CN105287396A - 一种阿昔洛韦缓释微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

<b>一种</b><b>阿昔洛韦缓释微丸</b><b>，包括</b><b>含药微丸、包衣层，</b><b>所述包衣层将含药微丸包裹，所述含药微丸包括：阿昔洛韦、空白丸芯、填充剂、润滑剂、粘合剂，所述的包衣层包括：尤特奇NE30D、滑石粉，其</b><b>制备方法的工序为：1、</b><b>备料；2、混合；3、粘合剂的配制；4、制丸；5、包衣剂的配制；6、包衣；7、灌装；8、</b><b>铝塑、成品。</b><b>本发明</b><b>适用于</b><b>单纯疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘等病症</b><b>，</b><b>药物释放稳定效果良好，对胃肠道刺激性小，生物利用度良好，包装、运输、贮藏方便</b><b>，</b><b>适用于工业生产。</b><b>本品口服给药后吸收良好，虽然本品可空腹或餐后服用，但食物可以增加其总吸收量。</b>

Description

一种阿昔洛韦缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明属于化药缓释制剂领域，具体涉及一种阿昔洛韦缓释微丸及其制备方法。

背景技术

急性支气管炎和慢性支气管炎急性发作：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(包括产β-内酰胺酶菌株)、副流感嗜血杆菌(包括产β-内酰胺酶菌株)、卡它莫拉菌(包括产β-内酰胺酶菌株)和金黄色葡萄球菌所致。

咽炎、扁桃体炎：由化脓性链球菌(A组链球菌)所致。(青霉素一般为治疗和预防链球菌感染的选择药物，包括风湿热的预防。虽然本品通常能够有效地清除口咽部的链球菌；但并无足够的资料证实本品可预防风湿热发作)。

肺炎：由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(包括产β-内酰胺酶菌株)、卡它莫拉菌(包括产β-内酰胺酶菌株)所致。

鼻窦炎：由肺炎链球菌(仅为青霉素敏感菌株)、流感嗜血杆菌(包括产β-内酰胺酶菌株)、及卡它莫拉菌(包括产β-内酰胺酶菌株)所致。

单纯性下尿路感染包括由大肠埃希杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌及腐生葡萄球菌所致的膀胱炎和无症状菌尿。

皮肤软组织感染：由化脓性链球菌(A组链球菌)、金黄色葡萄球菌(包括产β-内酰胺酶菌株)、和表皮葡萄球菌(包括产β-内酰胺酶菌株)所致。

目前，市场上治疗单纯疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘等病症的阿昔洛韦药物中，存在药物释放稳定效果低，对胃肠道刺激性大，生物利用度低，包装、运输、贮藏不便，及制备方法复杂等不足。

发明内容

本发明的目的是提供一种适用于单纯疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘等病症，药物释放稳定效果良好，对胃肠道刺激性小，生物利用度良好，包装、运输、贮藏方便的一种阿昔洛韦缓释微丸及其制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种阿昔洛韦缓释微丸，包括含药微丸、包衣层，其特征在于：所述包衣层将含药微丸包裹，所述含药微丸包括：200mg阿昔洛韦、70mg空白丸芯、100-160mg填充剂、10-50mg润滑剂、5-25mg粘合剂，所述的包衣层包括：35-175m尤特奇NE30D、5-53mg滑石粉。

所述含药微丸中原料的最佳质量配比为：200mg阿昔洛韦、70mg空白丸芯、150mg填充剂、20mg润滑剂、10mg粘合剂。

所述包衣层中原料的最佳质量配比为：135mg尤特奇NE30D、30mg滑石粉。

所述的填充剂为微晶纤维素。

所述的润滑剂为滑石粉。

所述的粘合剂为羟丙甲纤维素。

所述的包衣层中还包括十二烷基硫酸钠或聚乙二醇痕量。

所述的一种阿昔洛韦缓释微丸的制备方法，包含如下工序：

步骤1：备料：按上述质量配比，将阿昔洛韦使用粉碎机粉碎，过100目筛；

步骤2：混合：按照上述质量配比称取阿昔洛韦、微晶纤维素放入三维混合机中混合30分钟，制成药物细粉，取出备用；

步骤3：粘合剂的配制：按上述质量配比称取适量的羟丙甲纤维素，加适量的热水配制成浓度为2%的粘合剂，备用；

步骤4：制丸：将混合后的药物细粉放入离心制丸机的加料槽中，粘合剂放入供液槽中，把空白丸芯放锅中，开启机器，调整参数，开始喷液，当丸芯有潮湿感时开始供粉，当药物细粉全部撒完后，在加料槽中加入滑石粉，继续供粉，当滑石粉全部撒完后，出料；然后使用硫化床干燥机烘干，首先用凉风干燥，待表皮干透后，开启热风加热，进风温度在50-55摄氏度，烘干后使用14、24目筛过筛，取14-24目大小的含药微丸备用；

步骤5：包衣剂的配制：按上述质量配比称取尤特奇NE30D、滑石粉、十二烷基硫酸钠、纯化水，首先将十二烷基硫酸钠加入到纯化水中搅匀溶解，再加入尤特奇NE30D搅匀后，边搅拌便加入滑石粉，搅拌10分钟后备用；

步骤6：包衣：将14-24目大小的含药微丸，放入流化床包衣机中，将包衣剂放入供液槽中，时时搅拌，开启机器，调整参数，开始包衣，待包衣剂用完后，开始升温保持物料温度在40度以上，烘干30分钟，降温，出料，关闭机器；

步骤7：灌装：将上述包衣后的含药微丸使用胶囊灌装机，将含药微丸装入0#胶囊中；

步骤8：铝塑：将上述胶囊使用铝塑泡罩包装机，包装成铝塑板，包装成品。

本发明的有益效果：本发明所述以阿昔洛韦为有效成分的缓释微丸，主要用于单纯疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘的治疗。采用的比较新颖的缓释制剂和微丸制剂，缓释-是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加稳定的治疗效果；微丸具有药物在胃肠道表面分布面积增大，可减少刺激性，提高生物利用度，同时不受胃排空因素影响，药物体内吸收均匀，个体差异小；两种先进的技术同时应用更加增强了本药的技术优势。其制备方法简单易行，适用于工业生产。

本发明经两组临床验证,其中一组为治疗组使用本发明，每天使用一次，7天为一个疗程，另一组对照使用现有阿昔洛韦控释片，每组选择门诊病人117例，其中男60例，女57例，量大年龄65岁，最小年龄22岁，每天使用一次，5天为一个疗程，临床表现为单纯疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘，表一为服用一个疗程后的对照数据：

表1服用前后两组疗程比较(单位:人)

治疗组和对照组有显著差异，从而可以看出本发明在临床上的应用有显著的疗效。

本发明的工艺特点：1、选择原料科学，生产工艺先进，其产品方便存放和使用；2、产品中药物成分易被人体吸收；3、原料来源广泛，加工艺线路短，产品易加工制造。

具体实施方式

实施例1

一种阿昔洛韦缓释微丸，包括含药微丸、包衣层，其特征在于：所述包衣层将含药微丸包裹，所述含药微丸包括：200mg阿昔洛韦、70mg空白丸芯、100-160mg填充剂、10-50mg润滑剂、5-25mg粘合剂，所述的包衣层包括：35-175m尤特奇NE30D、5-53mg滑石粉。

所述含药微丸中原料的最佳质量配比为：200mg阿昔洛韦、70mg空白丸芯、150mg填充剂、20mg润滑剂、10mg粘合剂。

所述包衣层中原料的最佳质量配比为：135mg尤特奇NE30D、30mg滑石粉。

所述的填充剂为微晶纤维素。

所述的润滑剂为滑石粉。

所述的粘合剂为羟丙甲纤维素。

所述的包衣层中还包括十二烷基硫酸钠或聚乙二醇痕量。

实施例2

一种阿昔洛韦缓释微丸的制备方法，包含如下工序：

步骤1：备料：按上述质量配比，将阿昔洛韦使用粉碎机粉碎，过100目筛；

步骤2：混合：按照上述质量配比称取阿昔洛韦、微晶纤维素放入三维混合机中混合30分钟，制成药物细粉，取出备用；

步骤3：粘合剂的配制：按上述质量配比称取适量的羟丙甲纤维素，加适量的热水配制成浓度为2%的粘合剂，备用；

步骤4：制丸：将混合后的药物细粉放入离心制丸机的加料槽中，粘合剂放入供液槽中，把空白丸芯放锅中，开启机器，调整参数，开始喷液，当丸芯有潮湿感时开始供粉，当药物细粉全部撒完后，在加料槽中加入滑石粉，继续供粉，当滑石粉全部撒完后，出料；然后使用硫化床干燥机烘干，首先用凉风干燥，待表皮干透后，开启热风加热，进风温度在50-55摄氏度，烘干后使用14、24目筛过筛，取14-24目大小的含药微丸备用；

步骤5：包衣剂的配制：按上述质量配比称取尤特奇NE30D、滑石粉、十二烷基硫酸钠、纯化水，首先将十二烷基硫酸钠加入到纯化水中搅匀溶解，再加入尤特奇NE30D搅匀后，边搅拌便加入滑石粉，搅拌10分钟后备用；

步骤6：包衣：将14-24目大小的含药微丸，放入流化床包衣机中，将包衣剂放入供液槽中，时时搅拌，开启机器，调整参数，开始包衣，待包衣剂用完后，开始升温保持物料温度在40度以上，烘干30分钟，降温，出料，关闭机器；

步骤7：灌装：将上述包衣后的含药微丸使用胶囊灌装机，将含药微丸装入0#胶囊中；

步骤8：铝塑：将上述胶囊使用铝塑泡罩包装机，包装成铝塑板，包装成品。

实施例3

适应症：

1.单纯疱疹病毒感染：用于生殖器疱疹病毒感染初发和复发病例，对反复发作病例口服本品用作预防。

2.带状疱疹：用于免疫功能正常带状疱疹和免疫缺陷者轻症例的治疗。

3.免疫缺陷者水痘的治疗。

实施例4

药物相互作用:

1.与齐多夫定(Zidovudine)合用可引起肾毒性，表现为深度昏睡和疲劳。

2.与丙磺舒竞争性抑制有机酸分泌，合并用丙磺舒川使本品的排泄减慢，半衰期延长，体内药物量蓄积。

实施例5

药理毒理

抗病毒药。体外对单纯性疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒等具抑制作用。本品进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过二种方式抑制病毒复制：

1.干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒的复制；

2.在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断。

本品对病毒有特殊的亲和力，但对哺乳动物宿主细胞毒性低。体外细胞转化测定有致癌报道，但动物实验末见致癌依据。某些动物实验显示高浓度药物可致突变，但无染色体改变的依据。本品的致癌与致突变作用尚不明确。

本品对病毒有特殊的亲和力，但对哺乳动物宿主细胞毒性低。体外细胞转化测定有致癌报道，但动物实验末见致癌依据。某些动物实验显示高浓度药物可致突变，但无染色体改变的依据。本品的致癌与致突变作用尚不明确。大剂量注射可致动物睾丸萎缩和精子数减少，药物能通过胎盘，动物实验证实对胚胎无影响。

实施例6

药代动力学

口服吸收差，约15%-30%由胃肠道吸收。进食对血药浓度影响不明显。能广泛分布至各组织与体液中，包括脑、肾、肺、肝、小肠、肌肉、脾、乳汁、子宫、阴道粘膜与分泌物、脑脊液及疱疹液。在肾、肝和小肠中浓度高，脑脊液中浓度约为血中浓度的一半。药物可通过胎盘。每4小时口服200mg和400mg，5天后的血药峰浓度(Cmax)分别为0.6mg/L和11.2mg/L。本品蛋白结合率低(9%～33%)。在肝内代谢，主要代谢物占给药量的9%～14%，经尿排泄。血消除半衰期(t1/2β)约为2.5小时。肌酐清除率50～80ml/分钟和15～50ml/分钟时，血消除半衰期(t1/2β)分别为3.0小时和3.5小时。无尿者的血消除半衰期（t1/2β）长达19.5小时，血液透析时降为5.7小时。本品主要经肾由肾小球滤过和肾小管分泌而排泄，约14%的药物以原形由尿排泄，经粪便排泄率低于2%，呼出气中含微量药物。血液透析6小时约清除血中60%的药物。腹膜透析清除量很少。

Claims (8)

1.一种阿昔洛韦缓释微丸，包括含药微丸、包衣层，其特征在于：所述包衣层将含药微丸包裹，所述含药微丸包括：200mg阿昔洛韦、70mg空白丸芯、100-160mg填充剂、10-50mg润滑剂、5-25mg粘合剂，所述的包衣层包括：35-175m尤特奇NE30D、5-53mg滑石粉。

2.根据权利要求1所述的一种阿昔洛韦缓释微丸，其特征在于：所述含药微丸中原料的最佳质量配比为：200mg阿昔洛韦、70mg空白丸芯、150mg填充剂、20mg润滑剂、10mg粘合剂。

3.根据权利要求1所述的一种阿昔洛韦缓释微丸，其特征在于：所述包衣层中原料的最佳质量配比为：135mg尤特奇NE30D、30mg滑石粉。

4.根据权利要求1所述的一种阿昔洛韦缓释微丸，其特征在于：所述的填充剂为微晶纤维素。

5.根据权利要求1所述的一种阿昔洛韦缓释微丸，其特征在于：所述的润滑剂为滑石粉。

6.根据权利要求1所述的一种阿昔洛韦缓释微丸，其特征在于：所述的粘合剂为羟丙甲纤维素。

7.根据权利要求1所述的一种阿昔洛韦缓释微丸，其特征在于：所述的包衣层中还包括十二烷基硫酸钠或聚乙二醇痕量。

8.根据权利要求1所述的一种阿昔洛韦缓释微丸的制备方法，其特征在于：包含如下工序：

步骤1：备料：按上述质量配比，将阿昔洛韦使用粉碎机粉碎，过100目筛；

步骤2：混合：按照上述质量配比称取阿昔洛韦、微晶纤维素放入三维混合机中混合30分钟，制成药物细粉，取出备用；

步骤3：粘合剂的配制：按上述质量配比称取适量的羟丙甲纤维素，加适量的热水配制成浓度为2%的粘合剂，备用；

步骤4：制丸：将混合后的药物细粉放入离心制丸机的加料槽中，粘合剂放入供液槽中，把空白丸芯放锅中，开启机器，调整参数，开始喷液，当丸芯有潮湿感时开始供粉，当药物细粉全部撒完后，在加料槽中加入滑石粉，继续供粉，当滑石粉全部撒完后，出料；然后使用硫化床干燥机烘干，首先用凉风干燥，待表皮干透后，开启热风加热，进风温度在50-55摄氏度，烘干后使用14、24目筛过筛，取14-24目大小的含药微丸备用；

步骤5：包衣剂的配制：按上述质量配比称取尤特奇NE30D、滑石粉、十二烷基硫酸钠、纯化水，首先将十二烷基硫酸钠加入到纯化水中搅匀溶解，再加入尤特奇NE30D搅匀后，边搅拌便加入滑石粉，搅拌10分钟后备用；

步骤6：包衣：将14-24目大小的含药微丸，放入流化床包衣机中，将包衣剂放入供液槽中，时时搅拌，开启机器，调整参数，开始包衣，待包衣剂用完后，开始升温保持物料温度在40度以上，烘干30分钟，降温，出料，关闭机器；

步骤7：灌装：将上述包衣后的含药微丸使用胶囊灌装机，将含药微丸装入0#胶囊中；

步骤8：铝塑：将上述胶囊使用铝塑泡罩包装机，包装成铝塑板，包装成品。