CN105412022A - 一种银杏内酯b速释微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种银杏内酯B速释微丸及其制备方法，属于药物制剂领域。该银杏内酯B速释微丸由空白丸芯和含药层组成，其中，空白丸芯与含药层重量比为1:1.1～10.0；含药层由银杏内酯B、晶体稳定剂及固化稳定剂组成；其中银杏内酯B与固化稳定剂的重量比为1:1.0～2.5。本发明银杏内酯B速释微丸起效快，吸收好、安全稳定，能显著提高体内生物利用度，减小口服给药个体差异；本发明速释微丸在提高载药量的同时，还能避免长期放置药物粒径增大，沉淀的产生，具有很高的临床应用价值，且制备工艺简单，适用于产业化生产。

Description

一种银杏内酯B速释微丸及其制备方法

技术领域：

本发明提供一种银杏内酯B速释微丸及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术：

20世纪80年代，研究发现银杏内酯是血小板活化因子(PAF)的强拮抗剂，对于心脑血管疾病具有显著的疗效，引起了国际上银杏研究的高潮，其中的大部分研究是针对银杏总内酯进行的。1984年Braquet等证明银杏内酯对血小板活化因子(plateletactivatingfactor,PAF)受体有强大的特异性抑制活性，对心脑血管具有独特的药理作用，目前被认为是最有临床应用前景的天然PAF受体拮抗剂，其中以银杏内酯B(GinkgolideB,GB)的活性最强。因此，银杏内酯B作为一种高活性的血小板因子拮抗剂，有可能开发成在血栓形成、器官移植排斥、老年痴呆、急性炎症、心脏过敏、内毒素导致的休克等病理过程中起着重要作用的临床治疗药物。本发明所说的银杏内酯B的分子式为C₂₀H₂₅O₁₀，分子量为424.14，结构式为：

现有银杏药物制剂根据主要成分可以分为两大类，第一类主要是银杏叶提取物制备的注射剂、片剂、滴丸剂等，选取银杏叶提取物作为有效组分，存在用药量大、药效组分不明确、安全性差等缺点。第二类为银杏内酯B单体制剂，GB单体制剂根据给药途径又可分为注射剂和口服制剂。

中国专利文献(公开号CN1857255A)公开了一种GB注射乳剂，该发明主要通过将乳粒靶向于炎症组织，浓集于组织来达到提高疗效的作用，效率较低，对吸收效果的改善作用微弱。中国专利文献(公开号CN1827099A)公开了一种静脉给药的银杏内酯B针剂及其制备方法，注射剂制备过程中使用了大量助溶剂，安全性问题不容忽视。

郭梦翔等制备了一种口服银杏内酯B自微乳化制剂，考察了药物含量和分散介质对制剂稳定性的影响以及经稀盐酸稀释后形成微乳的形态、粒径和成乳稳定性。结果显示自微乳化释药系统对银杏内酯B的载药量偏低，仅为2.5％，另外自微乳化制剂制备过程中不可避免要使用大量的表面活性剂和助表面活性剂，安全性较差。(郭梦翔，胡海燕，唐仕波，银杏内酯B自微乳化释药系统的制备及质量评价，中国中药杂志，2010年11月第35卷第22期)

中国专利文献(公开号CN102895185A)公开了一种联苯双酯纳米混悬剂及其制备方法，该发明将药物与辅料混合均匀后加入到纳米研磨机中进行研磨，制得平均粒径1000nm的药物混悬液。该发明制备的药物混悬液粒径较大，且由专利中扫描电镜图可知，混悬液中药物晶体呈不规则块状，根据Ostwald-Freundlich提出的药物溶解度、溶出速率与粒径的关系，仅有将药物晶体粒径减小至100nm的球形粒子后，才能显著提高药物的溶解度和溶出速率，可见该专利对药物溶出度的改善作用并非最优。另外该专利仅考虑使用固化的方式来解决混悬液稳定性、便携性等问题，未考虑纳米制剂进入胃肠道后能否再分散的问题。在固化过程中，纳米级别的药物粒子在相互碰撞的过程中很容易发生不可逆的聚集，形成较大的药物粒子，降低药物的表面积。纳米制剂之所以具有良好的生物利用度就在于其较大的表面积，发生聚集后溶解度再度下降(阿基业，刘云，冯琳，固体制剂工艺对药物晶型的影响，中国医药工业杂志，2000年11期)。因此固化后制剂进入胃肠道后能否重新分散为纳米混悬液才是决定制剂生物利用度的关键问题。

中国专利文献(公开号CN1965822A)中公开了一种银杏内酯B缓释制剂及其制备方法，该专利将药物与缓释材料混合制备缓释颗粒，旨在维持血药浓度，避免血药浓度的“峰谷”现象，从而降低药物的毒副作用。Beagle犬毒代动力学结果显示，只有当以高于29.6mg/kg的剂量连续静脉注射银杏内酯B注射液时，才会对Beagle犬产生毒性作用，并出现蓄积现象(宋浩静,卜凡龙,魏春敏.银杏内酯B注射液在Beagle犬药代及毒代动力学研究.第十三届中国科协年会生物医药博士论坛论文集：23-28)，可见银杏内酯B的安全性良好，毒性作用并非该类制剂首要考虑问题。对银杏萜类内酯稳定性研究表明银杏内酯B在碱性条件下稳定性差，易开环，开环后结构受到破坏，生物活性也随之下降(林春颖,梁莉君,曾翠梅,中国新药与临床药理:2013,24(6))，鉴于银杏内酯B对肠段吸收部位的这种选择性，应尽量使其吸收过程发生在胃部，从而保证药物的活性结构，提高吸收效果，因此选择将银杏内酯B制成速释制剂更合适。

纳米晶体技术无需载体材料，在一定的外力和技术下，将药物自身分散成纳米级胶体分散体系，仅需加少量的稳定剂维持其稳定。目前该技术提高生物利用度的效果已经得到充分的证实，并且食物等因素对所制备的纳米药物的吸收影响明显降低。纳米晶体技术主要有Topdown法(大到小)和Bottomup法(小到大)。前者亦称分散法，主要包括湿法介质研磨和高压匀质法，该方法可以制备纳米级的药物晶体。后者又称反溶剂沉淀法，即使用良溶剂先溶解药物，加入至反溶剂中，析出球状药物结晶的方法，该方法制备药物晶体粒径一般在微米级。该技术的优点在于加入的其他载体材料较少，可以实现较高的载药量；主要缺点是长期放置药物粒径增大，沉淀。

经过专利和文献检索，未见有将银杏内酯B单体作为有效成分采用反溶剂法、湿法研磨、液相层积上药技术联合应用制成速释制剂的相关报道。

发明内容：

本发明的目的在于利用现代化药剂技术提供一种稳定性好、生物利用度高、毒副作用小的银杏内酯B速释制剂。

本发明的另一目的在于提供一种银杏内酯B速释制剂的制备方法。

本发明公开了一种银杏内酯B速释微丸，在利用反溶剂法及纳米研磨技术改善药物溶解度的基础上，采用微丸这种多单元给药的形式给药，使药物进入胃肠道后迅速崩解、分散、溶出和吸收。

使用本发明所述的银杏内酯B速释微丸最终剂型可以是片剂、胶囊剂中的一种或者药剂学上可接受的其他剂型。

本发明所述的银杏内酯B速释微丸由空白丸芯与含药层组成，其中，空白丸芯与含药层重量比为1:1.1～10.0，优选重量比为1:4.0～8.5，含药层由银杏内酯B、晶体稳定剂及固化稳定剂组成；其中银杏内酯B与固化稳定剂的重量比为1:1.0～2.5。

本发明所述的银杏内酯B速释微丸，所述的空白丸心包括蔗糖丸芯，微晶纤维素丸芯，乳糖丸芯。

本发明所述的银杏内酯B速释微丸，含药层由银杏内酯B、晶体稳定剂(包括空间立体稳定剂和电荷稳定剂)及固化稳定剂组成。其中，所述的空间立体稳定剂为高分子水溶性载体，选自聚乙烯吡咯烷酮共聚物-VA64、聚乙烯吡咯烷酮-K30、羟丙甲纤维素(E5)、羟丙基纤维素(SL)、Soluplus、普朗尼克F-68、聚乙二醇类中的一种或几种，其中药物与空间立体稳定剂的重量比为1:0.2～2.0；所述的电荷稳定剂选自十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠中的一种或几种，其中银杏内酯B与电荷稳定剂的重量比为1：0.01～0.2。

本发明所述的固化稳定剂选自甘露醇、十二烷基硫酸钠中的一种或两种混合。其中，银杏内酯B与固化稳定剂的重量比为1:1.0～2.5。

本发明还提供了一种高生物利用度银杏内酯B速释微丸的制备方法，该制备方法包括以下几个步骤：

1)将上述处方量银杏内酯B溶于适量乙醇中，搅拌使之溶解，制得银杏内酯B良溶剂溶液；

2)将晶体稳定剂(包括空间立体稳定剂及电荷稳定剂)溶于纯水(纯水为银杏内酯B的不良溶剂)中制备稳定剂溶液，磁力搅拌作用下将银杏内酯B良溶剂溶液加入到稳定剂溶液中，搅拌均匀，制得粗混悬液；

3)将粗混悬液研磨至银杏内酯B纳米混悬液中银杏内酯B的粒径≤500nm，且以圆球形状态均匀分散；具体为：将粗混悬液加入纳米研磨机研磨室内，加入适当粒径的氧化锆珠适量，设定转速3000～4000rpm、研磨时间1～2h，制得银杏内酯B纳米混悬液；优选氧化锆珠为粒径0.4-0.6mm的球形锆珠。

4)将固化稳定剂溶于可溶解量的纯化水中制备固化稳定剂溶液，与银杏内酯B纳米混悬液混合均匀，采用流化床液相层积法将银杏内酯B纳米混悬液均匀连续喷至空白丸芯表面，制得银杏内酯B速释微丸。

其中步骤1)所述的银杏内酯B良溶剂为质量浓度95％乙醇或无水乙醇中的一种或两种混合。良溶剂用量与银杏内酯B的体积重量比为1～10ml/g；步骤2)所述的银杏内酯B不良溶剂纯水的用量为所述良溶剂溶液的2～20倍；步骤3)所述的银杏内酯B纳米混悬液中银杏内酯B的粒径≤500nm，且以圆球形状态均匀分散。步骤4)中流化床工艺参数为进风温度34～38℃；出风温度28～34℃；风量85～90m³/h；供液流量1.6～2.8ml/min；雾化压力0.05～0.3mpa。

本发明针对银杏内酯B现有制剂存在的问题，首先利用反溶剂沉淀法及纳米研磨技术制备银杏内酯B纳米级混悬液，该研磨液在保证纳米级粒径的同时也保证了药物纳米晶的球形结构；然后采用液相层积上药技术将纳米混悬液层积到空白丸芯上，制备银杏内酯B速释微丸制剂，固化银杏内酯B纳米混悬液，避免了长期放置药物晶体粒子的增大，使其具有更好的稳定性；所制备的银杏内酯B速释微丸制剂在体内快速崩解，重新分散固化的杏内酯B纳米级混悬液，提高药物溶解度及溶解速度，从而获得理想的生物利用度，具有良好的研究和应用价值。

本发明的特点如下：

1)本发明将难溶性药物银杏内酯B制成速释制剂，使药物吸收过程主要发生在胃部而非肠道内，保证了药物的活性结构，提高吸收效率。Beagle犬体内药动学实验结果显示，本发明提供的银杏内酯B速释微丸在0.33h-1h内即可达到最大吸收峰。

2)本发明提供的银杏内酯B(GB)速释微丸，先将GB溶于良溶剂中，之后与GB不良溶剂混合过程中，显微镜下明显观察到反溶剂作用使药物晶体呈圆球形析出。

3)本发明提供的银杏内酯B速释微丸，在研磨过程中，起研磨作用的氧化锆珠为粒径0.4-0.6mm的球形锆珠，随着研磨时间的延长混悬液中的药物晶体最终成为粒径≤500nm，最小可达100nm左右的纳米级圆球，根据Otswald-Freundlich理论，该粒径范围下药物溶解度及溶出速率均得到明显改善，体外溶出度试验结果显示，本发明提供的银杏内酯B速释微丸在PH1.0的盐酸溶液中30min可累积释放80％以上的药物，很好的验证了本发明的有益成果。

4)本发明提供的银杏内酯B纳米级混悬液的制备方法，利用反溶剂与强机械力的双重作用，在保证了纳米级粒径的同时，也保证了药物纳米晶的球形结构。圆球形的形态特征不仅有利于混悬液的物理化学稳定性，同时也为药物与胃肠道提供了最大的接触面积，有益于药物吸收速率的提高。

5)本发明提供的银杏内酯B速释微丸，通过流化床液相层积上药技术将纳米混悬液固化，彻底解决了银杏内酯B混悬剂的稳定性问题。

6)本发明提供的银杏内酯B速释微丸，在液相层积过程中使用甘露醇作为固化骨架，有效避免了层积过程中因为热作用而导致的不可逆聚集；使用十二烷基硫酸钠发挥表面活性剂增加药物润湿性的性质，两者共同作用使微丸含药层进入胃肠道后可迅速还原为纳米混悬液，保证了纳米晶体的重分散性，明显改善药物吸收效果，Beagle犬体内药动学实验结果显示，本发明提供的银杏内酯B速释微丸最高血药浓度可达到174.18ng/ml，而普通片最高血药浓度仅为64.55ng/ml。

7)本发明提供的银杏内酯B速释微丸，采用临界胶束浓度较低的高分子载体，使微丸在溶解释放过程中，很快形成药物-载体胶束系统，进一步改善增加药物溶解性，提高药物体内生物利用度。

8)本发明提供的银杏内酯B速释微丸，采用微丸的形式给药，释药过程中再一次增大了药物在胃肠表面的分布面积，同时释药行为的重现性，一致性都得到较好的保证，体内生物利用度高。Beagle犬体内生物利用度实验表明银杏内酯B速释微丸相对普通片相对生物利用度为237.4％。

9)本发明提供的银杏内酯B速释微丸整个制备过程中只使用了乙醇一种有机溶剂，安全可靠。

10)本发明提供的银杏内酯B速释微丸采用液相层积法上药，不受载体辅料吸水性限制，载药量大，适合大规格制剂的制备。

11)本发明提供的银杏内酯B速释微丸制备设备主要为流化床，易于实现产业化大生产。

12)本发明速释微丸在提高载药量的同时，还能避免长期放置药物粒径增大，沉淀的产生。

附图说明

图1GB粗混悬液(处方7)普通显微镜下观察结果

图2GB纳米级混悬液(处方7)透射电子显微镜结果

图3实施例2-8银杏内酯B速释微丸的溶出曲线

图4银杏内酯B速释微丸的高温加速稳定性溶出试验结果

图5银杏内酯B速释微丸的高湿加速稳定性溶出试验结果

图6银杏内酯B速释微丸的强光加速稳定性溶出试验结果

图7本发明实施例4的银杏内酯B速释微丸与普通片在24小时内的释放曲线图(分别取0.33h、0.67h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、24h时的平均血药浓度)。

具体实施方式

现通过以下实例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1纳米混悬液的制备

按表1各处方称取处方量的稳定剂溶解于处方量纯化水中得到稳定剂溶液，向该溶液中加入处方量的银杏内酯B乙醇溶液，在磁力搅拌作用下使银杏内酯B与稳定剂溶液充分混匀，得到粗混悬液，再将粗混悬液加入到纳米研磨机中，加入直径为0.4μm的氧化锆珠380～450g，设定研磨频率3500rpm，研磨一定时间，具体研磨时间见表2，制得银杏内酯B纳米混悬液。

表1：不同处方组成

表2：不同处方研磨时间及研磨后混悬液平均粒径

处方编号	研磨时间(h)	平均粒径(nm)
			处方1	2	375
处方2	1	493
			处方3	3	297
处方4	5	203
			处方5	2	311

处方6	6	141
			处方7	7	138

1)混悬液中药物粒径测定：

采用贝克曼激光粒度分析仪对各处方研磨混悬液进行粒度测定，结果见表2。结果显示，控制研磨时间可将混悬液粒径分布控制在100～500nm范围内。

2)混悬液稳定性考察

分别于处方2、处方7制备的研磨液静置0h、2h、6h后测定药物平均粒径，结果如表3所示：

表3：纳米混悬液稳定性考察

由结果可知：混悬液中药物晶体达到纳米级别，同时稳定性良好。

3)混悬液中药物形态观察

采用普通显微镜观察粗混悬液(处方7)中药物形态；采用透射电子显微镜观察纳米混悬液(处方7)中的药物形态，结果见图1、图2。由图1可以清晰看到混悬液中的药物呈球形，由图2可见药物依旧以球形状态存在，直径明显缩小并均匀分布。

实施例2银杏内酯B速释微丸的制备

固化工艺处方：

取处方量甘露醇、十二烷基硫酸钠溶于适量水中制备固化稳定剂溶液，取处方1制备的银杏内酯B纳米混悬液200g(混悬液中银杏内酯B平均粒径在100～500nm范围),两者在磁力搅拌作用下混合均匀，取处方量微晶纤维素丸芯置于流化床中，开启流化床设置工艺参数(进风温度36℃；出风温度33℃；风量90m³/h；供液泵转速8-15rpm；雾化压力0.05-0.1mpa)；其次，打开供液泵，将药物纳米混悬液连续喷至空白丸芯表面，开始宜少量多次，避免黏结，后阶段可逐渐加快，使处方量药物混悬液包裹于丸芯表面，制得微丸。

注：乙醇、水在微丸制备过程中挥发掉了，不在最终产品中体现。

实施例3银杏内酯B速释微丸的制备

固化工艺处方：

取处方量甘露醇、十二烷基硫酸钠溶于适量水中制备固化稳定剂溶液，取处方2制备的银杏内酯B纳米混悬液200g(混悬液中银杏内酯B平均粒径在100～500nm范围),两者在磁力搅拌作用下混合均匀，取处方量微晶纤维素丸芯置于流化床中，开启流化床设置工艺参数(进风温度36℃；出风温度33℃；风量110m³/h；供液泵转速8-15rpm；雾化压力0.05-0.1mpa)；其次，打开供液泵，将药物纳米混悬液连续喷至空白丸芯表面，开始宜少量多次，避免黏结，后阶段可逐渐加快，使处方量药物混悬液包裹于丸芯表面，制得微丸。

注：乙醇、水在微丸制备过程中挥发掉了，不在最终产品中体现。

实施例4银杏内酯B速释微丸的制备

固化工艺处方：

取处方量甘露醇、十二烷基硫酸钠溶于适量水中制备固化稳定剂溶液，取处方3制备的银杏内酯B纳米混悬液200g(混悬液中银杏内酯B平均粒径在100～500nm范围),两者在磁力搅拌作用下混合均匀，取处方量微晶纤维素丸芯置于流化床中，开启流化床设置工艺参数(进风温度25℃；出风温度20℃；风量90m³/h；供液泵转速8-15rpm；雾化压力0.05-0.1mpa)；其次，打开供液泵，将药物纳米混悬液连续喷至空白丸芯表面，开始宜少量多次，避免黏结，后阶段可逐渐加快，使处方量药物混悬液包裹于丸芯表面，制得微丸。

注：乙醇、水在微丸制备过程中挥发掉了，不在最终产品中体现。

实施例5银杏内酯B速释微丸的制备

固化工艺处方：

取处方量甘露醇、十二烷基硫酸钠溶于适量水中制备固化稳定剂溶液，取处方4制备的银杏内酯B纳米混悬液200g(混悬液中银杏内酯B平均粒径在100～500nm范围),两者在磁力搅拌作用下混合均匀，取处方量微晶纤维素丸芯置于流化床中，开启流化床设置工艺参数(进风温度25℃；出风温度20℃；风量90m³/h；供液泵转速8-15rpm；雾化压力0.05-0.1mpa)；其次，打开供液泵，将药物纳米混悬液连续喷至空白丸芯表面，开始宜少量多次，避免黏结，后阶段可逐渐加快，使处方量药物混悬液包裹于丸芯表面，制得微丸。

注：乙醇、水在微丸制备过程中挥发掉了，不在最终产品中体现。

实施例6银杏内酯B速释微丸的制备

固化工艺处方：

取处方量甘露醇、十二烷基硫酸钠溶于适量水中制备固化稳定剂溶液，取处方5制备的银杏内酯B纳米混悬液200g(混悬液中银杏内酯B平均粒径在100～500nm范围),两者在磁力搅拌作用下混合均匀，取处方量微晶纤维素丸芯置于流化床中，开启流化床设置工艺参数(进风温度35℃；出风温度32℃；风量110m³/h；供液泵转速8-15rpm；雾化压力0.05-0.1mpa)；其次，打开供液泵，将药物纳米混悬液连续喷至空白丸芯表面，开始宜少量多次，避免黏结，后阶段可逐渐加快，使处方量药物混悬液包裹于丸芯表面，制得微丸。

注：乙醇、水在微丸制备过程中挥发掉了，不在最终产品中体现。

实施例7银杏内酯B速释微丸的制备

固化工艺处方：

取处方量甘露醇、十二烷基硫酸钠溶于适量水中制备固化稳定剂溶液，取处方6制备的银杏内酯B纳米混悬液200g(混悬液中银杏内酯B平均粒径在100～500nm范围),两者在磁力搅拌作用下混合均匀，取处方量微晶纤维素丸芯置于流化床中，开启流化床设置工艺参数(进风温度35℃；出风温度32℃；风量110m³/h；供液泵转速8-15rpm；雾化压力0.05-0.1mpa)；其次，打开供液泵，将药物纳米混悬液连续喷至空白丸芯表面，开始宜少量多次，避免黏结，后阶段可逐渐加快，使处方量药物混悬液包裹于丸芯表面，制得微丸。

注：乙醇、水在微丸制备过程中挥发掉了，不在最终产品中体现。

实施例8银杏内酯B速释微丸的制备

固化工艺处方：

取处方量甘露醇、十二烷基硫酸钠溶于适量水中制备固化稳定剂溶液，取处方7制备的银杏内酯B纳米混悬液200g(混悬液中银杏内酯B平均粒径在100～500nm范围),两者在磁力搅拌作用下混合均匀，取处方量微晶纤维素丸芯置于流化床中，开启流化床设置工艺参数(进风温度35℃；出风温度32℃；风量110m³/h；供液泵转速8-15rpm；雾化压力0.05-0.1mpa)；其次，打开供液泵，将药物纳米混悬液连续喷至空白丸芯表面，开始宜少量多次，避免黏结，后阶段可逐渐加快，使处方量药物混悬液包裹于丸芯表面，制得微丸。

注：乙醇、水在微丸制备过程中挥发掉了，不在最终产品中体现。

实施例9实施例2～8中银杏内酯B速释微丸的溶出度测定试验

将实施例2～8制备的GB速释微丸(按GB含量100mg投药)按中国药典2010规定的溶出度测定法的浆法测定，在溶出介质为pH1.0的盐酸溶液(900ml)中，依法操作2h。按照中国药典2010规定的HPLC法测定GB浓度，计算累积释放百分含量。溶出曲线见图3，溶出度结果见表4。

表4：实施例2～8及GB提取物在酸中溶出度结果

注：未处理的GB提取物溶出2h仍未检测到药物含量，无法计算累积溶出百分量。

由上述结果可知，本发明的银杏内酯B速释微丸在pH1.0盐酸溶液中迅速释放，达到了速释的目的。另外本发明的银杏内酯B速释微丸的溶出度相比于未处理的银杏内酯B提取物均有显著提高，其中实施例4、5相比于其他实施例释放更快，实施例4、5使用的是乳糖丸芯和蔗糖丸芯，这两种丸芯水分更容易渗透到其内部，丸芯的瓦解一定程度上起到了崩解剂的作用，加速释放过程，但这两种丸芯不如MCC丸芯坚固，不适合高载药量微丸的制备过程。

实施例10银杏内酯B速释微丸的稳定性试验

下面通过加速稳定性实验例说明银杏内酯B速释微丸稳定性良好：

取本发明制备的银杏内酯B速释微丸分别进行高温(60℃)、高湿(相对湿度92.5％)和强光(4500Lx)10天，于第5、10天取样，观察微丸形态，测定微丸的含量、溶出度与零时刻进行比较，外观和含量测定结果见表5、6和7，溶出试验结果见图4、5和6。

表5银杏内酯B速释微丸的高温试验结果

表6银杏内酯B速释微丸的高湿试验结果

表7银杏内酯B速释微丸的强光试验结果

经10天高温试验，微丸外观性状、含量及溶出度均没有显著变化，提示微丸在高温条件下稳定。经10天高湿实验，微丸外观颜色无变化，微丸增重较小，含量和溶出度变化不明显，提示微丸在高湿条件下稳定。经10天强光试验，微丸的外观、含量及溶出度均无明显变化，提示药物对光照条件稳定。银杏内酯B速释微丸的加速试验表明微丸的稳定性良好。

实施例11银杏内酯B速释微丸药动学研究试验

下面通过药物动力学实验例说明本发明银杏内酯B速释微丸的效果：

以本发明实施例4银杏内酯速释微丸为受试制剂，相同提取物自制普通片作为参比制剂。实验动物6只成年Beagle犬，体重15.13±1.48kg，雌雄各半。采用双周期交叉试验，口服给予银杏内酯B速释胶囊或普通片300mg(按GB含量计)，定时取血，经适当的处理后采用LC-MS/MS法测定血药浓度，血药浓度-时间表依次见表5、表6。

表5.犬口服银杏内酯B普通片(含GB300mg)后血药浓度-时间数据(ng/ml)

表6.犬口服银杏内酯B速释微丸(含GB300mg)后血药浓度-时间数据(ng/ml)

注：ND表示低于最低检测限

两种制剂拟合后得到的药动学参数如下：

	自制GB普通片	实施例1GB速释微丸
			Cmax(ng/ml)	64.55	174.18
Tmax(h)	1.33	1.06
			AUC0-t(ng*h/L)	322.45	787.17
AUC0-∞(ng*h/L)	342.13	918.80

本发明银杏内酯B速释微丸的相对生物利用度为237.4％。

结果表明本发明银杏内酯B速释微丸起效快，最大血药浓度显著提高，生物利用度高，达到了制剂目的。

Claims (10)

1.一种银杏内酯B速释微丸，其特征在于由空白丸芯和含药层组成，其中，空白丸芯与含药层重量比为1:1.1～10.0；含药层由银杏内酯B、晶体稳定剂及固化稳定剂组成；其中银杏内酯B与固化稳定剂的重量比为1:1.0～2.5。

2.根据权利要求1所述的银杏内酯B速释微丸，其特征在于晶体稳定剂包括空间立体稳定剂和电荷稳定剂，其中，银杏内酯B与空间立体稳定剂的重量比为1:0.2～2.0，银杏内酯B与电荷稳定剂的重量比为1：0.01～0.2。

3.根据权利要求2银杏内酯B速释微丸，其特征在于所述空间立体稳定剂为高分子水溶性载体，优选聚乙烯吡咯烷酮共聚物-VA64、聚乙烯吡咯烷酮-K30、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、普朗尼克F-68、聚乙二醇类中的一种或几种；所述的电荷稳定剂选自十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的银杏内酯B速释微丸，其特征在于所述固化稳定剂选自甘露醇、十二烷基硫酸钠中的一种或两种混合。

5.根据权利要求1所述的银杏内酯B速释微丸，其特征在于银杏内酯B速释微丸的直径为0.1-2mm；所述的空白丸心包括蔗糖丸，微晶纤维素丸芯，乳糖丸芯。

6.根据权利要求1银杏内酯B速释微丸，其特征在于将所制备的银杏内酯B速释微丸进一步制成药剂学上可接受的任何剂型，优选片剂或胶囊剂。

7.一种权利要求1所述的银杏内酯B速释微丸的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

1)将银杏内酯B溶于乙醇中，搅拌溶解，制得银杏内酯B良溶剂溶液；

2)将晶体稳定剂溶于纯水中制备得到稳定剂溶液，磁力搅拌作用下将银杏内酯B良溶剂溶液加入到稳定剂溶液中，搅拌均匀，制得粗混悬液；

3)将粗混悬液研磨至银杏内酯B纳米混悬液中银杏内酯B的粒径≤500nm，且以圆球形状态均匀分散；

4)将固化稳定剂溶于可溶解量的纯化水中制备固化稳定剂溶液，与银杏内酯B纳米混悬液混合均匀，采用流化床液相层积法将银杏内酯B纳米混悬液均匀，连续喷至空白丸芯表面，制得银杏内酯B速释微丸。

8.根据权利要求7所述的银杏内酯B速释微丸的制备方法，其特征在于步骤1)所述的乙醇为质量浓度95％乙醇或无水乙醇中的一种或两种混合；乙醇用量与银杏内酯B的体积重量比为1～10ml/g。

9.根据权利要求7所述的银杏内酯B速释微丸的制备方法，其特征在于步骤2)所述纯水的用量为银杏内酯B良溶剂溶液重量的2～20倍。

10.根据权利要求7所述的银杏内酯B速释微丸的制备方法，其特征在于步骤4)中流化床工艺参数为进风温度34～38℃；出风温度28～34℃；风量85～90m³/h；供液流量1.6～2.8ml/min；雾化压力0.05～0.3mpa。