CN106478598A - 一种凡德他尼水合物晶体及其制备方法 - Google Patents

一种凡德他尼水合物晶体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，公开了一种凡德他尼水合物晶体及其制备方法。本发明的凡德他尼水合物晶体为凡德他尼三水合物晶体，该水合物晶体以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在2.83°、4.72°、7.34°、7.78°、10.08°、12.10°、13.68°、17.13°、26.26°、28.75°、33.52°、34.76°、37.33°处显示有特征衍射峰，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示，与现有技术完全不同。本发明的凡德他尼水合物晶体具有较好的流动性、溶解性和较高的稳定性，非常适合临床应用。本发明还公开了该水合物晶体的制备方法，该制备方法简单温和，适合工业化大生产。

Description

一种凡德他尼水合物晶体及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种凡德他尼水合物晶体及其制备方法。
背景技术
凡德他尼(Vandetanib)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹唑啉类化合物，被称“二代易瑞沙”，不仅作用于肿瘤细胞的EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可抑制其他酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。凡德他尼是第一个批准的髓样甲状腺癌(medullary thyroid cancer)治疗药物，适用于治疗不能切除、局部晚期或r移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。
Vandetanib化学名称为：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，分子式为C22H24BrFN4O2，分子量为475.36。化学结构式如下：
本领域技术人员都知道，药物的多晶形已经成为药物研究过程和药品生产质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分。对药物多晶形的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶形不同，其生物利用度可能差异显著。同一种药物，某些晶形可能比其他晶形具备更高的生物活性。
目前，关于凡德他尼的晶型研究已经公开了的专利如下：
专利CN200680036335.2(一水合4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉)公开了一水合凡德他尼及一水合凡德他尼的制备方法、包含一水合凡德他尼作为活性成分的药物组合物、一水合凡德他尼用于制造在温血动物(如人类)体内产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的药物的用途、一水合凡德他尼在治疗温血动物(如人类)体内与血管生成和/或提高的血管渗透性相关的病状(如癌症)的方法中的用途。其说明书中公开了凡德他尼的无水形式和一水合物形式，其中无水形式的10个最显著的X-射线粉末衍射峰2θ角度分别为：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5；一水合物形式的10个最显著的X-射线粉末衍射峰2θ角度分别为：10.8、21.0、18.4、11.9、18.9、18.1、22.1、11.4、20.1、24.0。
专利CN200680036468.X(化学方法)公开了制备某些喹唑啉衍生物或其药学可接受的盐的化学方法及制备某些用于制备喹唑啉衍生物的中间体的方法，和使用所述中间体来制备喹唑啉衍生物的方法。特别是用于制备化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉的化学方法和中间体。其说明书实施例19公开了由该发明方法合成的无水凡德他尼的十个最凸出的X射线粉末衍射峰，其2θ角度分别为：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5。
我们经过不断的研究改进，在进行了大量的试验后，提供了一种新的不同于现有技术的凡德他尼水合物晶体。
发明内容
本发明的目的是提供一种凡德他尼水合物晶体，该水合物晶体稳定性、流动性好，很好地改善了凡德他尼在水中的溶解度，提高了生物利用度。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明提供一种凡德他尼水合物晶体，每一凡德他尼水合物晶体含有三个结晶水，其分子式为：C22H24BrFN4O2·3H2O，结构式如式(I)所示：
本发明技术人员进行了大量实验，考察了多种溶媒及其不同的比例，以及温度、干燥、洗涤等各种条件对凡德他尼结晶的影响。在研究中意外地发现当凡德他尼形成三水合物晶体时，其稳定性显著增加并且具有良好的流动性。从而发明并制备了凡德他尼三水合物晶体，该晶体为白色粉末状，晶粒大小均匀，流动性、溶解性和贮存稳定性好。
优选地，本发明提供的凡德他尼水合物晶体以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在2.83°、4.72°、7.34°、7.78°、10.08°、12.10°、13.68°、17.13°、26.26°、28.75°、33.52°、34.76°、37.33°处显示有特征衍射峰。
优选地，本发明提供的凡德他尼水合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明的另一目的在于提供一种反应条件温和、简单易操作，适合大规模生产的制备方法。
该目的是以如下技术方案实现的：
本发明提供的凡德他尼水合物晶体的制备方法，具体步骤为：
(1)称取处方量的凡德他尼粗品，加入到混合溶液A中，升温至60～80℃，搅拌使全部溶解；
(2)降温至50℃，缓慢滴加丙酮，降温至-5～5℃析晶，养晶8～12小时；
(3)用少量丙酮洗涤，干燥，得到凡德他尼水合物晶体。
优选地，步骤(1)所述的混合溶液A的体积(ml)为凡德他尼粗品重量(g)的8～12倍；升温的速度为3～5℃/min；搅拌速度为100～200r/min，搅拌时间为0.5～1.5小时。
更优选地，步骤(1)所述的混合溶液A为水饱和乙酸乙酯与乙醇的混合溶液。其中，水饱和乙酸乙酯与乙醇的体积比为1：0.5～1。
优选地，步骤(2)所述的丙酮体积(ml)是凡德他尼粗品重量(g)的25～30倍；丙酮的加入速度为20～30ml/min；降温速度为0.5～1.5℃/min。
研究表明，在X-射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。
本发明所提供的凡德他尼水合物晶体证实含有3个结晶水，其性状为白色结晶性粉末，在常温干燥条件下不会发生结晶水的流失。且其粉末X-射线衍射图谱与现有技术具有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。
下面通过对本发明提供的凡德他尼水合物晶体进行研究来解释和说明本发明技术方案：
1、元素分析 C22H24BrFN4O2·3H2O
采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400 Ⅱ元素分析仪对本发明制备得到的凡德他尼水合物晶体进行元素分析：
元素分析(％)理论值为：H(5.7118)，C(49.9122)，N(10.5831)，O(15.1109)，F(3.5887)，Br(15.0933)。
元素分析(％)测定值：H(5.7213)，C(49.9089)，N(10.5761)，O(15.1243)，F(3.5792)，Br(15.0902)；与元素分析的理论值基本相符。
2、晶型检测
取本发明制备得到的凡德他尼水合物晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射线粉末衍射图在2.83°、4.72°、7.34°、7.78°、10.08°、12.10°、13.68°、17.13°、26.26°、28.75°、33.52°、34.76°、37.33°处显示有特征峰。
3、差热分析及热重分析
取本发明制备的凡德他尼水合物晶体进行差热分析，结果表明，本发明在110℃～148℃之间有吸热峰，证明样品中含有结晶水。
将所制得的凡德他尼水合物晶体采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris DiamondTG热分析仪进行热重分析，结果显示其125℃左右快速失去约三个水分子的重量，并在110℃之前无明显重量变化(详见图2)，证实其失去的水分子为结晶水分子，而非游离水分子。
4、水分分析
采用卡式水分测定仪测定，本发明的凡德他尼水合物晶体的水含量为10.20％，与理论值10.21％相符。
5、纯度检测
经HPLC纯度检测，本发明制备得到的凡德他尼水合物晶体的纯度可达到99.86～99.95％。
6、熔点检测
取本发明制备得到的凡德他尼水合物晶体进行检测，熔点为235～241℃，熔融的同时分解。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的凡德他尼水合物晶体是三水合物晶体，是一种不同于现有技术的新的水合物晶型；
(2)本发明所提供的凡德他尼水合物晶体稳定性、流动性好，很好地改善了凡德他尼在水中的溶解度，提高了生物利用度，有助于药物给药途径的选择设计和药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量；
(3)本发明所提供的凡德他尼水合物晶体制备方法简单易操作，反应条件温和，适合大规模生产。
附图说明
图1为本发明制备的凡德他尼水合物晶体的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明制备的凡德他尼水合物晶体的热分析图谱。
具体实施例
以下用实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1
(1)称取50g的凡德他尼粗品，加入到500ml水饱和乙酸乙酯与乙醇(体积比1:0.5)的混合溶液中，以4℃/min的速度升温至70℃，以150r/min的搅拌速度搅拌1小时使全部溶解；
(2)降温至50℃，以25ml/min的速度缓慢滴加丙酮1250ml，以1℃/min的速度降温至0℃析晶，养晶10小时；
(3)用少量丙酮洗涤，干燥，得到凡德他尼水合物晶体49.21g，收率98.42％，纯度99.91％。
实施例2
(1)称取50g的凡德他尼粗品，加入到400ml水饱和乙酸乙酯与乙醇(体积比1:0.6)的混合溶液中，以4.5℃/min的速度升温至65℃，以120r/min的搅拌速度搅拌0.8小时使全部溶解；
(2)降温至50℃，以23ml/min的速度缓慢滴加丙酮1500ml，以0.7℃/min的速度降温至-3℃析晶，养晶11小时；
(3)用少量丙酮洗涤，干燥，得到凡德他尼水合物晶体49.13g，收率98.26％，纯度99.94％。
实施例3
(1)称取50g的凡德他尼粗品，加入到600ml水饱和乙酸乙酯与乙醇(体积比1:0.75)的混合溶液中，以3.5℃/min的速度升温至75℃，以180r/min的搅拌速度搅拌1.2小时使全部溶解；
(2)降温至50℃，以28ml/min的速度缓慢滴加丙酮1300ml，以1.3℃/min的速度降温至2℃析晶，养晶9小时；
(3)用少量丙酮洗涤，干燥，得到凡德他尼水合物晶体49.17g，收率98.34％，纯度99.89％。
实施例4
(1)称取50g的凡德他尼粗品，加入到450ml水饱和乙酸乙酯与乙醇(体积比1:0.9)的混合溶液中，以5℃/min的速度升温至60℃，以200r/min的搅拌速度搅拌1.5小时使全部溶解；
(2)降温至50℃，以30ml/min的速度缓慢滴加丙酮1400ml，以0.5℃/min的速度降温至5℃析晶，养晶8小时；
(3)用少量丙酮洗涤，干燥，得到凡德他尼水合物晶体49.09g，收率98.18％，纯度99.92％。
实施例5
(1)称取50g的凡德他尼粗品，加入到550ml水饱和乙酸乙酯与乙醇(体积比1:1)的混合溶液中，以3℃/min的速度升温至80℃，以100r/min的搅拌速度0.5小时搅拌使全部溶解；
(2)降温至50℃，以20ml/min的速度缓慢滴加丙酮1350ml，以1.5℃/min的速度降温至-5℃析晶，养晶12小时；
(3)用少量丙酮洗涤，干燥，得到凡德他尼水合物晶体49.12g，收率98.24％，纯度99.91％。
下面通过实验例进一步说明本发明：
实验例1：流动性实验
本实验例采用固定漏斗法测定各实施例样品的休止角，从而评价本发明提供的凡德他尼水合物晶体的流动性。
具体方法如下：将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，取实施例1制备的样品颗粒6批，从固定的漏斗中自由留下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测算物料堆积层的斜边与水平线的夹角度数(休止角θ)。实验结果如表1所示。
表1：流动性实验结果
样品 1 2 3 4 5 6 平均值
θ(°) 27.3 27.5 27.4 27.7 27.8 27.1 27.47
从表1的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的凡德他尼水合物晶体的流动性很好，有利于提高分装的准确性，并且与其他成分混合时易于混合均匀。
对本发明其他实施例制备的样品也进行了检测，得到了相似的实验结果。
实验例2：溶解度测定
本实验例对本发明各实施例制备的凡德他尼水合物晶体的溶解度进行检测，具体如下：
测定在25℃条件下100ml水的饱和溶液中的凡德他尼水合物晶体的质量(以无水物计)。实验结果如表2所示。
表2：本发明凡德他尼水合物在100ml水中的溶解度(mg/ml)
样品 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 对比例1 对比例2 对比例3
溶解度 1.871 1.867 1.869 1.876 1.865 0.089 0.107 0.123
对比例1：市售凡德他尼；
对比例2：参照专利CN200680036335.2的实施例1制备的一水合凡德他尼；
对比例3：参照专利CN200680036468.X的实施例1制备无水凡德他尼。
实验例3：有关物质检测
本实验例对实施例1-5所制备的凡德他尼水合物晶体的有关物质进行检测，按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录ⅪⅩF药品杂质分析指导原则进行，其结果见表3。
表3：各实施例样品有关物质的检测结果
样品 乙酸乙酯 乙醇 丙酮 其他有关物质
实施例1 0.003％ 0.003％ 0.004％ 0.16％
实施例2 0.002％ 0.004％ 0.003％ 0.17％
实施例3 0.005％ 0.003％ 0.003％ 0.16％
实施例4 0.003％ 0.005％ 0.002％ 0.18％
实施例5 0.004％ 0.004％ 0.004％ 0.17％
实验例4、稳定性试验
本实验例通过加速试验和长期试验，考察本发明提供的凡德他尼水合物晶体的稳定性。
1、加速试验
取实施例1制备的样品三批(批号：201406001、201406002、201406003)，于温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月末取样测定性状、有关物质、含量，结果见表4。
表4：加速试验结果(温度40±2℃，相对湿度75±5％)
从表4看出，本发明凡德他尼水合物晶体在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，有关物质含量没有明显升高，各指标均无明显变化，说明本品稳定性好。
其他实施例也经过如上加速试验，试验结果与上表相似。
2、长期试验
取实施例1制备的样品两批(批号：201406001、201406002)，于温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置6个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月末取样测定性状、有关物质、含量，结果见表5。
表5：长期试验结果(温度25±2℃，相对湿度60±5％)
从表5看出，本发明凡德他尼水合物晶体在温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置24个月稳定，各指标均无明显变化。
其他实施例也经过如上长期试验，试验结果与上表相似。
实验例5、引湿性试验
本实验例考察了本发明提供的凡德他尼水合物晶体的引湿性，按照中国药典2010版二部附录ⅪⅩJ药物引湿性试验指导原则进行，结果见表6。
表6：引湿性试验结果
样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 样品6 样品7 样品8
引湿增重百分率 0.08％ 0.10％ 0.09％ 0.09％ 0.10％ 0.57％ 0.61％ 0.75％
其中，样品1是实施例1产品；
样品2是实施例2产品；
样品3是实施例3产品；
样品4是实施例4产品；
样品5是实施例5产品；
样品6是参照专利CN200680036335.2的实施例1制备的一水合凡德他尼；
样品7是参照专利CN200680036468.X的实施例1制备无水凡德他尼；
样品8是市售凡德他尼原料药；
从表6可以看出，与现有技术的凡德他尼结晶化合物相比，本发明各实施例制备的凡德他尼水合物晶体的引湿增重均小于0.2％，无引湿性。

Claims (9)

1.一种凡德他尼水合物晶体，其特征在于，每一凡德他尼水合物晶体含有三个结晶水，其分子式为：C22H24BrFN4O2·3H2O，结构式如式(I)所示：
2.如权利要求1所述的凡德他尼水合物晶体，其特征在于，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在2.83°、4.72°、7.34°、7.78°、10.08°、12.10°、13.68°、17.13°、26.26°、28.75°、33.52°、34.76°、37.33°处显示有特征衍射峰。
3.如权利要求1所述的凡德他尼水合物晶体，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
4.一种权利要求1～3任一所述的凡德他尼水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体步骤为：
(1)称取处方量的凡德他尼粗品，加入到混合溶液A中，升温至60～80℃，搅拌使全部溶解；
(2)降温至50℃，缓慢滴加丙酮，降温至-5～5℃析晶，养晶8～12小时；
(3)用少量丙酮洗涤，干燥，得到凡德他尼水合物晶体。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的混合溶液A的体积为凡德他尼粗品重量的8～12倍；升温的速度为3～5℃/min；搅拌速度为100～200r/min，搅拌时间为0.5～1.5小时。
6.如权利要求5所述的凡德他尼水合物晶体的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的混合溶液A为水饱和乙酸乙酯与乙醇的混合溶液。
7.如权利要求6所述的凡德他尼水合物晶体的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的混合溶液A中，水饱和乙酸乙酯与乙醇的体积比为1：0.5～1。
8.如权利要求4所述的凡德他尼水合物晶体的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的丙酮体积是凡德他尼粗品重量的25～30倍。
9.如权利要求4所述的凡德他尼水合物晶体的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的丙酮的加入速度为20～30ml/min；降温速度为0.5～1.5℃/min。
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