CN106986924A - 胃泌酸调节素(oxm)类似物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型胃泌酸调节素(OXM)类似物及其合成方法。通过对天然的OXM的C端分别进行Ex‑4,GLP‑1以及Lixisenatide部分C端肽序替代得到具有更优药理活性的OXM类似物,其肽链的合成是通过正交保护策略固相合成方法快速实现,粗品经纯化,冻干得到OXM类似物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及胃泌酸调节素(OXM)类似物及其应用。
背景技术
代谢综合征的病因是蛋白质、脂肪及碳水化合物等多种物质的代谢异常。营养过剩、体力活动减少等会导致肥胖以及肥胖相关疾病,如糖尿病等。近年来,2型糖尿病、血脂代谢异常的发病率日益增高。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种葡萄糖依赖性肠促胰岛素激素。它可以激动GLP-1受体(GLP-1R),发挥降糖作用。最显著的功能是促进β细胞的再生和修复,增加胰岛β细胞的数量,同时还能避免糖尿病治疗中经常发生的低血糖风险,在糖尿病治疗领域有广阔的应用前景。
胰高血糖素(GCG)能够与存在于靶细胞膜上的胰高血糖素受体(GCGR)特异性结合,活化腺苷酸环化酶,然后第二信使cAMP活化磷酸化酶,促进分解代谢。胰高血糖素能促进肝糖原分解和糖异生作用,使血糖明显升高;促进脂肪分解和脂肪酸氧化;加速氨基酸进入肝细胞,发挥产热作用,具有很好的减肥和食欲抑制作用。
胃泌素调节素(Oxyntomodulin,OXM)是小肠L细胞分泌的37个氨基酸组成的多肽,包含胰高血糖素的全部29个氨基酸序列和C端延伸的8个氨基酸部分,肽序为:HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA。OXM能够同时激活GLP-1R和GCGR,具有一定的减肥降糖效果。OXM与单纯的GLP-1R激动剂相比,干预体重、调节脂质代谢、改善糖耐量的效果较好,但降血糖活性相对较弱。
因此,本发明合成了一类C端肽序改造的OXM类似物,通过杂合GLP-1、艾塞那肽(exenatide)和利西拉来(lixisenatide)等多肽的部分C端肽序结构,增强肽链对GLP-1R亲合力,提高对GLP-1R的激动活性,并保持适度的GCGR激动活性,从而得到降糖活性和减肥效果俱佳的多肽化合物。
发明内容
本发明涉及一类OXM类似物。其具体通式为
一种含有式I(SEQ.ID NO:1)结构的胃泌酸调节素(OXM)类似物,其序列为:
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Xaa1-Asn-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Z(SEQ.ID NO:1) 式I
其中取代的氨基酸可选自式I肽序的下列位置的一个或多个氨基酸:
Xaa1:Met或Lys;
Xaa2:Thr或Gly;
Xaa3:Lys,Val或Gly;
Xaa4:Arg,Lys或Pro;
Xaa5:Asn,Gly,Lys或Ser;
Xaa6:Arg,Lys或Ser;
Xaa7:Lys,Gly或Asn;
Xaa8:Lys,Ala或Asn;
Xaa9:Pro,Lys或Asn;
Xaa10:Pro,Lys或Ile;
Xaa11:Pro,Lys或Ala;
Xaa12:Ser或Lys;
Z:Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2或NH2。
本发明涉及具有如下序列的OXM类似物,其序列为:
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-NH2(SEQ.IDNO:2);
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Val-Lys-Gly-Arg-NH2(SEQ.IDNO:3);
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2(SEQ.ID NO:4);
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ.ID NO:5);
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Val-Lys-Gly-Arg-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2(SEQ.ID NO:6);
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2(SEQ.ID NO:7);
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-NH2(SEQ.ID NO:8);
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala-NH2(SEQ.ID NO:9);
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ.ID NO:1O)。
本发明的第二个目的是提供一种OXM类似物的制备方法,本发明采用Fmoc/tBu正交保护固相合成策略高效快速地合成得到OXM类似物的肽链。
本发明的优点在于:
1.提出的一种OXM类似物具有更强、更为平衡的降糖和减肥活性,且活性明显优于原型肽OXM。
2.采用正交保护策略的固相合成OXM类似物得到肽链的粗品的纯度大于60%,与常规合成方法相比大大提高,方便后续的纯化工作。
3.本法采用固相方法合成OXM类似物的成本低。由于偶合效率较高,所需要保护氨基酸平均只需要2倍过量,而常规合成方法中需要4到5倍过量的氨基酸,极大的节约了成本。
4.采用Fmoc/tBu正交保护固相合成策略合成OXM类似物的方法易于实现自动化、大规模化,这使其更适合工业化生产。
因此用本发明提供的通过固相合成技术制备的OXM类似物,收率高、合成周期短、粗品纯化容易,生产成本低、易于工业自动化生产。制备得到的OXM类似物,适合作为治疗糖尿病、肥胖药物的活性成分。
具体实施方式
在本说明书全文中采用以下缩写:
GCG:胰高血糖素;Et3N:三乙胺;NMM:N-甲基吗啉;NMP:N-甲基吡咯烷酮;DIPEA:N,N′-二异丙基乙胺;DMF:二甲基甲酰胺;DMSO:二甲亚砜;DCM:二氯甲烷;Fmoc:N-9-芴甲氧羰基;DMAP:4-二甲氨基吡啶;HBTU:苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯;HOBt:1-羟基-苯并三氮唑;TFA:三氟乙酸;EDT:乙二硫醇;HPLC:高效液相色谱;ESI-MS:电喷雾质谱;Gly:甘氨酸;Ser:丝氨酸;Ala:丙氨酸;Thr:苏氨酸;Val:缬氨酸;Ile:异亮氨酸;Leu:亮氨酸;Tyr:酪氨酸;Phe:苯丙氨酸;His:组氨酸;Pro:脯氨酸;Asp:天门冬氨酸;Met:蛋氨酸;Glu:谷氨酸;Trp:色氨酸;Lys:赖氨酸;Arg:精氨酸。Asn:天冬酰胺;Gln:谷氨酰胺。
本发明是通过下列实施例来进行说明的,但这些实施例不做任何限制本发明的解释。
实施例1
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-NH2(SEQ.IDNO:2);
的固相合成
(1)树脂的溶胀
称取Fmoc-Rink amide-MBHA Resin 50mg(取代度0.4mmol/g),经7mL DCM溶胀30min,抽滤去DCM,再用10mLNMP溶胀30min,最后分别用NMP,DCM,NMP 7mL冲洗干净。
(2)Fmoc保护基的脱除
将溶胀好的树脂放入反应器中,加入7mL含0.1M HOBt的25%哌啶/NMP(V/V)溶液,在固相反应器中反应1min,反应温度控制在50℃以内,使用空气压缩机压缩空气冷却,反应结束后滤去溶液;再加入7mL含0.1M HOBt的25%哌啶/NMP(V/V)溶液,在固相反应器中再反应4min,反应温度控制在50℃,使用空气压缩机压缩空气冷却。反应结束后滤去溶液,用NMP洗涤干净。得到脱去初始连接的Fmoc保护基的树脂。
(3)Fmoc-Arg(Pbf)-Rink amide-MBHA Resin的合成
将Fmoc-Arg(Pbf)-OH(0.04mmol),HBTU(0.04mmol),HOBt(0.04mmol)和DIPEA(0.08mmol)溶于NMP 10mL中,再将此溶液加入上面的树脂中,在固相反应器中反应7min,反应温度控制在50℃,使用空气压缩机压缩空气冷却。反应结束后滤除反应液,用DCM和NMP各7mL洗涤树脂3次。
(4)树脂的偶合效率的检测
溴酚兰法:取少量树脂颗粒DMF洗涤,放入透明小瓶中加入3滴1%的溴酚蓝溶液,常温振摇3分钟,树脂显蓝色即为阳性,透明为阴性。若为阴性才可进入下一个偶合循环。
(5)肽链的延长
按照相关序列,重复上述脱保护和偶合的步骤依次连接上相应的氨基酸,偶合反应时间5~20min不等。得到连有含SEQ.ID NO:1序列的树脂。
(6)树脂上多肽的裂解
将上述得到的连有SEQ.ID NO:1的树脂放入反应瓶中,各加入裂解剂Reagent K(TFA/苯甲硫醚/水/苯酚/EDT,82.5∶5∶5∶5∶2.5,V/V)10mL,先在0℃下振摇30min,再在常温下反应3h。反应结束后抽滤,加少量TFA和DCM洗涤三次,合并滤液。将滤液加入大量的冰乙醚中析出白色絮状沉淀,冷冻离心得到目标多肽的粗品。最终得到粗品63.2mg,收率为94.3%。使用HPLC监测反应,色谱条件为:C18柱(150mm×4.6mm,5μm);流动相A:0.1%TFA/水(V/V),流动相B:0.1%TFA/乙腈(V/V);流动相梯度:流动相B 35%~85%,20min;流速1mL/min;柱温40℃;检测波长214nm。反应结束后,反应液浓缩到1mL,采用制备液相色谱进行纯化,色谱条件为:C18柱(320mm×28mm,5μm);流动相A:0.1%TFA/水(V/V),流动相B:0.1%TFA/乙腈(V/V);流动相梯度:流动相B 40%~90%,20min;流速为6mL/min检测波长为214nm。收集的溶液冻干得纯品30.3mg。理论相对分子质量为4036.3。ESI-MS m/z:found[M+3H]3+1346.4,[M+4H]4+1010.1;calc.[M+3H]3+960.2,[M+4H]4+1346.7。
实施例2~9
根据实施例1所述的方法,根据相应的序列合成得到实施例2~9的胃泌酸调节素(OXM)类似物,通过电喷雾质谱(ESI-MS)确证各自的分子量。
实施例2
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Val-Lys-Gly-Arg-NH2(SEQ.IDNO:3);
理论相对分子质量为3922.4。ESI-MS m/z:found[M+3H]3+1308.5,[M+4H]4+981.5;calc.
[M+3H]3+1308.4,[M+4H]4+771.2。
实施例3
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2(SEQ.ID NO:4);
理论相对分子质量为4250.8。ESI-MS m/z:found[M+3H]3+1417.9,[M+4H]4+1063.7;calc.
[M+3H]3+1417.7,[M+4H]4+1063.7。
实施例4
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ.ID NO:5);
理论相对分子质量为4316.6。ESI-MS m/z:found[M+3H]3+1439.87,[M+4H]4+1080.2;calc.
[M+3H]3+1439.6,[M+4H]4+1080.1。
实施例5
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Val-Lys-Gly-Arg-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2(SEQ.ID NO:6);
理论相对分子质量为4691.3。ESI-MSm/z:found[M+3H]3+1272.4,[M+4H]4+1173.8;calc.
[M+3H]3+1272.4,[M+4H]4+1173.9。
实施例6
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2(SEQ.ID NO:7);
理论相对分子质量为3979.0。ESI-MSm/z:found[M+3H]3+1696.2,[M+4H]4+1272.4;calc.
[M+3H]3+1697.0,[M+4H]4+1271.5。
实施例7
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-NH2(SEQ.ID NO:8);
理论相对分子质量为3434.6。ESI-MS m/z:found[M+3H]3+1145.9,[M+4H]4+859.7;calc.
[M+3H]3+1145.8,[M+4H]4+859.6。
实施例8
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala-NH2(SEQ.ID NO:9);
理论相对分子质量为4401.7。ESI-MSm/z:found[M+3H]3+1468.2,[M+4H]4+1101.4;calc.
[M+3H]3+1468.3,[M+4H]4+1101.3。
实施例9
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ.ID NO:10);
理论相对分子质量为4269.6。ESI-MS m/z:found[M+3H]3+1424.3,[M+4H]4+1068.4;calc.
[M+3H]3+1424.6,[M+4H]4+1068.9。
实施例10
OXM类似物的GLP-1R和GCGR受体激动活性筛选
HEK293细胞分别共转染编码GLP-1R或GCGR的cDNA,细胞系表达并利用WesternBlot检测已构建的HEK293细胞中GLP-1R或GCGR的蛋白水平,确认是否已建立了稳定高表达细胞株HEK293。
测定化合物的试验中,提前2h将细胞种于96孔板中,化合物用DMSO溶解,使用含有0.1%牛血清蛋白的培养基稀释至不同倍数,加入共转染的细胞中。细胞孵化20min后,使用Cisbo公司的ELISA试剂盒,使用酶标仪测定荧光读数,建立标准曲线将荧光读数转化为相应的cAMP数值,使用Graphpad Prism 5.0软件的非线性回归计算化合物的EC50数值。
如表1所示,所有化合物较原型胰高血糖素相比,对GLP-1R的激动活性都有明显提高,对GCGR的激动活性略有降低。其中化合物SEQ.ID NO:10对GLP-1R的激动活性提高显著,与胰高血糖素相比,提高了17.66倍。
表1OXM类似物对GLP-1R和GCGR的激动活性
实施例11
OXM及OXM类似物的体内降血糖活性
同时给予葡萄糖、受试化合物:10周龄雄性昆明小鼠,随机分组,每组6只。只给饮水,禁食过夜。空白组小鼠腹腔注射18mmol/kg体重的葡萄糖溶液(浓度20%)和生理盐水;其他组腹腔注射18mmol/kg的葡萄糖溶液和1μmol/L的OXM类化合物溶液。在0,15,30,45,60min用血糖仪测定血糖水平。
如表2所示,修饰后的大部分OXM类似物,表现出明显的降糖活性。其中化合物SEQ.ID NO:5和SEQ.ID NO:10体内降血糖作用显著,明显优于未经改造的天然OXM。
表2OXM类似物降血糖的效应
Results are expressed as mean±SD,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001vssaline.
实施例12
OXM及OXM类似物的长期给药体内控制体重活性
雄性清洁级小鼠16-20g,随机分组,8只为一组,共8组。适应性喂养2周,饲养期间,皮下注射生理盐水0.25ml,正常饮食饮水。分别在第1,3,5,7,9,11和13天腹腔注射100nmol/kg(对照组注射同体积生理盐水),测试第14天各组小鼠的空腹体重,考察各组小鼠的平均体重变化。
表4OXM及OXM类似物的长期给药体重变化情况
Results are expressed as mean±SD,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001vssaline OXM.
由于选取的小鼠是还处于生长期的8周龄小鼠,因此所有给药组小鼠体重均有所增加。
从表4可以得出,长期给药后,所有的化合物都表现出了较好的体重控制效果,其中以SEQ.ID NO:5和SEQ.ID NO:10控制体重效果显著,明显优于OXM。
Claims (7)
1.一种含有式I(SEQ.ID NO:1)结构的胃泌酸调节素(OXM)类似物,其序列为:
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Xaa1-Asn-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Z(SEQ.ID NO:1) 式I
其中取代的氨基酸可选自式I肽序的下列位置的一个或多个氨基酸:
Xaa1:Met或Lys;
Xaa2:Thr或Gly;
Xaa3:Lys,Val或Gly;
Xaa4:Arg,Lys或Pro;
Xaa5:Asn,Gly,Lys或Ser;
Xaa6:Arg,Lys或Ser;
Xaa7:Lys,Gly或Asn;
Xaa8:Lys,Ala或Asn;
Xaa9:Pro,Lys或Asn;
Xaa10:Pro,Lys或Ile;
Xaa11:Pro,Lys或Ala;
Xaa12:Ser或Lys;
Z:Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2或NH2。
2.一种OXM类似物,其序列为:
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-NH2(SEQ.ID NO:2);
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Val-Lys-Gly-Arg-NH2(SEQ.ID NO:3);
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2(SEQ.ID NO:4);
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ.ID NO:5);
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Val-Lys-Gly-Arg-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Iys-NH2(SEQ.ID NO:6);
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2(SEQ.ID NO:7);
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-NH2(SEQ.ID NO:8);
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala-NH2(SEQ.ID NO:9);
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2(SEQ.ID NO:10)。
3.一种药物组合物,包括治疗有效量的权利要求1和2中所述的OXM类似物和其药学上可接受的盐。
4.一种药物组合物,包括治疗有效量的权利要求1和2中所述的OXM类似物和药学上可接受的载体或稀释剂。
5.权利要求1和2中所述的OXM类似物和其药学上可接受的盐在制备用于降糖和减肥的药物中的运用。
6.权利要求1和2中所述的OXM类似物和药学上可接受的载体或稀释剂在制备用于降糖和减肥的药物中的运用。
7.权利要求1和2中所述的OXM类似物的制备方法,包括生物表达、液相合成和固相合成制备方法。
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