原料参考实施例22步骤2的合成方法，得淡黄色油状化合物27-d(1.0g)，纯度98％，波谱数据：MS m/z(ESI):300.0[M+H]+。
步骤4:(S)-乙基1-(6-氯-2-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)环丁烷羧酸乙酯
以化合物27-d(1.0g)为原料参考实施例1步骤4的合成方法，不同的是将步骤中1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，得黄色油状化合物27-e(1.1g)，纯度33％，波谱数据：MS m/z(ESI):340.2[M+H]+。
步骤5:(S)-1-(6-氯-2-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)环丁烷羧酸
向化合物27-e(1.1g，0.0032mol)的二氧六环(8ml)溶液中加入氢氧化锂(4N，8ml)，氩气保护，室温搅拌2～4小时。反应结束，加乙酸乙酯，分离水相，2N盐酸调PH为2～3，乙酸乙酯萃取，分离有机相，26％食盐水洗，分离有机相，减压浓缩得黄色油状化 合物27-f(0.48g)，纯度88.4％，波谱数据：MS m/z(ESI):312.1[M+H]+。
步骤6:(S)-叔丁基1-(6-氯-2-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
以化合物27-f(0.048g)为原料参考实施例39步骤1的合成方法，得白色固体化合物27-g(210mg),，纯度22.7％，产率35.6％。波谱数据：MS m/z(ESI):383.1[M+H]+。
步骤7:(S)-叔丁基1-(6-氯-2-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)环丁基(甲基)氨基甲酸
向钠氢(0.012g，0.00031mol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中氩气保护，加入化合物27-g(0.1g，0.00026mol)，碘甲烷(0.044g，0.00031mol)，室温搅拌3小时。反应结束，冷却5～10摄氏度，倒入水中，乙酸乙酯萃取，分离有机相，26％食盐水洗，分离有机相，减压浓缩得粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到淡黄色油状化合物27-h(30mg)，纯度95％，产率28.9％。波谱数据：MS m/z(ESI):397.3[M+H]+。
步骤8:(S)-叔丁基1-(6-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)环丁基(甲基)氨基甲酸
以化合物27-h(0.03g)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，得橙色油状化合物27-i(130mg)，纯度59％。波谱数据：MS m/z(ESI):523.3[M+H]+。
步骤9:(S)-5-(6-(1-(甲基氨基)环丁基)-2-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
以化合物27-i(0.03g)为原料参考实施例39步骤2的合成方法，经制备液相分离纯化后得白色固体化合物S-27(13.9mg)，纯度100％，产率41.0％。波谱数据：MS m/z(ESI):423.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.20(s,1H),6.91(s,1H),6.84(s,1H),6.84(brs,2H),4.67(d,J＝6.6Hz,1H),4.33(d,J＝12.0Hz,1H),3.93(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),3.72(d,J＝11.4Hz,1H),3.61(dd,J＝11.4,3.0Hz,1H),3.49–3.41(m,1H),3.20–3.12(m,1H),2.41–2.33(m,2H),2.11–2.03(m,2H),2.02(s,3H),1.92–1.80(m,2H),1.20(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例43 N，N-二甲基-5-(6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(S-35)的制备
步骤:向化合物S-1(30mg，0.067mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中氩气保护，加入过量的钠氢和碘甲烷，室温搅拌2小时。反应结束，加入水和乙酸乙酯，分离有机相，减压浓缩得粗品，经制备液相分离纯化后得化合物S-35(8.5mg)，纯度80％。波谱数据：MS m/z(ESI):472[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),7.10(s,1H),6.77(s,1H),3.86–3.79(m,4H),3.79–3.74(m,4H),3.19(s,6H),3.08(s,3H),1.86(q,J＝4.6Hz,2H)1.59–1.55(m,2H)。
实施例44 5-(6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶 -2-胺(S-44)的制备
步骤：以化合物1-e(50mg)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，不同的是将步骤中1a分别换成10a。得化合物S-44(10.8mg)，纯度100％。波谱数据：MS m/z(ESI):444[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.03(s,1H),8.44(s,1H),7.34(s,1H),7.11(brs,2H),3.81–3.75(m,4H),3.74–3.68(m,4H),3.25(s,3H),1.77–1.64(m,2H),1.62–1.58(m,2H)。
实施例45-46
化合物S-46以化合物1-a为起始原料，参照实施例1的方法进行制备，不同的是将步骤5中1a换成3a。
化合物S-45以化合物1-a为起始原料，参照实施例1的方法进行制备，不同的是将步骤4中1,2-二溴乙烷换成碘甲烷，步骤5中1a分别换成3a。
实施例47 5-(6-(1-(5-甲基恶唑-2-基)环丙基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(S-61)的制备
步骤1:1-(6-氯-2-吗啉-4-基)-N-(丙-2-炔基)环丙烷甲酰胺
向化合物3-b(0.25g，0.00088mol)的10ml的二氯甲烷溶液中加入HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)(0.4g，0.001mol)，N，N-二异丙基乙胺(0.28g，0.0022mol)，丙-2-炔-1-胺(0.048g，0.00088mol)，室温搅拌2小时。反应结束，加入水，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液低于50摄氏度减压浓缩得淡黄色油状化合物61-b(0.28g)，纯度83％，波谱数据：MS m/z(ESI):321.1[M+H]+。
步骤2:4-(4-氯-6-(1-(5-甲基恶唑-2-基)环丙基)嘧啶-2-基)吗啉
向化合物61-b(0.12g，0.00037mol)的4ml的1,4-二恶烷溶液中加入三氟甲磺酸(0.056g，0.00037mol)，90摄氏度搅拌16小时。反应结束，冷却至室温，减压浓缩，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到黄色油状化合物61-c(70mg)，纯度67％，产率58％，波谱数据：MS m/z(ESI):321.0[M+H]+。
步骤3:5-(6-(1-(5-甲基恶唑-2-基)环丙基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
以化合物61-c(0.07g)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，得白色粉末状化合物S-61(14.3mg)，纯度97.7％，产率14.9％。波谱数据：MS m/z(ESI):447.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.15(s,1H),6.88(brs,2H),6.82(s,1H),6.80(d,J＝1.5Hz,1H),6.62(s,1H),3.73–3.61(m,8H),2.28(d,J＝1.2Hz,3H),1.72(dd,J＝7.2,3.9Hz,2H),1.53(dd,J＝7.2,3.8Hz,2H)。
实施例48 5-(6-(1-(乙基磺酰基)环丁基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(S-49)的制备
步骤1:6-氯-2-吗啉-4-羧酸
以化合物2-a(15g)为原料参考实施例27步骤1的合成方法，不同的是将步骤中(S)-3-甲基吗啉换成吗啉。得橙色固体化合物49-b(2.0g)，纯度30.9，产率10.6％。波谱数据：MS m/z(ESI):258.1[M+H]+。
步骤2:(6-氯-2-吗啉-4-基)甲醇
以化合物49-b(2.0g)为原料参考实施例27步骤2的合成方法，得黄色固体化合物49-c(1.16g)，纯度86.8％。波谱数据：MS m/z(ESI):230.1[M+H]+。
步骤3:(6-氯-2-吗啉-4-基)甲基甲磺酸酯
以化合物49-c(1.16g)为原料参考实施例26步骤2的合成方法，得黄色油状化合物49-d(1.45g)，纯度79％。波谱数据：MS m/z(ESI):308.0[M+H]+。
步骤4:4-(4-氯-6-(碘甲基)嘧啶-2-基)吗啉
以化合物49-d(1.45g)为原料参考实施例26步骤3的合成方法，得橙色固体化合物49-e(1.2g)，纯度62.4％。波谱数据：MS m/z(ESI):340.0[M+H]+。
步骤5:4-(4-氯-6-(乙基磺酰基)嘧啶-2-基)吗啉
以化合物49-e(0.9g)为原料参考实施例26步骤4的合成方法，不同的是将步骤中甲烷亚磺酸钠换成乙烷亚磺酸钠。得黄色油状化合物49-f(0.6g)，纯度53％，产率74％。波谱数据：MS m/z(ESI):306.1[M+H]+。
步骤6:4-(4-氯-6-(1-(乙基磺酰基)环丁基)嘧啶-2-基)吗啉
向化合物49-f(0.05g，0.00016mol)的10ml甲苯溶液中加入1,3-二溴丙烷(0.049g，0.00024mol)，氢氧化钠(0.28g)，四丁基溴化铵(0.0052g，0.000016mol)，45摄氏度搅拌1小时。反应结束，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，26％食盐水洗有机相，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经Combi-flash柱层析纯化得到黄色油状化合物49-g(20mg)，纯度40％，产率35.3％。波谱数据：MS m/z(ESI):346.0[M+H]+。
步骤7:5-(6-(1-(乙基磺酰基)环丁基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
以化合物49-g(0.02g)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，得白色固体化合物S-49(3.9mg)，纯度100％，产率32.5％。波谱数据：MS m/z(ESI):472.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.25(s,1H),6.95(brs,2H),6.94(s,1H),6.86(s,1H),3.77–3.72(m,4H),3.70–3.64(m,4H),2.96–2.86(m,4H),2.80–2.75(m,2H),2.10–2.00(m,1H),1.96–1.87(m,1H),1.12(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例49 2-(6-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基)丙-2-醇(S-50)的制备
步骤1:2-(6-氯-2-吗啉-4-基)丙-2-醇
向化合物49-b(50mg，0.2mmol)的5ml四氢呋喃溶液中，0摄氏度缓慢加入甲基溴化镁(0.25ml，0.8mmol)，0摄氏度至室温氩气保护搅拌4小时。反应结束，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物50-b(50mg)，纯度79％。波谱数据：MS m/z(ESI):258[M+H]+。
步骤2:2-(6-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基)丙-2-醇
以化合物50-b(50mg)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，得白色固体化合物S-50(30mg)，纯度97.32％，产率40％。波谱数据：MS m/z(ESI):384[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),6.81(s,1H),6.70(s,1H),4.87(brs,2H),4.65(s,1H),3.90–3.83(m,4H),3.82–3.74(m,4H),1.51(s,6H)。
实施例50 5-(6-(氟代(甲基磺酰基)甲基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(S-52)的制备
步骤1:4-(4-氯-6-(氟代(甲基磺酰基)甲基)嘧啶-2-基)吗啉
向化合物1-d(50mg，0.17mol)的10ml四氢呋喃溶液中，零下78摄氏度氩气保护下加入二(三甲基硅基)氨基钠(2M的四氢呋喃)(0.085ml，0.17mmol)，搅拌15分钟后，加入N-氟代双苯磺酰胺(80mg，0.255mmol)，搅拌1h，零下78摄氏度氩气保护下加入二(三甲基硅基)氨基钠(2M的四氢呋喃)(0.085ml，0.17mmol)，搅拌15分钟后，加入N-氟代 双苯磺酰胺(80mg，0.255mmol)1小时。反应结束，升至室温，加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水不洗有机相，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品化合物52-b(23.4mg)，波谱数据：MS m/z(ESI):310[M+H]+。
步骤2:5-(6-(氟代(甲基磺酰基)甲基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
以化合物52-b(60mg)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，得化合物S-52(7.16mg)，纯度100％。波谱数据：MS m/z(ESI):436[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),6.92(s,1H),6.84(s,1H),5.86(d,J＝46.6Hz,1H),5.10(brs,2H),3.90–3.82(m,4H),3.79–3.72(m,4H),3.06(d,J＝1.6Hz,3H)。
实施例51
化合物S-53以化合物1-d为起始原料，参照实施例50方法进行制备。
实施例52 4-氯-5-(6-(二氟(甲基磺酰基)甲基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(S-54)的制备
步骤1:4-(4-氯-6-(二氟(甲基磺酰基)甲基)嘧啶-2-基)吗啉
向化合物1-d(50mg，0.17mol)的5ml四氢呋喃溶液中，零摄氏度加入六甲基二硅基氨基锂(1M的四氢呋喃)(0.34ml，0.34mmol)，逐滴加入N-氟代双苯磺酰胺(160mg，0.51mmol)，0摄氏度搅拌3h，。反应结束，升至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水不洗有机相，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品化合物54-b(56mg)，波谱数据：MS m/z(ESI):328.0[M+H]+。
步骤2:4-氯-5-(6-(二氟(甲基磺酰基)甲基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺
以化合物54-b(55mg)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，不同的是将步骤中的1a换成4a，得化合物S-54(6.02mg)，纯度。波谱数据：MS m/z(ESI):420.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),7.31(s,1H),6.64(s,1H),5.07(brs,2H),3.88(d,J＝4.9Hz,4H),3.81–3.76(m,4H),3.21(s,3H)。
实施例53 4-氯-5-(2-吗啉基-6-(2-(苯基磺酰基)丙-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(S-55)的制备
步骤1:4-(4-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2-基)吗啉
向化合物49-c(250mg，1.1mol)的5ml二氯甲烷溶液中，加入氯化亚砜(0.5ml，5.5mmol)，室温搅拌20分钟。反应结束，减压浓缩得粗产品化合物55-b(260mg)，纯度92％。波谱数据：MS m/z(ESI):248[M+H]+。
步骤2:4-(4-氯-6-(苯磺酰基甲基)嘧啶-2-基)吗啉
以化合物55-b(100mg)为原料参考实施例26步骤4的合成方法，不同的是将步骤中的甲烷亚磺酸钠换成苯亚磺酸钠。得化合物55-c(145mg)。波谱数据：MS m/z(ESI):354[M+H]+。
步骤3:4-(4-氯-6-(2-(苯基磺酰基)丙-2-基)嘧啶-2-基)吗啉
以化合物55-c(145mg)为原料参考实施例1步骤4的合成方法，不同的是将步骤中的1,2-二溴乙烷换成碘甲烷，得化合物55-d(160mg)。波谱数据：MS m/z(ESI):382[M+H]+。
步骤4:4-氯-5-(2-吗啉基-6-(2-(苯基磺酰基)丙-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺
以化合物55-d(160mg)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，不同的是将步骤中的1a换成4a，得化合物S-55(12.12mg)。波谱数据：MS m/z(ESI):474[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23(s,1H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.12(s,1H),6.77(brs,2H),6.61(s,1H),3.56–3.50(m,4H),3.45–3.41(m,4H),1.72(s,6H)。
实施例54 5-(6-(2-(1H-吲唑-1-基)丙-2-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(S-56)的制备
步骤1:4-(4-((1H-吲唑-1-基)甲基)-6-氯嘧啶-2-基)吗啉
向化合物55-b(300mg，1.21mol)的10ml二甲基甲酰胺溶液中，加入1H-吲唑(150mg，1.21mmol)，碳酸钾(500mg，3.65mmol)，室温搅拌过夜。反应结束，加水，乙酸乙酯萃 取，分别用水和饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩得粗产品化合物56-b(400mg)，纯度67％。波谱数据：MS m/z(ESI):330[M+H]+。
步骤2:4-(4-(2-(1H-吲唑-1-基)丙-2-基)-6-氯嘧啶-2-基)吗啉
以化合物56-b(400mg)为原料参考实施例1步骤4的合成方法，不同的是将步骤中的1,2-二溴乙烷换成碘甲烷，得化合物56-c(420mg)。波谱数据：MS m/z(ESI):358[M+H]+。
步骤3:5-(6-(2-(1H-吲唑-1-基)丙-2-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
以化合物56-c(200mg)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，得白色固体化合物S-56(51mg)。波谱数据：MS m/z(ESI):484[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.91(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(s,1H),6.02(s,1H),4.73(brs,2H),3.94–3.84(m,4H),3.84–3.71(m,4H),2.06(s,6H)。
实施例55 5-(6-(1-(3-氟苯基磺酰基)环丙基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(S-57)的制备
步骤1:4-(4-氯-6-((3-氟苯基)甲基)嘧啶-2-基)吗啉
向叔丁醇钾(140mg，1.6mmol)的10ml乙腈溶液中加入3氟苯硫(120mg，0.96mmol)，氩气保护，加入化合物55-b(200mg，0.8mmol)的乙腈溶液，室温搅拌过夜。反应结束，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗有机相，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品状化合物57-b(220mg)，纯度71％。波谱数据：MS m/z(ESI):340[M+H]+。
步骤2:4-(4-氯-6-((3-氟苯基磺酰基)甲基)嘧啶-2-基)吗啉
向化合物57-b(200mg，0.59mmol)的10ml二氯甲烷溶液中加入间氯过氧化苯甲酸(410mg，2.36mmol)，室温搅拌2小时。反应结束，加入水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗有机相，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品状化合物57-c(300mg)。
步骤3:4-(4-氯-6-(1-(3-氟苯基磺酰基)环丙基)嘧啶-2-基)吗啉
以化合物57-c(300mg)为原料参考实施例48步骤6的合成方法，不同的是将步骤中 的1,3-二溴丙烷换成1,2-二溴乙烷，得化合物57-d(320mg)。波谱数据：MS m/z(ESI):398[M+H]+。
步骤4:5-(6-(1-(3-氟苯基磺酰基)环丙基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
以化合物57-d(320mg)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，得化合物S-57(39mg)。波谱数据：MS m/z(ESI):524[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.49–7.41(m,2H),7.29(t,J＝7.1Hz,1H),7.06(s,1H),6.80(s,1H),4.87(brs,2H),3.72–3.54(m,8H),2.00–1.97(m,2H),1.63–1.59(m,2H)。
实施例56-58
化合物S-58、S-59以化合物55-b为起始原料，参照实施例55的方法进行制备，不同的是将步骤1中的3氟苯硫分别换成2氟苯硫、4氟苯硫。
化合物S-60以化合物55-b为起始原料，参照实施例55的方法进行制备，不同的是将步骤3中的1,2-二溴乙烷换成碘甲烷。
实施例59 5-(6-(甲基磺酰基甲基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(S-62)的制备
可参照实施例1的方法进行制备，不同的是省去实施例1中的步骤4。MS m/z(ESI):418[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),6.81(s,2H),4.90(brs,2H),4.24(s,2H),3.86–3.82(m,4H),3.78–3.74(m,4H),3.04(s,3H)。
实施例60 5-(6-(甲基磺酰基甲基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(S-71)的制备
步骤1:4-(4-氯-6-(2-甲氧基丙-2-基)嘧啶-2-基)吗啉
向化合物50-b(50mg，0.2mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入碘甲烷(90mg，0.6mmol)，钠氢(30mg，0.6mmol)，室温搅拌1小时。反应结束，加入水，乙酸乙酯萃取，水和饱和食盐水分别洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物62-b(60mg)，纯度88％，波谱数据：MS m/z(ESI):272[M+H]+。
步骤2:5-(6-(2-甲氧基丙-2-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
以化合物62-b(50mg)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，得白色固体化合物S-71(12mg)，纯度100％，产率16％。波谱数据：MS m/z(ESI):398[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),6.92(s,1H),6.80(s,1H),4.85(s,2H),3.87–3.81(m,4H),3.80–3.74(m,4H),3.21(s,3H),1.50(s,6H).
实施例61-64
实施例61-64的化合物可根据具有不同取代基的原料参照化合物S-50相类似的方法制备，这些原料均可以市购得到，或者根据本领域技术人员熟知的制备方法得到。
实施例65-67
实施例65-67的化合物可根据具有不同取代基的原料参照化合物S-71相类似的方法制备，这些原料均可以市购得到，或者根据本领域技术人员熟知的制备方法得到。
实施例68-75
实施例68-75的化合物可根据具有不同取代基的原料参照化合物S-57相类似的方法制备，这些原料均可以市购得到，或者根据本领域技术人员熟知的制备方法得到。
实施例76-77
实施例76-77的化合物可根据具有不同取代基的原料参照化合物S-24相类似的方法制备，这些原料均可以市购得到，或者根据本领域技术人员熟知的制备方法得到。
实施例78-87
实施例78-87的化合物可根据具有不同取代基的原料参照化合物S-13相类似的方法制备，这些原料均可以市购得到，或者根据本领域技术人员熟知的制备方法得到。
实施例88化合物S-10盐酸盐的制备
称取230mg游离碱样品加至20mL玻璃样品瓶中，加入3mL丙酮，超声溶解，形成透明溶液。50℃条件下，边搅拌边缓慢滴加盐酸溶液(1mol/L，536μL)，保温反应2h。2h后，缓慢降温至0℃，并在0℃恒温2h。真空抽滤，分离出固体，并用丙酮洗涤3-5次，60℃真空干燥过夜，即得固体产物，收率为64.3％。所得盐的酸碱摩尔比为1:1，熔点为261℃-265℃。
实施例89化合物S-16硫酸盐的制备
称取218mg游离碱样品加至20mL玻璃样品瓶中，加入3mL丙酮，超声溶解，形成透明溶液。50℃条件下，边搅拌边缓慢滴加硫酸溶液(0.5mol/L，536μL)，保温反应2h。2h后，缓慢降温至0℃，并在0℃恒温2h。真空抽滤，分离出固体，并用丙酮洗涤3-5次，60℃真空干燥过夜，即得固体产物，收率为84.8％。所得盐的酸碱摩尔比为2:1，熔点为261℃-265℃。
实施例90化合物S-19马来酸盐的制备
称取237mg游离碱样品加至20mL玻璃样品瓶中，加入3mL丙酮，超声溶解，形 成透明溶液。50℃条件下，边搅拌边缓慢滴加马来酸溶液(1mol/L，536μL)，保温反应2h。2h后，缓慢降温至0℃，并在0℃恒温2h。真空抽滤，分离出固体，并用丙酮洗涤3-5次，60℃真空干燥过夜，即得固体产物，收率为89.6％。所得盐的酸碱摩尔比为1:1，熔点为205℃-207℃。
实施例91化合物S-21富马酸盐的制备
称取248mg游离碱样品加至20mL玻璃样品瓶中，加入3mL丙酮，超声溶解，形成透明溶液。50℃条件下，边搅拌边缓慢滴加富马酸DMSO水溶液(0.25mol/L，536μL)，其中溶液中DMSO与水体积比为1:1，保温反应2h。2h后，缓慢降温至0℃，并在0℃恒温2h。真空抽滤，分离出固体，并用丙酮洗涤3-5次，60℃真空干燥过夜，即得固体产物，收率为79.0％。所得盐的酸碱摩尔比为2:1，熔点为234℃-236℃。
实施例92化合物S-58甲磺酸盐的制备
称取128mg游离碱样品加至20mL玻璃样品瓶中，加入2mL丙酮，超声溶解，形成透明溶液。50℃条件下，边搅拌边缓慢滴加甲磺酸水溶液(1mol/L，268μL)，保温反应1h。1h后，缓慢降温至0℃，并在0℃恒温1h。真空抽滤，分离出固体，并用丙酮洗涤3-5次，60℃真空干燥4h，即得固体产物。所得盐的酸碱摩尔比为0.9:1，熔点为248℃-249℃。
实施例93化合物S-82L-酒石酸盐的制备
称取96mg游离碱样品加至20mL玻璃样品瓶中，加入2mL丙酮，超声溶解，形成透明溶液。50℃条件下，边搅拌边缓慢滴加L-酒石酸水溶液(1mol/L，268μL)，保温反应1h。1h后，缓慢降温至0℃，并在0℃恒温1h。真空抽滤，分离出固体，并用丙酮洗涤3-5次，60℃真空干燥4h，即得固体产物。所得盐的酸碱摩尔比为2:1，熔点为196℃-198℃。
对比例1 4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-6-吗啉代-4'-(三氟甲基)-2,3'联吡啶-6'-胺(对比化合物1)的制备
步骤1:
向化合物48-a(1g，4.88mmol)的20ml乙腈溶液中加入吗啉(430mg，4.88mmol)，碳酸钾(1.35g，9.76mmol)，80摄氏度搅拌过夜。反应结束，冷却至室温，减压浓缩，加入 水和乙酸乙酯萃取，分离有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品化合物48-b(1.2g)。波谱数据：MS m/z(ESI):257[M+H]+。
步骤2:(2-氯-6-吗啉代吡啶-4-基)甲醇
以化合物48-b(1.2g)为原料参考实施例27步骤2的合成方法，得化合物48-c(1.0g)，纯度73％。波谱数据：MS m/z(ESI):229[M+H]+。
步骤3:(2-氯-6-吗啉代吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯
以化合物48-c(1.0g)为原料参考实施例26步骤2的合成方法，得化合物48-d(1.5g)，纯度86％。波谱数据：MS m/z(ESI):307[M+H]+。
步骤4:4-(6-氯-4-(碘甲基)吡啶-2-基)吗啉
以化合物48-d(1.5g)为原料参考实施例26步骤3的合成方法，得化合物48-e(1.0g)，纯度76％。波谱数据：MS m/z(ESI):339[M+H]+。
步骤5:4-(6-氯-4-(甲磺酰基甲基)吡啶-2-基)吗啉
以化合物48-e(1.5g)为原料参考实施例26步骤4的合成方法，得化合物48-f(110mg)，纯度71％。波谱数据：MS m/z(ESI):291[M+H]+。
步骤6:4-(6-氯-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡啶-2-基)吗啉
以化合物48-f(50mg)为原料参考实施例1步骤4的合成方法。得化合物48-g(70mg)。
步骤7:4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-6-吗啉代-4'-(三氟甲基)-2,3'联吡啶-6'-胺
以化合物48-g(60mg)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，得白色固体化合物对比化合物1(21.3mg)，纯度97％，产率20％。波谱数据：MS m/z(ESI):443[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),6.86(s,1H),6.84(s,1H),6.79(s,1H),4.78(brs,2H),3.88–3.75(m,4H),3.62–3.51(m,4H),2.82(s,3H),1.85–1.81(m,2H),1.32–1.28(m,2H)。
对比例2 5-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-6-吗啉代吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(对比化合物2)的制备
步骤1:甲基2-氯-6-吗啉-4-羧酸
以化合物2-a(15g)为原料参考实施例27步骤1的合成方法。得化合物51-b(3.4g)， 纯度31％。波谱数据：MS m/z(ESI):258[M+H]+。
步骤2:(2-氯-6-吗啉代嘧啶-4-基)甲醇
以化合物51-b(500mg)为原料参考实施例27步骤2的合成方法。得化合物51-c(500mg)，纯度99％。波谱数据：MS m/z(ESI):230[M+H]+。
步骤3:4-(2-氯-6-(氯甲基)嘧啶-4-基)吗啉
以化合物51-c(500mg)为原料参考实施例53步骤1的合成方法。得化合物51-d(500mg)。
步骤4:4-(2-氯-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-4-基)吗啉
以化合物51-d(500mg)为原料参考实施例26步骤4的合成方法。得化合物51-e(600mg)，纯度75％。波谱数据：MS m/z(ESI):292[M+H]+。
步骤5:4-(2-氯-6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)吗啉
以化合物51-e(600mg)为原料参考实施例1步骤4的合成方法。得化合物51-f(70mg)，纯度65％。波谱数据：MS m/z(ESI):318[M+H]+。
步骤6:5-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-6-吗啉代吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
以化合物51-f(200mg)为原料参考实施例1步骤5的合成方法，得化合物对比例2(42mg)，纯度100％。波谱数据：MS m/z(ESI):444[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),6.90(s,1H),6.80(s,1H),4.86(brs,2H),3.85–3.75(m,4H),3.72–3.66(m,4H),3.01(s,3H),1.88–1.76(m,2H),1.56–1.50(m,2H)。
对比例34-(6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯胺(对比化合物3)的制备
可参照实施例1的方法进行制备，不同的是将步骤5中1a分别换成11a。MS m/z(ESI):443[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(s,1H),7.02(d,J＝2.2Hz,1H),6.84(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),4.02(brs,2H),3.86–3.80(m,4H),3.80–3.73(m,4H),3.08(s,3H),1.85(q,J＝4.5Hz,2H)1.60–1.57(m,2H)。
测试例1：对PI3K激酶活性的测定
测试试剂及测试方法步骤。
本实验使用的PI3K激酶：p110α/p85α(Invitrogen PV4788)，p110β/p85α(Millipore 14-603)，p110δ/p85α(Millipore 14-604M)，p110γ(Invitrogen PV4786)。ADP transcreener激酶(3010-10k)试剂盒购自Bellbrook labs。
通过下述方法测定待测化合物对PI3K激酶活性的抑制，25μL酶反应体系中各组分的工作浓度为：p110α/p85α3ng(或p110β/p85α60ng，或p110δ/p85α90ng，或p110γ100ng)，ATP 10μM，PIP2:PS(Invitrogen PV5100)30μM，加入待测化合物后DMSO终浓度 2％。
测试时，待测化合物根据实验所需浓度溶解于二甲基亚砜(DMSO)，将待测化合物用10％DMSO进行3倍梯度稀释(0.00046～1μM，8个浓度点)，在96孔板(Greiner 675076)中每孔加入5μL待测化合物，双复孔。配制2.5×缓冲液，每800μL 2.5×缓冲液加1μL DTT(Millipore 20-265)。分别用2.5×缓冲液配制ATP/PIP2:PS酶/底物工作液和适当浓度的PI3K酶工作液。于96孔板中每孔分别加入10μL ATP/PIP2：PS、10μLPI3K酶工作液，震荡混匀后，于25℃孵育1小时。同时用缓冲液稀释ADP、ATP(0.01μM、0.02μM、0.04μM、0.06μM、0.08μM、0.1μM、0.25μM、0.5μM、1μM、2μM、5μM、10μM，12个浓度点)，设置标准曲线。酶反应结束后，加入25μL ADP检测溶液(1％100×ADP tracer，0.79％ADP抗体及10％10×反应终止液)，25℃孵育1小时后用Perkin Elmer Victor X5荧光酶标仪测定各孔荧光偏振值[mP]。根据测定的偏振值，从ADP/ATP标准曲线计算ADP浓度[ADP]，并用XLFit软件计算IC50值。测得的本发明化合物对PI3K激酶的抑制活性的IC50值见表1。
表1本发明化合物对PI3K激酶抑制活性IC50值
表2本发明化合物对PI3K-α激酶抑制活性IC50值
由表1可知，本发明的实施例化合物对PI3K激酶(ΡΙ3Κ-α、PI3K-β、PI3K-γ、PI3K-δ)均具有明显的抑制作用，并且与ΡΙ3Κ-α抑制活性相比，对PI3K-β、PI3K-γ、PI3K-δ的抑制活性较弱，具有一定的ΡΙ3Κ-α选择抑制性，即本发明的实施例化合物对PI3K激酶的选择性为α＞δ＞β或γ。
由表2可知，本发明的实施例化合物对ΡΙ3Κ-α激酶具有较强的抑制作用，研究表明将嘧啶环4位取代基换成苯基后，对ΡΙ3Κ-α激酶抑制作用明显降低。
此外，本发明的绝大多数化合物对ΡΙ3Κ-α激酶的抑制活性高于阳性化合物BKM-120(IC50＝57)，其中部分优选化合物(如S-9、S-37和S-46)的抑制活性提高了约10倍。
当化合物中Z不为N或CH时；或X为一个键，Y为杂环、酯基、酰胺基或胺基时；或与X连接的亚甲基上无取代时；对ΡΙ3Κ-α激酶抑制作用均明显降低。
测试例2：对PC-3细胞P-AKt磷酸化水平的抑制
本实验用细胞水平荧光图像处理方法检测。
一、试剂和溶液
Triton X-100：配制10％的Triton X-100(Sigma T8787-100mL)水溶液，储存于4℃。1:100稀释为0.1％Triton X-100水溶液用于实验。
碘化丙啶(Prodium Iodide，PI)：用PBS配制1mg/mL(1.5mM)PI(Sigma P4170)存储液，避光储存于-25℃。使用时，用PBS将PI存储液1:1000稀释至1.5μM，避光使用。
二、PC-3细胞
2.1：PC-3细胞处理
取对数生长期PC-3细胞，0.25％EDTA胰酶消化处理，以3000细胞/90μL铺种于96孔板中(BD 356692)，于37℃，5％CO2条件下培养，待细胞贴壁后，加入10μL3倍梯度稀释的待测化合物(0.0046～10μM，8个浓度点，双复孔)处理2小时，随后加入100μL4％多聚甲醛(鼎国AR-0211)，室温孵育45分钟后取出，再加入100μL 0.1％Triton X-100溶液，继续孵育30分钟。
2.2：检测步骤
去除Triton X-100溶液，用200μL PBS清洗两次(300rpm震荡1分钟)，加入封闭液(1％BSA PBS溶液)(Genview FA016-100G)，室温孵育2小时后取出，PBS清洗一次(300rpm，1分钟)，加入30μL Ser473-p-Akt抗体(cell signaling 4060L)0.1％BSA稀释液，4℃孵育过夜。取出Ser473-p-Akt抗体，PBS清洗两次(300rpm，1分钟)，加入35μL Alexa Flour 488驴抗兔IgG(Invitrogen A21206)，室温孵育1.5小时。PBS清洗两次(300rpm，1分钟)，加入35μL 1.5μM PI，室温孵育0.5小时后，用Acumen eX3(TTP LabTech)检测各荧光强度。
2.3：数据分析
10μM BEZ235(Selleck S1009)处理组为阴性对照，DMSO处理组为阳性对照。
抑制率％＝[1-(待测化合物荧光强度平均值–阴性对照组的荧光强度平均值)/(阳性对照组的荧光强度平均值–阴性对照组的荧光强度平均值)]×100％
2.4：将计算得到的抑制率用XLFIT 5.0软件计算出IC50值，参见表3。
表3本发明化合物对PC-3细胞活性测定IC50值
由表3可知，本发明实施例的化合物在PC-3细胞中对Akt磷酸化均具有较好的抑制活性。与阳性化合物BKM-120以及对比化合物1和2相比，本发明实施例的化合物在PC-3细胞中对Akt磷酸化明显具有更强的抑制活性。
测试例4：MTT方法检测细胞抑制活性
MTT测试方法步骤采用本领域技术人员熟知的方法进行，方法中所用试剂均可市购得到。
取对数生长期细胞，用0.25％EDTA胰酶(Gibco，25200-056)消化处理后，重悬于新鲜培养基。以适当的细胞密度，取90μL细胞悬液接种于96孔细胞培养板(BD Faclon 353072)中，于37℃5％CO2条件下培养。待细胞贴壁后，加入10μL不同浓度(0.0046～10μM，8个浓度点)的测试化合物，继续培养72h后，加入10μLMTT(5mg/mL PBS溶液)(Sigma，M5655)反应4h，在Thermo Scientific Multiskan MK3酶标仪上，于492nm波长下检测其吸光度。使用XLFIT 5.0软件(英国IDBS公司)计算IC50。
T47D细胞培养基为：RPMI-1640培养基(Hyclone SH30809.01B)+10％FBS(Gibco  10099-141)
MCF-7细胞培养基为：DMEM培养基(Hyclone SH30243.01B+10％FBS(Gibco 10099-141)
NIH3T3细胞培养基为：DMEM培养基(Hyclone SH30243.01B+10％FBS(Gibco 10099-141)
表4本发明化合物对T47D细胞生长抑制的IC50值
表5本发明化合物对MCF-7细胞生长抑制的IC50值
由表4、表5可知，本发明实施例化合物对乳腺癌细胞株T47D和MCF-7均有明显的增殖抑制活性。与对比化合物1和2相比，本发明实施例化合物对以上两种细胞株的增殖抑制活性明显更强。
研究表明，吗啉环在嘧啶环上的取代位置对细胞株的抑制活性影响很大，吗啉环在4或6位取代时，其对细胞株的抑制活性比在2-位取代时有明显的降低。
本实施例化合物均表现出较低的细胞毒性，部分测试结果如表6所示，其中，表中各符号定义如下：A：NIH3T3细胞(IC50/nM)值范围＞10000,表示细胞毒性非常低；
B：NIH3T3细胞(IC50/nM)值范围为5000-10000，表示细胞毒性极低；
C：NIH3T3细胞(IC50/nM)值范围为3000-5000，表示细胞毒性较低；
D：NIH3T3细胞(IC50/nM)值范围为1000-3000，表示细胞毒性略高；
E：NIH3T3细胞(IC50/nM)值范围为500-1000，表示细胞毒性较高；
F：NIH3T3细胞(IC50/nM)值范围为＜500，表示细胞毒性极高。
表6本发明化合物对NIH3T3细胞的毒性测试结果
由表6可知，本发明实施例化合物对NIH3T3细胞均显示出较小的毒性。
测试例5：代谢稳定性测试
1.缓冲液的配制
缓冲液A：配制1L含有1mM EDTA(Sigma，V900157-100G)，100mM的磷酸二氢钾溶液。缓冲液B：配制1L含有1mM EDTA，100mM的磷酸氢二钾溶液。缓冲液C：取700mL缓冲液B,用缓冲液A滴定，调至PH为7.4即可。
2.待测化合物和阳性对照药(酮色林(Sigma S006-10MG))的配制
2.1取10mM待测化合物和10mM酮色林各10uL，再各加190uL的纯乙腈，分别配成500uM待测化合物和酮色林溶液。
2.2取20uL(20mg/mL)肝微粒体(XENOTECH，H0610)储存液加入到513.4uL的缓冲液C，在湿冰上操作。配制得到0.75mg/mL肝微粒体溶液。
2.3各取1.5uL上述待测化合物和酮色林溶液，分别加入到498.5uL(0.75mg/mL)的肝微粒体溶液中，在湿冰上操作。配制得到1.5uM待测化合物混合液和酮色林混合液。
2.4按照时间点0、5、15、30、45、60min，每孔30uL，分别将待测化合物混合液和酮色林混合液分装到反应板上，在湿冰上操作。
2.5称取5mg还原型辅酶Ⅱ(Roche，10621706001)，溶于1mL缓冲液C中。配制成6mM还原型辅酶Ⅱ溶液。将还原型辅酶Ⅱ溶液分装到反应板中。
2.6将丙米嗪溶成10mM的溶液，取100mL空白乙腈，加入10uL丙米嗪溶液。配成内标。
2.7在0min，每孔加入135uL含有内标的冰乙腈(Merck，UN1648)，再加入15uL缓冲液C。
2.8将反应板放入37度水浴恒温箱内预热5min。在反应板中，每孔加15uL还原型辅酶Ⅱ溶液开始反应并计时。在5、15、30、45、60min时间点，每孔加入135uL含有内标的冰乙腈终止反应。
2.9将反应板用铝膜封好，放在震荡混合器上，500rpm，5min。再将反应板放在离心机中离心，15min，3750rp。
2.10取样品和纯水按照1:1比例稀释，LC/MS检测。将得到的数值按照以下公式计算得到如表7所示的清除率。
半衰期：0.693/K(孵化时间与浓度对数值作图出来的斜率)
清除率：(0.693/半衰期)*(1/蛋白质浓度(0.5mg\mL))*(比例因子)
其中K值和比例因子为本领域技术人员根据现有方法以及肝微粒体产品说明书记载的方法计算得到的。
表7小鼠肝微粒体代谢实验的清除率
从表7可以看出，不同的磺酰基基团，对代谢稳定性有较明显的影响，将芳基磺酰基换成烷基磺酰基后，其代谢稳定性得到极大的改善。
采用本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其药物组合物及其应用，其具有显著的PI3K激酶抑制活性，其不仅在酶水平对ΡΙ3Κ-α激酶具有较高的抑制活性，而且对ΡΙΚ3CA突变型乳腺癌细胞株T47D和MCF-7也具有较高的抑制性，同时还具有低细胞毒性，此外，该类化合物在正常细胞系(如NIH-3T3细胞)中具有较低的细胞毒性，从而大大降低了非特异性毒副作用。其可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。十分具有实用价值。

Claims (23)

  1. 一种化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，其如式(I)所示，
    其中，Z为N或CR0；
    (R1)m为吗啉环上的氢被m个R1取代，m为0、1、2、3、4、5或6，每个R1相同或不同，各自独立地为氢、氘、C1-10烷基、氘代C1-10烷基或卤代的C1-10烷基；或任意两个R1通过单键或-(CH2)p-连接，p为1、2、3、4、5或6；
    R2、R3各自独立地为氢、卤素、C1-10烷基、卤代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-8环烷氧基、-COC1-10烷基、-CON(C1-10烷基)2、-C(O)OC1-10烷基或-OC(O)C1-10烷基；
    R4、R5各自独立地为氢、C1-10烷基、卤代的C1-10烷基或C3-10环烷基；
    R6、R7各自独立地为氢、卤素、C1-10烷基或卤代的C1-10烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子共同形成3至10元饱和或3至6元不饱和单环，或含1到3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3至10元饱和或部分不饱和单杂环；
    X为一个键、-(CRaRb)r-、-N(Rc)-或-C(O)-；Y为-SO2R8、-OR9、卤素、卤代的C1-10烷基、-N(R81R82)2、-C(O)C1-10烷基、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、3至10元饱和或部分不饱和单环或3至10元饱和或部分不饱和单杂环；
    R0为氢、卤素、C1-10烷基或卤代的C1-10烷基；Ra、Rb、Rc各自独立地为氢或C1-10烷基；
    r为1、2或3；
    R8选自羟基、卤素、-N(R81R82)2、-OC1-10烷基、C1-10烷基、卤代的C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、-(CRaRb)r-C6-10芳基或5至6元单环杂芳基环，
    所述的芳基是未取代的，或是被1至5个选自下组的取代基所取代：卤素、C1-10烷基；
    R9为氢、C1-10烷基、卤代的C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、-(CRaRb)r-C6-10芳基或-C(O)C1-10烷基；
    R81、R82各自独立地为氢或C1-10烷基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，当m为0或1，R1为甲基或CD3；当m为2，R1为甲基或CD3，p为1或2。
  3. 根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，R2、R3各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、-COC1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基或-CON(C1-3 烷基)2。
  4. 根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，R4、R5各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
  5. 根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，R6、R7各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或卤代的C1-6烷基，且R6、R7不同时为氢；或R6和R7与它们所连接的碳原子共同形成3至6元饱和单环。
  6. 根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，R6、R7同时为卤素、C1-10烷基或卤代的C1-10烷基；或R6和R7与它们所连接的碳原子共同形成3至6元饱和单环。
  7. 根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，R8为C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、取代或未取代的苯基或C3-8环烷基，其中所述的取代为苯环上的1至5个氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-3烷基。
  8. 根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，R9为氢或C1-6烷基。
  9. 根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，X为一个键、-CH2-、-NH-或-N(CH3)-。
  10. 根据权利要求1或9所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，当X为一个键时，Y为5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、-SO2R8、-OR9、卤素或卤代的C1-10烷基；
    当X为-CH2-时；Y为-C(O)C1-10烷基、3至10元饱和单杂环或-SO2R8；
    当X为-C(O)-时；Y为-OR9或3至10元饱和单杂环；或
    当X为-NH-或-N(CH3)-时，Y为-C(O)C1-10烷基或-SO2R8。
  11. 根据权利要求1～10任一所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，其如式(I-a)所示，
    其中R1、R2、R3、R4、R5、m、Z如权利要求1～10所述，n为1、2、3或4；
    X1为一个键，或为-CH2-、-NH-或-N(CH3)-；
    Y1为-SO2R8、-OR9、卤素、卤代的C1-10烷基、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、3至10元饱和或部分不饱和单环或3至10元饱和单杂环。
  12. 根据权利要求1～10任一所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，其如式(I-b)所示，
    其中，R1、R2、R3、R4、R5、m、Z如权利要求1～10所述；
    R61、R71各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基或卤代的C1-6烷基；
    X2为一个键；
    Y2为-SO2R8、-OR9、卤素或卤代的C1-10烷基(优选卤代C1-6烷基，更优选卤代C1-3烷基)；其中R8、R9如权利要求1～10所述。
  13. 根据权利要求11所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，当X1为一个键时，Y1为5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、-SO2R8、-OR9、卤素或卤代的C1-10烷基；
    当X1为-CH2-时；Y1为-C(O)C1-10烷基、3至10元饱和单杂环或-SO2R8；
    当X1为-NH-或-N(CH3)-时，Y1为-C(O)C1-10烷基或-SO2R8。
  14. 根据权利要求12所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，R61为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、一氟乙基、二氟甲基或三氟甲基；R71为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、一氟乙基、二氟甲基或三氟甲基，且R61、R71不同时为氢。
  15. 根据权利要求12所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，R61、R71同时为氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、一氟乙基、二氟甲基或三氟甲基。
  16. 根据权利要求1～10任一所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，其如式(II)所示：
    其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z、m如权利要求1～10所述。
  17. 权利要求16所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，
    (ⅰ)m为0或1；R1为氢或甲基；
    R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    Z为CH、CCF3或N；
    R2为氢、甲氧基、氟、氯或三氟甲基；R3为氢；R4为氢或甲基；R5为氢或甲基；
    R6、R7各自独立地为氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基；或R6和R7与它们所连接的碳原子共同形成如下结构：
    (ⅱ)m为0；Z为CH；
    R2为氟、氯或三氟甲基；R3为氢；R4、R5为氢；
    R8为取代或未取代的苯基；其中所述的“取代”是指苯环上的1、2或3个氢原子被氟或氯取代；
    R6、R7各自独立地为甲基；或R6和R7与它们所连接的碳原子共同形成如下结构：
  18. 根据权利要求1～10任一所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，其如式(III)所示：
    其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、Z、m如权利要求1～10所述。
  19. 根据权利要求1～10任一所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，其如式(I-a-1)、式(I-a-2)、式(I-b-1)或式(I-b-2)所示：
    其中，R0、R1、R2、R3、R4、R5、R8、n、m、R61、R71如权利要求1～10所定义。
  20. 根据权利要求1～19任一所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，其为下列化学结构式的化合物中的任意一个：
  21. 根据权利要求1～19任一所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，选自下组：
  22. 一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～21中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药；以及，
    药学可接受的载体。
  23. 根据权利要求1～21任一所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药以及根据权利要求22的药物组合物在制备治疗蛋白酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的应用。
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