CN105143227A - 作为mknk1抑制剂的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)的酰胺基-取代的咪唑并哒嗪化合物，其选自式(Ia)-(Id)，其中A、Y、R1、R2、R3、R4和n如权利要求中所定义，涉及制备所述化合物的方法，涉及用于制备所述化合物的中间体，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，以及涉及所述化合物，作为单独成分或与其他活性成分组合，在制备用于治疗或预防疾病，尤其是过度增生和/或血管生成疾病的药物组合物中的用途。
Description
本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的取代的咪唑并哒嗪化合物、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合，以及涉及所述化合物，作为单独成分或与其他活性成分组合，在制备用于治疗或预防疾病，尤其是过度增生和/或血管生成疾病的药物组合物中的用途。
发明背景
本发明涉及抑制MKNK1激酶(也称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk1)和MKNK2激酶(也称为MAP相互作用激酶，Mnk2)的化合物。人MKNK包括一组由两种基因(基因符号：MKNK1和MKNK2)通过选择性剪接而编码的四种蛋白。b-型缺少位于C-端的MAP激酶结合域。MKNK1和MKNK2的催化域非常类似，并且在亚域VII中包含独有的DFD(Asp-Phe-Asp)基元，其在其他蛋白激酶中通常为DFG(Asp-Phe-Gly)并且被认为改变ATP结合[Jauch等人，Structure13、1559-1568、2005和Jauch等人，EMBOJ25、4020-4032、2006]。MKNK1a结合ERK和p38MAP激酶并且被它们激活，但不被JNK1激活。MKNK2a结合ERK并仅被其激活。MKNK1b在所有条件下具有低活性，而MKNK2b具有与ERK或p38MAP激酶无关的基础活性。[BuxadeM等人，FrontiersinBioscience5359-5374、2008年5月1日]
MKNK已表现出磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、异质性核RNA-结合蛋白A1(hnRNPA1)、多嘧啶束结合蛋白相关性剪接因子(PSF)、细胞质磷脂酶A2(cPLA2)和Sprouty2(hSPRY2)[BuxadeM等人，FrontiersinBioscience5359-5374,2008年5月1日]。
eIF4E是在诸多癌症中被扩增的致癌基因，并且仅被MKNK蛋白磷酸化，如KO-小鼠研究所示[Konicek等人，CellCycle7：16、2466-2471、2008；Ueda等人，MolCellBiol24、6539-6549、2004]。eIF4E在使细胞mRNA翻译方面发挥关键作用。eIF4E结合细胞mRNA的5’端处的7-甲基鸟苷帽，并且作为eIF4F复合物的一部分将它们递送至核糖体，该复合物还包括eIF4G和eIF4A。尽管所有的加帽mRNA需要eIF4E以进行翻译，但mRNA池异常地依赖于升高的eIF4E活性以进行翻译。这些所谓的“弱mRNA”通常由于它们的长且复杂的5’UTR区域而被翻译的效率较低，并且它们编码在恶性肿瘤所有方面均发挥重要作用的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期素D1、生存素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、乙酰肝素酶等。eIF4E的表达和功能在多种人类癌症中被提高，并且直接与疾病进展相关[Konicek等人，CellCycle7：16、2466-2471、2008]。
MKNK1和MKNK2是仅有的已知在Ser209处磷酸化eIF4E的激酶。整体翻译速率不受eIF4E磷酸化的影响，但已经提出，eIF4E磷酸化有助于最终能使“弱mRNA”更有效地被翻译的多核糖体形成(即，在单个mRNA上的多个核糖体)[BuxadeM等人，FrontiersinBioscience5359-5374、2008年5月1日]。或者，由MKNK蛋白磷酸化eIF4E可促进eIF4E从5’帽释放，以使48S复合物能沿“弱mRNA”移动，从而定位起始密码子[BlagdenSP和WillisAE，NatRevClinOncol.8(5)：280-91、2011]。因此，增加的eIF4E磷酸化预示了非小细胞肺癌患者的较差预后[Yoshizawa等人，ClinCancerRes.16(1)：240-8、2010]。其他数据表明了MKNK1在致癌作用中的功能性作用，因为小鼠胚胎成纤维细胞中的组成性激活MKNK1(而非激酶死亡MKNK1)的过表达加速了肿瘤形成[ChrestensenC.A.等人，GenesCells12、1133–1140、2007]。此外，增加的MKNK蛋白的磷酸化和活性与乳腺癌中HER2的过表达相关[Chrestensen、C.A.等人，J.Biol.Chem.282、4243–4252、2007]。在将Eμ-Myc转基因造血干细胞用于在小鼠中产生肿瘤的模型中，组成性活化(而非激酶死亡)的MKNK1也加速了肿瘤生长。当分析具有S209D突变的eIF4E时，实现了可比较的结果。S209D突变模拟了在MKNK1磷酸化位点处的磷酸化。相反，eIF4E的不可磷酸化形式减弱了肿瘤生长[WendelHG等人，GenesDev.21(24)：3232-7、2007]。阻断eIF4E磷酸化的选择性MKNK抑制剂诱导了细胞凋亡并体外抑制了癌细胞的增殖和软琼脂生长。这种抑制剂还抑制了实验性B16黑色素瘤肺转移瘤的生长以及皮下HCT116结肠癌异种移植肿瘤的生长，而不影响体重[Konicek等人，CancerRes.71(5)：1849-57、2011]。总之，经由MKNK蛋白活性的eIF4E磷酸化能促进细胞增殖和存活，并对于恶性转化而言至关重要。MKNK活性的抑制可以提供易于掌控的癌症治疗方法。
WO2007/025540A2(BayerScheringPharmaAG)涉及取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物，其作为激酶抑制剂，特别是PKC(蛋白激酶C)抑制剂，特别是PKCθ抑制剂。
WO2007/025090A2(Kalypsis、Inc.)涉及杂环化合物，其可用作有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节蛋白激酶(Erk)激酶(缩写为“MEK”)的抑制剂。特别地，WO2007/025090A2尤其涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物。
WO2007/013673A1(AstellasPharmaInc.)涉及稠合的杂环类化合物，其作为淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶(缩写为“LCK”)的抑制剂。特别地，WO2007/013673A1尤其涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物。
WO2007/147646A1(BayerScheringPharmaAG)涉及氧代取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物，其作为激酶抑制剂，特别是PKC(蛋白激酶C)抑制剂，特别是PKCθ抑制剂。
WO2008/025822A1(Cellzome(UK)Ltd.)涉及用作激酶抑制剂的二唑并二嗪衍生物。具体地，WO2008/025822A1尤其涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物，其用作激酶抑制剂，特别是可诱导T细胞激酶(缩写为“Itk”)抑制剂。
WO2008/030579A2(BiogenIdecMAInc.)涉及白介素-1(IL-1)受体相关性激酶(缩写为“IRAK”)的调节剂。特别地，WO2008/030579A2尤其涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物。
WO2008/058126A2(Supergen、Inc.)尤其涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物，其作为蛋白激酶抑制剂，特别是PIM激酶抑制剂。
WO2009/060197A1(CentroNacionaldeInvestigacionesOncologicas(CNIO))涉及咪唑并哒嗪类化合物，其用作蛋白激酶抑制剂，例如PIM家族激酶。
US4,408,047(Merck&Co.、Inc.)尤其涉及具有3-氨基-2-OR-丙氧基取代基的咪唑并哒嗪类化合物，其具有β-肾上腺素能阻断活性。
WO03/018020A1(TakedaChemicalIndustries、Ltd.)涉及针对c-JunN-端激酶的抑制剂，其包含尤其为咪唑并[1,2-b]哒嗪类的化合物。
WO2008/052734A1(NovartisAG)涉及作为抗炎剂的杂环化合物。特别地，所述化合物尤其为咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物。该化合物可用于治疗由ALK-5和/或ALK-4受体介导的疾病，并且还可用于治疗由PI3K受体、JAK-2受体和TRK受体介导的疾病。
WO2008/072682A1(DaiichiSankyoCompany、Limited)涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物，其具有抑制TNF-α产生的作用，在炎性疾病和/或自身免疫疾病的病理学模型中发挥作用。
WO2008/079880A1(AlconResearch、Ltd.)涉及6-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪类似物，其用作用于治疗青光眼和高眼压症的Rho-激酶抑制剂。
WO2009/091374A2(AmgenInc.)涉及稠合杂环衍生物。所选的化合物有效地预防和治疗疾病，例如肝细胞生长因子(“HGF”)疾病。
WO2013/013188A1(ToleroPharmaceuticals、Inc.)涉及杂环衍生物，其用于治疗癌症、自体免疫性疾病、炎症和其他Pim激酶相关的病症。
题目为“StructuralBasisofInhibitorSpecificityoftheProtooncogeneProviralInsertionSiteinMoloneyMurineLeukemiaVirus(PIM-1)Kinase”的文章在J.Med.Chem.、2005、48、7604-7614中，并尤其公开了作为抑制剂结构用于其中所述的研究的咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物。
题目为“DiscoveryofMitogen-ActivatedProteinKinase-InteractingKinase1InhibitorsbyaComprehensiveFragment-OrientedVirtualScreeningApproach”的文章在J.Med.Chem.、2010、53、6618-6628中，并尤其在表1中公开了一些作为被确认为MKNK-1抑制剂的化合物的具体咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物。
题目为“TherapeuticinhibitionofMAPkinaseinteractingkinaseblockseukaryoticinitiationfactor4Ephosphorylationandsuppressesoutgrowthofexperimentallungmestastases”的文章在CancerRes，2011年3月1日，71，1849-1857中，并尤其公开了已知的抗真菌剂尾孢酰胺(Cercosporamide)是MKNK1抑制剂。
然而，上述现有技术没有记载如本文描述和定义的并在下文中称作“本发明化合物”的本文所定义的本发明通式(I)的特定的取代的咪唑并哒嗪化合物类化合物或者它们的药理活性，即，咪唑并[1,2-b]哒嗪基部分，其：
-在其3-位具有选自下列的基团：
基团；
或具有下列结构的基团：
其中
-*指示所述基团与分子其余部分的连接点，和
-A、R3和n如本文所定义；
-在6-位具有下列的基团：
基团或基团；
其中R1、R5、R6、R7和R8如权利要求中所定义，
或具有下列结构的基团：
其中：
-*指示所述基团与分子其余部分的连接点，和
-R1如本文所定义；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
现已发现本发明的所述化合物具有令人惊讶且有利的性质，并且这构成了本发明的基础。
具体地，令人惊讶地发现本发明的所述化合物有效抑制MKNK-1激酶并因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
上面描述的现有技术没有教导如本文中所定义的通式(I)的特定的取代的咪唑并哒嗪化合物会作为MKNK-1激酶的抑制剂具有如此活性。
发明详述
根据第一方面，本发明包括通式(I)的化合物：
其选自：
根据第一方面的第一种变化，本发明包括通式(Ia)的化合物：
其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
表示：
基团或基团；
其中*表示所述基团连接至R1的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-、或C3-C6-环烷基，其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R4表示选自下列的取代基：
氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R5表示以下两组之一：
-选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R6表示以下三组之一：
-选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R5和R6一起表示4-、5-、或6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R7和R8表示以下三组之一：
-彼此独立地选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
或者：
-一起表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所
取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R7或R8与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
n表示0、1、2、3、4或5的整数；
或通式(Ia)化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第二个变化，本发明包括通式(Ib)化合物：
其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或4-至10-元杂环烷基基团，其任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
N(R6)R7基团、或任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分；
R4表示氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-基团；
R5表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R6表示选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基基团、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R7表示选自下列的取代基：
被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
R”’和R””彼此独立地表示C1-C4-烷基；
R””’表示选自下列的取代基：
C1-C4-烷基、苯基；
n表示1、2、3、4或5的整数；
或通式(Ib)化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第三个变化，本发明包括通式(Ic)的化合物：
其中：
表示选自下列的基团：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或4-至10-元杂环烷基，其任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
N(R6)R7基团，或任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分；
R4表示氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基；
R5表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R6表示选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R7表示选自下列的取代基：
被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
R”’和R””彼此独立地表示C1-C4-烷基；
R””’表示选自下列的取代基：
C1-C4-烷基，苯基；
n表示1、2、3或4的整数；
或通式(Ic)化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第四个变化，本发明包括通式(Id)的化合物：
其中：
表示选自下列的基团：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
表示：
基团或基团；
其中*所述基团与R1的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C6-环烷基，其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R4表示选自下列的取代基：
氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R5表示下列两组之一：
-选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R6表示下列两组之一：
-选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自
下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R5和R6一起表示4-、5-、或6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R7和R8表示下列三组之一：
-彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
或者：
-一起表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R7或R8与R1的碳原子一起表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自O、N和S的杂原子；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
n表示0、1、2、3或4的整数；
或通式(Id)化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
对于通式(Ia)和(Id)的化合物，在本文中提到的术语具有下列含义：
术语“卤原子”、“卤代-”或“卤-”应理解为氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C6-卤代烷基”应理解为表示直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上所定义，并且其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替，即卤素原子之间相互独立。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷基是例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
术语“C1-C6-羟基烷基”应理解为直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上所定义，并且其中一个或多个氢原子被羟基代替。具体地，所述“C1-C6-羟基烷基”可以含有1、2或3个碳原子(“C1-C3-羟基烷基”)，例如，–CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH或-C(CH3)2OH基团。
术语“C1-C6-烷氧基”应理解为表示式-O-烷基的直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“烷基”如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基、或它们的异构体。具体地，所述“C1-C6-烷氧基”可包含1、2、3、4或5个碳原子(“C1-C5-烷氧基”)。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”应理解为如上所定义的直链或支链的饱和一价C1-C6-烷氧基，其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替。具体地，所述卤素原子为F。所述C1-C6-卤代烷氧基为例如–OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为如上所定义的直链或支链的饱和一价烷基或它们的异构体，其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被如上所定义的C1-C6-烷氧基代替，例如，甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基，其中术语“C1-C6-烷基”如上所定义。
术语“C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为如上所定义的直链或支链的饱和一价C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替。具体地，所述卤素原子为F。所述C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基为例如–CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
术语“C2-C6-烯基”应理解为直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者彼此共轭。所述烯基为例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基、或甲基己二烯基。具体地，所述基团为乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”应理解为直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个叁键并且包含2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基为例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。具体地，所述炔基为乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C10-环烷基”应理解为饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子(“C3-C10-环烷基”)。所述C3-C10-环烷基是例如单环烃环如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃环如全氢并环戊二烯(perhydropentalenylene)或十氢化萘环。具体地，所述环包含3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。
术语“C3-C6-环烷氧基”应理解为式–O-环烷基的饱和的一价烃环，其包含3、4、5或6个碳原子，其中术语“环烷基”如上所定义，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
术语“C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基”应理解为如上所定义的饱和的一价烷基或它们的异构体，其中一个氢原子被如上所定义的C3-C6-环烷基代替，例如，环丙基烷基、环丁基烷基、环戊基烷基、环己基烷基，其中术语“烷基”如上所定义。
术语“C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基”应理解为如上所定义的饱和的一价烷氧基，其中一个氢原子被如上所定义的C3-C6-环烷基代替，例如，环丙基烷氧基、环丁基烷氧基、环戊基烷氧基、环己基烷氧基，其中术语“烷氧基”如上所定义，或它们的异构体。
术语“C4-C10-环烯基”应理解为一价单环或双环烃环，其包含4、5、6、7、8、9或10个碳原子和1、2、3或4个共轭或不共轭的双键，只要所述环烯基环的大小允许。例如，所述C4-C10-环烯基是诸如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基的单环烃环，或者双环烃环，例如：
术语“3-至10-元杂环烷基”应理解为饱和的一价单环或双环烃环，其包含2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa的含杂原子的基团，其中Ra表示氢原子，或C1-C6-烷基-或C1-C6-卤代烷基-基团；所述杂环烷基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。
特别地，所述3-至10-元杂环烷基可以包含2、3、4或5个碳原子以及一个或多个上述含杂原子的基团(“3-至6-元杂环烷基”)，更特别地，所述杂环烷基可以包含4或5个碳原子以及一个或多个上述含杂原子的基团(“5-至6-元杂环烷基”)。
特别地，所述杂环烷基可以是例如但不限于：4-元环，如氮杂环丁烷基、环氧丙烷基；5-元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6-元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7-元环，如二氮杂环庚烷基环。任选地，所述杂环烷基可以是苯并稠合的。
所述杂环烷基可以是双环的，例如但不限于5,5-元环，例如六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基环、或5,6-元双环，例如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。
如上所述，所述含氮原子环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基环，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基环。
术语“4-至10-元杂环烯基”应理解为不饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa的含杂原子的基团，其中Ra表示氢原子，或C1-C6-烷基-或C1-C6-卤代烷基-基团；所述杂环烯基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。所述杂环烯基的实例可以包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-双氮丙啶基(3H-diazirinyl)、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]-二氧杂环戊烯基([1,3]dioxolyl)、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者其可以是苯并稠合的。
术语“芳基”应理解为具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香或部分芳香的单环、双环或三环烃环(“C6-C14-芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6-芳基”)例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9-芳基”)例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10-芳基”)例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13-芳基”)例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14-芳基”)例如蒽基。
术语“芳基-C1-C6-烷基”应理解为如上所定义的饱和的一价烷基，其中一个氢原子被如上所定义的芳基代替。
术语“杂芳基”应理解为一价单环、双环或三环芳族环系统，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”)，特别是5或6或9或10个原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基(thia-4H-pyrazolyl)等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、氧杂蒽基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。
对于通式(Ib)和(Ic)的化合物，在本文中提到的术语具有下列含义：
术语“卤原子”、“卤代-”或“卤-”应理解为氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C6-卤代烷基”应理解为表示直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上所定义，并且其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替，即卤素原子之间相互独立。特别地，所述卤素原子为F。所述C1-C6-卤代烷基是例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
术语“C1-C6-羟基烷基”应理解为直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上所定义，并且其中一个或多个氢原子被羟基代替。具体地，所述“C1-C6-羟基烷基”可以含有1、2或3个碳原子(“C1-C3-羟基烷基”)，例如，–CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH或-C(CH3)2OH基团。
术语“C1-C6-烷氧基”应理解为表示式-O-烷基的直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“烷基”如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基、或它们的异构体。具体地，所述“C1-C6-烷氧基”可包含1、2、3、4或5个碳原子(“C1-C5-烷氧基”)。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”应理解为如上所定义的直链或支链的饱和一价C1-C6-烷氧基，其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替。具体地，所述卤素原子为F。所述C1-C6-卤代烷氧基为例如–OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为如上所定义的直链或支链的饱和一价烷基，其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被如上所定义的C1-C6-烷氧基代替，例如，甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基，其中术语“C1-C6-烷基”如上所定义，或它们的异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为如上所定义的直链或支链的饱和一价C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基基团，其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替。具体地，所述卤素原子为F。所述C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基为例如–CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
术语“C2-C6-烯基”应理解为直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者彼此共轭。所述烯基为例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基、或甲基己二烯基。具体地，所述基团为乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”应理解为直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个叁键并且包含2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基为例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。具体地，所述炔基为乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C10-环烷基”应理解为饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子(“C3-C10-环烷基”)。所述C3-C10-环烷基是例如单环烃环如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃环如全氢并环戊二烯(perhydropentalenylene)或十氢化萘环。具体地，所述环包含3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。包含5、6、7、8、9或10个碳原子(“C5-C10-环烷基”)的环烷基环任选地为苯并稠合的，例如茚满基-或1,2,3,4-四氢萘基。
术语“C3-C6-环烷氧基”应理解为式–O-环烷基的饱和的一价烃环，其包含3、4、5或6个碳原子，其中术语“环烷基”如上所定义，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
术语“C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基”应理解为如上所定义的饱和的一价烷基或它们的异构体，其中一个氢原子被如上所定义的C3-C6-环烷基代替，例如，环丙基烷基、环丁基烷基、环戊基烷基、环己基烷基，其中术语“烷基”如上所定义。
术语“C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基”应理解为如上所定义的饱和的一价烷氧基或它们的异构体，其中一个氢原子被如上所定义的C3-C6-环烷基代替，例如，环丙基烷氧基、环丁基烷氧基、环戊基烷氧基、环己基烷氧基基团，其中术语“烷氧基”如上所定义。
术语“C4-C10-环烯基”应理解为一价单环或双环烃环，其包含4、5、6、7、8、9或10个碳原子和1、2、3或4个共轭或不共轭的双键，只要所述环烯基环的大小允许。例如，所述C4-C10-环烯基是诸如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基的单环烃环，或者双环烃环，例如。
术语“4-至10-元杂环烷基”应理解为饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa的含杂原子的基团，其中Ra表示氢原子，或C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷基-(C＝O)-或芳基；所述杂环烷基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。
特别地，所述4-至10-元杂环烷基可以包含3、4或5个碳原子以及一个或多个上述含杂原子的基团(“4-至6-元杂环烷基”)，更特别地，所述杂环烷基可以包含4或5个碳原子以及一个或多个上述含杂原子的基团(“5-至6-元杂环烷基”)。
特别地，所述杂环烷基可以是例如但不限于：4-元环，如氮杂环丁烷基、环氧丙烷基；或5-元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基或吡咯烷酮基(oxopyrrolyl)；或6-元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、哌啶酮基(oxopiperidinyl)、哌嗪酮基(oxopiperazinyl)或吗啉酮基(oxomorpholinyl)；或7-元环，如二氮杂环庚烷基环。任选地，所述杂环烷基可以是苯并稠合的。
所述杂环烷基可以是双环的，例如但不限于5,5-元环，例如六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基环、或5,6-元双环，例如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。
如上所述，所述含氮原子环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基环，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基环。
术语“4-至10-元含氮原子的杂环烷基”应理解为饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子和至少1个氮原子，任选地包含一个或多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa的含杂原子的基团，其中Ra表示氢原子，或C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷基-(C＝O)-或芳基；所述含氮原子的杂环烷基通过氮原子(环原子)与分子的其余部分连接。
特别地，所述含氮原子的杂环烷基可以是例如但不限于：4-元环，如氮杂环丁烷基；或5-元环，如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基或吡咯烷酮基(oxopyrrolyl)；或6-元环，如哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、哌啶酮基(oxopiperidinyl)、哌嗪酮基(oxopiperazinyl)或吗啉酮基(oxomorpholinyl)；或7-元环，如二氮杂环庚烷基环。
术语“4-至10-元杂环烯基”应理解为不饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa的含杂原子的基团，其中Ra表示氢原子，或C1-C6-烷基-或C1-C6-卤代烷基-基团；所述杂环烯基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。所述杂环烯基的实例可以包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-双氮丙啶基(3H-diazirinyl)、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]-二氧杂环戊烯基([1,3]dioxolyl)、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者其可以是苯并稠合的。
术语“芳基”应理解为具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香或部分芳香的单环、或双环或三环烃环(“C6-C14-芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6-芳基”)例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9-芳基”)例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10-芳基”)例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13-芳基”基团)例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14-芳基”基团)例如蒽基。
术语“芳基-C1-C6-烷基”应理解为如上所定义的饱和的一价烷基，其中一个氢原子被如上所定义的芳基代替。
术语“杂芳基”应理解为一价单环、双环或三环芳香环系统，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”基团)，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基(thia-4H-pyrazolyl)等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、氧杂蒽基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。
对于通式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物，本文中所提到的术语具有以下意义：
一般而言并且除非另有说明，所述杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；或者，术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
如本文通篇使用，例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义语境中使用的术语“C1-C6”应理解为表示具有1-6个有限数量的碳原子(即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基)。还应理解，所述术语“C1-C6”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别地是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况中，更特别地是C1-C2。
相似地，如本文所用的，本文中通篇使用的，例如在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的语境中使用的术语“C2-C6”应理解为表示具有2-6个有限数量的碳原子(即2、3、4、5或6个碳原子)的烯基或炔基。还应理解，所述术语“C2-C6”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
另外，如本文所用的，本文中通篇使用的，例如在“C3-C6-环烷基”的定义的语境中使用的术语“C3-C6”应理解为表示具有3-6个有限数量的碳原子，即3、4、5或6个碳原子的环烷基。还应理解，所述术语“C3-C6”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
术语“取代的”指所指定的原子的一个或多个氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
术语“任选取代的”指任选地被特定的基团、自由基或部分取代。
环系统的取代基指与芳族或非芳族环系统连接的取代基，例如所述取代基代替所述环系统上可用的氢。
本文使用的术语“一个或多个”，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中，应理解为表示“一、二、三、四或五个，特别是一、二、三或四个，更特别地是一、二或三个，甚至更特别地是一或二个”。
本发明还包括本发明化合物所有适合的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为这样的化合物，其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子量不同于自然界中常见的或主要存在的原子量的原子替代。可以引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的一些同位素变体，例如其中引入一个或多个诸如3H或14C的放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。由于易于制备和可检测性，特别优选氚化的和碳-14(即14C)同位素。此外，被诸如氘的同位素取代可以提供一些由于更高的代谢稳定性而产生的治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，并因此在一些情况下是优选的。本发明化合物的同位素变体一般可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如使用适合的试剂的适合的同位素变体通过下文实施例中描述的例证性方法或制备。
当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等词的复数形式时，应理解为还表示单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”指足够强大，能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。
根据所需的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，在具有一个不对称中心的情况下得到外消旋混合物，并且在具有多个不对称中心的情况下得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻也可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳环。
本发明的化合物可以包含不对称的硫原子，例如以下结构的不对称亚砜或砜亚胺基团：
例如
其中*指示可与分子其余部分结合的原子。
环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。旨在将所有此类构型(包括对映异构体和非对映异构体)均包括于本发明的范围内。
优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离的、纯净的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物均包括于本发明范围内。此类材料的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得旋光异构体，例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异、通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶而被分离成它们的各自的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放旋光碱或酸。另一种不同的分离旋光异构体的方法涉及在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以将对映异构体的分离最大化。适合的手性HPLC柱是由Daicel生产，例如ChiracelOD和ChiracelOJ等，所有的均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可通过使用旋光原料通过手性合成获得本发明的旋光化合物。
为了将不同类型的异构体相互之间区分开来，参考了IUPACRulesSectionE(PureApplChem45，11-30，1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述异构体(例如，R-或S-异构体，或E-或Z-异构体)的任意比例的任意混合物。可通过任意适合的现有技术方法(例如色谱法，特别是例如手性色谱法)实现本发明化合物的单一立体异构体例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离。
另外，本发明化合物可以互变异构体的形式存在。例如，包含作为杂芳基的吡唑部分的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在，或者包含作为杂芳基的三唑部分的任何本发明化合物可以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体的形式存在，或甚至以任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在，即：
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。
另外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。
本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐特别是药学可接受的盐、以及共沉淀物。
本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物例如水合物的情况下，可能分别是半(hemi-)溶剂合物或水合物、(半(semi-))溶剂合物或水合物、一溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。
另外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱、或游离酸或两性离子的形式，或者可以盐的形式存在。所述盐可为任意盐，其可为有机或无机加成盐，特别是药学中常用的任意药学可接受的有机或无机加成盐。
术语“药学可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。
本发明化合物的适合的药学可接受的盐可以是例如在链或环中携带氮原子的具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuricacid)、磷酸或硝酸，或者与如下有机酸的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconicacid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuricacid)或硫氰酸。
另外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种适合的药学可接受的盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、和硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等。
本领域技术人员还会认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其可为单一盐或所述盐的任意比例的任意混合物。
本文使用的术语“体内可水解的酯”应理解为表示包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，例如在人体或动物体内被水解从而产生母体酸或醇的药学可接受的酯。适合羧基的药学可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和任选地取代的苯基烷基酯(特别是苄基酯)、C1-C6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-C6烷酰氧基甲基酯(例如特戊酰氧基甲基酯)、酞基酯、C3-C8环烷氧基羰氧基-C1-C6烷基酯(例如1-环己基羰氧基乙基酯)；1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯；以及C1-C6-烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯，并且所述酯可在本发明化合物的任意羧基上形成。
包含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯(例如磷酸酯)、[α]-酰氧基烷基醚和相关化合物，所述相关化合物由于所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基。[α]-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲基醚和2,2-二甲基丙酰氧基甲基醚。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有此类酯。
另外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
根据第一方面的第一变化的第二实施方式，本发明包括上述通式(Ia)的化合物，其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
表示：
基团或基团；
其中*指示所述基团与R1的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R4表示选自下列的取代基：
氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基
R5表示以下两组之一：
-选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R6表示以下三组之一：
或者：
-选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R5和R6一起表示4-，5-，或6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R7和R8表示以下三组之一：
-彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
或者：
-一起表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R7或R8与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
n表示0、1、2、3、4或5的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第一变化的第三实施方式，本发明包括通式(Ia)的化合物，其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
表示：
基团或基团；
其中*指示所述基团与R1的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、-NHR’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C3-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-；
R4表示选自下列的取代基：
氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R5表示以下两组之一：
-选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R6表示以下三组之一：
-选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R5和R6一起表示4-、5-或6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R7和R8表示以下三组之一：
-彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
或者：
-一起表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R7或R8与R1的碳原子一起表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
n表示0或1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第一变化的第四实施方式，本发明包括通式(Ia)的化合物，其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
表示：
基团或基团；
其中*指示所述基团与R1的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、-NHR’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C3-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-；
R4表示选自下列的取代基：
氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R5表示以下两组之一：
-选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R6表示以下三组之一：
-选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R5和R6一起表示4-、5-、或6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R7和R8表示以下三组之一：
-彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
或者：
-一起表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R7或R8与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
n表示0或1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第一变化的第五实施方式，本发明包括上述通式(Ia)的化合物，其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
表示：
基团或基团；
其中*指示所述基团与R1的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，其任选被杂芳基取代；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
卤素原子或C1-C6-烷氧基-基团；
R4表示氢原子；
R5表示以下两组之一：
-选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、杂环烷基-、任选由甲基-或氯-基团所取代的芳基-；任选由甲基-基团所取代的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示5-或6-元环状酰胺基团；
所述5-或6-元环状酰胺基团任选包含另一个选自由O和N组成的组中的杂原子；
R6表示以下三组之一：
-选自氢或C1-C6-烷基-的取代基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示5-或6-元环状胺基团；
所述6-元环状胺基团任选地包含另一个由O组成的杂原子；
或者：
-R5和R6一起表示5-元环状酰胺基团：
所述5-元环状酰胺基团任选地包含另一个由N组成的杂原子；
R7和R8表示以下两组之一：
-彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子或C1-C6-烷基-基团；
或者：
-R7或R8与R1的碳原子一起，表示5-元环状酰胺基团：
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-基团；
n表示0或1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点.
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
表示：
基团或基团；
其中*指示所述基团与R1的连接点。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与R1的连接点。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与R1的连接点。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R2表示氢原子。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R3表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R4表示选自下列的取代基：
氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R5表示以下两组之一：
-选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R5表示：
-选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R5
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子.
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R6表示以下三组之一：
-选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R5和R6一起表示4-，5-，或6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子.
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R6表示：
-选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R6
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子.
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R6
-与R5一起形成4-、5-、或6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R7和R8表示以下三组之一：
-彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
或者：
-一起表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R7或R8与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R7和R8表示：
-彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R7和R8
-一起表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R7或R8
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
n表示0、1、2、3、4或5的整数。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R4表示选自下列的取代基：
氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基-。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R3表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、-NHR’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C3-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基。
在根据第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
n表示0或1的整数。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-、或C3-C6-环烷基，其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-、或C3-C6-环烷基，其任选被杂芳基取代。
在根据第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R3表示选自下列的取代基：
卤素原子或C1-C6-烷氧基-基团。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R5表示以下两组之一：
-选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、杂环烷基-、任选由甲基-或氯-基团所取代的芳基-；任选由甲基-基团所取代的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示5-或6-元环状酰胺基团；
所述5-或6-元环状酰胺基团任选包含另一个选自由O和N组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R5表示：
-选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、杂环烷基-、任选由甲基-或氯-基团所取代的芳基-；任选由甲基-基团所取代的杂芳基。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R5
-与R1的碳原子一起，表示5-或6-元环状酰胺基团；
所述5-或6-元环状酰胺基团任选包含另一个选自由O和N组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R6表示以下三组之一：
-选自氢或C1-C6-烷基-基团的取代基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示5-或6-元环状胺基团；
所述6-元环状胺基团任选包含另一个由O组成的杂原子；
或者：
-R5和R6一起表示5-元环状酰胺基团：
所述5-元环状酰胺基团任选包含另一个由N组成的杂原子。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R6表示：
-选自氢或C1-C6-烷基-基团的取代基。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R6
-与R1的碳原子一起，表示5-或6-元环状胺基团；
所述6-元环状胺基团任选包含另一个由O组成的杂原子。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R6
-与R5一起形成5-元环状酰胺基团：
所述5-元环状酰胺基团任选包含另一个由N组成的杂原子。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R7和R8表示以下两组之一：
-彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子或C1-C6-烷基-基团；
或者：
-R7或R8与R1的碳原子一起，表示5-元环状酰胺基团。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R7和R8表示：
-彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子或C1-C6-烷基-基团。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R7或R8
-与R1的碳原子一起，表示5-元环状酰胺基团。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-基团。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
R’和R”彼此独立地表示C1-C6-烷基-。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
n表示0的整数。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：
n表示1的整数。
在第一方面的上述第一变化的其他实施方式中，本发明涉及根据任一上述实施方式的式(Ia)的化合物，以其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物形式。
应当理解，本发明涉及本发明的上述通式(Ia)的化合物的任一实施方式或方面内的任何亚组合。
更具体地，本发明还包括在本文的实施例部分所公开的上述通式(Ia)的化合物。
根据另一方面，本发明包括制备本发明化合物的方法，所述方法包括如在本文中实验部分中所描述的步骤。
根据其他方面，本发明包括用于制备本发明的通式(Ia)化合物的中间体化合物，尤其用于在本文中所描述的方法。具体地，本发明包括通式(Ea)的化合物：
其中A、R2、R3、R4和n如上述通式(Ia)的化合物所定义，其中X表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据其他方面，本发明包括用于制备本发明的通式(Ia)化合物的中间体化合物，尤其用于在本文中所描述的方法中。具体地，本发明包括通式(Fa)的化合物：
其中R1、R2、R4、R5和R6如上述通式(Ia)的化合物所定义，且其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据其他方面，本发明包括用于制备本发明的通式(Ia)化合物的中间体化合物，尤其用于在本文中所描述的方法中。具体地，本发明包括通式(Ga)的化合物：
其中A、R1、R2、R3、R4、R6和n如上述通式(Ia)的化合物所定义。
根据其他方面，本发明包括用于制备本发明的通式(Ia)化合物的中间体化合物，尤其用于在本文中所描述的方法中。具体地，本发明包括通式(Ha)的化合物：
其中R1、R2、R4和R6如上述通式(Ia)的化合物所定义，和其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据其他方面，本发明包括用于制备本发明的通式(Ia)化合物的中间体化合物，尤其用于在本文中所描述的方法中。具体地，本发明包括通式(Ka)的化合物：
其中A、R1、R2、R3、R4如上述通式(Ia)的化合物所定义。
根据其他方面，本发明包括用于制备本发明的通式(Ia)化合物的中间体化合物，尤其用于在本文中所描述的方法中。具体地，本发明包括通式(La)的化合物：
其中R1、R2和R4如上述通式(Ia)的化合物所定义，且其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据其他方面，本发明包括用于制备本发明的通式(Ia)化合物的中间体化合物，尤其用于在本文中所描述的方法中。具体地，本发明包括通式(Ma)的化合物：
其中R1、R2、R4、R7和R8如上述通式(Ia)的化合物所定义，且其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据另一方面，本发明包括通式(Ea)的中间体化合物在制备如上述所定义的通式(Ia)化合物中的用途：
其中A、R2、R3、R4和n如上述通式(Ia)的化合物所定义，且其中X表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据另一方面，本发明包括通式(Fa)的中间体化合物在制备如上述所定义的通式(Ia)化合物中的用途：
其中R1、R2、R4、R5和R6如上述通式(Ia)的化合物所定义，且其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据另一方面，本发明包括通式(Ga)的中间体化合物在制备如上述所定义的通式(Ia)化合物中的用途：
其中A、R1、R2、R3、R4、R6和n如上述通式(Ia)的化合物所定义。
根据另一方面，本发明包括通式(Ha)的中间体化合物在制备如上述所定义的通式(Ia)化合物中的用途：
其中R1、R2、R4和R6如上述通式(Ia)的化合物所定义，且其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据另一方面，本发明包括通式(Ka)的中间体化合物在制备如上述所定义的通式(Ia)化合物中的用途：
其中A、R1、R2、R3、R4和n如上述通式(Ia)的化合物所定义。
根据另一方面，本发明包括通式(La)的中间体化合物在制备如上述所定义的通式(Ia)化合物中的用途：
其中R1、R2和R4如上述通式(Ia)的化合物所定义，且其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据另一方面，本发明包括通式(Ma)的中间体化合物在制备如上述所定义的通式(Ia)化合物中的用途：
其中R1、R2、R4、R7和R8如上述通式(Ia)的化合物所定义，和其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据第一方面的第二变化的第二实施方式，本发明包括上述通式(Ib)的化合物，其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
N(R6)R7基团或任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分；
R4表示氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-基团；
R5表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R6表示选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R7表示选自下列的取代基：
被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
R”’和R””彼此独立地表示C1-C4-烷基；
R””’表示选自下列的取代基：
C1-C4-烷基、苯基；
n表示1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第二变化的第三实施方式，本发明包括上述通式(Ib)的化合物，其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
N(R6)R7基团，或任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分；
R4表示氢原子；
R5表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R6表示选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R7表示选自下列的取代基：
被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
R”’和R””彼此独立地表示C1-C4-烷基；
R””’表示选自下列的取代基：
C1-C4-烷基、苯基；
n表示1的整数；
或上述立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第二变化的第四实施方式，本发明包括上述通式(Ib)的化合物，其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
N(R6)R7基团，或任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分；
R4表示氢原子；
R5表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R6表示选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R7表示选自下列的取代基：
被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
R”’和R””彼此独立地表示C1-C4-烷基；
R””’表示选自下列的取代基：
C1-C4-烷基、苯基；
n表示1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第二变化的第五实施方式，本发明包括上述通式(Ib)的化合物，其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
N(R6)R7基团，或任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分；
R4表示氢原子；
R5表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-，任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R6表示选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R7表示选自下列的取代基：
被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
n表示1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第二变化的第六实施方式，本发明包括上述通式(Ib)的化合物，其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
N(R6)R7基团，或任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分；
R4表示氢原子；
R5表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R6表示选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基；
R7表示选自下列的取代基：
被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
n表示1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第二变化的第七实施方式，本发明包括上述通式(Ib)的化合物，其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-，或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；-NH2、-N(H)C(＝O)OR’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
N(R6)R7基团，或任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分；
R4表示氢原子；
R5表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；
R6表示C1-C6-烷基；
R7表示C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
n表示1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第二变化的第七实施方式的一个变化，本发明包括上述通式(Ib)的化合物，其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-，或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
C1-C6-卤代烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；-NH2、-N(H)C(＝O)OR’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
N(R6)R7基团，或任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分；
R4表示氢原子；
R5表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-，任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；
R6表示C1-C6-烷基；
R7表示C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
n表示1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的上述第二变化的其他实施方式，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R1表示任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基。
根据第一方面的上述第二变化的其他实施方式，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R2表示氢原子。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R3表示选自下列的取代基：
N(R6)R7基团，或任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R3表示N(R6)R7基团。
根据第一方面的上述第二变化的其他实施方式，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R3表示任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R4表示氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-基团。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R5表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R6表示选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R7表示选自下列的取代基：
被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R”’和R””彼此独立地表示C1-C4-烷基。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R””’表示选自下列的取代基：
C1-C4-烷基、苯基。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
n表示1、2、3、4或5的整数。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
n表示1的整数。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
n表示2的整数。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
n表示3的整数。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
n表示4的整数。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
n表示5的整数。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R4表示氢原子.
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R5表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-，任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R6表示选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-，或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；-NH2、-N(H)C(＝O)OR’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-，或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；-NH2、-N(H)C(＝O)OR’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-，或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
C1-C6-卤代烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；-NH2、-N(H)C(＝O)OR’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-，或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
C1-C6-卤代烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；-NH2、-N(H)C(＝O)OR’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R5表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-，任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R6表示C1-C6-烷基。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R7表示C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基。
在第一方面的上述第二变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基。
根据其他方面，本发明包括于制备本发明的通式(Ib)的化合物的中间体化合物，尤其用在本文中所描述的方法中。具体地，本发明包括通式(Eb)的化合物：
其中A、R2、R3、R4和n尤其如上述通式(Ib)化合物所定义，且其中X表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据其他方面，本发明包括于制备本发明的通式(Ib)的化合物的中间体化合物，尤其用在本文中所描述的方法中。具体地，本发明包括通式(Hb)的化合物：
其中R3如上述通式(Ib)化合物所定义，且其中R9表示硼酸-B(OH)2或硼酸酯。
根据其他方面，本发明包括于制备本发明的通式(Ib)的化合物的中间体化合物，尤其用在本文中所描述的方法中。具体地，本发明包括通式(Jb)的化合物：
其中R3如上述通式(Ib)化合物所定义，且其中其中R10表示甲锡烷基，例如三正丁基甲锡烷基。
根据另一方面，本发明包括通式(Eb)中间体化合物在制备上述所定义的通式(Ib)化合物中的用途：
其中A、R2、R3、R4和n如上述通式(Ib)化合物所定义，且其中X表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据另一方面，本发明包括通式(Eb’)中间体化合物在制备上述所定义的通式(Ib)化合物中的用途：
其中R1、R2和R4如上述通式(Ib)化合物所定义，且其中Y表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据另一方面，本发明包括通式(Hb)中间体化合物在制备上述所定义的通式(Ib)化合物中的用途：
其中R3如上述通式(Ib)化合物所定义，且其中R9表示硼酸-B(OH)2或硼酸酯。
根据另一方面，本发明包括通式(Jb)中间体化合物在制备上述所定义的通式(Ib)化合物中的用途：
其中R3如上述通式(Ib)化合物所定义，且其中R10表示甲锡烷基，例如三正丁基甲锡烷基。
根据第一方面的第三变化的第二实施方式，本发明包括上述通式(Ic)的化合物，其中：
表示选自下列的基团：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
N(R6)R7基团，或任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分；
R4表示氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基；
R5表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R6表示选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R7表示选自下列的取代基：
被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
R”’和R””彼此独立地表示C1-C4-烷基；
R””’表示选自下列的取代基：
C1-C4-烷基、苯基；
n表示1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第三变化的第三实施方式，本发明包括上述通式(Ic)的化合物，其中：
表示选自下列的基团：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
N(R6)R7基团，或任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分；
R4表示氢原子；
R5表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R6表示选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R7表示选自下列的取代基：
被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
R”’和R””彼此独立地表示C1-C4-烷基；
R””’表示选自下列的取代基：
C1-C4-烷基、苯基；
n表示1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第三变化的第四实施方式，本发明包括上述通式(Ic)的化合物，其中：
表示选自下列的基团：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
N(R6)R7基团，或任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分；
R4表示氢原子；
R5表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R6表示选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R7表示选自下列的取代基：
被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
R”’和R””彼此独立地表示C1-C4-烷基；
R””’表示选自下列的取代基：
C1-C4-烷基、苯基；
n表示1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第三变化的第五实施方式，本发明包括上述通式(Ic)的化合物，其中：
表示选自下列的基团：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
N(R6)R7基团，或任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分；
R4表示氢原子；
R5表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R6表示选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R7表示选自下列的取代基：
被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
R”’和R””彼此独立地表示C1-C4-烷基；
R””’表示选自下列的取代基：
C1-C4-烷基、苯基；
n表示1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第三变化的第六实施方式，本发明包括上述通式(Ic)的化合物，其中：
表示选自下列的基团：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
N(R6)R7基团，或任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分；
R4表示氢原子；
R5表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R6表示选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基；
R7表示选自下列的取代基：
被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
R”’和R””彼此独立地表示C1-C4-烷基；
R””’表示选自下列的取代基：
C1-C4-烷基、苯基；
n表示1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第三变化的第七实施方式，本发明包括上述通式(Ic)的化合物，其中：
表示
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-，或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；-NH2、-S(＝O)2R’基团；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
N(R6)R7基团，或任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分；
R4表示氢原子；
R5表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)OR’、-N(R’)R”、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；
R6表示C1-C6-烷基；
R7表示选自下列的取代基：
被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R’和R”彼此独立地表示C1-C6-烷基；
R”’和R””彼此独立地表示C1-C4-烷基；
R””’表示C1-C4-烷基；
n表示1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第三变化的第七实施方式的一个变化，本发明包括上述通式(Ic)的化合物，其中：
表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-，或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；-NH2、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
N(R6)R7基团，或任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分；
R4表示氢原子；
R5表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)OR’、-N(R’)R”、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；
R6表示C1-C6-烷基；
R7表示选自下列的取代基：
被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R’和R”彼此独立地表示C1-C6-烷基；
R”’和R””彼此独立地表示C1-C4-烷基；
R””’表示C1-C4-烷基；
n表示1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
表示选自下列的基团：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
表示
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
表示
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
表示
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
表示
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R1表示任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R2表示氢原子。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R3表示选自下列的取代基：
N(R6)R7基团，或任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R3表示N(R6)R7基团。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R3表示任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基通过该杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R4表示氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R5表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基-。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R6表示选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R7表示选自下列的取代基：
被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R”’和R””彼此独立地表示C1-C4-烷基。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R””’表示选自下列的取代基：
C1-C4-烷基、苯基。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
n表示1、2、3或4的整数。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
n表示1的整数。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
n表示2的整数。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
n表示3的整数。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
n表示4的整数。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R4表示氢原子。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R5表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R6表示选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-，或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；-NH2、-S(＝O)2R’基团。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-，或C3-C10-环烷基；其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；-NH2、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R5表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)OR’、-N(R’)R”、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R6表示C1-C6-烷基。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R’和R”彼此独立地表示C1-C6-烷基。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及通式(Ic)的化合物，其中：
R””’表示C1-C4-烷基。
在第一方面的上述第三变化的其它实施方式中，本发明涉及根据任一上述实施方式的通式(Ic)的化合物、以其自身的形式或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据其他方面，本发明包括用于制备本发明的通式(Ic)化合物的中间体化合物，尤其用于本文中所描述的方法。具体地，本发明包括通式(Ec)化合物：
其中A、R2、R3、R4和n如上述通式(Ic)化合物所定义，且其中X表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据其他方面，本发明包括用于制备本发明的通式(Ic)化合物的中间体化合物，尤其用于本文中所描述的方法。具体地，本发明包括通式(Hc)化合物：
其中R3如上述通式(Ic)化合物所定义，且其中R9表示硼酸-B(OH)2或硼酸酯。
根据其他方面，本发明包括用于制备本发明的通式(Ic)化合物的中间体化合物，尤其用于本文中所描述的方法。具体地，本发明包括通式(Jc)化合物：
其中R3如上述通式(Ic)化合物所定义，且其中R10表示甲锡烷基，例如三正丁基甲锡烷基。
根据另一方面，本发明包括通式(Ec)中间体化合物在用于制备如上所定义的通式(Ic)化合物中的用途：
其中A、R2、R3、R4和n如上述通式(Ic)化合物所定义，且其中X表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据另一方面，本发明包括通式(Ec’)中间体化合物在用于制备如上所定义的通式(Ic)化合物中的用途：
其中R1、R2和R4如上述通式(Ic)化合物所定义，且其中Y表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据另一方面，本发明包括通式(Hc)中间体化合物在用于制备如上所定义的通式(Ic)化合物中的用途：
其中R3如上述通式(Ic)化合物所定义，且其中R9表示硼酸-B(OH)2或硼酸酯。
根据另一方面，本发明包括通式(Jc)中间体化合物在用于制备如上所定义的通式(Ic)的用途：
其中R3如上述通式(Ic)化合物所定义，且其中R10表示甲锡烷基，例如三正丁基甲锡烷基。
根据第一方面的第四变化的第二实施方式，本发明包括上述通式(Id)的化合物，其中：
表示选自下列的基团：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
表示：
基团或基团；
其中*指示所述基团与R1的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R4表示选自下列的取代基：
氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、芳基-；杂芳基；
R5表示以下两组之一：
-选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R6表示以下三组之一：
-选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R5和R6一起表示4-、5-、或6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R7和R8表示以下三组之一：
-彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
或者：
-一起为4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R7或R8与R1的碳原子一起表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
n表示0、1、2、3或4的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第四变化的第三实施方式，本发明包括上述通式(Id)的化合物，其中：
表示选自下列的基团：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
表示：
基团或基团；
其中*指示所述基团与R1的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-基团；
R4表示选自下列的取代基：
氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、芳基-；杂芳基；
R5表示以下两组之一：
-选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R6表示以下三组之一：
-选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R5和R6一起表示4-、5-、或6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R7和R8表示以下三组之一：
-彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
或者：
-一起为4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R7或R8与R1的碳原子一起表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
n表示0或1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第四变化的第四实施方式，本发明包括上述通式(Id)的化合物，其中：
表示选自下列的基团：
基团；
其中*指示所述基团与R1的连接点；和
表示：
基团或基团；
其中*指示所述基团与R1的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-基团；
R4表示选自下列的取代基：
氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、芳基-；杂芳基；
R5表示以下两组之一：
或者：
-选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R6表示以下三组之一：
-选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R5和R6一起表示4-、5-、或6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R7和R8表示以下三组之一：
-彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
或者：
-一起为4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R7或R8与R1的碳原子一起表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
n表示0或1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第四变化的第五实施方式，本发明包括上述通式(Id)的化合物，其中：
表示选自下列的基团：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
表示：
基团或基团；
其中*指示所述基团与R1的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-基团；
R4表示选自下列的取代基：
氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、芳基-；杂芳基；
R5表示以下两组之一：
-选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R6表示以下三组之一：
-选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R5和R6一起表示4-、5-、或6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R7和R8表示以下三组之一：
-彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
或者：
-一起为4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R7或R8与R1的碳原子一起表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
n表示0或1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第四变化的第六实施方式，本发明包括上述通式(Id)的化合物，其中：
表示选自下列的基团：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
表示：
基团或基团；
其中*指示所述基团与R1的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-基团；
R4表示选自下列的取代基：
氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、芳基-；杂芳基；
R5表示以下两组之一：
-选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R6表示以下三组之一：
-选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R5和R6一起表示4-、5-、或6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R7和R8表示以下三组之一：
-彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
或者：
-一起为4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R7或R8与R1的碳原子一起表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
n表示0或1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第四变化的第七实施方式，本发明包括上述通式(Id)的化合物，其中：
表示选自下列的基团：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
表示：
基团或基团；
其中*指示所述基团与R1的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-基团；
R4表示选自下列的取代基：
氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、芳基-；杂芳基；
R5表示以下两组之一：
-选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R6表示以下三组之一：
-选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R5和R6一起表示4-、5-、或6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R7和R8表示以下三组之一：
-彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-基团；
或者：
-一起为4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R7或R8与R1的碳原子一起表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
n表示0或1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据第一方面的第四变化的第八实施方式，本发明包括上述通式(Id)的化合物，其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
表示：
基团或基团；
其中*指示所述基团与R1的连接点；和
R1表示直链C1-C6-烷基-，其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
-NHR’、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-基团；
R4表示氢原子；
R5表示：
或者：
-选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示6-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述6-元环状酰胺基团任选包含另一个氮原子；
R6表示以下两组之一：
氢原子、
或者：
-与R1的碳原子一起，表示5-或6-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-元环状氨基任选包含另一个氧原子；
R7和R8表示彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-基团；
R表示C1-C6-烷基-基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
n表示0或1的整数；
或上述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
表示选自下列的基团：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
表示选自下列的基团：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
表示选自下列的基团：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
表示选自下列的基团：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
表示选自下列的基团：
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
表示：
基团或基团；
其中*指示所述基团与R1的连接点。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与R1的连接点。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
表示：
基团；
其中*指示所述基团与R1的连接点。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R2表示氢原子。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R3表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R4表示选自下列的取代基：
氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R5表示以下两组之一：
-选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R5表示：
选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基-。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R5与R1的碳原子一起，表示：
4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R6表示以下三组之一：
-选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团。
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R5和R6一起表示4-、5-、或6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R6表示：
选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基-基团。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R6与R1的碳原子一起，表示：
4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R5和R6一起表示：
4-，5-，或6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R7和R8表示：
彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R7和R8一起表示：
4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R7或R8与R1的碳原子一起，表示：
4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
n表示0、1、2、3或4的整数。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
n表示0的整数。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
n表示1的整数。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
n表示2的整数。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
n表示3的整数。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
n表示4的整数。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R4表示选自下列的取代基：
氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、芳基-；杂芳基-基团。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R3表示选自下列的取代基：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-基团。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
n表示0或1的整数。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R5与R1的碳原子一起，表示：
4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R5与R1的碳原子一起，表示：
4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R6表示以下三组之一：
-选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者：
-与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者：
-R5和R6一起表示4-、5-、或6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R6表示：
选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基-。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R6与R1的碳原子一起，表示：
4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R5和R6一起表示：
4-、5-、或6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R7和R8表示：
彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-基团。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R7和R8一起表示：
4-、5-、6-或7-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R7或R8与R1的碳原子一起表示：
4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R1表示直链C1-C6-烷基-基团，其任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R3表示选自下列的取代基：
-NHR’、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-基团。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R5表示：
选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R5与R1的碳原子一起，表示：
6-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述6-元环状酰胺基团任选包含另一个氮原子。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R6表示：
氢原子。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R6与R1的碳原子一起，表示：
5-或6-元环状氨基，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-元环状氨基任选包含另一个氧原子。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R7和R8表示彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-基团。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R表示C1-C6-烷基-基团。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中：
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基。
在第一方面的上述第四变化的其他实施方式中，本发明涉及通式(Id)的化合物，其中.
n表示0或1的整数。
在上述方面的其他实施方式中，本发明涉及根据任一上述实施方式的通式(Id)的化合物，以其自身的形式或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
根据其他方面，本发明包括用于制备本发明通式(Id)化合物的中间体化合物，尤其用在本文中所描述的方法中。具体地，本发明包括通式(Ed)的化合物：
其中A、R2、R3、R4和n如上述通式(Id)化合物所定义，且其中X表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据其他方面，本发明包括用于制备本发明通式(Id)化合物的中间体化合物，尤其用在本文中所描述的方法中。具体地，本发明包括通式(Fd)的化合物：
其中R1、R2、R4、R5和R6如上述通式(Id)化合物所定义，且其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据其他方面，本发明包括用于制备本发明通式(Id)化合物的中间体化合物，尤其用在本文中所描述的方法中。具体地，本发明包括通式(Gd)的化合物：
其中A、R1、R2、R3、R4、R6和n如上述通式(Id)化合物所定义。
根据其他方面，本发明包括用于制备本发明通式(Id)化合物的中间体化合物，尤其用在本文中所描述的方法中。具体地，本发明包括通式(Hd)的化合物：
其中R1、R2、R4和R6如上述通式(Id)化合物所定义，且其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据其他方面，本发明包括用于制备本发明通式(Id)化合物的中间体化合物，尤其用在本文中所描述的方法中。具体地，本发明包括通式(Kd)的化合物：
其中A、R1、R2、R3、R4和n如上述通式(Id)化合物所定义。
根据其他方面，本发明包括用于制备本发明通式(Id)化合物的中间体化合物，尤其用在本文中所描述的方法中。具体地，本发明包括通式(Ld)的化合物：
其中R1、R2和R4如上述通式(Id)化合物所定义，且其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据其他方面，本发明包括用于制备本发明通式(Id)化合物的中间体化合物，尤其用在本文中所描述的方法中。具体地，本发明包括通式(Md)的化合物：
其中R1、R2、R4、R7和R8如上述通式(Id)化合物所定义，且其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据另一方面，本发明包括通式(Ed)中间体化合物在用于制备如上所定义的通式(Id)化合物中的用途：
其中A、R2、R3、R4和n如上述通式(Id)化合物所定义，且其中X表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据另一方面，本发明包括通式(Fd)中间体化合物在用于制备如上所定义的通式(Id)化合物中的用途：
其中R1、R2、R4、R5和R6如上述通式(Id)化合物所定义，且其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据另一方面，本发明包括通式(Gd)中间体化合物在用于制备如上所定义的通式(Id)化合物中的用途：
其中A、R1、R2、R3、R4、R6和n如上述通式(I)化合物所定义。
根据另一方面，本发明包括通式(Hd)中间体化合物在用于制备如上所定义的通式(Id)化合物中的用途：
其中R1、R2、R4和R6如上述通式(Id)化合物所定义，且其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据另一方面，本发明包括通式(Kd)中间体化合物在用于制备如上所定义的通式(Id)化合物中的用途：
其中A、R1、R2、R3、R4和n如上述通式(Id)化合物所定义。
根据另一方面，本发明包括通式(Ld)中间体化合物在用于制备如上所定义的通式(Id)化合物中的用途：
其中R1、R2和R4如上述通式(Id)化合物所定义，且其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
根据另一方面，本发明包括通式(Md)中间体化合物在用于制备如上所定义的通式(Id)化合物中的用途：
其中R1、R2、R4、R7和R8如上述通式(Id)化合物所定义，且其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
实验部分
下表列出了这一节和实施例部分中使用的缩写。
合成通式(Ia)和(Id)的化合物(概述)：
本发明的通式(1a)和(Id)的化合物可以按照部分1中所描述的那样制备。
部分1
反应方案1a和其后描述的步骤示例性地说明了本发明的通式(Ia)或(Id)的化合物通用合成路线，并且不具有限制性。本领域技术人员显而易见能够以各种方式改变路线1中举例说明的转化的顺序。另外，可在举例说明的转化之前和/或之后实现取代基R1、R2、R3、R4和A中任一个的互变。这些修饰可为例如引入保护基、断裂保护基、交换、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互变的官能团的那些转化。适当的保护基以及它们的引入和断裂为本领域技术人员公知(参见，例如T.W.Greene和P.G.M.WutsinProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley1999)。后续段落中描述了具体的实例。此外，可能的是，可以进行两个或更多个连续的步骤而不在所述步骤之间进行后处理，例如“一锅法”反应，这是本领域技术人员公知的。
反应方案1a：
其中A、R1、R2、R3、R4和n如上所定义，且X和X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团、例如九氟丁基磺酸酯基团。
在第一步中，通式Aa或Ad的化合物(即，带有X取代基的二氯哒嗪可与氨在升高温度和压力下反应，分别得通式Ba或Bd的化合物。[类似于WO200733080，将其在此引入作为参考]
在第二步中，通式Ba或Bd化合物与(例如)氯乙醛或溴乙醛二乙缩醛反应，分别得到双环体系Ca或Cd[类似于DE102006029447，将其在此引入作为参考]。
该双环体系的位置3的活化得到通式Da或Dd化合物分别可以(例如)通过分别利用N-溴-琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺使通式Ca或Cd的化合物进行溴化反应或碘化反应而实现。
在第四步中，残基A-[R3]n的引入可利用使用(例如)硼酸或甲锡烷的适宜的催化偶联反应而实现，其得到通式Ea或Ed的化合物。
自通式Ea或Ed的化合物制备本发明的实施例可通过(例如)下述方法以多种方式而实现。
例如，下列实施例的合成可按照反应方案2a中所示而实现。
反应方案2a：
通式Ea或Ed的化合物用作用于引入多种含有醇官能团的侧链的关键中间体，其可分别得到通式(Iaa)或(Iad)的咪唑并哒嗪基-醚。侧链的引入可以(例如)利用通式Pa或Pd的醇，利用碱例如氢化钠而实现。取决于侧链的性质，可能必须在升高的温度下进行这些反应。也可能必须在可能干扰所需反应的官能团上引入用适宜的保护基团修饰的侧链。
第四步(如在反应方案1a中描述的顺序)和第五步(如在反应方案2a中描述)也可按照在应方程式2a.1中示例性地那样互相转化。
反应方案2a.1：
或者，本发明的化合物可以按照反应方案3a所示合成：
反应方案3a：
由关键中间体Ea起始，可以引入适宜的氨基醇侧链，例如，利用通式Qa或Qd的醇，利用碱例如氢化钠，分别得到通式Ga或Gd的中间体。取决于氨基醇的性质，可能必须利用适宜的保护的氨基醇。例如，可以使用叔丁基-羰基氧基作为保护基团。该基团的断裂可例如利用三氟乙酸来实现。中间体Ga或Gd然后可被转化为最终化合物，通过利用标准的酰胺偶联方法，例如利用HATU和碱在羧酸的存在下，分别得到通式Iaa或Iad的化合物。或者，也可利用在碱的存在下的酰氯或酸酐来制备通式Iaa或Iad的化合物。
反应方案3a.1列出了该方法自中间体Da或Dd起始的一种变化。此处，该氨基醇侧链可在偶联反应之前引入，分别得到中间体Ha或Hd。最终产物中的酰胺键的引入可以在偶联反应之前或之后，分别通过中间体Fa或Fd或反过来通过Ga或Gd来实现。
反应方案3.1：
另外一种替代性合成示例于反应方案4a中。
反应方案4a：
反应方案4a描述了中间体Ea或Ed与羧酸醇部分在碱的存在下分别得到化合物通式Ka或Kd的反应。其可能必须引入羧酸的适宜保护变体(例如酯，其可在酰胺偶联反应前断裂)。通式Ka或Kd的化合物可以通过利用标准酰胺偶联方法而转化，例如利用HATU和碱在胺的存在下，分别得到通式Iba或Ibd化合物。或者，通式Ka或Kd的化合物可以转化为酰氯或酸酐，其可在碱的存在下使用从而分别得到通式Iba或Ibd的化合物。
反应方案4a.1列出了该方法自中间体Da或Dd起始的一种变化。此处，该羧酸醇侧链可以在偶联反应之前引入，分别得到中间体La或Ld。最终产物中的酰胺键的引入可以在偶联反应之前或之后，分别通过中间体Ka或Kd或反过来Ma或Md，来实现。此外，取决于所使用的羧酸的性质，该酸部分(例如为酯)的保护和脱保护可能是必须的。
反应方案4a.1：
另外一种替代性合成示例于反应方案5a。
反应方案5a：
通式Ea或Ed的化合物作为引入多种包含醇官能团的侧链的关键中间体，其分别得到了通式(Iba)或(Ibd)的咪唑并哒嗪-醚。该侧链的引入可(例如)利用醇，使用碱(例如氢化钠)来实现。取决于该侧链的性质，可能必须在升高的温度下进行这些反应。也肯可能必须在可能干扰所需反应的官能团上引入修饰有适宜的保护基团的侧链。
第四步(如在反应方案1a中描述的顺序)和第五步(如在反应方案5a所描述)也可按照反应方案5a.1中所示互相转化。
反应方案5a.1：
本发明通式(Ia)和(Id)化合物的合成
通式(Iaa)和(Iad)的化合物(其中A、R1、R2、R3、R4和n具有如通式(Ia)或(Id)所给的含义，且其中Y表示R5-CO-R6N-)可以按照反应方案2a、2a.1、3a和3a.1中所示的步骤合成。这些反应方案示例性地说明了使得A、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6和n在合成的不同阶段的允许变化的主要路线。然而，还有其他的路线也可用于合成该目标化合物，按照有机合成领域中普通技术人员的常识。
通式(Iba)和(Ibd)的化合物(其中A、R1、R2、R3、R4和具有如通式(Ia)或(Id)所给定的含义，且其中Y表示R8R7N-CO-)可以按照反应方案4a、4a.1、5a和5a.1所示的步骤合成。这些反应方案示例性地说明了使得A、Y、R1、R2、R3、R4、R7、R8和n在合成的不同阶段的允许变化的主要路线。然而，还有其他的路线也可用于合成该目标化合物，按照有机合成领域中普通技术人员的常识。
一种制备如权利要求中所限定的通式(Ia)或(Id)的化合物的方法，所述方法包括下列分别使得通式(Ea)或(Ed)的中间体化合物：
其中A、R2、R3、R4和n如在权利要求中分别对于通式(Ia)或(Id)化合物所定义，且X表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯或例如九氟丁基磺酸酯基团，
与通式(IIa)或(IId)的化合物反应的步骤：
其中R1和Y如在权利要求中分别对于通式(Ia)或(Id)的化合物所定义，
从而分别得到通式(Ia)或(Id)的化合物：
其中A、Y、R1、R2、R3、R4和n如权利要求中分别对于通式(Ia)或(Id)的化合物所定义。
一种制备如权利要求中所定义的通式(Ia)或(Id)的化合物的方法，所述方法包括分别使得通式(Fa)或(Fd)的中间体化合物：
其中R1、R2、R4、R5和R6如权利要求中分别对于通式(Ia)或(Id)的化合物所定义，且其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯或例如九氟丁基磺酸酯基团，
与通式(IIIa)或(IIId)的化合物反应的步骤：
其中A、R3和n如在权利要求中对于通式(Ia)或(Id)的化合物所定义，且Z表示适于催化偶联反应的活化基团，诸如硼酸基团或甲锡烷基团，例如，三正丁基甲锡烷基，
从而分别得到通式(Iaa)或(Iad)的化合物：
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如在权利要求中分别对于通式(Ia)或(Id)的化合物所定义。
一种制备如权利要求中所定义的通式(Ia)或(Id)的化合物的方法，所述方法包括使得通式(Ga)或(Gd)的中间体化合物：
其中A、R1、R2、R3、R4、R6和n如权利要求中对于通式(Ia)或(Id)的化合物所定义，
与通式(IVa)或(IVd)的化合物反应的步骤：
其中R5如在权利要求中对于通式(Ia)或(Id)的化合物所定义，且其中X”表示离去基团，例如卤素原子，例如氯或氟原子，或羰基氧基，例如乙基羰基氧基，
从而分别得到通式(Iaa)或(Iad)的化合物：
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如权利要求中对于通式(Ia)或(Id)的化合物所定义。
一种制备如权利要求中所定义的通式(Ia)或(Id)的化合物的方法，所述方法包括分别使得通式(Ha)或(Hd)的中间体化合物：
其中R1、R2、R4和R6如在权利要求中对于通式(Ia)或(Id)的化合物所定义，且其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基或例如九氟丁基磺酸酯基团，
与通式(IVa)或(IVd)的化合物反应的步骤：
其中R5如在权利要求中对于通式(Ia)或(Id)的化合物所定义，且其中X”表示离去基团，例如卤素原子，例如氯或氟原子，或羰基氧基例如，例如乙基羰基氧基，例如，
从而分别得到通式(Fa)或(Fd)的化合物：
其中R1、R2、R4、R5和R6如在权利要求中对于通式(Ia)或(Id)的定义，且其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯或例如九氟丁基磺酸酯基团。
一种制备如权利要求中所定义的通式(Ia)或(Id)的化合物的方法，所述方法包括分别使得通式(Ka)或(Kd)的中间体化合物：
其中A、R1、R2、R3、R4和n如权利要求中对于通式(Ia)或(Id)的定义，
与通式(Va)或(Vd)的化合物反应的步骤：
其中R7和R8如权利要求中对于通式(Ia)或(Id)的化合物所定义，
从而分别得到通式(Iba)或(Ibd)的化合物：
其中A、R1、R2、R3、R4、R7、R8和n如权利要求中对于通式(Ia)或(Id)的化合物所定义。
一种制备如权利要求中所定义的通式(Ia)或(Id)的化合物的方法，所述方法包括使得通式(La)或(Ld)的中间体化合物：
其中R1、R2和R4如权利要求中对于通式(Ia)或(Id)的定义，且其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或全氟烷基磺酸酯基例如，例如三氟甲基磺酸酯基或例如九氟丁基磺酸酯基，
与通式(Va)或(Vd)的化合物反应的步骤：
其中R7和R8如权利要求中分别对通式(Ia)或(Id)的化合物所定义，
从而分别得到通式(Ma)或(Md)的化合物：
其中R1、R2、R4、R7、R8和X’如在权利要求中分别对于通式(Ia)或(Id)的化合物所定义。
一种制备如权利要求中所定义的通式(Ia)或(Id)的化合物的方法，所述方法包括使得通式(Ma)或(Md)的中间体化合物：
其中R1、R2、R4、R7和R8如权利要求中分别对通式(Ia)或(Id)的化合物所定义，且其中X’表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或全氟烷基磺酸酯基例如，例如三氟甲基磺酸酯基或例如九氟丁基磺酸酯基，
分别与通式(IIIa)或(IIId)的化合物反应的步骤：
其中A、R3和n如权利要求中分别对通式(Ia)或(Id)的化合物所定义，且Z表示适于催化偶联反应的活性基团，例如硼酸或甲锡烷基团，例如三正丁基甲锡烷基，
从而分别得到通式(Iba)或(Ibd)的化合物：
其中A、R1、R2、R3、R4、R7、R8和n如权利要求中对于通式(Ia)或(Id)的化合物所定义。
通式(1b)和(1c)的化合物的合成(概述)：
本发明的通式(1b)和(1c)的化合物可按照部分2中的描述制备。
部分2
反应方案1b和其后描述的步骤示例性地说明了本发明的通式(Ib)或(Ic)的化合物通用合成路线，并且不具有限制性。本领域技术人员显而易见能够以各种方式改变路线1b中举例说明的转化的顺序。因此，反应方案1b中示例的转化的顺序不具有限制性。另外，可在举例说明的转化之前和/或之后实现取代基R1、R2、R3、R4和A中任一个的互变。这些修饰可为例如引入保护基、断裂保护基、交换、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互变的官能团的那些转化。适当的保护基以及它们的引入和断裂为本领域技术人员公知(参见，例如T.W.Greene和P.G.M.WutsinProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley1999)。后续段落中描述了具体的实例。此外，可能的是，可以进行两个或更多个连续的步骤而不在所述步骤之间进行后处理，例如“一锅法”反应，这是本领域技术人员公知的。
反应方案1b：
其中A、R1、R2、R3、R4和n如上所定义，且其中X和Y表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯、例如九氟丁基磺酸酯基团。
在第一步中，带有适宜的X取代基的通式Ab(或Ac)的化合物(即，二氯哒嗪)可以与氨在升高的温度和压力下反应，得到通式Bb(或Bc)的化合物。[类似于WO200733080，将其在此引入作为参考]。
在第二步中，通式Bb(或Bc)的化合物与(例如)氯乙醛或溴乙醛二乙缩醛反应，得到双环体系Cb(或Cc)[类似于DE102006029447，将其在此引入作为参考]。
双环体系的位置3的活化得到通式Db(或Dc)的化合物可(例如)分别通过利用N-溴-琥珀酰亚胺或N-碘-琥珀酰亚胺对通式Cb(或Cc)的化合物进行溴化反应或碘化反应而实现。
在第四步中，残基A-[R3]n的引入可利用适宜的催化偶联反应，利用(例如)硼酸或甲锡烷而实现，其得到通式Eb(或Ec)的化合物。
通式Eb(或Ec)的化合物作为引入包含醇官能团的多种侧链的关键中间体，其得到通式(Ib)或(Ic)的咪唑并哒嗪基-醚。该侧链的引入可(例如)通过使用碱(例如氢化钠)二而实现。取决于该侧链的形式，可能必须在升高的温度下进行这些反应。也可能必须在可能干扰所需反应的官能团上引入修饰有适宜保护基团的侧链。
所述顺序的第四和第五步骤也可按照反应方案2b示例性地相互转化。
反应方案2b：
其中A、R1、R2、R3、R4和n如上所定义，且其中X和Y表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯、例如九氟丁基磺酸酯基团。
该残基A-[R3]n可(例如)按照反应方案3b中所示制备。
反应方案3b：
其中R3如上所定义，且其中X表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或全氟烷基磺酸酯基例如，例如三氟甲基磺酸酯基或九氟丁基磺酸酯基例如，且R9表示硼酸-B(OH)2或硼酸酯，且R10表示甲锡烷基，例如三正丁基甲锡烷基。
自在带有卤素原子(例如溴原子)或其他适宜官能团化的离去基团(例如三氟甲基磺酸酯基或九氟丁基磺酸酯基)的苯并呋喃Fb(或Fc)起始，可以引入胺，例如，通过利用Pd-催化的方法[参见，例如WO2012036253或Bioorganic&MedicinalChemistry、2010、第18卷、第7593-7606页]，其得到通式Gb(或Gc)的化合物。取决于R3的性质，该R3部分可以通过烷基化反应、酰化反应、氧化反应、还原反应等的方式而在下一步骤前修饰；以及，取决于R3的性质，可能在下一步骤前必须进行保护基团操作。在引入R3部分后或在修饰R3部分后，可能活化苯并呋喃的2-位用于反应方案1b或2b中所示的偶联反应，使用强碱(例如丁基锂)脱保护后，与三烷基硼酸酯(例如硼酸三异丙基酯)反应，或与例如双(频哪醇)二硼反应[参见，例如WO2009154780或ACSMedicinalChemistryLetters，2011，第2卷，第97页]，得到通式Hb(或Hc)的化合物。
或者，通式Gb(或Gc)的化合物使用强碱(例如丁基锂)脱保护后，例如，可与三烷基锡卤化物(例如三丁基锡氯化物)反应[参见，例如，Bioorganic&MedicinalChemistry，2012，第20卷，第2762-2772页]，得到相应的通式Jb(或Jc)的甲锡烷基苯并呋喃，其也适于反应方案1b或2b中使用的交叉偶联反应。
按照一个实施方式，本发明尤其还涉及一种制备通式(I)化合物的方法，所述方法包括使得通式(Eb)或(Ec)的中间体化合物：
其中A、R2、R3、R4和n分别如上述通式(Ib)或(Ic)的化合物所定义，且其中X表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯或例如九氟丁基磺酸酯基团，
与通式(IIb)或(IIc)的化合物反应的步骤：
R1-OH
(IIb)或(IIc),
其中R1分别如上述通式(Ib)或(Ic)的化合物所定义，
从而得到通式(Ib)或(Ic)的化合物：
其中A、R1、R2、R3、R4和n分别如上述通式(Ib)或(Ic)的化合物所定义。
根据该实施方式，本发明还尤其涉及一种制备通式(Ib)或(Ic)的化合物的方法，所述方法包括使得通式(Eb’)或(Ec’)的中间体化合物：
其中R1、R2和R4分别如上述通式(Ib)或(Ic)的化合物所定义，且其中Y表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯或例如九氟丁基磺酸酯基团，
与通式(IIIb)或(IIIc)的化合物反应的步骤：
其中A、R3和n分别如上述通式(Ib)或(Ic)的化合物所定义，且其中Z表示适于催化偶联反应的活性基团，例如硼酸-B(OH)2，或硼酸酯，或甲锡烷基团例如，例如三正丁基甲锡烷基，
从而得到通式(Ib)或(Ic)的化合物：
其中A、R1、R2、R3、R4和n分别如上述通式(Ib)或(Ic)的化合物所定义。
通用部分
化学名称利用ACD/NameBatchVersion12.01产生。
所有的试剂(在实验部分没有描述的合成)或者是商购可得的或者按照参考文献合成。
HPLC方法：
方法1：
仪器：WatersAcquityUPLCMSZQ4000；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm、50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.05vol％甲酸、洗脱剂B：乙腈+0.05vol％甲酸；梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD
方法2：
仪器：WatersAcquityUPLCMSSQD3001；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm、50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.1vol％甲酸、洗脱剂B：乙腈、梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD
方法3：
仪器：WatersAcquityUPLCMSSQD；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm、50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.05vol％甲酸(95％)、洗脱剂B：乙腈+0.05vol％甲酸(95％)、梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD
方法4：
仪器MS：WatersZQ；仪器HPLC：WatersUPLCAcquity；柱：AcquityBEHC18(Waters)、50mmx2.1mm、1.7μm；洗脱剂A：水+0.1vol％甲酸、洗脱剂B：乙腈(LichrosolvMerck)；梯度：0.0min99％volA-1.6min1vol％A-1.8min1vol％A-1.81min99vol％A-2.0min99vol％A；温度：60℃；流速：0.8mL/min；UV-检测PDA210-400nm
方法5：
仪器：WatersAcquityUPLC-MSSQD；柱：AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm；洗脱剂A：水+0.1vol％甲酸(99％)、洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD.
方法6：
仪器：WatersAcquityUPLCMSSQD3001；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm、50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.1vol％甲酸(95％)、洗脱剂B：乙腈、梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD
方法7：
仪器：WatersAcquityUPLCMSSQD；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm、50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.05vol％甲酸(95％)、洗脱剂B：乙腈+0.05vol％甲酸(95％)、梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD
方法8：
仪器：WatersAcquityUPLC-MSSQD；柱：AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm；洗脱剂A：水+0.1vol％甲酸(99％)、洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD.
方法9：
仪器：WatersAcquityUPLCMSSQD3001；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm、50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.2vol.％氨(32％)、洗脱剂B：乙腈、梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60C；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD
方法10：
仪器：WatersAcquityUPLCMSSQD；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm、50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.2％vol.氨(32％)、洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；注射：2μl；DAD扫描：210-400nm；ELSD.
方法11：
仪器：WatersAcquityUPLCMSZQ4000；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm、50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.05vol％甲酸、洗脱剂B：乙腈+0.05vol％甲酸梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD
方法12：
仪器：WatersAcquityUPLCMSSQD3001；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm、50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.1vol％甲酸(95％)、洗脱剂B：乙腈、梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD
方法13：
仪器：WatersAcquityUPLCMSSQD；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm、50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.05vol％甲酸(95％)、洗脱剂B：乙腈+0.05vol％甲酸(95％)、梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD
方法14：
仪器：WatersAcquityUPLC-MSSQD；柱：AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm；洗脱剂A：水+0.1vol％甲酸(99％)、洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD.
方法15：
仪器：WatersAcquityUPLCMSSQD3001；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm、50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.2vol.％氨(32％)、洗脱剂B：乙腈、梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD
方法16
仪器：WatersAcquityUPLC-MSSQD；柱：AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm；洗脱剂A：水+0.2％vol.氨(32％)、洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μl；DAD扫描：210-400nm；ELSD.
方法17
仪器：WatersAcquityUPLC-MSZQ；柱：AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm；洗脱剂A：水+0.1％vol.甲酸(99％)、洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μl；DAD扫描：210-400nm；ELSD.
方法18：
仪器：WatersAcquityUPLCMSSQD；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm、50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.2％vol.氨(32％)、洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μl；DAD扫描：210-400nm；ELSD.
方法19：
仪器：WatersAcquityUPLCMSZQ4000；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm、50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.05vol％甲酸、洗脱剂B：乙腈+0.05vol％甲酸梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD
方法20：
仪器：WatersAcquityUPLCMSSQD3001；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm、50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.1vol％甲酸(95％)、洗脱剂B：乙腈、梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD
方法21：
仪器：WatersAcquityUPLCMSSQD；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm、50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.05vol％甲酸(95％)、洗脱剂B：乙腈+0.05vol％甲酸(95％)、梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD
方法22
仪器：WatersAcquityUPLC-MSSQD；柱：AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm；洗脱剂A：水+0.1vol％甲酸(99％)、洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD.
方法23
仪器：WatersAcquityUPLCMSSQD3001；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μm、50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.2vol.％氨(32％)、洗脱剂B：乙腈、梯度：0-1.6min1-99％B、1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD.
中间体
中间体I-1
3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪
3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪按照例如WO2007/147646或DE102006029447中描述合成，例如按照如下：
步骤1：制备6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪：
将5.0g(38.6mmol)的3-氨基-6-氯哒嗪与4.7mL(40mmol)的氯乙醛(55％，于水中)于15mL正丁醇中在120℃一起加热5天。反应完成后，将反应混合物加至饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相然后使用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，溶剂在真空下除去。在通过硅胶色谱进行的纯化中，分离得到4.17g(70％)的所需产物，为无定型白色固体。
1H-NMR(氯仿-d)：δ[ppm]＝7.06(d，1H)；7.79(d，1H)；7.92、(d，1H)；7.96(d，1H)。
步骤2：制备3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
将478mg(3.11mmol)的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪在氩气下加至10mL氯仿中，同时冷却，添加664mg(3.73mmol)的N-溴-琥珀酰亚胺。添加完成后，反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物然后与水和乙酸乙酯混合，添加饱和碳酸氢钠溶液后，分离各相。水相使用乙酸乙酯萃取三次以上。合并的有机相然后使用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥。在最后真空下除去溶剂后，分离到所需产物，定量产率，为无定型白色固体，其在接下来的步骤中直接使用无需进一步色谱纯化。
1H-NMR(氯仿-d)：δ[ppm]＝7.12(d，1H)；7.79(s、1H)；7.90、(d，1H)。
中间体I-2
3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
将13.9g(59.8mmol)的3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪悬浮于508mL的1,4-二噁烷中。添加10.1g(62.8mmol)的2-苯并呋喃基硼酸、2.76g(2.29mmol)的四(三苯基膦)合钯-(0)和19.0g(179mmol)碳酸钠。得到的混合物加热至100℃，持续24h。
添加400mL饱和氯化铵水溶液。得到的混合物使用乙酸乙酯萃取。合并的有机层使用盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到的固体物质在40mL二氯甲烷和甲醇(8:2)的混合物中研磨，滤出，在真空下干燥，得到5.42g(44％)标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.23-7.40(2H)、7.51(1H)、7.59-7.67(2H)、7.77(1H)、8.33-8.40(2H)。
LCMS(方法1)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)m/z＝270[M+H]+。
中间体I-3
6-氯-3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
6-氯-3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪类似于3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪制备，起始于1.68g(7.22mmol)的3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪，产率43％，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝3.96(3H)、6.85-6.91(1H)、7.25-7.38(2H)、7.52-7.59(2H)、8.37-8.43(2H)。
LCMS(方法1)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)m/z＝300[M+H]+。
中间体I-4
6-氯-3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
6-氯-3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪类似于3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪制备，起始于1.74g(7.5mmol)的3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪，产率45％，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝3.81(3H)、6.91-6.99(1H)、7.33(1H)、7.50-7.60(3H)、8.35-8.42(2H)。
LCMS(方法1)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)m/z＝300[M+H]+。
中间体I-5
6-氯-3-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将2.0g(13.1mmol)5-氯苯并呋喃于无水THF(100mL)中的混合物冷却至-78℃。添加7.9mL(19.7mmol)的2.5M正丁基锂的己烷溶液，得到的混合物在-78℃搅拌1h。添加5.3mL(19.7mmol)三丁基锡氯化物。反应混合物在室温搅拌过夜。
小心地添加甲醇，蒸发溶剂。得到的残余物通过快速色谱纯化，得到6.2g相应的2-甲锡烷基苯并呋喃粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
在惰性气氛下，将2.35g(10.1mmol)的3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪、5.8g(13.1mmol)粗产物2-甲锡烷基苯并呋喃、192mg(1.0mmol)碘化亚铜(I)和354mg(0.5mmol)双(三苯基膦)二氯化钯(II)于100mL无水THF中在80℃搅拌过夜。蒸发溶剂，得到的固体在甲醇中研磨，滤出，得到2.73g固体物质，其作为粗产物使用。
LCMS(方法3)：Rt＝1.49min；MS(ESIpos)m/z＝304[M+H]+。
中间体I-6
3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙氧基}咪唑并[1,2-b]-哒嗪
步骤1：向9.3g(40.4mmol)[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]乙酸于116mL四氢呋喃中滴加40mL硼-二甲基硫化物络合物。得到的混合物在80℃搅拌2h。
将混合物小心地倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液。水层使用甲基叔丁基醚萃取。合并的有机层使用盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩，得到6.2g的粗产物，其在步骤2中直接使用而无需进一步纯化。
步骤2：在冰浴中，将步骤1的1.37g(6.39mmol)粗产物添加至于34mL无水四氢呋喃中的224mg(5.62mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加861mg(3.19mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，反应混合物在室温搅拌24h。
将反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液中，使用乙酸乙酯萃取。合并的有机相使用盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。得到的粗产物(2.1g)在步骤3中直接使用而无需进一步纯化。
步骤3：向于28mL二氯甲烷中的1.4g步骤2的粗产物中添加4.9mL三氟乙酸。混合物搅拌1h。添加氢氧化钠水溶液直到混合物达到碱性pH。添加盐水，混合物使用二氯甲烷萃取。分离有机层，使用硫酸镁干燥，浓缩。
残余物通过HPLC纯化，得到725mg产物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.57-1.72(1H)、1.77-2.01(2H)、2.11-2.32(3H)、3.09-3.24(2H)、3.64(1H)、4.51-4.70(2H)、7.02(1H)、7.24-7.37(2H)、7.60-7.66(2H)、7.67-7.74(1H)、8.13-8.23(2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝349[M+H]+。
中间体I-7
2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙胺
在冰浴中，将10.4mg(0.261mmol)氢化钠(60％，分散于矿物油中)悬浮于2mL无水THF中。缓慢添加18.5mg(0.297mmol)的2-氨基乙-1-醇。添加完成后，在0℃继续搅拌15min。添加40.0mg(0.148mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，撤去冰浴，得到的混合物在室温搅拌17h。
反应混合物小心地倾倒至饱和氯化铵水溶液。水层使用乙酸乙酯/甲醇(9:1)萃取。合并的有机层使用硫酸镁干燥，浓缩。
将粗产物(90mg)溶于二氯甲烷，添加少量甲醇。混合物使用水萃取，使用硫酸镁干燥，浓缩，得到45mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.98(2H)、4.43(2H)、7.00(1H)、7.21-7.36(2H)、7.56-7.64(2H)、7.71(1H)、8.06-8.16(2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)m/z＝295[M+H]+。
中间体I-8
反式-3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}环丁胺
在冰浴中，将1.39g(7.4mmol)(反式-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯缓慢添加至445mg(11mmol)氢化钠(60％，分散于矿物油中)于50mL无水THF的悬浮液中。添加完成后，在0℃继续搅拌15min。添加1.0g(3.7mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，撤去冰浴，得到的混合物在室温搅拌20h。
反应混合物小心地倾倒至水中。水层使用乙酸乙酯萃取。合并的有机层使用硫酸镁干燥，浓缩。
得到的粗产物悬浮于70mL二氯甲烷中。添加5.7mL(77mmol)三氟乙酸。混合物搅拌4.5h。
添加4.5mL氨(25％的水溶液)。添加少量的DMF，混合物使用二氯甲烷和甲醇的9:1混合物萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，蒸发。
得到的粗物质在甲醇中研磨，得到920mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.49-2.57(2H)、3.72(2H)、5.53(1H)、7.01(1H)、7.31(2H)、7.58-7.67(2H)、7.71-7.77(1H)、8.11-8.19(2H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)m/z＝321[M+H]+。
中间体I-9
3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-(吗啉-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
步骤1：在冰浴中，将2.0g(8.9mmol)2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯添加至于24mL无水四氢呋喃中的188mg(7.83mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加1.2g(4.45mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，反应混合物在室温搅拌4天。
反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液，使用乙酸乙酯萃取。合并的有机相使用盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。得到的粗产物(3.3g)在步骤2中直接使用而无需进一步纯化。
步骤2：向于36mL二氯甲烷中的2.2g步骤1的粗产物中添加8.9mL三氟乙酸。混合物搅拌3h。添加氨水直到混合物达到碱性pH。添加盐水，混合物使用二氯甲烷萃取。分离有机层，使用硫酸镁干燥，浓缩。得到1.68g固体物质，为粗产物，直接在随后步骤中使用而无需进一步纯化。
少量的样品(75mg)通过HPLC纯化，得到18mg产物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.64-2.75(3H)、2.94-3.02(1H)、3.51(1H)、3.76-3.92(1H)、4.45(2H)、7.06(1H)、7.23-7.37(2H)、7.60-7.66(1H)、7.72(1H)、8.12-8.19(2H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝381[M+H]+。
中间体I-10
3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
在冰浴中，将191mg(1.6mmol)(R)-2-羟基甲基吗啉添加至于24mL无水四氢呋喃中的64mg(1.6mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴搅拌15min后，添加120mg(0.4mmol)6-氯-3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，反应混合物在室温搅拌24h。
反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液中，使用乙酸乙酯萃取。有机层使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到21mg(14％)产物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.63-2.73(3H)、2.95(1H)、3.48(1H)、3.77(1H)、3.92(4H)、4.41(2H)、6.83(1H)、7.04(1H)、7.19-7.33(2H)、7.53(1H)、8.02-8.18(2H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝381[M+H]+。
中间体I-11
{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙酸
步骤1：在冰浴中，将945mg(8.9mmol)乙醇酸乙基酯添加至于24mL无水四氢呋喃中的313mg(7.83mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴搅拌15min后，添加1.2g(4.5mmol)6-氯-3-(1-苯并呋喃-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，反应混合物在室温搅拌16h。
反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液中，使用乙酸乙酯萃取。有机层使用盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。得到的粗产物通过快速色谱纯化，得到512mg相应的乙基酯。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.17(3H)、4.16(2H)、5.17(2H)、7.17(1H)、7.25-7.37(2H)、7.46(1H)、7.60-7.69(2H)、8.18(1H)、8.24(1H)。
步骤2：将512mg得到的乙基酯于4mLTHF中使用于4mL水中的38mg(1.6mmol)氢氧化锂处理。添加500μL甲醇，混合物在室温搅拌16h。
混合物在减压下浓缩。添加100mL水。混合物使用甲基叔丁基醚萃取。分离水层、使用浓盐酸水溶液酸化，再使用甲基叔丁基醚萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，蒸发，得到标题化合物，为粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
22mg粗产物通过HPLC纯化，得到7mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝5.05(2H)、7.13(1H)、7.23-7.39(2H)、7.55(1H)、7.59-7.68(2H)、8.11-8.29(2H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)m/z＝310[M+H]+。
中间体I-12
(6S)-4-(2,2-二甲基丙酰基)-6-(羟基甲基)哌嗪-2-酮
(6S)-4-(2,2-二甲基丙酰基)-6-(羟基甲基)哌嗪-2-酮按照OrganicLetters、2004，Vol.6，第4096-4072页中所述制备。
中间体I-13
3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-(哌啶-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
步骤1：在冰浴中，将1.95g(8.9mmol)2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯添加至于24mL无水四氢呋喃中的313mg(7.83mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴搅拌15min后，添加1.2g(4.45mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，反应混合物在室温搅拌4天。
反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液，使用乙酸乙酯萃取。合并的有机相使用盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。得到的粗产物(1.65g)在步骤2中直接使用而无需进一步纯化。
步骤2：向于36mL二氯甲烷中的步骤1的粗产物中添加8.9mL三氟乙酸。混合物搅拌3h。添加氨水直到混合物达到碱性pH。添加盐水，混合物使用二氯甲烷萃取。分离有机层，使用硫酸镁干燥，浓缩。
残余物通过HPLC纯化，得到358mg(23％)产物，为固体物质。
1H-NMR(500MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.32-1.49(3H)、1.62(1H)、1.84(2H)、2.66-2.71(1H)、3.09(1H)、3.17(1H)、4.40-4.45(1H)、4.46-4.51(1H)、7.07(1H)、7.30-7.35(1H)、7.36-7.40(1H)、7.65(1H)、7.66-7.69(1H)、7.74-7.78(1H)、8.19-8.23(2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝349[M+H]+。
中间体I-14
3-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-6-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪
步骤1：向于116mL四氢呋喃中的9.3g(40.4mmol)[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]乙酸中滴加40mL硼-二甲基硫化物络合物。得到的混合物在80℃搅拌2h。
将混合物小心地倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液。水层使用甲基叔丁基醚萃取。合并的有机层使用盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩，得到6.2g粗产物，其在步骤2中直接使用而无需进一步纯化。
步骤2：在冰浴中，将150mg(0.7mmol)步骤1的粗产物添加至于6mL无水四氢呋喃中的37mg(0.93mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴搅拌15min后，添加189mg(0.47mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，反应混合物在室温搅拌18h。
反应混合物倾倒至水中，使用乙酸乙酯萃取。合并的有机相使用硫酸钠干燥，浓缩。得到的粗产物(327mg)在步骤3中直接使用而无需进一步纯化。
步骤3：向327mg步骤2的粗产物于5.8mL二氯甲烷中添加1.3mL三氟乙酸。混合物搅拌1.5h。添加氨水直到混合物达到碱性pH。添加盐水，混合物使用二氯甲烷萃取。分离有机层，使用硫酸镁干燥，浓缩。
残余物通过HPLC纯化，得到45mg(17％)产物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.38-1.53(1H)、1.67-1.86(2H)、1.95-2.12(3H)、2.87-3.06(2H)、3.31-3.43(2H)、4.60(2H)、7.02-7.10(1H)、7.33-7.41(1H)、7.67(2H)、7.79-7.85(1H)、8.15-8.23(2H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)m/z＝383[M+H]+。
中间体I-15
(6R)-4-(2,2-二甲基丙酰基)-6-(羟基甲基)哌嗪-2-酮
(6R)-4-(2,2-二甲基丙酰基)-6-(羟基甲基)哌嗪-2-酮按照OrganicLetters、2004，Vol.6，第4096-4072页中所述制备。
中间体I-16
(2R)-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙烷-1-胺
在冰浴中，将479mg(12mmol)氢化钠(60％，分散于矿物油中)悬浮于75mL无水THF中。缓慢添加600mg(8mmol)(2R)-1-氨基丙烷-2-醇。添加完成后，在0℃继续搅拌15min。添加1.08g(4mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]-哒嗪，撤去冰浴，得到的混合物在40℃搅拌16h。
反应混合物小心地倾倒至半饱和盐水中。水层使用乙酸乙酯萃取。合并的有机层使用硫酸钠干燥，浓缩.
粗产物通过快速色谱纯化，得到387mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.48(3H)、3.06-3.23(2H)、5.44(1H)、6.95(1H)、7.22-7.35(2H)、7.55(1H)、7.61(1H)、7.70(1H)、8.12-8.19(2H)、8.34(1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)m/z＝309[M+H]+。
中间体II-1
3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪按照例如WO2007/147646或DE102006029447中的描述合成，例如按照如下步骤：
步骤1：制备6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪：
将5.0g(38.6mmol)的3-氨基-6-氯哒嗪与4.7mL(40mmol)氯乙醛(55％，于水中)于15mL正丁醇中在120℃一起加热5天。反应完成后、反应混合物加至饱和碳酸氢钠溶液中，使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相然后使用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，溶剂在真空下除去。在通过硅胶色谱进行的最后的纯化中，分离得到4.17g(70％)所需产物，其为无定型白色固体。
1H-NMR(氯仿-d)：δ[ppm]＝7.06(d，1H)；7.79(d，1H)；7.92、(d，1H)；7.96(d，1H)。
步骤2：制备3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
将478mg(3.11mmol)的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪在氩气下添加至10mL氯仿中，同时冷却，添加664mg(3.73mmol)的N-溴琥珀酰亚胺。添加完成后，反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物然后与水和乙酸乙酯混合，添加饱和碳酸氢钠溶液后，分离各相。水相使用乙酸乙酯萃取三次以上。合并的有机相然后使用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥。在最后的真空下除去溶剂中，分离得到所需的产物，定量产率，为无定型白色固体，其在随后的反应中直接使用而无需进一步色谱纯化。
1H-NMR(氯仿-d)：δ[ppm]＝7.12(d，1H)；7.79(s、1H)；7.90、(d，1H)。
中间体II-2
3-溴-6-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
在0-5℃，将于5mL无水DMF中的1.011g(6.45mmol)(2R)-吗啉-2-基甲醇添加至于17.4mL无水DMF中的0.516g(12.91mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴上搅拌15分钟后，添加0.75g(3.23mmol)的3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。其在室温搅拌1.5h。反应混合物倾倒至180mL冰/水中。添加20mL饱和氯化铵水溶液。反应混合物搅拌15min。滤出不溶物质。滤液使用30mL二氯甲烷萃取三次。合并的有机相使用硫酸镁干燥，浓缩。分离得到0.84g(83％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.48-2.54(1H)、2.58-2.66(2H)、2.82-2.88(1H)、3.38-3.48(1H)、3.68-3.79(2H)、4.25(2H)、6.95(1H)、7.71(1H)、8.02(1H)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.53min；MS(ESIpos)m/z＝313[M+H]+。
中间体II-3
4-(1-苯并呋喃-4-基)吗啉
将140mL无水甲苯和800mg(1.02mmol)二氯化钯–三(2-甲基苯基)膦(1:2)添加至5g(25.38mmol)的4-溴-1-苯并呋喃和4.4mL(50.50mmol)吗啉，溶液用氩气除气5min。添加3.66g(38.06mmol)的2-甲基丙烷-2-醇钠，反应混合物在100℃加热2h。
将其冷却至室温。反应混合物使用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，水相使用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相使用水洗涤三次，使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物在硅胶上纯化(与250mg4-溴-1-苯并呋喃反应的粗产物一起)，梯度为己烷和乙酸乙酯，得到2.43g(45％)产物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝3.03-3.12(4H)、3.73-3.80(4H)、6.65(1H)、6.98(1H)、7.12-7.20(2H)、7.87(1H)。
LCMS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)m/z＝204[M+H]+。
中间体II-4
[4-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸
在-78℃，向于30mL无水THF中的761mg(3.7mmol)粗4-(1-苯并呋喃-4-基)吗啉中添加2.2mL(5.6mmol)正丁基锂的己烷溶液(c＝2.5M)。混合物在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加1.3mL(5.6mmol)硼酸三异丙基酯，撤去冷却浴，在室温搅拌16h。添加水，在真空下除去溶剂。得到1.3g粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
LCMS(方法2)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝248[M+H]+。
中间体II-5
{反式-3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯
在冰浴中，将2.0g(10.7mmol)(反式-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯添加至于124mL无水THF中的24mg(10.7mmol)氢化钠(60％，分散于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加1.24g(5.3mmol)的3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在40℃搅拌20h。
添加水。滤出不溶沉淀，残余的溶液浓缩。添加乙酸乙酯和水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。得到的粗产物直接使用而无需进一步纯化。
1H-NMR(500MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.36-1.39(9H)、2.18-2.28(4H)、2.45-2.49(4H)、4.84-4.96(1H)、5.23-5.32(1H)、6.96(1H)、7.74(1H)、8.05(1H)。
中间体II-6
3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
在冰浴中，将688mg(17.2mmol)氢化钠(60％，分散于矿物油中)悬浮于72mL无水四氢呋喃中。缓慢添加1.82g(17.2mmol)的3-(甲基磺酰基)丙烷-1-醇。添加完成后，在0℃继续搅拌15min。添加2.0g(8.60mmol)的3-溴-6-氯-咪唑并-[1,2-b]哒嗪，撤去冰浴，得到的混合物在室温搅拌72h，在80℃搅拌24。
反应混合物小心地倾倒至饱和氯化铵溶液中。水层使用乙酸乙酯萃取。标题化合物在萃取期间沉淀出来，滤出，得到1.4g标题化合物，为固体物质，其在随后步骤中直接使用而无需进一步纯化。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)m/z＝335[M+H]+。
中间体II-7
(2R)-1-(1-苯并呋喃-4-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷
将140mL无水甲苯和800mg(1.02mmol)二氯化钯–三(2-甲基苯基)膦(1:2)添加至5g(25.38mmol)的4-溴-1-苯并呋喃和8.8mL(71.31mmol)(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷，溶液使用氩气除气5min。添加3.66g(38.06mmol)的2-甲基丙烷-2-醇钠，反应混合物在100℃加热16h。
将其冷却至室温。反应混合物使用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，水相使用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相使用水洗涤三次，使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物在硅胶上纯化(与250mg4-溴-1-苯并呋喃反应的粗产物一起)，梯度为己烷和乙酸乙酯，得到1.19g(19％)产物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.83-2.05(4H)、3.15-3.26(4H)、3.26-3.35(1H，以及水信号)、3.42(1H)、3.58-3.66(1H)、4.05-4.13(1H)、6.30(1H)、6.80(1H)、6.99(1H)、7.05(1H)、7.74(1H)。
LCMS(方法1)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)m/z＝232[M+H]+。
中间体II-8
{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}硼酸
在-78℃，将3.5mL(8.75mmol)2.5M正丁基锂的己烷溶液滴加至于40mL无水THF中的1.19g(5.15mmol)(2R)-1-(1-苯并呋喃-4-基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷中。在-78℃搅拌1.5h后，添加2.0mL(8.74mmol)硼酸三异丙基酯。反应混合物在室温搅拌过夜。添加1mL水，溶液浓缩至干，得到1.98g固体物质，其直接使用而无需进一步纯化。
LCMS(方法4)：Rt＝0.62min；MS(ESIpos)m/z＝276[M+H]+。
中间体II-9
(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺
在0℃，向(2S)-2-氨基丙烷-1-醇(2.91g)于无水THF(100mL)和无水DMF(10mL)中的搅拌悬浮液中添加氢化钠(60％w/w，于油中；2.07g)，混合物在0℃搅拌30分钟。添加3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(6.0g)，混合物在室温搅拌16小时。添加水，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物(100:1)萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其用甲苯和环己烷的混合物研磨，得到4.9g标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.05(3H)、1.63(2H)、3.10-3.23(1H)、4.06(2H)、6.92(1H)、7.69(1H)、8.01(1H)。
LCMS(方法4)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝271；273[M+H]+。
中间体II-10
(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
在0℃，向(5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(2.23g)于无水THF(40mL)和无水DMF(20mL)中的搅拌悬浮液中添加氢化钠(60％w/w，于油中；1.03g)，混合物在0℃搅拌30分钟。添加3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(3.0g)，混合物在室温搅拌60小时。添加水，混合物使用二氯甲烷和甲醇(100:1)的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其自乙酸乙酯重结晶，得到2.7g标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.81-1.92(1H)、2.05-2.32(3H)、3.90-4.01(1H)、4.18-4.34(2H)、6.92(1H)、7.71(1H)、7.84(1H)、8.03(1H)。
中间体II-11
3-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪
将6.0g(26mmol)的3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪悬浮于225mL的THF中。添加10mL(52mmol)甲醇钠的甲醇溶液(c＝5.25mol/L)。混合物在24h搅拌75℃。
添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机层使用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发溶剂。得到的粗产物(5.5g)在随后的步骤中直接使用而无需进一步纯化。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝3.92-4.01(3H)、6.92(1H)、7.70(1H)、8.01(1H)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)m/z＝229[M+H]+。
中间体II-12
1-(1-苯并呋喃-4-基)-4-苯基哌嗪
将4.0g(20mmol)的4-溴苯并呋喃、4.9g(30mmol)的1-苯基哌嗪、1.2g(2mmol)的rac-BINAP、930mg(1mmol)Pd2dba3和5.9g(61mmol)的2-甲基丙烷-2-醇钠于112mL无水DMF中在100℃搅拌24h。
混合物在减压下浓缩。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的物质通过快速色谱纯化，得到4.6g粗产物(大约75％纯度，通过LCMS确定)，其直接使用而无需进一步纯化。
LCMS(方法2)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)m/z＝279[M+H]+。
中间体II-13
[4-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸
在-78℃向于202mL无水THF中的5.5g(20mmol)的1-(1-苯并呋喃-4-基)-4-苯基哌嗪(75％纯)中添加11.7mL(29mmol)正丁基锂的己烷溶液(c＝2.5M)。混合物在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加6.8mL(29mmol)硼酸三异丙基酯，撤去冷却浴，混合物在室温搅拌20h。加入水，将溶液在减压下浓缩。滤出沉淀，使用水洗涤，得到7.6g标题化合物，为粗产物，其在随后的步骤中直接使用而无需进一步纯化。
LCMS(方法2)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)m/z＝324[M+H]+。
中间体II-14
4-(1-苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将5.0g(25mmol)的4-溴苯并呋喃、7.1g(38mmol)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、1.6g(2.5mmol)rac-BINAP、1.2g(1.3mmol)Pd2dba3和7.3g(76mmol)的2-甲基丙烷-2-醇钠于140mL无水DMF中在100℃搅拌19h。
混合物在减压下浓缩。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机层使用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。得到的物质通过快速色谱纯化，得到5.7g粗产物(大约61％纯度，通过LCMS确定)，其直接使用而无需进一步纯化。
LCMS(方法2)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)m/z＝303[M+H]+。
中间体II-15
{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}硼酸
在-78℃，向于193mL无水THF中的5.7g(19mmol)的4-(1-苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(61％纯)中添加11.2mL(28mmol)的正丁基锂的己烷溶液(c＝2.5M)。混合物在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加6.5mL(28mmol)硼酸三异丙基酯，撤去冷却浴，混合物在室温搅拌21h。添加水，溶液在减压下浓缩。将沉淀滤出，使用水洗涤，得到8.3g标题化合物，为粗产物(大约30％纯)，其在随后的步骤中直接使用而无需进一步纯化。
LCMS(方法2)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)m/z＝347[M+H]+。
中间体II-16
3-溴-6-[3-(甲基硫基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
在冰浴中，将9.1mL(86mmol)3-(甲基硫基)丙烷-1-醇添加至于200mL无水THF中的3.4g(86mmol)氢化钠(60％，分散于矿物油中)。在冰浴上15后，加入5.0g(22mmol)3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在室温搅拌24h。
混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液，使用乙酸乙酯萃取。有机层使用盐水洗涤，硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。粗物质用己烷研磨，得到3.2g标题化合物，其直接使用而无需进一步纯化。
LCMS(方法2)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)m/z＝304[M+H]+.
中间体II-17
[{3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙基}(甲基)-λ4-亚硫基(sulfanylidene)]氨腈(氨腈)
向于16mL甲醇中的3.2g(10.5mmol)的3-溴-6-[3-(甲基硫基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪和0.56g(13.2mmol)氨腈中分批添加1.54g(13.7mmol)的2-甲基丙烷-2-醇钾。在添加2-甲基丙烷-2-醇钾期间，将温度保持在20℃和25℃之间。分批添加2.44g(13.7mmol)的1-溴吡咯烷-2,5-二酮，得到的混合物在室温搅拌1h。
添加47mL二氯甲烷，接着添加12ml硫代硫酸钠的水溶液(10％)和4mL水。混合物搅拌30min。
有机层使用二氯甲烷萃取。有机层使用盐水萃取，硫酸钠干燥，蒸发。得到3.9g粗产物，其在随后的步骤中直接使用而无需进一步纯化。
LCMS(方法2)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)m/z＝344[M+H]+.
中间体II-18
[{3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙基}(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氨腈
将9.5g(68mmol)碳酸钾于50mL水中的溶液缓慢地添加至14g(23mmol)过氧硫酸氢钾复合盐于110mL水中的溶液中。得到的溶液经30min添加至于75mL二氯甲烷、100mL甲醇和50mL乙醇中的3.9g(11.4mmol)的[{3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙基}-(甲基)-λ4-亚硫基]-氨腈。
24h后，将新鲜制备的9.5g(68mmol)碳酸钾于50mL水和14g(23mmol)过氧硫酸氢钾复合盐于110mL水中的溶液加至该混合物中。
另外24h后，添加于10mL水中的1.95g(1.2mmol)过氧硫酸氢钾复合盐。添加20mL甲醇。
添加150mL二氯甲烷和40mL硫酸氢钠水溶液(约40％)。混合物搅拌10min。水层使用二氯甲烷萃取。合并的有机层使用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发，得到3.4g粗产物，其在随后的步骤中直接使用而无需进一步纯化。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.14-2.40(2H)、3.21-3.35(3H)、3.73-3.88(2H)、4.39-4.52(2H)、6.93(1H)、7.66-7.77(1H)、7.99-8.11(1H)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)m/z＝358[M+H]+。
中间体II-19
(2R)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺
(2R)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺类似于其对映异构体(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺制备。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.05(3H)、3.17(1H)、4.06(2H)、6.92(1H)、7.69(1H)、8.01(1H)。
LCMS(方法3)：Rt＝0.55min；MS(ESIpos)m/z＝271；273[M+H]+。
中间体II-20
N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-1-苯并呋喃-4-胺
向N-乙基-2-甲氧基乙胺(2.05g)于甲苯(56mL)中的搅拌溶液中添加4-溴-1-苯并呋喃(2.0g)、氯(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(822mg)和X-Phos(474mg)，烧瓶脱气两次，再回填氩气。混合物在室温搅拌5分钟。添加2-甲基丙烷-2-醇钠(2.87g)，将烧瓶脱气两次，再回填氩气。将混合物加热至回流，持续2h。添加半饱和的碳酸氢钠溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，溶剂在真空下除去。硅胶色谱得到固体，其自乙酸乙酯重结晶，得到1.17g标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.06(3H)、3.22(3H)、3.40(2H)、3.46-3.50(4H)、6.51(1H)、6.88-6.94(2H)、7.03-7.11(1H)、7.79(1H)。
LCMS(方法4)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)m/z＝220[M+H]+。
中间体II-21
{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}硼酸
在-78℃，向N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-1-苯并呋喃-4-胺(1.1g)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(3.0mL；c＝2.5M)。溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(1.51g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，在16h内升温至室温。添加水，反应混合物搅拌15分钟，溶剂在真空下除去。再次添加水，将混合物冻干，得到1.93g标题化合物，为粗产物(计算的纯度68％)，其直接使用而无需纯化。
中间体II-22
1-(1-苯并呋喃-4-基)-4-甲基哌嗪
将140mL无水甲苯和800mg(1.02mmol)二氯化钯–三(2-甲基苯基)膦(1:2)添加至5g(25.38mmol)的4-溴-1-苯并呋喃和11.2mL(100.97mmol)的1-甲基哌嗪，溶液使用氩气除气5min。添加3.66g(38.06mmol)的2-甲基丙烷-2-醇钠，反应混合物在100℃加热3h。
将其冷却至室温。反应混合物使用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，水相使用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相使用水洗涤三次，使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物在硅胶上纯化(与250mg4-溴-1-苯并呋喃反应的粗产物一起)，梯度为己烷和乙酸乙酯，得到2.1g(27％)产物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.21(3H)、2.47-2.52(4H；DMSO信号的起始)、3.05-3.14(4H)、6.60-6.68(1H)、6.91(1H)、7.09-7.18(2H)、7.86(1H)。
LCMS(方法4)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)m/z＝217[M+H]+。
中间体II-23
[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸
在-78℃，将6.60mL(16.51mmol)的2.5M正丁基锂的己烷溶液滴加至于75mL无水THF中的2.1g(9.71mmol)的1-(1-苯并呋喃-4-基)-4-甲基哌嗪。在-78℃搅拌1.5h后，滴加3.80mL(16.51mmol)硼酸三异丙基酯。反应混合物在室温搅拌过夜。添加1mL水，溶液浓缩至干，得到4.91g固体物质，其直接使用而无需进一步纯化。
LCMS(方法1)：Rt＝0.55min；MS(ESIpos)m/z＝261[M+H]+。
中间体II-24
3-溴-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
在0-5℃，将3.748g(43.02mmol)的(3R)-吡咯烷-3-醇添加至于116mL无水DMF中的1.72g(43.02mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴上15min后，添加5g(21.51mmol)的3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。将其在室温搅拌1.5h，添加0.5g(6.97mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。将其在室温搅拌0.5h。
反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩。添加250mL水和10mL饱和氯化铵水溶液。将其使用氯仿萃取五次。合并的有机相使用水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物在硅胶上纯化，利用梯度为二氯甲烷和甲醇(添加有0.01％氨水)(32％)。分离得到2.09g(34％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.82-1.93(1H)、2.02-2.18(1H)、2.78-2.99(3H)、3.19(1H)、5.30-5.37(1H)、6.87(1H)、7.70(1H)、8.00(1H)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.52min；MS(ESIpos)m/z＝283[M+H]+。
中间体III-01
3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪按照例如WO2007/147646或DE102006029447中所述合成，例如如下：
步骤1：制备6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪：
将5.0g(38.6mmol)的3-氨基-6-氯哒嗪与4.7mL(40mmol)的氯乙醛(55％，于水中)在15mL正丁醇中在120℃一起加热5天。反应完成后、反应混合物加至饱和碳酸氢钠溶液，使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相然后使用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，溶剂在真空下除去。在通过硅胶色谱的进行的最终纯化中，分离得到4.17g(70％)所需产物，其为无定型白色固体形式。
1H-NMR(氯仿-d)：δ[ppm]＝7.06(d，1H)；7.79(d，1H)；7.92、(d，1H)；7.96(d，1H)。
步骤2：制备3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
将478mg(3.11mmol)的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪在氩气下加至10mL氯仿，同时在冰中冷却，添加664mg(3.73mmol)的N-溴琥珀酰亚胺。添加完成后，反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物然后与水和乙酸乙酯混合，添加饱和碳酸氢钠溶液后，分离各相。水相使用乙酸乙酯萃取三次以上。合并的有机相然后饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥。在最终的真空下除去溶剂中，分离得到所需产物，定量产率，为无定型白色固体，其在随后反应中直接使用而无需进一步色谱纯化。
1H-NMR(氯仿-d)：δ[ppm]＝7.12(d，1H)；7.79(s、1H)；7.90、(d，1H)。
中间体III-02
(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺
在0℃，向(2S)-2-氨基丙烷-1-醇(2.91g)于无水THF(100mL)和无水DMF(10mL)中的搅拌悬浮液中添加氢化钠(60％w/w，于油中；2.07g)，混合物在0℃搅拌30分钟。添加3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(6.0g)，混合物在室温搅拌16小时。添加水，混合物使用二氯甲烷和甲醇(100:1)的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，溶剂在真空下除去。硅胶色谱得到固体，其使用甲苯和环己烷的混合物研磨，得到4.9g标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.05(3H)、1.63(2H)、3.10-3.23(1H)、4.06(2H)、6.92(1H)、7.69(1H)、8.01(1H)。
LCMS(方法5)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝271；273[M+H]+。
中间体III-03
(2R)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺
(2R)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺类似于其对映异构体(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺制备。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.05(3H)、3.17(1H)、4.06(2H)、6.92(1H)、7.69(1H)、8.01(1H)。
LCMS(方法4)：Rt＝0.55min；MS(ESIpos)m/z＝271；273[M+H]+。
中间体III-04
(2R)-2-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-1-胺
在0℃，向(2R)-1-氨基丙烷-2-醇(1.78g)于无水THF(150mL)和无水NMP(50mL)中的搅拌悬浮液中添加氢化钠(60％w/w，于油中；1.72g)，混合物在0℃搅拌15分钟。添加3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(5.0g)，混合物在室温搅拌72小时。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到2.38g标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)m/z＝271；273[M+H]+。
中间体III-05
3-溴-6-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
在0℃，向(3R)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐(1.0g)于无水THF(13mL)和无水DMF(6.5mL)中的搅拌悬浮液中添加氢化钠(60％w/w，于油中l；0.52g)，混合物在0℃搅拌15分钟。添加3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.01g)，混合物在室温搅拌16小时。添加水，混合物使用乙酸乙酯和甲醇的混合物萃取。有机相使用饱和氯化铵溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到0.86g标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.57(1H)、2.65-2.81(2H)、3.02-3.15(1H)、3.18-3.27(1H)、3.36(1H)、3.58-3.67(1H)、3.80(1H)、4.18(2H)、6.92(1H)、7.70(1H)、8.02(1H)。
中间体III-06
3-溴-6-[(3R)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
在0℃，向(3S)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐(0.27g)于无水THF(10mL)和无水DMF(10mL)中的搅拌悬浮液中添加氢化钠(60％w/w，于油中；0.14g)，混合物在0℃搅拌30分钟。添加3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.34g)，混合物在室温搅拌16小时。添加水，混合物使用乙酸乙酯和甲醇的混合物萃取。有机相使用饱和氯化铵溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到100mg标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.53min；MS(ESIpos)m/z＝313；315[M+H]+。
中间体III-07
3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
在冰浴中，将868mg(21.7mmol)氢化钠(60％，分散于矿物油中)悬浮于150mL无水四氢呋喃中。缓慢添加3g(21.7mmol)3-(甲基磺酰基)丙烷-1-醇。添加完成后，在0℃继续搅拌15min。添加2.5g(10.9mmol)的3-溴-6-氯-咪唑并-[1,2-b]哒嗪，撤去冰浴，得到的混合物在40℃搅拌24h。
添加水，得到的浓缩液浓缩。将该物质吸收于乙酸乙酯中，添加水，滤出沉淀，使用水洗涤，得到3.3g标题化合物，为固体物质，其在随后的步骤中直接使用而无需进一步纯化。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)m/z＝335[M+H]+。
中间体III-08
(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
在0℃，向(5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(2.23g)于无水THF(40mL)和无水DMF(20mL)中搅拌悬浮液中的添加氢化钠(60％w/w，于油中；1.03g)，混合物在0℃搅拌30分钟。添加3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(3.0g)，混合物在室温搅拌60小时。添加水，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物(100:1)萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其自乙酸乙酯重结晶，得到2.7g标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.81-1.92(1H)、2.05-2.32(3H)、3.90-4.01(1H)、4.18-4.34(2H)、6.92(1H)、7.71(1H)、7.84(1H)、8.03(1H)。
中间体III-09
(5S)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
在冰浴中，将447mg(11.2mmol)氢化钠(60％，分散于矿物油中)悬浮于80mL无水四氢呋喃。缓慢添加1.4g(12mmol)(5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮。添加完成后，在0℃继续搅拌15分钟。添加2g(8.6mmol)的3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪，撤去冰浴，得到的混合物在60℃搅拌96h，在80℃搅拌24h。
反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液.混合物使用乙酸乙酯萃取。有机层使用盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，蒸发，得到2.7g标题化合物，其直接使用而无需进一步纯化。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)m/z＝313[M+H]+。
中间体III-10
3-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪
向4g(17.2mmol)的3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪于150mL无水四氢呋喃中的悬浮液中添加6.56mL甲醇钠的甲醇溶液(5.2mol/L)。混合物在75℃搅拌17h。
反应混合物倾倒至水中。混合物使用乙酸乙酯萃取。有机层使用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发，得到3.7g粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝228[M+H]+。
中间体III-11
{反式-3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯
在冰浴中，将2.0g(10.7mmol)的(反式-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯添加至于124mL无水THF中的24mg(10.7mmol)氢化钠(60％，分散于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加1.24g(5.3mmol)的3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在40℃搅拌20h。
添加水。滤出不溶沉淀，剩余的溶液浓缩。添加乙酸乙酯和水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。得到的粗产物直接使用而无需进一步纯化。
1H-NMR(500MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.36-1.39(9H)、2.18-2.28(4H)、2.45-2.49(4H)、4.84-4.96(1H)、5.23-5.32(1H)、6.96(1H)、7.74(1H)、8.05(1H)。
中间体III-12
(1S,2S)-2-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
在0℃，向(1S,2S)-1-氨基茚满-2-醇(2.88g)于无水THF(150mL)和无水DMF(15mL)中的搅拌悬浮液中添加氢化钠(60％w/w，于油中；1.03g)，混合物在0℃搅拌30分钟。添加3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(3.0g)，混合物在室温搅拌16小时。添加水，混合物使用二氯甲烷和甲醇(100:1)的混合物萃取。有机相使用水洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到2.55g标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)m/z＝345；347[M+H]+。
中间体III-13
(1R,2S)-2-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
在0℃，向(1S,2S)-1-氨基茚满-2-醇(1.93g)于无水THF(100mL)和无水DMF(10mL)中的搅拌悬浮液中添加氢化钠(60％w/w，于油中；0.69g)，混合物在0℃搅拌30分钟。添加3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(2.0g)，混合物在室温搅拌16小时。添加水，混合物使用二氯甲烷和甲醇(100:1)的混合物萃取。有机相使用水洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到1.52g标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)m/z＝345；347[M+H]+。
中间体III-14
N-甲基-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(0.9g)、N-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-胺(1.0g)和Hünig碱(2.0mL)的混合物在微波炉中加热至180℃，持续4h。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到823mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)m/z＝260[M+H]+。
中间体III-15
(4-{甲基[3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)硼酸
在-78℃，向N-甲基-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(810mg)于无水THF(10mL)中的搅拌溶液中添正丁基锂的己烷溶液(1.87mL；c＝2.5M)。溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(0.96g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升温至室温。添加盐酸(c＝2N)直到达到pH2，反应混合物搅拌30分钟。溶液使用乙酸乙酯和己烷的混合物(1:1)稀释，将氢氧化钾的水溶液加至水相直到达到pH10。在真空下除去溶剂，得到1.81g标题化合物，为粗产物(计算的纯度：52％)，其直接使用而无需进一步纯化。
LCMS(方法5)：Rt＝0.51min；MS(ESIpos)m/z＝304[M+H]+。
中间体III-16
3-[呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基(甲基)氨基]丙烷-1-醇
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(1.66g)和3-(甲基氨基)丙烷-1-醇(4.8g)的混合物在微波炉中加热至180℃，持续2h。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到2.1g标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)m/z＝207[M+H]+。
中间体III-17
N-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-N-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向3-[呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基(甲基)氨基]丙烷-1-醇(2.1g)于THF(100mL)和DMF(100mL)中的搅拌溶液中，添加三乙基胺(4.26mL)、咪唑(1.04g)和叔丁基(氯)二甲基甲硅烷(2.3g)。混合物在室温搅拌24h。添加半饱和的碳酸氢钠，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到3.4g标题化合物。
LCMS(方法3)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)m/z＝321[M+H]+。
中间体III-18
{4-[(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(甲基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸
在-78℃，向N-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-N-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(3.4g)于无水THF(30mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(5.73mL；c＝2.5M)。将溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(2.93g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升高温度至室温。添加水，反应混合物搅拌15分钟，在真空下除去溶剂。再次添加水，将混合物冻干，得到3.6g标题化合物，为粗产物，其直接使用而无需更进一步纯化。
中间体III-19
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(3.3g)、2-甲氧基-N-甲基乙胺(5.57g)和Hünig碱(7.26mL)的混合物在微波炉中加热至180℃，持续4h。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到4.02g标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)m/z＝207[M+H]+。
中间体III-20
{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸
在-78℃，向N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(4.0g)于无水THF(50mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(11.6mL；c＝2.5M)。溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(0.96g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升温至室温。添加水，反应混合物搅拌15分钟，在真空下除去溶剂。再次添加水，将混合物冻干，得到5.71g标题化合物，为粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
LCMS(方法5)：Rt＝0.38min；MS(ESIpos)m/z＝251[M+H]+。
中间体III-21
4-(吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(1.25g)和吡咯烷(2.8g)的混合物在微波炉中加热至180℃，持续2h。添加水，混合物使用二氯甲烷和甲醇(10:1)的混合物萃取。有机相使用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到1.18g标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.50min；MS(ESIpos)m/z＝189[M+H]+。
中间体III-22
[4-(吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸
从4-(吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶(2.35g)出发，中间体22类似于制备中间体20的步骤制备。得到标题化合物，为粗产物，其直接使用而无需纯化。
中间体III-23
(3S)-1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(1.16g)、(3S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(1.0g)和Hünig碱(2.5mL)的混合物在微波炉中加热至180℃，持续8h。添加水，混合物使用乙酸乙酯和甲醇的混合物萃取。有机相使用半-饱和氯化铵溶液和半-饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到1.1g标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)m/z＝232[M+H]+。
中间体III-24
{4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸
在-78℃，向(3S)-1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(1.1g)于无水THF(12mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(2.85mL；c＝2.5M)。溶液-78℃在搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(1.37g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升温至室温。添加水，反应混合物搅拌15分钟，在真空下除去溶剂。再次添加水，混合物冻干，得到1.5g标题化合物，为粗产物(计算的纯度：87％)，其直接使用而无需进一步纯化。
中间体III-25
(3R)-1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(1.0g)、(3R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(1.04g)和Hünig碱(2.2mL)的混合物在微波炉中加热至180℃，持续2h。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用半-饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到1.26g标题化合物。
LCMS(方法8)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)m/z＝232[M+H]+。
中间体III-26
{4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸
在-78℃，向(3R)-1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(4.7g)于无水THF(65mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(12.2mL；c＝2.5M)。溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(6.2g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升温至室温。添加水，反应混合物搅拌15分钟，在真空下除去溶剂。再次添加水，混合物冻干，得到6.57g标题化合物，为粗产物(计算的纯度：85％)，其直接使用而无需进一步纯化。
中间体III-27
4-(哌啶-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(2.5g)、哌啶(6.72g)和Hünig碱(7.8mL)的混合物在微波炉中加热至180℃，持续2h。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用半-饱和氯化铵溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到3.1g标题化合物。
LCMS(方法3)：Rt＝0.54min；MS(ESIpos)m/z＝203[M+H]+。
中间体III-28
[4-(哌啶-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸
在-78℃，向4-(哌啶-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶(3.2g)于无水THF(40mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(9.49mL；c＝2.5M)。溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(4.55g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升温至室温。添加盐酸，反应混合物搅拌15分钟。添加碳酸钾饱和溶液添加直到达到pH7，在真空下除去溶剂。固体残余物用氯仿和甲醇的混合物(10:1)研磨三次。合并的有机溶液在真空下浓缩，得到1.1g标题化合物，为粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
中间体III-29
[1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲醇
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(0.595g)、哌啶-4-基甲醇(0.53g)和Hünig碱(1.3mL)的混合物在微波炉中加热至180℃，持续2h。添加水，混合物使用乙酸乙酯和甲醇的混合物(100:1)萃取。有机相使用半-饱和氯化铵溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到800mg标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.50min；MS(ESIpos)m/z＝233[M+H]+。
中间体III-30
4-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)哌啶-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶
向[1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲醇(800mg)于THF(70mL)中的搅拌溶液中，添加三乙基胺(1.44mL)、咪唑(352mg)和叔丁基(氯)二甲基甲硅烷(779mg)。混合物在室温搅拌2h。再添加咪唑(352mg)和叔丁基(氯)二甲基甲硅烷(779mg)，混合物在室温搅拌4h。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用半-饱和氯化铵溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱，接着氨基相硅胶色谱得到1.0g标题化合物。
中间体III-31
{4-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)哌啶-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸
在-78℃，向4-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)哌啶-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶(1.0g)于无水THF(8.0mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(1.73mL；c＝2.5M)。溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(0.83g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升温至室温。添加水，反应混合物搅拌15分钟，在真空下除去溶剂。再次添加水，混合物冻干，得到1.3g标题化合物，为粗产物(计算的纯度：85％)，其直接使用而无需进一步纯化。
中间体III-32
1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(0.595g)、N,N-二甲基哌啶-4-胺(0.59g)和Hünig碱(1.3mL)的混合物在微波炉中加热至180℃，持续2h。添加水，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物(10:1)萃取。有机相使用半-饱和氯化铵溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到500mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、氯仿-d)，δ[ppm]＝1.55-1.70(2H)、1.96(2H)、2.32(6H)、2.36-2.47(1H)、2.93-3.09(2H)、4.39(2H)、6.77-6.84(1H)、6.89-6.95(1H)、7.52(1H)、8.03(1H)。
中间体III-33
{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸
在-78℃，向1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(500mg)于无水THF(6mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(1.22mL；c＝2.5M)。溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(0.59g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升温至室温。添加水，反应混合物搅拌15分钟，在真空下除去溶剂。再次添加水，混合物冻干，得到0.70g标题化合物，为粗产物(计算的纯度：85％)，其直接使用而无需进一步纯化。
中间体III-34
N-(2-甲氧基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(2.0g)和2-甲氧基乙胺(4.89g)的混合物在微波炉中加热至180℃，持续3h。添加水，混合物使用乙酸乙酯和甲醇的混合物(100:1)萃取。有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到1.5g标题化合物。
LCMS(方法3)：Rt＝0.47min；MS(ESIpos)m/z＝193[M+H]+。
中间体III-35
N-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙酰胺
向N-(2-甲氧基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(1.0g)于二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中添加Hünig碱(1.8mL)和吡啶(0.08mL)。混合物冷却至0℃，添加丙酰氯(0.79mL)，混合物在室温搅拌6h。添加半-饱和氯化铵溶液，混合物使用乙酸乙酯和甲醇(100:1混合物)萃取。有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到1.23g标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)m/z＝249[M+H]+。
中间体III-36
N-(2-甲氧基乙基)-N-丙基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
在0℃，向N-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙酰胺(1.12g)于四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中添加硼烷二甲基硫化物络合物(0.97mL)。将溶液升温至室温，在室温搅拌16h。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到495mg标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.61min；MS(ESIpos)m/z＝235[M+H]+。
中间体III-37
{4-[(2-甲氧基乙基)(丙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸
在-78℃，向N-(2-甲氧基乙基)-N-丙基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(440mg)于无水THF(15mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(1.13mL；c＝2.5M)。溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(0.54g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升温至室温。添加水，反应混合物搅拌15分钟，在真空下除去溶剂。再次添加水，溶液使用乙酸乙酯和己烷的混合物(1:1)萃取，水相冻干，得到400mg标题化合物，为粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
中间体III-38
N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(1.5g)和N,1-二甲基哌啶-4-胺(5.0g)的混合物在微波炉中加热至190℃，持续5h。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到540mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)m/z＝246[M+H]+。
中间体III-39
{4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸
在-78℃，向N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(535mg)于无水THF(10mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(1.30mL；c＝2.5M)。溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(0.67g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升温至室温。添加盐酸，反应混合物搅拌15分钟。溶液使用乙酸乙酯和己烷的混合物(1:1)萃取，将氢氧化钾溶液加至水相直到达到pH10。水溶液在真空下浓缩，得到2.4g标题化合物，为粗产物(计算的纯度：26％)，其直接使用而无需进一步纯化。
中间体III-40
4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(3.0g)和(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(11.3g)的混合物在微波炉中加热至180℃，持续2h。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到4.16g标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)m/z＝233[M+H]+。
中间体III-41
{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸
在-78℃，向4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶(4.06g)于无水THF(45mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(10.5mL；c＝2.5M)。溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(5.37g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升温至室温。添加水，反应混合物搅拌15分钟，在真空下除去溶剂。再次添加水，混合物冻干，得到6.38g标题化合物，为粗产物(计算的纯度：75％)，其直接使用而无需进一步纯化。
中间体III-42
4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(3.0g)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(5.1g)和Hünig碱(6.6mL)的混合物在微波炉中加热至180℃，持续0.5h。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱，接着氨基相硅胶色谱得到3.8g标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)m/z＝304[M+H]+。
中间体III-43
{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸
在-78℃，向4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(3.8g)于无水THF(31mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(7.52mL；c＝2.5M)。溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(3.6g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升温至室温。添加水，反应混合物搅拌15分钟，在真空下除去溶剂。再次添加水，混合物冻干，得到4.9g标题化合物，为粗产物(计算的纯度：89％)，其直接使用而无需进一步纯化。
中间体III-44
4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(2.25g)和1-甲基哌嗪(7.1g)的混合物在微波炉中加热至180℃，持续2h。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用半-饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到1.46g标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.37min；MS(ESIpos)m/z＝218[M+H]+。
中间体III-45
[4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸
在-78℃，向4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶(1.4g)于无水THF(20mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(3.87mL；c＝2.5M)。溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(1.85g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升温至室温。添加盐酸(6mL、c＝2M)，反应混合物搅拌15分钟。溶液使用乙酸乙酯和己烷的混合物(2:1)萃取，将碳酸钾的溶液加至水相直到达到pH7.5。水溶液在真空下浓缩，得到5.85g标题化合物asa粗产物(计算的纯度：29％)，其直接使用而无需进一步纯化。
中间体III-46
6-氯-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
向3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.36g)于1-丙醇(42mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾溶液(8.8mL；c＝2M)、粗[4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸(29％w/w；5.68g)、三苯基膦(153mg)和PdCl2(PPh3)2(420mg)。混合物加热至回流并保持3h。添加水，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物(10:1)萃取。有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。固体残余物使用乙酸乙酯和己烷的混合物(1:1)研磨，得到1.35g粗产物。硅胶色谱得到1.04g标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.64min；MS(ESIpos)m/z＝369[M+H]+。
中间体III-47
4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(3.0g)、1-叔丁基哌嗪(3.77g)和Hünig碱(6.6mL)的混合物在微波炉中加热至180℃，持续2h。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用半-饱和氯化铵溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到4.6g标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.54min；MS(ESIpos)m/z＝260[M+H]+。
中间体III-48
[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸
在-78℃，向4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶(4.6g)于无水THF(45mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(10.6mL；c＝2.5M)。溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(5.1g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升温至室温。添加盐酸，反应混合物搅拌15分钟。添加水，溶液使用乙酸乙酯和己烷的混合物(2:1)萃取，将氢氧化钾溶液加至水相直到达到pH6。水溶液在真空下浓缩，得到9.66g标题化合物，为粗产物(计算的纯度：55％)，其直接使用而无需进一步纯化。
中间体III-49
4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(12.0g)和吗啉(34g)的化合物在微波炉中加热至180℃，持续2h。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用半-饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到13.4g标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)m/z＝205[M+H]+。
中间体III-50
[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸
在-78℃，向4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶(15.8g)于无水THF(190mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(46.5mL；c＝2.5M)。溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(23.8g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升温至室温。添加水，反应混合物搅拌15分钟，在真空下除去溶剂。再次添加水，混合物冻干，得到24.3g标题化合物，为粗产物(计算的纯度：78％)，其直接使用而无需进一步纯化。
中间体III-51
6-氯-3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
向3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(5.52g)于1-丙醇(170mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾溶液(36mL；c＝2M)、粗[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸(72％w/w；9.0g)、三苯基膦(623mg)和PdCl2(PPh3)2(1.70g)。混合物加热至回流并保持1h。热混合物通过Celite过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到4.28g标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)m/z＝356[M+H]+。
中间体III-52
N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
将3g(20mmol)的4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶、7mL(59mmol)的N-(2-甲氧基乙基)乙基胺和3.4mL(20mmol)的N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺在微波炉中加热至180℃，持续6h。
反应混合物倾倒至盐水中，使用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发。粗产物通过快速色谱纯化，得到3.1g标题化合物。
LCMS(方法3)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos)m/z＝221[M+H]+。
中间体III-53
{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸
将于30mL无水THF中的3.1g(6mmol)的N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺冷却至-78℃。添加8.4mL(21mmol)的2.5M正丁基锂的己烷溶液。混合物在-78℃搅拌90min。在-78℃，添加4.9mL(21mmol)硼酸三异丙基酯。撤去冷却浴，混合物在室温搅拌18h.。
添加11mL的2M盐酸水溶液。混合物浓缩。添加甲苯并蒸发。添加丙酮并蒸发，得到6.1g粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
LCMS(方法3)：Rt＝0.53min；MS(ESIpos)m/z＝265[M+H]+。
中间体III-54
2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)呋喃并-[3,2-c]吡啶-4-胺
向于57mL1,4-二噁烷中的1.56g(6.7mmol)的(3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪中添加3g(7mmol)的{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、310mg(0.27mmol)四-(三苯基膦)合钯(0)和10mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在80℃搅拌24h。
添加饱和氯化铵水溶液。混合物使用乙酸乙酯萃取。有机层使用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。沉淀使用4mL二氯甲烷和8mL正己烷研磨，得到1.2g标题化合物，为粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)m/z＝372[M+H]+。
中间体III-55
N-(2-叔丁氧基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(1.7g)、2-叔丁氧基乙胺盐酸盐(5.0g)和Hünig碱(5.6mL)于1-丁醇(17mL)的混合物在压力管中加热至120℃，持续72h，加热至150℃持续72h。添加水，混合物使用乙酸乙酯和己烷的混合物(3:1)萃取。有机相使用半-饱和氯化铵溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到2.35g标题化合物。
LCMS(方法4)：Rt＝0.65min；MS(ESIpos)m/z＝235[M+H]+。
中间体III-56
N-(2-叔丁氧基乙基)-N-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)乙酰胺
向N-(2-叔丁氧基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(2.65g)于二氯甲烷(110mL)中的搅拌溶液中添加Hünig碱(3.9mL)和吡啶(0.18mL)。将混合物冷却至0℃，添加乙酰氯(1.4mL)，混合物在室温搅拌16h。添加水，混合物使用二氯甲烷萃取和甲醇(100:1混合物)萃取。有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱，接着氨基相硅胶色谱得到1.9g标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)m/z＝277[M+H]+。
中间体III-57
N-(2-叔丁氧基乙基)-N-乙基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
在0℃，向N-(2-叔丁氧基乙基)-N-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)乙酰胺(1.90g)于四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中添加硼烷二甲基硫化物络合物(1.48mL)。溶液升温至室温，在室温搅拌16h。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到1.65g标题化合物。
LCMS(方法3)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)m/z＝263[M+H]+。
中间体III-58
{4-[(2-叔丁氧基乙基)(乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸
在-78℃，向N-(2-叔丁氧基乙基)-N-乙基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(1.16g)于无水THF(11mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(3.36mL；c＝2.5M)。溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(1.7g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升温至室温。添加水，反应混合物搅拌15分钟，在真空下除去溶剂。再次添加水，溶液使用乙酸乙酯和己烷的混合物(3:1)萃取，水相冻干，得到1.2g标题化合物，为粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
中间体III-59
[(2R)-1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)吡咯烷-2-基]甲醇
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(1.0g)、(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.92g)和Hünig碱(2.2mL)的混合物在微波炉中加热至160℃，持续1h。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用半-饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到995mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)m/z＝219[M+H]+。
中间体III-60
4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶
向[(2R)-1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)吡咯烷-2-基]甲醇(1850mg)于THF(172mL)中的搅拌溶液中，添加三乙基胺(3.54mL)、咪唑(865mg)和叔丁基(氯)二甲基甲硅烷(1.92g)。混合物在室温搅拌2h。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用半-饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到2.8g标题化合物。
中间体III-61
{4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸
在-78℃，向4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶(2.9g)于无水THF(28mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(5.2mL；c＝2.5M)。溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(2.7g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升温至室温。
添加水，反应混合物搅拌15分钟，在真空下除去溶剂。再次添加水，混合物冻干，得到2.8g标题化合物，为粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
中间体III-62
4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(1.7g)和(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(2.5g)的化合物在压力管中加热至120℃，持续28h。添加水，混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物(100:1)萃取。有机相使用半-饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到2.2g标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.54min；MS(ESIpos)m/z＝233[M+H]+。
中间体III-63
{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸
在-78℃，向4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶(2.2g)于无水THF(24mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(5.68mL；c＝2.5M)。溶液在-78℃搅拌1.5h，在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(2.73g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升温至室温。添加水，反应混合物搅拌15分钟，在真空下除去溶剂。再次添加水，混合物冻干，得到3.1g标题化合物，为粗产物(计算的纯度：84％)，其直接使用而无需进一步纯化。
中间体III-64
4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(1.7g)和(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(2.5g)的化合物在压力管中加热至120℃，持续28h。添加水，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物(100:1)萃取。有机相使用半-饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到1.9g标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)m/z＝233[M+H]+。
中间体III-65
{4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸
在-78℃，向4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶(1.81g)于无水THF(30mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(4.68mL；c＝2.5M)。溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(2.24g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升温至室温。添加水，反应混合物搅拌15分钟，在真空下除去溶剂。再次添加水，混合物冻干，得到2.6g标题化合物，为粗产物(计算的纯度：82％)，其直接使用而无需进一步纯化。
中间体III-66
[反式-3-({3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并-[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃，向(反式-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg)于THF(6mL)和DMF(0.6mL)中的搅拌悬浮液中添加氢化钠(60％w/w，于油中；43mg)，混合物在0℃搅拌30分钟。添加6-氯-3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(190mg)，混合物在室温搅拌16小时。添加水，混合物使用二氯甲烷和甲醇的化合物(10:1)萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到190mg标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝507[M+H]+。
中间体III-67
[顺式-3-({3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃，向(反式-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(152mg)于THF(10mL)和DMF(1.0mL)中的搅拌悬浮液中添加氢化钠(60％w/w，于油中；57mg)，混合物在室温搅拌30分钟。添加6-氯-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(150mg)，混合物在室温搅拌4小时。添加水，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物(10:1)萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用乙醚研磨，得到180mg标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)m/z＝520[M+H]+。
中间体III-68
(反式-3-{[3-(4-{甲基[3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}环丁基)氨基甲酸叔丁基酯
向{反式-3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(150mg)于1-丙醇(11mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.59mL)、粗(4-{甲基[3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)硼酸(52％w/w；456mg)、三苯基膦(10.2mg)和PdCl2(PPh3)2(27.5mg)。混合物加热至回流并保持1.5h。添加水，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物(4:1)萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到124mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.69min；MS(ESIpos)m/z＝562[M+H]+。
中间体III-69
{反式-3-[(3-{4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯
向{反式-3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(150mg)于1-丙醇(11mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.59mL)、粗{4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(65％w/w；331mg)、三苯基膦(10.2mg)和PdCl2(PPh3)2(27.5mg)。混合物加热至回流并保持1.5h。添加水，混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物(4:1)萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到138mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)m/z＝534[M+H]+。
中间体III-70
[反式-3-({3-[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁基酯
向{反式-3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(150mg)于1-丙醇(13mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.59mL)、粗[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸(55％w/w；324mg)、三苯基膦(10.3mg)和PdCl2(PPh3)2(28.0mg)。混合物加热至回流并保持2.0h。添加饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物(100:1)萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用乙醚和己烷的混合物研磨，得到170mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)m/z＝562[M+H]+。
中间体III-71
{反式-3-[(3-{4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯
向{反式-3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(150mg)于1-丙醇(11mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.59mL)、粗{4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(26％w/w；870mg)、三苯基膦(10.3mg)和PdCl2(PPh3)2(27.5mg)。混合物加热至回流并保持1.5h。添加水，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物(4:1)萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到75mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.38min；MS(ESIpos)m/z＝548[M+H]+。
中间体III-72
{反式-3-[(3-{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯
向{反式-3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(80mg)于1-丙醇(7.0mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.31mL)、粗{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(80％w/w；137mg)、三苯基膦(5.5mg)和PdCl2(PPh3)2(15.0mg)。混合物加热至回流并保持2.0h。添加水，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物(10:1)萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到80mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)m/z＝523[M+H]+。
中间体III-73
{反式-3-[(3-{4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯
向{反式-3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(200mg)于1-丙醇(14mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.78mL)、粗{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(480mg)、三苯基膦(13.7mg)和PdCl2(PPh3)2(36.6mg)。混合物加热至回流并保持1h。热混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到270mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.82min；MS(ESIpos)m/z＝635[M+H]+。
中间体III-74
{反式-3-[(3-{4-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯
向{反式-3-[(3-{4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯(270mg)于THF(25mL)中的搅拌溶液中添加TBAF的THF溶液(0.85mL；c＝1.0mol/L)。混合物在室温搅拌4h。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，混合物使用乙酸乙酯和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用己烷和二氯甲烷的混合物研磨，得到132mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)m/z＝521[M+H]+。
中间体III-75
4-{2-[6-({反式-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丁基}氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向{反式-3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯(80mg)于1-丙醇(7.0mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.31mL)、粗{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(80％w/w；181mg)、三苯基膦(5.5mg)和PdCl2(PPh3)2(15.0mg)。混合物加热至回流并保持2.0h。反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用乙酸乙酯和己烷的混合物研磨，得到90mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.51min；MS(ESIpos)m/z＝606[M+H]+。
中间体III-76
{反式-3-[(3-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯
向{反式-3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯(150mg)于1-丙醇(11mL)中搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.59mL)、粗{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(75％w/w；288mg)、三苯基膦(10.2mg)和PdCl2(PPh3)2(27.5mg)。混合物加热至回流并保持1h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到178mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos)m/z＝535[M+H]+。
中间体III-77
{反式-3-[(3-{4-[(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(甲基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯
向{反式-3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(150mg)于1-丙醇(11mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.59mL)、粗{4-[(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(甲基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(468mg)、三苯基膦(10.2mg)和PdCl2(PPh3)2(27.5mg)。混合物加热至回流并保持1h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到142mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.78min；MS(ESIpos)m/z＝623[M+H]+。
中间体III-78
{反式-3-[(3-{4-[(3-羟基丙基)(甲基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯
向{反式-3-[(3-{4-[(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(甲基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯(130mg)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加TBAF的THF溶液(0.42mL；c＝1.0mol/L)。混合物在室温搅拌4h。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，混合物使用乙酸乙酯和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到46mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)m/z＝509[M+H]+。
中间体III-79
{反式-3-[(3-{4-[(2-叔丁氧基乙基)(乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯
向{反式-3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(100mg)于1-丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.39mL)、粗{4-[(2-叔丁氧基乙基)(乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(199mg)、三苯基膦(6.8mg)和PdCl2(PPh3)2(18.7mg)。混合物加热至回流并保持2h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。硅胶色谱，接着氨基相硅胶色谱得到120mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.58min；MS(ESIpos)m/z＝565[M+H]+。
中间体III-80
N-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-N-甲基-2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg)于1-丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.45mL)、粗{4-[(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(甲基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(357mg)、三苯基膦(7.8mg)和PdCl2(PPh3)2(21.0mg)。混合物加热至回流并保持1h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到138mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)m/z＝574[M+H]+。
中间体III-81
2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-N-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(100mg)于1-丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.55mL)、粗{4-[(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(甲基)氨基]呋喃并-[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(441mg)、三苯基膦(9.7mg)和PdCl2(PPh3)2(25.9mg)。混合物加热至回流并保持1h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到170mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.60min；MS(ESIpos)m/z＝511[M+H]+。
中间体III-82
(5R)-5-{[(3-{4-[(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(甲基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(100mg)于1-丙醇(9mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.48mL)、粗{4-[(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(甲基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(384mg)、三苯基膦(8.4mg)和PdCl2(PPh3)2(22.6mg)。混合物加热至回流并保持1h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到143mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.48min；MS(ESIpos)m/z＝551[M+H]+。
中间体III-83
3-{4-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)哌啶-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
向3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(80mg)于1-丙醇(8mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.36mL)、粗{4-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)哌啶-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(227mg)、三苯基膦(6.3mg)和PdCl2(PPh3)2(17.1mg)。混合物加热至回流并保持2h。反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到130mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.62min；MS(ESIpos)m/z＝600[M+H]+。
中间体III-84
(2S)-1-[(3-{4-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)哌啶-1-基]呋喃并-[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺
向(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(80mg)于1-丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.44mL)、粗{4-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)哌啶-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(280mg)、三苯基膦(7.7mg)和PdCl2(PPh3)2(21.1mg)。混合物加热至回流并保持2h。反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到140mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.72min；MS(ESIpos)m/z＝537[M+H]+。
中间体III-85
(2R)-1-[(3-{4-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)哌啶-1-基]呋喃并-[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺
向(2R)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(45mg)于1-丙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.25mL)、粗{4-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)哌啶-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(110mg)、三苯基膦(4.4mg)和PdCl2(PPh3)2(11.9mg)。混合物加热至回流并保持2h。反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到75mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.66min；MS(ESIpos)m/z＝537[M+H]+。
中间体III-86
(5R)-5-{[(3-{4-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)哌啶-1-基]呋喃并-[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(80mg)于1-丙醇(9mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.39mL)、粗{4-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)哌啶-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(244mg)、三苯基膦(6.7mg)和PdCl2(PPh3)2(18.4mg)。混合物加热至回流并保持2h。反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到130mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.59min；MS(ESIpos)m/z＝577[M+H]+。
中间体III-87
(2S)-1-[(3-{4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺
向(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(150mg)于1-丙醇(15mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.83mL)、粗{4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(509mg)、三苯基膦(14.5mg)和PdCl2(PPh3)2(38.8mg)。混合物加热至回流并保持1h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到159mg标题化合物。
LCMS(方法5)：Rt＝1.65min；MS(ESIpos)m/z＝523[M+H]+。
中间体III-88
(6R)-4-(2,2-二甲基丙酰基)-6-(羟基甲基)哌嗪-2-酮
(6R)-4-(2,2-二甲基丙酰基)-6-(羟基甲基)哌嗪-2-酮按照OrganicLetters、2004，Vol.6，第4096-4072页中所述制备。
中间体III-89
(6S)-4-(2,2-二甲基丙酰基)-6-(羟基甲基)哌嗪-2-酮
(6S)-4-(2,2-二甲基丙酰基)-6-(羟基甲基)哌嗪-2-酮按照OrganicLetters、2004，Vol.6，第4096-4072页中所述制备。
中间体III-90
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶
将4g(26mmol)的4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶、4g(39mmol)的(R)-3-甲基吗啉、9mL(52mmol)的N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺和160mg(1.3mmol)N,N-二甲基吡啶-4-胺在微波炉中加热至180℃，持续6h。粗产物通过快速色谱纯化，得到3.9g标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.10-1.16(3H)、3.23-3.33(1H)、3.51(1H)、3.63-3.72(2H)、3.87-4.00(2H)、4.46(1H)、6.97(1H)、7.12(1H)、7.89(1H)、7.94(1H)。
LCMS(方法3)：Rt＝0.49min；MS(ESIpos)m/z＝219[M+H]+。
中间体III-91
{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸
将1.3g(6mmol)4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶于62mL无水THF中冷却至-78℃。添加3.6mL(9mmol)的2.5M正丁基锂的己烷溶液。混合物在-78℃搅拌90min。在-78℃，添加2.1mL(9mmol)硼酸三异丙基酯。撤去冷却浴，混合物在室温搅拌19h。添加少量水，蒸发溶剂，得到2.5g粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
LCMS(方法3)：Rt＝0.47min；MS(ESIpos)m/z＝263[M+H]+。
中间体III-92
4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶
将1.5g(9.8mmol)的4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶、2g(14.7mmol)的(S)-3-甲基吗啉、8mL(46mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺和60mg(0.49mmol)N,N-二甲基吡啶-4-胺在微波炉中加热至180℃，持续6h。粗产物通过快速色谱纯化，得到1.6g标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.13(3H)、3.21-3.28(1H)、3.51(1H)、3.61-3.72(2H)、3.85-4.01(2H)、4.46(1H)、6.97(1H)、7.13(1H)、7.90(1H)、7.93(1H)。
LCMS(方法3)：Rt＝0.49min；MS(ESIpos)m/z＝219[M+H]+。
中间体III-93
{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸
将1.6g(7.4mmol)4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶于77mL无水THF中冷却至-78℃。添加4.5mL(11mmol)的2.5M正丁基锂的己烷溶液。混合物在-78℃搅拌90min。在-78℃，添加2.6mL(11mmol)硼酸三异丙基酯。撤去冷却浴，混合物在室温搅拌20h。添加水。混合物浓缩，得到3.1g粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
LCMS(方法4)：Rt＝0.46min；MS(ESIpos)m/z＝263[M+H]+。
中间体III-94
4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶
将1.5g(9.8mmol)的4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶、1.5g(14.7mmol)的(S)-2-甲基吗啉盐酸盐、8mL(46mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺和60mg(0.49mmol)N,N-二甲基吡啶-4-胺在微波炉中加热至180℃，持续4h。粗产物通过快速色谱纯化，得到1.6g标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.11-1.21(3H)、2.66(1H)、3.00(1H)、3.56-3.70(2H)、3.86-3.95(1H)、4.06-4.23(2H)、7.05(1H)、7.20(1H)、7.93-7.99(2H)。
LCMS(方法3)：Rt＝0.52min；MS(ESIpos)m/z＝219[M+H]+。
中间体III-95
{4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸
将1.9g(8.5mmol)4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶于88mL无水THF中冷却至-78℃。添加5.1mL(12.8mmol)的2.5M正丁基锂的己烷溶液。混合物在-78℃搅拌90min。在-78℃，添加2.95mL(12.8mmol)硼酸三异丙基酯。撤去冷却浴，混合物在室温搅拌25h。添加少量水，蒸发溶剂，得到3.3g粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
LCMS(方法7)：Rt＝0.46min；MS(ESIpos)m/z＝263[M+H]+。
中间体III-96
4-(4-苯基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶
将3g(19.5mmol)4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶和15mL(98mmol)N-苯基哌嗪在微波炉中加热至180℃，持续2h。添加乙酸乙酯。得到的混合物使用水和半饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。粗产物通过快速色谱纯化，得到5.8g标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝3.21-3.37(4H)、3.70-3.80(4H)、6.77(1H)、6.95(2H)、7.04(1H)、7.14-7.27(3H)、7.90-8.01(2H)。
LCMS(方法3)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)m/z＝280[M+H]+。
中间体III-97
[4-(4-苯基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸
将5.4g(19.5mmol)4-(4-苯基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶于202mL无水THF中冷却至-78℃。添加11.7mL(29.3mmol)的2.5M正丁基锂的己烷溶液。混合物在-78℃搅拌90min。在-78℃，添加6.8mL(29.3mmol)硼酸三异丙基酯。撤去冷却浴，混合物在室温搅拌20h。添加少量水，蒸发溶剂，得到7.6g粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
LCMS(方法3)：Rt＝0.7min；MS(ESIpos)m/z＝324[M+H]+。
中间体III-98
3-溴-6-(哌啶-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
在0℃，向哌啶-2-基甲醇(4.84g)于无水THF(200mL)和无水DMF(20mL)中的搅拌悬浮液中添加氢化钠(60％w/w，于油中；1.66g)，混合物在0℃搅拌30分钟。添加3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(3.71g)，混合物在室温搅拌16小时。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用己烷研磨，得到2.6g标题化合物。
LCMS(方法2)：Rt＝0.52min；MS(ESIpos)m/z＝311；313[M+H]+。
中间体IV-1
3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪
3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪按照例如WO2007/147646或DE102006029447中描述合成，例如按照如下步骤：
步骤1：制备6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪：
将5.0g(38.6mmol)的3-氨基-6-氯哒嗪与4.7mL(40mmol)氯乙醛(55％的浓度，于水中)于15mL正丁醇中在120℃加热5天。反应完成后、反应混合物加至饱和碳酸氢钠溶液，使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相然后使用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，溶剂在真空下除去。在通过硅胶色谱的进行的最终纯化中，分离得到4.17g(70％)所需产物，为无定型白色固体形式。
1H-NMR(氯仿-d)：δ[ppm]＝7.06(d，1H)；7.79(d，1H)；7.92、(d，1H)；7.96(d，1H)。
步骤2：制备3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
将478mg(3.11mmol)的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪在氩气下添加至10mL氯仿，同时在冰中冷却，添加664mg(3.73mmol)的N-溴-琥珀酰亚胺。添加完成后、反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物然后使用水和乙酸乙酯混合，添加饱和碳酸氢钠溶液后，分离各相。水相使用乙酸乙酯萃取三次以上。合并的有机相然后使用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥。在最终的真空下除去溶剂中，分离得到所需产物，定量产率，为无定型白色固体形式，其在随后反应中直接使用而无需进一步色谱纯化。
1H-NMR(氯仿-d)：δ[ppm]＝7.12(d，1H)；7.79(s、1H)；7.90、(d，1H)。
中间体IV-2
6-氯-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将2.0g(17mmol)呋喃并[3,2-c]-吡啶于无水THF(98mL)中的化合物冷却至-78℃。添加16mL(25mmol)的1.6M正丁基锂的己烷溶液，得到的混合物在-78℃搅拌。在-78℃，添加7mL(25mmol)三丁基锡氯化物。撤去冷却浴，反应混合物在室温搅拌19h。
小心地添加甲醇，蒸发溶剂。得到的残余物通过快速色谱纯化，得到6.8g相应的2-甲锡烷基呋喃并[3,2-c]吡啶粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
在惰性气氛下，将3g(13mmol)的3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪、6.8g(17mmol)粗2-甲锡烷基呋喃并[3,2-c]吡啶、246mg(1.3mmol)碘化亚铜(I)和452mg(0.65mmol)双(三苯基膦)二氯化钯(II)于130mL的THF中搅拌回流17h。
混合物冷却至室温。沉淀过滤，使用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到1g标题化合物，为粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
LCMS(方法3)：Rt＝0.59min；MS(ESIpos)m/z＝271[M+H]+。
中间体IV-3
6-氯-3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将5.0g(34mmol)的4-甲氧基-呋喃并[3,2-c]-吡啶于无水THF(230mL)中的混合物冷却至-78℃。添加20mL(50mmol)的2.5M正丁基锂的己烷溶液，得到的混合物在-78℃搅拌1h。在-78℃，添加13.5mL(50mmol)三丁基锡氯化物。撤去冷却浴，反应混合物在室温搅拌过夜。
小心地添加甲醇，蒸发溶剂。得到的残余物通过快速色谱纯化，得到15g相应的2-甲锡烷基呋喃并[3,2-c]吡啶粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
在惰性气氛下，将6g(26mmol)的3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪、15g(33mmol)粗2-甲锡烷基呋喃并[3,2-c]吡啶、491mg(2.6mmol)碘化亚铜(I)和905mg(1.3mmol)双(三苯基膦)二氯化钯(II)于250mL的THF中搅拌回流36h。
混合物冷却至室温，添加1000mL二氯甲烷。沉淀过滤，使用40mL的1:1二氯甲烷和甲醇的混合物研磨，得到6.2标题化合物，为粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
LCMS(方法3)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)m/z＝301[M+H]+。
中间体IV-4
6-氯-3-[4-(丙烷-2-基氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
步骤1：在0℃，将3.1g(78mmol)氢化钠(60％悬浮液，于矿物油中)小心地添加至4.7g(78mmol)异丙醇于100mL无水THF中的溶液中。混合物在0℃搅拌15min。添加3g(19.5mmol)的4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶。混合物在80℃搅拌20h。
小心地添加水。通过蒸发缩减得到的悬浮液的体积。添加水。水层使用乙酸乙酯连续萃取。合并的有机层使用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发，得到4.6g粗产物，其在步骤2中直接使用而无需进一步纯化。
步骤2：将3.5g(19.5mmol)步骤1的粗产物于44mL无水THF中的溶液中冷却至-78℃。添加11.7mL(29mmol)的2.5M正丁基锂的己烷溶液。混合物在-78℃搅拌90min。在-78℃，添加6.8mL(29mmol)硼酸三异丙基酯。撤去冷却浴，混合物在室温搅拌1h。
添加少量的水，蒸发溶剂，得到7.7g粗产物，其在步骤3中直接使用而无需进一步纯化。
步骤3：向于68mL二噁烷中的1.9g(8mmol)的3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪添加1.9g(8.4mmol)步骤2的粗产物，370mg(0.32mmol)四(三苯基膦)钯(0)和12mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在100℃搅拌18h。
反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液中，使用乙酸乙酯萃取。有机层使用盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。得到的固体物质，其使用9:1二氯甲烷和甲醇的混合物研磨，滤除，使用二氯甲烷洗涤，在真空下干燥，得到428mg标题化合物，为固体物质。母液浓缩，进行快速色谱，得到另一份含有该物质的产物，其再次使用甲醇和二氯甲烷研磨，得到另一份316mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.38(6H)、5.47(1H)、7.33(1H)、7.44(1H)、7.53(1H)、8.03(1H)、8.36-8.40(2H)。
LCMS(方法3)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos)m/z＝329[M+H]+。
中间体IV-5
6-氯-3-[4-(2,2-二甲基丙氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
6-氯-3-[4-(2,2-二甲基丙氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪类似于6-氯-3-[4-(丙烷-2-基氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪制备，起始于2.8g(12.2mmol)3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪，9:1二氯甲烷和甲醇的混合物研磨后，得到1.3g标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.03(9H)、4.15(2H)、7.35(1H)、7.47(1H)、7.53(1H)、8.01(1H)、8.37(1H)。
LCMS(方法3)：Rt＝1.59min；MS(ESIpos)m/z＝357[M+H]+。
中间体IV-6
6-氯-3-[4-(环丙基甲氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
6-氯-3-[4-(环丙基甲氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪类似于6-氯-3-[4-(丙烷-2-基氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪制备，起始于3.5g(14.9mmol)的3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪，甲醇中研磨后，得到1.9g标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝0.37(2H)、0.51-0.64(2H)、1.33(1H)、4.26(2H)、7.33(1H)、7.43(1H)、7.52(1H)、8.00(1H)、8.32-8.41(2H)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)m/z＝341[M+H]+。
中间体IV-7
N-乙基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(1.5g)、乙基胺盐酸盐(2.39g)和Hünig碱(5.0mL)于2-丙醇(7.5mL)中的搅拌溶液在微波炉中加热至130℃，持续20h。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到793mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.15(3H)、3.40(2H)、6.73(1H)、6.87(1H)、7.03(1H)、7.75(1H)、7.78(1H)。
LCMS(方法5)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)m/z＝163[M+H]+。
中间体IV-8
乙基(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯
向N-乙基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(940mg)和Hünig碱(3.0mL)于THF(50mL)中的搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.52g)，混合物在65℃搅拌24h。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到1.38g标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.09(3H)、1.35(9H)、3.80(2H)、6.74(1H)、7.52(1H)、8.04(1H)、8.25(1H)。
LCMS(方法5)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)m/z＝263[M+H]+。
中间体IV-9
{4-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸
在-78℃，向乙基(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.86g)于无水THF(20mL)中的搅拌的溶液中添加正丁基锂的己烷溶液(3.8mL；c＝2.5M)。溶液在-78℃搅拌1.5h。在-78℃，添加硼酸三异丙基酯(1.92g)，混合物在-78℃搅拌0.5h，16h内升温至室温。添加水，反应混合物搅拌15分钟，在真空下除去溶剂。再次添加水，混合物冻干，得到1.98g标题化合物，为粗产物，其直接使用而无需纯化。
LCMS(方法5)：Rt＝0.46min；MS(ESIpos)m/z＝307[M+H]+。
中间体IV-10
(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
在0℃，向(5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(2.23g)于无水THF(40mL)和无水DMF(20mL)中的搅拌悬浮液中添加氢化钠(60％w/w，于油中；1.03g)，混合物在0℃搅拌30分钟。添加3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(3.0g)，混合物在室温搅拌60小时。添加水，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物(100:1)萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其自乙酸乙酯重结晶，得到2.7g标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.81-1.92(1H)、2.05-2.32(3H)、3.90-4.01(1H)、4.18-4.34(2H)、6.92(1H)、7.71(1H)、7.84(1H)、8.03(1H)。
中间体IV-11
乙基[2-(6-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯
向(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(130mg)于1-丙醇(11ml)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.6ml)、粗{4-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(70％w/w；362mg)、三苯基膦(10.9mg)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(29.3mg)。混合物加热至回流并保持1h。将该温热的混合物通过Celite过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到135mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.16(3H)、1.37(9H)、1.86(1H)、2.09-2.33(3H)、3.83(2H)、3.99(1H)、4.22-4.32(1H)、4.35-4.45(1H)、7.07(1H)、7.29(1H)、7.60(1H)、7.94(1H)、8.17-8.24(2H)、8.30(1H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)m/z＝493[M+H]+。
中间体IV-12
3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙氧基}咪唑并[1,2-b]-哒嗪
步骤1：向9.3g(40.4mmol)的[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]乙酸于116mL的THF中滴加40mL硼烷-二甲基硫化物络合物。得到的混合物在80℃搅拌2h。
混合物小心地倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液中。水层使用甲基-叔丁基醚萃取。合并的有机层使用盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩，得到6.2g粗产物，其在步骤2中直接使用而无需进一步纯化。
步骤2：在冰浴中，将179mg(0.83mmol)步骤1的粗产物添加至于7mL无水THF中的44mg(1.1mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴搅拌15min后，添加150mg(0.55mmol)6-氯-3-(呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，反应混合物在室温搅拌17h。
反应混合物倾倒至水中，使用乙酸乙酯萃取。合并的有机相使用盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。得到的粗产物(298mg)在步骤3中直接使用而无需进一步纯化。
步骤3：向于6mL二氯甲烷中的298mg步骤2的粗产物添加1.2mL的TFA。混合物搅拌90min。添加氨水溶液直到混合物达到碱性pH。添加盐水，混合物使用二氯甲烷萃取。分离有机层，使用硫酸镁干燥，浓缩。
得到的粗产物(250mg)直接使用而无需进一步纯化。90mg粗产物通过HPLC纯化，得到13mg产物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.48-1.67(1H)、1.72-1.97(2H)、2.23(2H)、2.93-3.23(2H)、3.45-3.62(2H)、4.53-4.74(2H)、6.99-7.17(1H)、7.66-7.86(2H)、8.12-8.28(2H)、8.28-8.45(1H)、8.45-8.60(1H)、8.93-9.14(1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.49min；MS(ESIpos)m/z＝350[M+H]+。
中间体IV-13
3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]咪唑并-[1,2-b]哒嗪
将1.75g(15mmol)(2R)-吗啉-2-基甲醇溶于50mL无水DMF。在0-5℃，添加600mg(15mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中10min后，添加1.5g(4.04mmol)的6-氯-3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，将其在室温搅拌24h。然后添加80mg(2.0mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)，6h后，除去溶剂。
添加饱和氯化铵溶液，其使用二氯甲烷萃取四次。合并的有机相使用水洗涤两次，使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过硅胶(二氯甲烷和甲醇)纯化，得到930mg(60％)物质和360mg(22％)稍微不纯的物质，其通过HPLC纯化，得到另外207mg(13％)产物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.55-2.65(1H)、2.65-2.73(2H)、2.92-3.00(1H)、3.44-3.55(1H)、3.74-3.82(1H)、3.83-3.92(1H)、4.02(3H)、4.35-4.46(2H)、7.02-7.09(1H)、7.33-7.38(1H)、7.48(1H)、8.00-8.06(1H)、8.11-8.20(2H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)m/z＝382[M+H]+。
中间体IV-14
(6R)-4-(2,2-二甲基丙酰基)-6-(羟基甲基)哌嗪-2-酮
(6R)-4-(2,2-二甲基丙酰基)-6-(羟基甲基)哌嗪-2-酮按照OrganicLetters、2004，Vol.6，第4096-4072页中所述制备。
实施例
实施例I-1
[(2S)-2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)-吡咯烷-1-基](环丙基)甲酮
向于2mL二氯甲烷中的50mg(0.14mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙氧基}咪唑并[1,2-b]-哒嗪添加23μL(0.29mmol)吡啶和18μL(0.17mmol)环丙烷甲酰氯。混合物在室温搅拌24h。添加80μL(0.58mmol)三乙基胺，混合物再在室温再搅拌72h。
添加50μL水，混合物浓缩。得到的粗产物通过HPLC纯化，得到18mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝0.46-0.76(4H)、1.70-2.08(6H)、2.13-2.26(1H)、3.56-3.71(2H)、4.23(1H)、4.36-4.56(3H)、4.56-4.66(1H)、6.94-7.05(1H)、7.24-7.36(2H)、7.59-7.68(2H)、7.72(1H)、8.11-8.18(2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)m/z＝417[M+H]+。
实施例I-2
1-[(2S)-2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)-吡咯烷-1-基]乙酮
向于1mLTHF中的168mg(0.2mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙氧基}咪唑并[1,2-b]-哒嗪添加74μL(0.78mmol)乙酸酐和63μL(0.78mmol)吡啶。混合物在室温搅拌3h。
添加水。搅拌5min后，添加饱和碳酸氢钠水溶液。混合物使用乙酸乙酯萃取。有机层使用硫酸镁干燥，蒸发。得到的粗产物通过快速色谱纯化，得到68mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6、78.5℃)：δ[ppm]＝1.80-2.07(10H)、3.47(2H)、4.23(1H)、4.58(2H)、6.97(1H)、7.26-7.37(2H)、7.62(1H)、7.65(1H)、7.74(1H)、8.09(1H)、8.12(1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)m/z＝391[M+H]+。
实施例I-3
1-[(2S)-2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)-吡咯烷-1-基]-2,2-二甲基丙烷-1-酮
向于10mL四氢呋喃中的250mg(0.72mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙氧基}咪唑并[1,2-b]-哒嗪添加582μL(2.9mmol)的2,2-二甲基丙酸酐和231μL(2.9mmol)吡啶。混合物在室温搅拌2h。
添加水。搅拌5min后，添加饱和碳酸氢钠水溶液。混合物使用乙酸乙酯萃取。有机层使用硫酸镁干燥，蒸发。得到的粗产物在1:1二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合物中研磨，得到144mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.09-1.18(9H)、1.66-2.01(5H)、2.09-2.27(1H)、3.44-3.57(1H)、3.60-3.72(1H)、4.21-4.33(1H)、4.37-4.56(2H)、6.97(1H)、7.29(2H)、7.58-7.65(2H)、7.71(1H)、8.13(2H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)m/z＝433[M+H]+。
实施例I-4
4-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)-1,3-噁唑烷-2-酮
在0-5℃，将130mg(1.11mmol)的4-(羟基甲基)-1,3-噁唑烷-2-酮添加至于7.5mL无水DMF中的44.5mg(1.11mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌5分钟后，添加150mg(0.56mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，其在室温搅拌72小时。反应混合物倾倒至半饱和氯化铵溶液中，使用乙酸乙酯萃取四次。合并的有机相使用盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到38mg(20％)产物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝4.27-4.35(2H)、4.44-4.56(3H)、7.01(1H)、7.25-7.36(2H)、7.61-7.65(2H)、7.72(1H)、7.99(1H)、8.15-8.19(2H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)m/z＝350[M+H]+。
实施例I-5
N-(反式-3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}环丁基)-环丙烷甲酰胺
向于5mLTHF中的100mg(0.31mmol)反式-3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}环丁烷胺添加51μL(0.62mmol)吡啶和43μL(0.47mmol)环丙烷甲酰氯。混合物在室温搅拌24h。
添加50μL水，混合物搅拌5min。添加氨(25％的水溶液)，混合物使用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物通过HPLC纯化，得到21mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝0.63-0.71(4H)、1.50-1.61(1H)、2.57(4H)、4.31-4.46(1H)、5.41-5.54(1H)、7.04(1H)、7.31(2H)、7.57(1H)、7.63(1H)、7.68-7.74(1H)、8.12-8.20(2H)、8.56(1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)m/z＝389[M+H]+。
实施例I-6
1-[(2S)-2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)-吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基丁烷-1-酮
向于2mL二氯甲烷中的50mg(0.14mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙氧基}咪唑并[1,2-b]-哒嗪添加23μL(0.29mmol)吡啶和24μL(0.17mmol)的3,3-二甲基丁酰氯。混合物在室温搅拌24h。添加80μL(0.58mmol)三乙基胺，混合物在室温再搅拌48h。
添加50μL水，混合物浓缩。得到的粗产物通过HPLC纯化，得到18mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.97(5H)、1.78-2.15(6H)、3.49(1H)、3.67(1H)、4.22-4.44(1H)、4.51-4.66(2H)、6.96(1H)、7.24-7.37(2H)、7.61(2H)、7.70-7.75(1H)、8.05-8.16(2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)m/z＝447[M+H]+。
实施例I-7
(5S)-5-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)-吡咯烷-2-酮
在冰浴中，将174mg(1.5mmol)的(S)-5-(羟基甲基)-2-吡咯烷酮添加至于25mL无水THF中的52mg(1.3mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加200mg(0.74mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在室温搅拌16h。添加147mg(0.74mmol)的1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(disilazan)-2-次基(ide)钾。在室温继续搅拌72h。
反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液，使用乙酸乙酯萃取。有机层使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过快速色谱纯化，得到145mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(600MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.01(1H)、2.16-2.22(1H)、2.23-2.30(1H)、31-2.38(1H)、4.05-4.11(1H)、4.45-4.53(2H)、7.06(1H)、7.29-7.33(1H)、7.36(1H)、7.64(1H)、7.66(1H)、7.76(1H)、7.95(1H)、8.17-8.22(2H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)m/z＝349[M+H]+。
实施例I-8
6-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)哌啶-2-酮
在冰浴中，将67mg(0.52mmol)的6-(羟基甲基)哌啶-2-酮添加至于4mL无水THF中的18mg(0.46mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min，添加70mg(0.26mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在40℃搅拌15h。
反应混合物倾倒至水中，使用乙酸乙酯萃取。有机层使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物用甲基叔丁基醚研磨，得到54mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.62-1.75(2H)、1.83-2.02(2H)、2.19(2H)、3.84(1H)、4.40-4.48(1H)、4.50-4.57(1H)、7.03-7.09(1H)、7.27-7.39(2H)、7.62-7.69(3H)、7.74(1H)、8.15-8.22(2H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)m/z＝363[M+H]+。
实施例I-9
(5R)-5-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)-吡咯烷-2-酮
在冰浴中，将于2mLDMF中的174mg(1.5mmol)的(R)-5-(羟基甲基)-2-吡咯烷酮添加至于6mL无水THF中的59mg(1.5mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加200mg(0.74mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在室温搅拌20h。
反应混合物倾倒至水中，使用乙酸乙酯萃取。有机层使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到175mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.91-2.03(1H)、2.10-2.36(3H)、4.00-4.08(1H)、4.40-4.50(2H)、7.02(1H)、7.24-7.36(2H)、7.58-7.65(2H)、7.73(1H)、7.91(1H)、8.12-8.19(1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.0min；MS(ESIpos)m/z＝349[M+H]+。
实施例I-10
(2S)-2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-乙基)吡咯烷-1-甲酸甲基酯
向于6mLTHF中的50mg(0.14mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙氧基}咪唑并[1,2-b]-哒嗪添加100μL(0.57mmol)的N-乙基-N-(丙烷-2-基)丙烷-2-胺和45μL(0.57mmol)氯甲酸甲基酯。混合物在室温搅拌6h。
混合物浓缩。得到的粗产物通过HPLC纯化，得到38mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.75-2.02(5H)、3.39-3.60(3H)、4.02(1H)、4.52(2H)、6.99(1H)、7.22-7.37(2H)、7.54-7.68(2H)、7.73(1H)、8.11-8.18(2H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)m/z＝407[M+H]+。
实施例I-11
N-(反式-3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}环丁基)-乙酰胺
向于5mLTHF中100mg(0.31mmol)的反式-3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}环丁烷胺添加100μL(0.12mmol)吡啶和118μL(1.2mmol)乙酸酐。混合物在室温搅拌3h。
添加50μL水，混合物搅拌5min。添加氨(25％水溶液)，混合物使用乙酸乙酯萃取。合并的有机层使用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物通过HPLC纯化，得到20mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.83-1.91(3H)、2.54-2.61(4H)、4.39(1H)、5.49(1H)、7.06(1H)、7.28-7.40(2H)、7.59(1H)、7.66(1H)、7.70-7.77(1H)、8.14-8.22(2H)、8.37(1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝363[M+H]+。
实施例I-12
1-(2-{[3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)-咪唑烷-2-酮
在冰浴中，将62mg(0.47mmol)1-(2-羟基乙基)咪唑烷-2-酮添加至于1.6mL无水THF中的16mg(0.41mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加70mg(0.23mmol)的6-氯-3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在室温搅拌96h。
反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液中，使用乙酸乙酯萃取。有机层使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物在二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合物中研磨，得到37mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝3.18-3.25(2H)、3.44-3.60(4H)、4.55(2H)、6.39(1H)、6.83(1H)、7.01(1H)、7.19-7.32(2H)、7.50(1H)、8.08-8.19(2H)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)m/z＝394[M+H]+。
实施例I-13
(5S)-5-({[3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)吡咯烷-2-酮
在冰浴中，将55mg(0.47mmol)(S)-5-(羟基甲基)-2-吡咯烷酮添加至于4mL无水THF中的16mg(0.41mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加70mg(0.23mmol)的6-氯-3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在40℃搅拌16h。添加47mg(0.23mmol)的1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷-2-次基钾。继续搅拌96h。再次添加47mg(0.23mmol)1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷-2-次基钾。继续搅拌96h。
反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液中，使用乙酸乙酯萃取。有机层使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过快速色谱纯化，得到53mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.95-2.06(1H)、2.14-2.38(3H)、3.81(3H)、4.01-4.10(1H)、4.41-4.51(2H)、6.92(1H)、7.04(1H)、7.25(1H)、7.54(1H)、7.57(1H)、7.94(1H)、8.14(1H)、8.17(1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)m/z＝378[M+H]+。
实施例I-14
1-[2-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)-吗啉-4-基]-3,3-二甲基丁烷-1-酮
向于2mL二氯甲烷中的80mg(0.23mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-(吗啉-2-基甲氧基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪添加37μL(0.46mmol)吡啶和38μL(0.27mmol)的3,3-二甲基丁酰氯。混合物在室温搅拌24h。
添加50μL水，混合物浓缩。得到的粗产物通过HPLC纯化，得到50mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6、80℃)：δ[ppm]＝0.99(9H)、2.25(2H)、3.45-3.54(1H)、3.85-3.97(2H)、4.60(2H)、7.03(1H)、7.26-7.31(1H)、7.34(1H)、7.61(2H)、7.75(1H)、8.10-8.14(2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)m/z＝449[M+H]+。
实施例I-15
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)-环丙烷甲酰胺
向于4mL二氯甲烷中的100mg(0.34mmol)的2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-乙胺添加55μL(0.68mmol)吡啶和37μL(0.41mmol)环丙烷甲酰氯。混合物在室温搅拌24h。
添加50μL水，混合物浓缩。得到的粗产物通过HPLC纯化，得到30mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝0.56-0.70(4H)、1.50-1.61(1H)、3.60(2H)、4.53(2H)、7.02(1H)、7.30(2H)、7.60-7.68(2H)、7.72(1H)、8.12-8.20(2H)、8.32-8.42(1H)。
LCMS(方法1)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)m/z＝363[M+H]+。
实施例I-16
[2-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)吗啉-4-基](苯基)甲酮
向于2mL二氯甲烷中的80mg(0.23mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-(吗啉-2-基甲氧基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪添加37μL(0.46mmol)吡啶和32μL(0.27mmol)苯甲酰氯。混合物在室温搅拌24h。
添加50μL水，混合物浓缩。得到的粗产物通过HPLC纯化，得到30mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6、80℃)：δ[ppm]＝3.12-3.26(2H)、3.60(1H)、3.83(1H)、3.94(1H)、4.02(1H)、4.18(1H)、4.54-4.65(2H)、6.99(1H)、7.26-7.30(1H)、7.34(1H)、7.40(5H)、7.58-7.64(2H)、7.72(1H)、8.11(1H)、8.13(1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)m/z＝455[M+H]+。
实施例I-17
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)-3,3-二甲基丁酰胺
向于4mL二氯甲烷中的100mg(0.34mmol)的2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-乙胺添加55μL(0.68mmol)吡啶和57μL(0.41mmol)的3,3-二甲基丁酰氯。混合物在室温搅拌24h。
添加50μL水，混合物浓缩。得到的粗产物通过HPLC纯化，得到35mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝0.92(9H)、1.96(2H)、3.57(2H)、4.51(2H)、6.97(1H)、7.30(2H)、7.59-7.67(2H)、7.69-7.75(1H)、8.02(1H)、8.13-8.19(2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)m/z＝393[M+H]+。
实施例I-18
1-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)-咪唑烷-2-酮
在冰浴中，将71mg(0.52mmol)1-(2-羟基乙基)咪唑烷-2-酮添加至于2mL无水THF中的18mg(0.46mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加70mg(0.26mmol)的6-氯-3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在室温搅拌72h。
反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液中，使用乙酸乙酯萃取。有机层使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物在甲醇和甲基叔丁基醚的混合物中研磨，滤出，在甲醇中第二次研磨，得到43mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝3.16-3.25(2H)、3.44-3.52(2H)、3.57(2H)、4.58(2H)、6.38(1H)、7.01(1H)、7.29(2H)、7.59-7.68(2H)、7.71-7.77(1H)、8.12-8.18(2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)m/z＝364[M+H]+。
实施例I-19
(5S)-5-({[3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-甲基)吡咯烷-2-酮
在冰浴中，将55mg(0.47mmol)(S)-5-(羟基甲基)-2-吡咯烷酮添加至于4mL无水THF中的16mg(0.41mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加70mg(0.23mmol)的6-氯-3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在40℃搅拌16h。添加47mg(0.23mmol)1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷-2-次基钾。继续搅拌96h。再次添加47mg(0.23mmol)的1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷-2-次基钾。继续搅拌96h。
反应混合物倾倒至水中，使用乙酸乙酯萃取。有机层使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过快速色谱纯化，得到58mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.91-2.00(1H)、2.12-2.40(3H)、3.94(3H)、4.05-4.13(1H)、4.39(1H)、4.51(1H)、6.85(1H)、7.04(1H)、7.22-7.34(2H)、7.52(1H)、7.90(1H)、8.13-8.20(2H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)m/z＝379[M+H]+。
实施例I-20
2,2,2-三氟-1-[(2R)-2-({[3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基]氧基}甲基)吗啉-4-基]乙酮
向于6mL二氯甲烷中的200mg(0.53mmol)的3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪添加170μL(2.1mmol)吡啶和146μL(1.1mmol)三氟乙酸酐。混合物在30℃搅拌24h。
混合物倾倒至盐水中，混合物使用二氯甲烷萃取。合并的有机层使用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物通过HPLC纯化，得到83mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝3.07-3.21(1H)、3.42-3.56(1H)、3.59-3.69(1H)、3.79(0.5H；可能为吗啉环上的平伏键位置)、3.92-4.16(6H)、4.41(0.5H；可能为吗啉环上的平伏键位置)、4.54-4.66(2H)、6.86(1H)、7.08(1H)、7.24-7.33(2H)、7.56(1H)、8.14-8.21(2H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)m/z＝476[M+H]+。
实施例I-21
1-[(2R)-2-({[3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-氧基}甲基)吗啉-4-基]-2,2-二甲基丙烷-1-酮
向于7mL二氯甲烷中的200mg(0.53mmol)的3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪添加85μL(1.1mmol)吡啶和79μL(0.6mmol)2,2-二甲基丙酰氯。混合物在30℃搅拌24h。
混合物倾倒至盐水中，混合物使用二氯甲烷萃取。合并的有机层使用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物通过HPLC纯化，得到72mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.19(9H)、3.02(2H)、3.51(1H)、3.83-3.90(1H)、3.90-3.97(4H)、4.15(1H)、4.37(1H)、4.57(2H)、6.86(1H)、7.08(1H)、7.23-7.34(2H)、7.57(1H)、8.14-8.21(2H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)m/z＝465[M+H]+。
实施例I-22
1-(3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙基)吡咯烷-2-酮
在冰浴中，将78mg(0.52mmol)1-(3-羟基丙基)吡咯烷-2-酮添加至于2mL无水THF中的18mg(0.46mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加70mg(0.23mmol)的6-氯-3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在室温搅拌16h。
反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液，使用乙酸乙酯萃取。有机层使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物在二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合物中研磨，得到58mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.89(2H)、2.04(2H)、2.13-2.24(2H)、3.39(4H)、4.47(2H)、7.01(1H)、7.22-7.37(2H)、7.57-7.65(2H)、7.74(1H)、8.10-8.18(2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)m/z＝377[M+H]+。
实施例I-23
N-(反式-3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}环丁基)-2,2,2-三氟乙酰胺
向于5mLTHF中的100mg(0.31mmol)反式-3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}环丁烷胺添加101μL(1.2mmol)吡啶和176μL(1.2mmol)三氟乙酸酐。混合物在室温搅拌2h。
添加50μL水，混合物搅拌5min。添加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。合并的有机层使用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物通过HPLC纯化，得到48mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.59-2.81(4H)、4.47(1H)、5.47-5.59(1H)、7.01-7.08(1H)、7.24-7.37(2H)、7.56(1H)、7.60-7.69(2H)、8.12-8.20(2H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)m/z＝417[M+H]+。
实施例I-24
2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙酰胺
将35mg(0.11mmol){[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙酸于3.5mLDMF中的溶液使用24μL(0.14mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺、52mg(0.14mmol)HATU和250μL(0.12mmol)氨/THF(0.5M溶液)处理。混合物在室温搅拌24h。
蒸发溶剂，残余物通过HPLC纯化，得到2mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝4.89(2H)、7.11(1H)、7.24-7.38(2H)、7.44(1H)、7.59-7.71(3H)、7.83(1H)、8.15-8.23(2H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)m/z＝310[M+H]+。
实施例I-25
2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙酰胺
在冰浴中，将67mg(0.74mmol)2-羟基丙酰胺添加至于5mL无水THF中的26mg(0.65mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加100mg(0.37mmol)的6-氯-3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在室温搅拌96h。
反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液，使用乙酸乙酯萃取。有机层使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到7mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.36(3H)、4.24-4.36(1H)、5.88(1H)、7.23-7.37(2H)、7.60-7.74(2H)、7.96-8.06(2H)、8.21-8.30(2H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)m/z＝323[M+H]+。
实施例I-26
5-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-酮
在0-5℃，将144mg(1.11mmol)的5-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮添加至于5.67mL无水DMF中的44.5mg(1.11mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌5分钟后，添加150mg(0.56mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，其在室温搅拌1.5h。
反应混合物倾倒至半饱和氯化铵溶液。添加20mL乙酸乙酯，分离各层，水相使用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相使用盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到30mg(15％)产物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.71-1.81(1H)、1.97-2.09(2H)、2.14-2.30(3H)、3.77-3.86(1H)、4.54-4.68(2H)、7.06(1H)、7.28-7.39(2H)、7.64-7.69(2H)、7.78(1H)、7.96(1H)、8.16-8.20(2H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)m/z＝362[M+H]+。
实施例I-27
1-[2-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)-吗啉-4-基]乙酮
向于2mL二氯甲烷中的80mg(0.23mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-(吗啉-2-基甲氧基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪中添加37μL(0.46mmol)吡啶和43μL(0.46mmol)乙酸酐。混合物在室温搅拌24h。
添加50μL水，混合物浓缩。得到的粗产物通过HPLC纯化，得到47mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6、80℃)：δ[ppm]＝2.03(3H)、3.53(1H)、3.94(2H)、4.60(2H)、7.04(1H)、7.27-7.32(1H)、7.32-7.37(1H)、7.58-7.65(2H)、7.75(1H)、8.09-8.16(2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)m/z＝392[M+H]+。
实施例I-28
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)乙酰胺
向于4mL二氯甲烷中的100mg(0.34mmol)的2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-乙胺中添加110μL(1.36mmol)吡啶和64μL(0.68mmol)乙酸酐。混合物在室温搅拌24h。
添加50μL水，混合物浓缩。得到的粗产物通过HPLC纯化，得到44mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.82(3H)、3.52-3.61(2H)、4.52(2H)、7.00(1H)、7.30(2H)、7.59-7.67(2H)、7.71-7.77(1H)、8.11-8.19(2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)m/z＝337[M+H]+。
实施例I-29
(6S)-6-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)-哌嗪-2-酮
在冰浴中，将220mg(0.96mmol)(6S)-4-(2,2-二甲基丙酰基)-6-(羟基甲基)哌嗪-2-酮添加至于4mL无水THF中的38mg(0.96mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加129mg(0.48mmol)的6-氯-3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在40℃搅拌16h。
反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液，使用乙酸乙酯萃取。有机层使用硫酸镁干燥，浓缩。
将5mL二氯甲烷添加至得到的粗产物。混合物使用270μL(2mmol)三氟乙酸处理，在室温搅拌24h。
添加饱和碳酸氢钠水溶液。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。粗产物通过HPLC纯化，得到25mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.93(1H)、3.07(1H)、3.22(2H)、3.79-3.86(1H)、4.48-4.54(1H)、4.55-4.60(1H)、7.08(1H)、7.29-7.33(1H)、7.34-7.39(1H)、7.66(2H)、7.74-7.78(1H)、7.93(1H)、8.17-8.22(2H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)m/z＝364[M+H]+。
实施例I-30
N-[(2R)-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-2-(吡啶-3-基)乙基]-2-甲氧基乙酰胺
步骤1：
在0-5℃，将2.35g(11.13mmol)(1R)-2-氨基-1-(吡啶-3-基)乙醇二盐酸盐添加至于75mL无水DMF中的1.34g(33.37mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌5分钟后，添加1.50g(5.56mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，将其在室温搅拌2.5h。将反应混合物倾倒至半饱和氯化铵溶液。分离各层，水相使用乙酸乙酯萃取四次。合并的有机相使用盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩，得到1.39g(67％)(2R)-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-2-(吡啶-3-基)乙胺。
1H-NMR(300MHz,氯仿-d)，δ[ppm]＝3.22-3.40(2H)、6.02(1H)、6.91(1H)、7.07(1H)、7.23-7.37(3H，以及氯仿信号)、7.51(1H)、7.64-7.70(1H)、7.81(1H)、7.92(1H)、8.11(1H)、8.57(1H)、8.83(1H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)m/z＝371[M+H]+。
步骤2：
向于1.5mL无水二氯甲烷中的150mg(0.40mmol)(2R)-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-2-(吡啶-3-基)乙胺中添加141μL(0.81mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺和9.9mg(0.08mmol)N,N-二甲基吡啶-4-胺。在0℃，添加74μL(0.81mmol)甲氧基乙酰氯。在0℃30min后，撤去冰浴，将其在室温搅拌2h。添加10mL饱和氯化铵溶液，将其使用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相使用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到77.7mg(4％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz、氯仿-d)，δ[ppm]＝3.36(3H)、3.74-3.86(1H)、3.90(2H)、3-99-4.10(1H)、6.19(1H)、6.91(1H)、6.99(1H)、7.09(1H)、7.27-7.37(3H)、7.52(1H)、7.69(1H)、7.86(1H)、7.95(1H)、8.13(1H)、8.59(1H)、8.84(1H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝443[M+H]+。
实施例I-31
1-[(2S)-2-(2-{[3-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基]乙酮
向于3mL二氯甲烷中的80mg(0.21mmol)3-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-6-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪中添加67μL(0.84mmol)吡啶和79μL(0.84mmol)乙酸酐。混合物在室温搅拌3h。
添加50μL水，混合物搅拌5min。添加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。合并的有机层使用硫酸镁干燥，蒸发。得到的粗产物通过快速色谱和HPLC纯化，得到45mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.75-2.02(3H)、2.21(1H)、3.35-3.52(2H)、4.19(1H)、4.43-4.56(2H)、6.97-7.05(1H)、7.32(1H)、7.60-7.72(2H)、7.79(1H)、8.07-8.18(2H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)m/z＝425[M+H]+。
实施例I-32
(5S)-5-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮
在冰浴中，将于20mL二氯甲烷中的572mg(1.64mmol)(5S)-5-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)-吡咯烷-2-酮使用197mg(4.93mmol)氢化钠(60％，分散于矿物油中)处理。10min后，添加400μL(6.57mmol)碘甲烷，撤去冰浴，在室温继续搅拌16h。再次添加1mL(16.4mmol)碘甲烷，再继续搅拌24h。
反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液，使用乙酸乙酯萃取。有机层使用盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到75mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(500MHz、DMSO-d6)：d[ppm]＝1.97-2.06(1H)、2.18-2.29(1H)、2.40-2.49(1H)、2.83(2H)、4.05(1H)、4.60(1H)、4.74(1H)、7.08(1H)、7.28-7.40(1H)、7.66(1H)、7.69(1H)、7.75(1H)、8.16-8.22(1H)。
LCMS(方法3)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)m/z＝363[M+H]+。
实施例I-33
1-(2-{[3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)咪唑烷-2-酮
在冰浴中，将62mg(0.47mmol)1-(2-羟基乙基)咪唑烷-2-酮添加至于1.6mL无水THF中的16mg(0.41mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加70mg(0.26mmol)的6-氯-3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在室温搅拌17h。
反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液，使用乙酸乙酯萃取。有机层使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过快速色谱纯化，得到56mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝3.17-3.25(2H)、3.44-3.52(2H)、3.56(2H)、3.78(3H)、4.58(2H)、6.38(1H)、6.89(1H)、7.01(1H)、7.26(1H)、7.51(1H)、7.61(1H)、8.10-8.18(2H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)m/z＝394[M+H]+。
实施例I-34
N-[2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-1-(吡啶-3-基)乙基]乙酰胺
步骤1：
在0-5℃，将204.9mg(1.48mmol)2-氨基-2-(吡啶-3-基)乙醇添加至于7.5mL无水DMF中的59.3mg(1.48mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌5分钟后，添加200mg(0.74mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，将其在室温搅拌过夜。反应混合物倾倒至半饱和氯化铵溶液。添加乙酸乙酯，分离各层，水相使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相使用盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩，得到260mg(94％)2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-1-(吡啶-3-基)乙胺。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝4.39-4.45(1H)、4.54-4.62(2H)、6.95(1H)、7.23-7.38(3H)、7.56(1H)、7.59-7.68(2H)、7.90-7.94(1H)、8.11-8.15(2H)、8.46(1H)、8.69(1H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)m/z＝371[M+H]+。
步骤2：
在0℃，向于2.6mL无水二氯甲烷和62μL(0.77mmol)无水吡啶中的260mg(0.70mmol)2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-1-(吡啶-3-基)乙胺中添加55μL(0.77mmol)乙酸酐。将其在室温搅拌过夜。反应混合物倾倒至冰水中，pH使用2M硫酸调节至3-4。搅拌1h后，滤出不溶物质，使用水洗涤两次，使用甲醇洗涤两次。固体在40℃真空下干燥，得到9.4mg(3％)产物。滤液浓缩，并使用DMF研磨。滤出不溶物质，使用甲醇洗涤三次，在40℃真空下干燥，得到67mg(23％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.90(3H)、4.69-4.79(2H)、5.46-5.53(1H)、6.98(1H)、7.25-7.36(2H)、7.37-7.41(1H)、7.0-7.69(3H)、7.84-7.88(1H)、8.16(2H)、8.48-8.51(1H)、8.65-8.71(2H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)m/z＝413[M+H]+。
实施例I-35
N-[(2R)-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-2-(吡啶-3-基)乙基]乙酰胺
步骤1：
在0-5℃，将2.35g(11.13mmol)(1R)-2-氨基-1-(吡啶-3-基)乙醇二盐酸盐添加至于75mL无水DMF中的1.34g(33.37mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌5分钟后，添加1.50g(5.56mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，将其在室温搅拌2.5h。反应混合物倾倒至半饱和氯化铵溶液。分离各层，水相使用乙酸乙酯萃取四次。合并的有机相使用盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩，得到1.39g(67％)(2R)-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-2-(吡啶-3-基)乙胺。
1H-NMR(300MHz,氯仿-d)，δ[ppm]＝3.22-3.40(2H)、6.02(1H)、6.91(1H)、7.07(1H)、7.23-7.37(3H、和氯仿信号)、7.51(1H)、7.64-7.70(1H)、7.81(1H)、7.92(1H)、8.11(1H)、8.57(1H)、8.83(1H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)m/z＝371[M+H]+。
步骤2：
向于1.5mL无水二氯甲烷中的150mg(0.40mmol)(2R)-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-2-(吡啶-3-基)乙胺添加141μL(0.81mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺和9.9mg(0.08mmol)N,N-二甲基吡啶-4-胺。在0℃，添加57μL(0.81mmol)乙酰氯。在0℃30min后，撤去冰浴，将其在室温搅拌3h。添加10mL饱和氯化铵溶液，将其使用二氯甲烷萃取三次。得到的有机相使用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到66.6mg(37％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz、氯仿-d)，δ[ppm]＝2.01(3H)、3.73(1H)、4.01(1H)、5.95(1H)、6.18(1H)、6.89(1H)、7.10(1H)、7.27-7.38(3H)、7.51(1H)、7.69(1H)、7.85(1H)、7.95(1H)、8.13(1H)、8.58(1H)、8.82(1H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)m/z＝413[M+H]+。
实施例I-36
2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-N,N-二甲基-乙酰胺
将于3mLDMF中的35mg(0.11mmol){[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙酸使用24μL(0.14mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺、52mg(0.14mmol)HATU和62μL(0.12mmol)N,N-二甲基胺的THF溶液(2M溶液)处理。混合物在室温搅拌16h。
蒸发溶剂，残余物通过HPLC纯化，得到3mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.86(3H)、3.18(3H)、5.26(2H)、7.14(1H)、7.31(2H)、7.39(1H)、7.60-7.72(2H)、8.13-8.23(2H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos)m/z＝337[M+H]+。
实施例I-37
2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-N-叔丁基-乙酰胺
将于3mLDMF中的35mg(0.11mmol){[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙酸使用24μL(0.14mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺、52mg(0.14mmol)HATU和14μL(0.12mmol)叔丁基胺处理。混合物在室温搅拌16h。
蒸发溶剂，残余物通过HPLC纯化，得到14mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.23(9H)、4.92(2H)、7.13(1H)、7.30-7.39(2H)、7.63-7.68(1H)、7.69-7.74(2H)、8.06(1H)、8.17(1H)、8.20(1H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)m/z＝365[M+H]+。
实施例I-38
3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}吡咯烷-2-酮
在0-5℃，将112.5mg(1.11mmol)3-羟基吡咯烷-2-酮添加至于7.5mL无水DMF中的44.5mg(1.11mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌5分钟后，添加150mg(0.56mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，将其在室温搅拌3小时。反应混合物倾倒至半饱和氯化铵溶液。残余物滤出，使用水洗涤三次。固体残余物溶于甲醇，在减压下浓缩。重复该步骤。残余物使用4mL甲醇研磨，滤出，在45℃干燥，得到97.5mg(52％)产物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.09-2.23(1H)、2.72-2.84(1H)、3.32-3.44(2H)、5.68(1H)、7.07(1H)、7.30(2H)、7.60-7.65(1H)、7.68(1H)、7.70-7.75(1H)、8.15-8.22(2H)、8.24-8.28(1H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)m/z＝334[M+H]+。
实施例I-39
2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-2-(吡啶-3-基)乙酰胺
74mg(1.85mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)使用己烷洗涤，悬浮于12.5mL无水DMF中。在0-5℃，添加282mg(1.85mmol)2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙酰胺。在冰浴中搅拌5分钟后，添加250mg(0.93mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，将其在室温搅拌过夜。反应混合物倾倒至半饱和氯化铵溶液，使用乙酸乙酯萃取四次。合并的有机相使用盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到10mg(3％)产物。
1H-NMR(600MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝6.29(1H)、7.21(1H)、7.32-7.39(2H)、7.50-7.53(1H)、7.66-7.68(1H)、7.73-7.76(1H)、7.78(1H)、8.08-8.10(1H)、8.20(1H)、8.22-8.24(1H)、8.26(1H)、8.31-8.34(1H)、8.62-8.64(1H)、8.92(1H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)m/z＝385[M+H]+。
实施例I-40
1-[(2S)-2-(2-{[3-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-氧基}乙基)吡咯烷-1-基]-2,2-二甲基丙烷-1-酮
向于3mLTHF中的80mg(0.21mmol)3-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-6-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪中添加67μL(0.84mmol)吡啶和170μL(0.84mmol)2,2-二甲基丙酸酐。混合物在室温搅拌3h。
添加50μL水，混合物搅拌5min。添加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。合并的有机层使用硫酸镁干燥，蒸发。得到的粗产物通过快速色谱和HPLC纯化，得到47mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.14(9H)、1.66-2.00(5H)、2.13-2.28(1H)、3.44-3.57(1H)、3.65(1H)、4.21-4.32(1H)、4.46(2H)、6.99(1H)、7.32(1H)、7.60-7.69(2H)、7.78(1H)、8.14(2H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.58min；MS(ESIpos)m/z＝477[M+H]+。
实施例I-41
环丙基[(2R)-2-({[3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)吗啉-4-基]甲酮
向于6.5mL二氯甲烷中的200mg(0.53mmol)3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪中添加85μL(1.1mmol)吡啶和58μL(0.63mmol)环丙烷甲酰氯。混合物在30℃搅拌16h。
混合物倾倒至盐水中，混合物使用二氯甲烷萃取。合并的有机层使用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物通过HPLC纯化，得到48mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝0.70(4H)、1.96(1H)、2.68-2.87(1H)、3.37-3.61(1H)、3.92(5H)、4.14(1H)、4.39(1H)、4.55(2H)、6.83(1H)、7.06(1H)、7.21-7.32(2H)、7.54(1H)、8.11-8.20(2H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)m/z＝449[M+H]+。
实施例I-42
(6R)-6-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)-哌嗪-2-酮
在冰浴中，将200mg(0.87mmol)(6R)-4-(2,2-二甲基丙酰基)-6-(羟基甲基)哌嗪-2-酮添加至于4mL无水THF中的35mg(0.87mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加117mg(0.43mmol)的6-氯-3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在40℃搅拌16h。
反应混合物倾倒至盐水中，使用乙酸乙酯萃取。有机层使用硫酸镁干燥，浓缩。
将5mL二氯甲烷添加至得到的粗产物。混合物使用270μL(2mmol)三氟乙酸处理，在室温搅拌24h。再次添加4mL二氯甲烷和1mL甲醇，在室温继续搅拌6h。添加另外的100μL三氟乙酸，混合物在室温搅拌48h。再添加2mL三氟乙酸，在室温继续搅拌4h。
添加15mL的1M氨水。混合物使用乙酸乙酯萃取。有机层使用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。粗产物通过HPLC纯化，得到27mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.04(1H)、3.24(2H)、3.93(1H)、4.49-4.65(2H)、7.09(1H)、7.29-7.34(1H)、7.34-7.40(1H)、7.64-7.69(2H),7.73-7.78(1H)、8.13(1H)、8.19(1H)、8.21(1H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)m/z＝364[M+H]+。
实施例I-43
[(2S)-2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基](噻吩-2-基)甲酮
向于350μLDMF中的25mg(0.195mmol)噻吩-2-甲酸中添加于1mLDMF中的52mg(0.15mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-{2-[吡咯烷-2-基]乙氧基}-咪唑并[1,2-b]-哒嗪，于1mLDMF中的70mg(0.54mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺和84mg(0.195mmol)COMU(0.4M的DMF溶液)。混合物在室温摇振过夜。
蒸发溶剂，得到的粗产物通过HPLC纯化，得到19mg标题化合物，为固体物质。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)m/z＝405[M+H]+。
下表中的实施例类似于实施例I-43制备。
(LCMS数据利用方法4获得)：
实施例I-64
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基]氧基}乙基)噻吩-2-甲酰胺
向于350μLDMF中的25mg(0.195mmol)噻吩-2-甲酸中添加于1mLDMF中的52mg(0.15mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-{2-[吡咯烷-2-基]乙氧基}-咪唑并[1,2-b]-哒嗪、于1mLDMF中的70mg(0.54mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺和84mg(0.195mmol)COMU(0.4M的DMF溶液)。混合物在室温摇振过夜。
蒸发溶剂，得到的粗产物通过HPLC纯化，得到19mg标题化合物，为固体物质。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)m/z＝405[M+H]+。
下表中的实施例类似于实施例I-64制备。
(LCMS数据利用方法4获得)：
实施例I-80
N-[(2R)-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-丙基]乙酰胺
向于20mL二氯甲烷中的1.5g(4.87mmol)(2R)-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙烷-1-胺添加1.58mL(19.5mmol)吡啶和0.92mL(9.73mmol)乙酸酐。混合物在室温搅拌3.5h。
添加1mL水，混合物在减压下浓缩。得到的粗产物在甲醇中在60℃研磨。沉淀滤出，使用甲醇和己烷洗涤，得到1.34g标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.44(3H)、1.82(3H)、3.43-3.55(2H)、5.32-5.44(1H)、6.98(1H)、7.26-7.40(2H)、7.62-7.68(2H)、7.73-7.79(1H)、8.10-8.21(3H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)m/z＝351[M+H]+。
实施例II-1
3-[4-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]-6-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪
向150mg(0.48mmol)3-溴-6-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪中添加溶于7mL1-丙醇中的75mg(计算为236.7mg纯物质)(0.96mmol)[4-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸、0.72mL(1.44mmol)2M碳酸钾水溶液、12.6mg(0.05mmol)三苯基膦和34mg(0.05mmol)PdCl2(PPh3)2。将其在130℃浴温下搅拌2h。反应混合物冷却至室温，使用二氯甲烷稀释。有机相使用水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到35mg(17％)标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.50-2.60(1H)、2.60-2.75(2H)、2.90-2.98(1H)、3.11-3.21(4H)、3.44-3.54(1H)、3.71-3.88(6H)、4.33-4.43(2H)、6.72(1H)、7.04(1H)、7.22(2H)、7.55(1H)、8.09-8.18(2H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)m/z＝436[M+H]+。
实施例II-2
(2S)-1-({3-[4-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺
向150mg(0.55mmol)(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺中添加溶于8mL1-丙醇中的430mg(计算为273.4mg纯物质)(1.11mmol)[4-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸、0.83mL(1.66mmol)2M碳酸钾水溶液、14.5mg(0.06mmol)三苯基膦和39mg(0.06mmol)PdCl2(PPh3)2。将其在130℃浴温搅拌2h。反应混合物冷却至室温，使用二氯甲烷稀释。有机相使用水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到26mg(12％)标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.14(3H)、3.13-3.20(4H)、3.76-3.88(4H)、4.17-4.30(2H)、6.74(1H)、7.02(1H)、7.20-7.26(2H)、7.58(1H)、8.12(1H)、8.15(1H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)m/z＝394[M+H]+。
实施例II-3
[反式-3-({3-[4-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基}氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁基酯
向150mg(0.39mmol){反式-3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯中添加溶于5.7mL1-丙醇中的306mg(计算为193.4mg纯物质)(0.78mmol)[4-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸、0.59mL(1.18mmol)2M碳酸钾水溶液、10.2mg(0.04mmol)三苯基膦和27.6mg(0.04mmol)PdCl2(PPh3)2。将其在130℃浴温搅拌2h。反应混合物冷却至室温，使用二氯甲烷稀释。有机相使用水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到18.3mg(9％)标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.49-2.65(3H)、3.14-3.21(4H)、3.83-3.91(4H)、4.19-4.31(1H)、5.27-5.33(1H)、6.71-6.77(1H)、7.00-7.05(1H)、7.23(2H)、7.40-7.49(2H)、8.11(1H)、8.15(1H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)m/z＝506[M+H]+。
实施例II-4
反式-3-({3-[4-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁烷胺
向于7mL二氯甲烷中的538mg(0.69mmol)粗[反式-3-({3-[4-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基}氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁基酯中添加7mL(91mmol)TFA。混合物在室温搅拌15min。
添加7mL(91mmol)氨(25％的水溶液)。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。残余物通过HPLC纯化，得到66mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.25(2H)、3.16(4H)、3.70(1H)、3.85-3.94(4H)、5.28-5.39(1H)、6.74(1H)、7.00(1H)、7.23(2H)、7.48(1H)、8.09-8.17(2H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝406[M+H]+。
实施例II-5
(5R)-5-[({3-[4-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮
向150mg(0.48mmol)(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]-甲基}吡咯烷-2-酮中添加溶于7mL1-丙醇中的377mg(计算为238.2mg纯物质)(0.96mmol)[4-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸、0.72mL(1.44mmol)2M碳酸钾水溶液、12.6mg(0.05mmol)三苯基膦和34mg(0.05mmol)PdCl2(PPh3)2。将其在100℃浴温搅拌2h。反应混合物冷却至室温，使用二氯甲烷稀释。有机相使用水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物溶于温DMF/DMSO中。溶液冷却至室温，过滤。室温下保持一周后，将固体物质倾倒出，在甲醇中研磨。产物滤出，使用甲醇洗涤两次，得到33mg(16％)化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.83-1.97(1H)、2.10-2.37(3H)、3.13-3.21(4H)、3.76-3.86(4H)、3.96-4.06(1H)、4.30-4.38(1H)、4.44-4.52(1H)、6.73(1H)、7.02(1H)、7.18-7.27(2H)、7.59(1H)、7.87-7.92(1H)、8.13(1H)、8.17(1H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)m/z＝434[M+H]+。
实施例II-6
3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
将158mg(0.47mmol)3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪、340mg(0.8mmol){4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}硼酸(大约为65％纯)、12mg(47μmol)三苯基膦、27mg(47μmol)Pddba2和0.71mL(1.4mmol)碳酸钾(c＝2mol/L，于水中)于5.5mL正丙醇中加热至回流，并保持2h。
将混合物倾倒至水中，使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。残余物使用1:1二氯甲烷和甲醇的混合物研磨，得到78mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.91-2.06(2H)、2.19-2.32(2H)、3.01(3H)、3.18-3.26(4H)、3.38-3.53(2H)、3.70(1H)、4.24(1H)、4.48-4.65(2H)、6.35(1H)、6.86(1H)、6.98(1H)、7.07-7.16(1H)、7.82(1H)、8.07(1H)、8.14(1H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)m/z＝485[M+H]+。
实施例II-7
3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}-6-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
向100mg(0.32mmol)3-溴-6-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]咪唑并-[1,2-b]哒嗪中添加溶于4.6mL1-丙醇中的244mg(计算为175.7mg纯物质)(0.64mmol){4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}硼酸、0.48mL(0.96mmol)2M碳酸钾水溶液、8.3mg(0.03mmol)三苯基膦和22.5mg(0.03mmol)PdCl2(PPh3)2。将其在130℃浴温搅拌2h。反应混合物冷却至室温，使用二氯甲烷稀释。有机相使用水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到77mg(52％)标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.90-2.10(4H)、2.50-2.58(1H)、2.59-2.71(2H)、2.84-2.92(1H)、3.19-3.25(5H)、3.42-3.53(3H)、3.68-3.85(3H)、4.21-4.29(1H)、4.34-4.44(2H)、6.37(1H)、6.87(1H)、7.02(1H)、7.12(1H)、7.84-7.88(1H)、8.06(1H)、8.13(1H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝464[M+H]+。
实施例II-8
(2S)-1-[(3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺
将121mg(0.5mmol)(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺、340mg(0.8mmol){4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}硼酸(大约为65％纯)、12mg(47μmol)三苯基膦、26mg(47μmol)Pddba2和0.67mL(1.3mmol)碳酸钾(c＝2mol/L，于水中)于5.2mL正丙醇中加热至回流，并保持2h。
将混合物倾倒至水中，使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。残余物通过HPLC纯化，得到93mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.91-2.06(2H)、2.19-2.32(2H)、3.01(3H)、3.18-3.26(4H)、3.38-3.53(2H)、3.70(1H)、4.24(1H)、4.48-4.65(2H)、6.35(1H)、6.86(1H)、6.98(1H)、7.07-7.16(1H)、7.82(1H)、8.07(1H)、8.14(1H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝422[M+H]+。
实施例II-9
(5R)-5-{[(3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
将147mg(0.47mmol)(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮、340mg(0.8mmol){4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}硼酸(大约为65％纯)、12mg(47μmol)三苯基膦、27mg(47μmol)Pddba2和0.71mL(1.3mmol)碳酸钾(c＝2mol/L的水溶液)于5.5mL正丙醇中加热至回流，并保持2h。
将混合物倾倒至水中，使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。残余物通过HPLC纯化，得到94mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.77-2.10(5H)、2.10-2.35(4H)、3.18-3.23(4H)、3.40-3.53(2H)、3.71(1H)、4.00(1H)、4.20-4.51(3H)、6.36(1H)、6.86(1H)、6.97(1H)、7.12(1H)、7.83-7.95(2H)、8.06(1H)、8.14(1H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)m/z＝462[M+H]+。
实施例II-10
6-甲氧基-3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪
将108mg(0.47mmol)3-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪、340mg(0.8mmol){4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}硼酸(大约为65％纯)、12mg(47μmol)三苯基膦、27mg(47μmol)Pddba2和0.71mL(1.3mmol)碳酸钾(c＝2mol/L，于水中)于5.5mL正丙醇中加热至回流，并保持2h。
将混合物倾倒至水中，使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。残余物通过HPLC纯化，得到34mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.88-2.11(4H)、3.18-3.24(4H)、3.39-3.56(2H)、3.67(1H)、4.09(3H)、4.25(1H)、6.36(1H)、6.87(1H)、6.99(1H)、7.12(1H)、7.85(1H)、8.06(1H)、8.12(1H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)m/z＝379[M+H]+。
实施例II-11
反式-3-[(3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁烷胺
将191mg(0.5mmol){反式-3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯、360mg(0.85mmol){4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}硼酸(大约为65％纯)、13mg(50μmol)三苯基膦、29mg(50μmol)Pddba2和0.75mL(1.5mmol)碳酸钾(c＝2mol/L，于水中)于5.8mL正丙醇中加热至回流，并保持2h。
将混合物倾倒至水中，使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物悬浮于11mL二氯甲烷中，添加5mL(65mmol)TFA。混合物在室温搅拌20min。
添加5mL氨(26％水溶液)。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。残余物通过HPLC纯化，得到22mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.93-2.14(4H)、3.25(4H)、3.51(2H)、3.73-3.87(2H)、4.20(1H)、5.45(1H)、6.40(1H)、6.88(1H)、6.97(1H)、7.09-7.18(1H)、7.67(1H)、8.06(1H)、8.13(1H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos)m/z＝460[M+H]+。
实施例II-12
6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
将167mg(0.5mmol)3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪、447mg(1.0mmol)[4-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸(大约为72％纯)、23mg(20μmol)Pd(PPh3)4、和0.75mL(1.5mmol)碳酸钾(c＝2mol/L的水溶液)于6mL正丙醇中加热至回流，并保持2h。
将混合物倾倒至水中，使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。残余物使用1:1二氯甲烷和甲醇的混合物研磨两次，得到21mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.21-2.37(3H)、2.93(3H)、3.32-3.44(10H)、4.65(2H)、6.73-6.83(2H)、6.97-7.07(3H)、7.18-7.28(4H)、7.65(1H)、8.13-8.21(2H)。
LCMS(方法7)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)m/z＝532[M+H]+。
实施例II-13
3-[4-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
向150mg(0.53mmol)3-溴-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪中添加溶于7.7mL1-丙醇中的439mg(计算为261.8mg纯物质)(1.06mmol)[4-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸、0.80mL(1.60mmol)2M碳酸钾水溶液、14mg(0.05mmol)三苯基膦和37mg(0.05mmol)PdCl2(PPh3)2，将其在130℃浴温搅拌2h。反应混合物冷却至室温，使用二氯甲烷稀释。有机相使用水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到15.5mg(7％)标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(500MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.06-2.25(2H)、2.94-3.12(2H)、3.17-3.22(4H)、3.80-3.88(4H)、5.52-5.58(1H)、6.74-6.79(1H)、6.98-7.02(1H)、7.24-7.29(2H)、7.59(1H)、8.16(2H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)m/z＝406[M+H]+。
实施例II-14
(5R)-5-[({3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮
将156mg(0.5mmol)(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}-吡咯烷-2-酮、447mg(1.0mmol)[4-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸(大约为72％纯)、23mg(20μmol)Pd(PPh3)4和0.75mL(1.5mmol)碳酸钾(c＝2mol/L，于水中)于6mL正丙醇中加热至回流并保持2h。
将混合物倾倒至水中，并使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。残余物通过HPLC纯化，得到27mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.79-1.93(1H)、2.03-2.30(3H)、3.30-3.42(8H)、3.99(1H)、4.37(1H)、4.53(1H)、6.74-6.82(3H)、6.95-7.05(5H)、7.15-7.27(6H)、7.63(1H)、7.94(1H)、8.13-8.21(2H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)m/z＝509[M+H]+。
实施例II-15
(2S)-1-({3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺
将136mg(0.5mmol)(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺、447mg(1.0mmol)[4-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸(大约为72％纯)、23mg(20μmol)Pd(PPh3)4、和0.75mL(1.5mmol)碳酸钾(c＝2mol/L，于水中)于6mL正丙醇中加热至回流，并保持2h。
将混合物倾倒至水中，使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。残余物通过HPLC纯化，得到61mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.08-1.17(3H)、3.37(8H)、4.20-4.33(2H)、6.73-6.83(2H)、6.94-7.07(3H)、7.17-7.28(4H)、7.64(1H)、8.12-8.19(2H)。
LCMS(方法7)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)m/z＝469[M+H]+。
实施例II-16
反式-3-({3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基}氧基)环丁烷胺
将192mg(0.5mmol){反式-3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯、447mg(1.0mmol)[4-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸(大约为72％纯)、23mg(20μmol)Pd(PPh3)4、和0.75mL(1.5mmol)碳酸钾(c＝2mol/L，于水中)于6mL正丙醇中加热至回流，并保持2h。
将混合物倾倒至水中，使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物悬浮于10mL二氯甲烷中，添加5mL(65mmol)TFA。混合物在室温搅拌20min。
添加5mL氨(26％的水溶液)。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。残余物通过HPLC纯化，得到49mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.35(4H)、3.66-3.81(1H)、5.38(1H)、6.72-6.84(2H)、6.95-7.09(3H)、7.17-7.28(4H)、7.53(1H)、8.08-8.26(2H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)m/z＝481[M+H]+。
实施例II-17
(5R)-5-{[(3-{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(100mg)于1-丙醇(9ml)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.5ml)、粗{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}硼酸(计算的纯度68％)(248mg)、三苯基膦(8.4mg)和PdCl2(PPh3)2(22.5mg)。混合物加热至回流并保持1h。热混合物过滤，在真空下除去溶剂，添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物(10:1)萃取。有机相干燥(硫酸钠)，过滤，在真空下除去溶剂。硅胶色谱，接着制备型反相HPLC，得到89mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.18(3H)、1.80-1.96(1H)、2.08-2.34(3H)、3.24(3H)、3.46-3.63(6H)、3.99(1H)、4.33(1H)、4.47(1H)、6.54(1H)、6.92-7.04(2H)、7.08-7.17(1H)、7.65(1H)、7.93(1H)、8.09(1H)、8.16(1H)。
LCMS(方法9)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)m/z＝450[M+H]+。
实施例II-18
(5R)-5-[({3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮
向150mg(0.48mmol)(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮中添加溶于7mL1-丙醇中的533mg(计算为250.8mg纯物质)(0.96mmol)[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸、0.72mL(1.44mmol)2M碳酸钾水溶液、12.6mg(0.05mmol)三苯基膦和34mg(0.05mmol)PdCl2(PPh3)2。将其在130℃浴温搅拌2h。反应混合物冷却至室温，使用二氯甲烷稀释。有机相使用水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到5mg(2％)标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.85-2.00(1H)、2.10-2.36(6H)、2.51-2.58(4H)、3.14-3.22(4H)、3.96-4.06(1H)、4.31-4.39(1H)、4.44-4.51(1H)、6.66-6.74(1H)、7.02(1H)、7.17-7.24(2H)、7.59(1H)、7.90(1H)、8.13(1H)、8.17(1H)。
LC-MS(方法9)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)m/z＝446[M+H]+。
实施例II-19
(5R)-5-[({3-[4-(哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮
将114mg(0.37mmol)(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}-吡咯烷-2-酮、638mg(0.55mmol){4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}硼酸(大约为30％纯)、17mg(15μmol)Pd(PPh3)4、和0.55mL(1.1mmol)碳酸钾(c＝2mol/L，于水中)于6mL正丙醇中加热至回流，并保持20h。
将混合物倾倒至水中，使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物悬浮于10mL二氯甲烷中，添加5mL(65mmol)TFA。混合物在室温搅拌15min。
添加5mL氨(26％的水溶液)。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。残余物通过HPLC纯化，得到21mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.86-1.96(1H)、2.11-2.37(3H)、3.03(4H)、3.18(4H)、4.01(1H)、4.36(1H)、4.50(1H)、6.72(1H)、7.03(1H)、7.19-7.24(2H)、7.59(1H)、7.93(1H)、8.12-8.15(1H)、8.15-8.21(2H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)m/z＝433[M+H]+。
实施例II-20
6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-3-[4-(哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并-[1,2-b]哒嗪
将123mg(0.37mmol)3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪、638mg(0.55mmol){4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}硼酸(大约为30％纯)、17mg(15μmol)Pd(PPh3)4、和0.55mL(1.1mmol)碳酸钾(c＝2mol/L，于水中)于6mL正丙醇中加热至回流并保持20h。
将混合物倾倒至水中，使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。
得到的粗产物悬浮于10mL二氯甲烷中，添加5mL(65mmol)TFA。混合物在室温搅拌15min。
添加5mL氨(26％的水溶液)。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。残余物通过HPLC纯化，得到39mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.24-2.33(2H)、2.99-3.07(7H)、3.18(4H)、3.32-3.38(4H)、4.62(2H)、6.69-6.75(1H)、7.04(1H)、7.19-7.24(2H)、7.59(1H)、8.13(1H)、8.15-8.20(2H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)m/z＝456[M+H]+。
实施例II-21
6-甲氧基-3-[4-(哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
将84mg(0.37mmol)3-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪、638mg(0.55mmol){4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}硼酸(大约为30％纯)、17mg(15μmol)Pd(PPh3)4、和0.55mL(1.1mmol)碳酸钾(c＝2mol/L，于水中)于6mL正丙醇中加热回流20h。
将混合物倾倒至水中，使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。
得到的粗产物悬浮于10mL二氯甲烷中，添加5mL(65mmol)TFA。混合物在室温搅拌15min。
添加5mL氨(26％的水溶液)。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。残余物通过HPLC纯化，得到29mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝3.02(4H)、3.19(4H)、4.12(3H)、6.68-6.76(1H)、7.04(1H)、7.21(2H)、7.66(1H)、8.11-8.21(3H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)m/z＝350[M+H]+。
实施例II-22
6-甲氧基-3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪
将114mg(0.5mmol)3-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪、447mg(1.0mmol)[4-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸(大约为72％纯)、23mg(20μmol)Pd(PPh3)4、和0.75mL(1.5mmol)碳酸钾(c＝2mol/L，于水中)于6mL正丙醇中加热至回流，并保持2h。
混合物倾倒至水中，使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。
残余物通过HPLC，接着快速色谱纯化。得到的物质在甲醇中研磨，得到8mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝3.35(8H)、4.14(3H)、6.74-6.84(2H)、6.95-7.07(3H)、7.18-7.28(4H)、7.71(1H)、8.12-8.19(2H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.55min；MS(ESIpos)m/z＝426[M+H]+。
实施例II-23
N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-3-基}-1-苯并呋喃-4-胺
向3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(150mg)于1-丙醇(12ml)的中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.7ml)、粗{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}硼酸(计算的纯度68％)(346mg)、三苯基膦(11.8mg)和PdCl2(PPh3)2(31.5mg)。混合物加热回流1h。热混合物过滤，在真空下除去溶剂，添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物(10:1)萃取。有机相干燥(硫酸钠)，过滤，在真空下除去溶剂。硅胶色谱，接着制备型反相HPLC，得到96mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.17(3H)、2.18-2.33(2H)、3.01(3H)、3.26(3H)、3.34(2H)、3.45-3.64(6H)、4.57(2H)、6.53(1H)、6.92-7.03(2H)、7.08-7.17(1H)、7.63(1H)、8.09(1H)、8.15(1H)。
LCMS(方法9)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)m/z＝473[M+H]+。
实施例II-24
2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-1-苯并呋喃-4-胺
向(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(100mg)于1-丙醇(10ml)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.6ml)、粗{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}硼酸(计算的纯度68％)(285mg)、三苯基膦(9.7mg)和PdCl2(PPh3)2(25.9mg)。混合物加热回流1h。热混合物过滤，在真空下除去溶剂，添加半-饱和碳酸氢钠溶液，混合物使用氯甲烷和甲醇的混合物(10:1)萃取。有机相干燥(硫酸钠)，过滤，在真空下除去溶剂。硅胶色谱，接着制备型反相HPLC，得到26mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6、检测到的信号)，δ[ppm]＝1.10(3H)、1.19(3H)、1.76(2H)、3.24(3H)、3.48-3.61(6H)、4.14-4.27(2H)、6.55(1H)、6.94-7.03(2H)、7.10-7.16(1H)、7.66(1H)、8.07(1H)、8.13(1H)。
LCMS(方法9)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)m/z＝410[M+H]+。
实施例II-25
[{3-[(3-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并-[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙基}(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氨腈
将82mg(0.23mmol)[{3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙基}-(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氨腈、100mg(0.23mmol){4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}硼酸、26mg(23μmol)Pd(PPh3)4、和0.17mL(0.34mmol)碳酸钾(c＝2mol/L，于水中)于1.2mL的1,4-二噁烷中加热回流20h。
添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯。分离有机层(通过憎水相分离纸过滤)，蒸发溶剂。
残余物通过HPLC纯化，得到9mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.92-2.11(4H)、2.38(2H)、3.22-3.25(3H)、3.47(1H)、3.51(3H)、3.71(1H)、3.79-3.87(2H)、4.26(1H)、4.54-4.70(2H)、6.37(1H)、6.87(1H)、7.00(1H)、7.13(1H)、7.84(1H)、8.07-8.09(1H)、8.14-8.19(1H)。
LC-MS(方法10)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)m/z＝509[M+H]+。
实施例II-26
(2R)-1-[(3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺
将62mg(0.23mmol)(2R)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺、100mg(0.23mmol){4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}硼酸、26mg(23μmol)Pd(PPh3)4、和0.17mL(0.34mmol)碳酸钾(c＝2mol/L，于水中)于1.2mL1,4-二噁烷中加热回流20h。
添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯。分离有机层(通过憎水相分离纸过滤)，蒸发溶剂。
残余物通过HPLC纯化，得到6mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.09(3H)、1.69(1H)、1.88-2.09(4H)、3.18-3.26(4H)、3.48(2H)、3.69-3.80(1H)、4.13-4.31(3H)、6.37(1H)、6.87(1H)、7.00(1H)、7.12(1H)、7.90(1H)、8.06(1H)、8.13(1H)。
LC-MS(方法10)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)m/z＝422[M+H]+。
下列实施例已经类似于上面的实施例制备出来了，利用或者商购可得的或者已经通过文献中描述的方法制备出来的起始原料。
实施例III-001
(2R)-1-({3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺
向(2R)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(3.0g)于1-丙醇(250mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(16.6mL)、粗[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸(72％w/w；4.19g)、三苯基膦(290mg)和PdCl2(PPh3)2(777mg)。混合物加热回流1h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱，接着硅胶色谱得到固体，其使用乙醇研磨，得到2.28g标题化合物。
LCMS(方法15)：Rt＝1.1.51min；MS(ESIpos)m/z＝606[M+H]+。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.10(3H)、1.64(2H)、3.19-3.26(1H)、3.61-3.67(4H)、3.74-3.79(4H)、4.11-4.20(2H)、6.99(1H)、7.09(1H)、7.64(1H)、8.01(1H)、8.09(1H)、8.12(1H)。
LC-MS(方法15)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)m/z＝395[M+H]+。
实施例III-002
{1-[2-(6-{[(2R)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并[3,2-c]-吡啶-4-基]哌啶-4-基}甲醇
向(2R)-1-[(3-{4-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)哌啶-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(75mg)于THF(7.5mL)中的搅拌溶液中添加TBAF的THF溶液(0.35mL；c＝1.0mol/L)。混合物在室温搅拌70h。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，其使用乙酸乙酯和己烷的混合物研磨，得到25mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.10(3H)、1.18-1.33(2H)、1.66(3H)、1.78(2H)、3.00(2H)、3.18-3.33(3H)、4.09-4.26(2H)、4.32-4.53(3H)、6.97-7.06(2H)、7.63(1H)、7.96(1H)、8.09(1H)、8.13(1H)。
LC-MS；MS(ESIpos)m/z＝423[M+H]+。
实施例III-003
(2R)-1-[(3-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并-[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺
向于6mL丙烷-1-醇中的100mg(0.37mmol)(2R)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺添加322mg(0.74mmol){4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、17mg(15μmol)四(三苯基膦)合钯(0)和0.55mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌17h。
反应混合物倾倒至水中，使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，浓缩。粗产物通过HPLC纯化，得到63mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.11(3H)、1.26(3H)、3.20-3.25(1H)、3.37(1H)、3.56(1H)、3.72(2H)、3.95(1H)、4.09-4.25(3H)、4.53(1H)、7.01-7.07(2H)、7.70(1H)、8.00(1H)、8.10(1H)、8.12-8.17(1H)。
LC-MS(方法13)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos)m/z＝409[M+H]+。
实施例III-004
2-(6-{[(2R)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向于24mL的1,4-二噁烷中的637mg(2.3mmol)(2R)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺中添加2g(4.7mmol){4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、542mg(0.47mmol)四(三苯基膦)合钯(0)和3.5mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在100℃搅拌17h。
添加饱和氯化铵水溶液。混合物使用乙酸乙酯萃取。沉淀滤出。将该沉淀溶于甲醇和二氯甲烷的混合物。添加氨水直到达到碱性pH。得到的溶液浓缩。添加二氯甲烷和水，得到的混合物摇振。分离有机层，硫酸钠干燥，浓缩。粗产物使用甲基-叔丁基醚研磨，得到607mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.12(3H)、1.28(3H)、3.28(3H)、3.62(2H)、3.78(2H)、3.85(2H)、4.15-4.25(2H)、6.92(1H)、7.03(1H)、7.66(1H)、7.95(1H)、8.09(1H)、8.15(1H)。
LC-MS(方法16)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)m/z＝411[M+H]+。
实施例III-005
(2R)-1-[(3-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并-[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺
向于6mL丙烷-1-醇中的100mg(0.37mmol)(2R)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺中添加322mg(0.74mmol){4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、17mg(15μmol)四(三苯基膦)合钯(0)和0.55mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌17h。
添加半-饱和的盐水。混合物使用二氯甲烷萃取。分离有机层，硫酸钠干燥，蒸发。粗产物通过HPLC纯化，得到53mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.13(3H)、1.29(3H)、3.34-3.45(1H)、3.53-3.65(1H)、3.75(2H)、3.93-4.02(1H)、4.11-4.21(2H)、4.22-4.32(1H)、4.55(1H)、7.02-7.11(2H)、7.73(1H)、8.03(1H)、8.12-8.20(2H)。
LC-MS(方法13)：Rt＝0.53min；MS(ESIpos)m/z＝409[M+H]+。
实施例III-006
(2R)-1-[(3-{4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并-[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺
向于6mL丙烷-1-醇中的100mg(0.37mmol)(2R)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺中添加311mg(0.74mmol){4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、17mg(15μmol)四(三苯基膦)合钯(0)和0.55mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌18h。
添加水。混合物使用二氯甲烷萃取。分离有机层，硫酸钠干燥，蒸发。粗产物通过快速色谱纯化，得到118mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.17(6H)、2.76(1H)、3.09-3.21(2H)、3.62-3.75(2H)、3.91-4.00(1H)、4.12-4.33(4H)、7.05(1H)、7.13(1H)、7.68(1H)、8.03(1H)、8.13-8.21(2H)。
LC-MS(方法14)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos)m/z＝409[M+H]+。
实施例III-007
(2S)-1-({3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺
向(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(6.0g)于1-丙醇(600mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(33.2mL)、粗[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸(51％w/w；21.5g)、三苯基膦(580mg)和PdCl2(PPh3)2(1553mg)。混合物加热回流1h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱，接着硅胶色谱得到固体，其使用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到6.8g标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.10(3H)、1.64(2H)、3.19-3.26(1H)、3.60-3.68(4H)、3.72-3.81(4H)、4.10-4.21(2H)、6.99(1H)、7.09(1H)、7.64(1H)、8.01(1H)、8.09(1H)、8.12(1H)。
LC-MS(方法15)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)m/z＝395[M+H]+。
实施例III-008
(2S)-1-({3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺
在0℃，向(2S)-2-氨基丙烷-1-醇(61mg)于无水THF(10mL)和无水DMF(1.0mL)中的搅拌悬浮液中添加氢化钠(60％w/w，于油中；57g)，混合物在室温搅拌30分钟。添加6-氯-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(150mg)，混合物在室温搅拌4小时。添加水，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其溶于水，冻干，得到55mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6、检测到的信号)：δ[ppm]＝1.11(3H)、2.20(3H)、3.61-3.74(4H)、4.11-4.27(2H)、7.03(1H)、7.07(1H)、7.66(1H)、7.99(1H)、8.10(1H)、8.15(1H)。
LC-MS；MS(ESIpos)m/z＝408[M+H]+。
实施例III-009
(2S)-1-({3-[4-(哌啶-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺
向(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(150mg)于1-丙醇(18.5mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.83mL)、粗[4-(哌啶-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸(204mg)、三苯基膦(14.5mg)和PdCl2(PPh3)2(39.6mg)。混合物加热回流2h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用乙醇研磨，得到60mg标题化合物。
1H-NMR(500MHz、Pyr-d5)，δ[ppm]＝1.29(3H)、1.56-1.64(2H)、1.67-1.76(4H)、1.80-2.11(2H)、3.53(1H)、3.82-3.91(4H)、4.24-4.36(2H)、6.85(1H)、7.11(1H)、7.77(1H)、8.07(1H)、8.29(1H)、8.45(1H)。
LC-MS；MS(ESIpos)m/z＝393[M+H]+。
实施例III-010
(2S)-1-({3-[4-(吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺
向(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(150mg)于1-丙醇(18.5mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.83mL)、粗[4-(吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸(25％w/w；2.59g)、三苯基膦(14.5mg)和PdCl2(PPh3)2(39.6mg)。混合物加热回流2h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用乙醇研磨，得到70mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、Pyr-d5)，δ[ppm]＝1.21(3H)、1.58-2.19(6H)、3.44-3.54(1H)、3.75-3.86(4H)、4.17-4.30(2H)、6.77(1H)、6.97(1H)、7.88(1H)、8.00(1H)、8.23(1H)、8.38(1H)。
LC-MS；MS(ESIpos)m/z＝379[M+H]+。
实施例III-011
(3R)-1-[2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基]-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
向(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(100mg)于1-丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.55mL)、粗{4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(65％w/w；390mg)、三苯基膦(9.7mg)和PdCl2(PPh3)2(25.9mg)。混合物加热回流1.5h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到35mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.04-1.12(3H)、1.48-1.72(2H)、1.73-1.91(1H)、2.19(7H)、2.64-2.80(1H)、3.14-3.25(1H)、3.36(1H)、3.58-3.74(1H)、3.81-3.96(2H)、4.04-4.17(2H)、6.85(1H)、6.95(1H)、7.68(1H)、7.89(1H)、8.02(1H)、8.08(1H)。
LC-MS；MS(ESIpos)m/z＝422[M+H]+。
实施例III-012
2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-甲基-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(100mg)于1-丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.55mL)、粗(4-{甲基[3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)硼酸(52％w/w；430mg)、三苯基膦(9.7mg)和PdCl2(PPh3)2(25.9mg)。混合物加热回流1.5h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用乙醇研磨，得到82mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.09(3H)、1.57(4H)、1.76(2H)、2.30-2.43(6H)、3.22-3.32(6H)、3.75(2H)、4.11-4.26(2H)、6.89(1H)、7.00(1H)、7.79(1H)、7.93(1H)、8.06(1H)、8.12(1H)。
LC-MS；MS(ESIpos)m/z＝450[M+H]+。
实施例III-013
2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(100mg)于1-丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.55mL)、粗{4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(26％w/w；820mg)、三苯基膦(9.7mg)和PdCl2(PPh3)2(25.9mg)。混合物加热回流1.5h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和溶液of碳酸氢钠添加and并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到38mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6、检测到的信号)，δ[ppm]＝1.16(3H)、1.61(2H)、1.75-1.90(2H)、1.94-2.05(2H)、2.17(3H)、2.85(2H)、3.16-3.20(3H)、3.42(1H)、4.20-4.38(2H)、4.53-4.67(1H)、6.94(1H)、7.01(1H)、7.75(1H)、7.95(1H)、8.10(1H)、8.16(1H)。
LC-MS；MS(ESIpos)m/z＝436[M+H]+。
实施例III-014
{(2R)-1-[2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并-[3,2-c]吡啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇
向(2S)-1-[(3-{4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(150mg)于THF(15mL)中的搅拌溶液中添加TBAF的THF溶液(0.57mL；c＝1.0mol/L)。混合物在室温搅拌4h。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到65mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.08(3H)、1.64(2H)、1.84-2.10(4H)、3.19-3.25(1H)、3.32-3.41(1H)、3.59-3.72(2H)、3.86(1H)、4.10-4.25(2H)、4.37(1H)、5.06(1H)、6.87(1H)、6.96(1H)、7.77(1H)、7.91(1H)、8.04(1H)、8.09(1H)。
LC-MS；MS(ESIpos)m/z＝409[M+H]+。
实施例III-015
4-[2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(120mg)于1-丙醇(15mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.66mL)、粗{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(90％w/w；341mg)、三苯基膦(11.6mg)和PdCl2(PPh3)2(31.7mg)。混合物加热回流2h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，其使用2-丙醇和乙醚的混合物研磨，得到120mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、Pyr-d5)，δ[ppm]＝1.33(3H)、1.54(9H)、1.82-2.01(2H)、3.45-3.59(1H)、3.79(4H)、3.91(4H)、4.31(2H)、6.83(1H)、7.15(1H)、7.76(1H)、8.05(1H)、8.26(1H)、8.43(1H)。
LC-MS；MS(ESIpos)m/z＝494[M+H]+。
实施例III-016
2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(80mg)于1-丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.44mL)、粗{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(80％w/w；185mg)、三苯基膦(7.7mg)和PdCl2(PPh3)2(21.1mg)。混合物加热回流2h。反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用2-丙醇研磨，得到70mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、Pyr-d5、检测到的信号)，δ[ppm]＝1.30(3H)、3.31(3H)、3.49-3.61(4H)、3.70-3.79(2H)、4.05(2H)、4.34(2H)、6.80(1H)、7.02(1H)、7.89(1H)、8.03(1H)、8.24(1H)、8.40(1H)。
LC-MS；MS(ESIpos)m/z＝397[M+H]+。
实施例III-017
(2S)-1-({3-[4-(哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺
向4-[2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(180mg)于二氯甲烷(12mL)中的搅拌悬浮液中添加TFA(0.69mL)。混合物在室温搅拌16h。添加碳酸钾饱和溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用乙酸乙酯研磨，得到110mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、Pyr-d5、检测到的信号)，δ[ppm]＝1.20-1.27(3H)、3.08-3.16(4H)、3.43-3.56(1H)、3.90-3.97(4H)、4.26-4.32(2H)、6.83(1H)、7.13(1H)、7.79(1H)、8.05(1H)、8.29(1H)、8.43(1H)。
LC-MS；MS(ESIpos)m/z＝394[M+H]+。
实施例III-018
2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(2.2g)于1-丙醇(200mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(12.2mL)、粗{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(80％w/w；4.29g)、三苯基膦(213mg)和PdCl2(PPh3)2(581mg)。混合物加热回流3h。反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用乙酸乙酯和己烷的混合物研磨，得到2.5g标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.09(3H)、1.24(3H)、1.94(2H)、3.16-3.29(4H)、3.53-3.62(2H)、3.67-3.86(4H)、4.15(2H)、6.88(1H)、6.98(1H)、7.58(1H)、7.91(1H)、8.05(1H)、8.11(1H)。
LC-MS；MS(ESIpos)m/z＝411[M+H]+。
实施例III-019
(2S)-1-[(3-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺
向(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(100mg)于1-丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.55mL)、粗{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(90％w/w；272mg)、三苯基膦(9.7mg)和PdCl2(PPh3)2(25.9mg)。混合物加热回流1h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，其使用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到104mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,氯仿-d、检测到的信号)，δ[ppm]＝1.21-1.35(9H)、2.84(2H)、3.48(1H)、3.77-3.93(2H)、4.16-4.28(3H)、4.39(1H)、6.84(1H)、7.01(1H)、7.54(1H)、7.92(1H)、8.08(1H)、8.15(1H)。
LC-MS；MS(ESIpos)m/z＝423[M+H]+。
实施例III-020
3-{[2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并[3,2-c]-吡啶-4-基](甲基)氨基}丙烷-1-醇
向2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-N-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(160mg)于THF(16mL)中的搅拌溶液中添加TBAF的THF溶液(0.63mL；c＝1.0mol/L)。混合物在室温搅拌4h。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，混合物使用乙酸乙酯和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到66mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.08(3H)、1.44-1.88(4H)、3.18-3.28(4H)、3.46(2H)、3.74(2H)、4.17(2H)、4.79(1H)、6.89(1H)、6.99(1H)、7.77(1H)、7.92(1H)、8.06(1H)、8.12(1H)。
LC-MS；MS(ESIpos)m/z＝397[M+H]+。
实施例III-021
1-[2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基]-N,N-二甲基哌啶-4-胺
向(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(80mg)于1-丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.44mL)、粗{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(85％w/w；220mg)、三苯基膦(7.7mg)和PdCl2(PPh3)2(21.1mg)。混合物加热回流4h。反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，其使用乙酸乙酯和己烷的混合物研磨，得到50mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz,氯仿-d、检测到的信号)，δ[ppm]＝1.27(3H)、1.68(2H)、1.99(2H)、2.33(6H)、2.38-2.49(1H)、3.07(2H)、3.44-3.55(1H)、4.21(1H)、4.39(1H)、4.49(2H)、6.83(1H)、6.97(1H)、7.59(1H)、7.92(1H)、8.07(1H)、8.14(1H)。
实施例III-022
{1-[2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并[3,2-c]-吡啶-4-基]哌啶-4-基}甲醇
向(2S)-1-[(3-{4-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)哌啶-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(140mg)于THF(12.5mL)中的搅拌溶液中添加TBAF的THF溶液(0.65mL；c＝1.0mol/L)。混合物在室温搅拌48h。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其使用乙酸乙酯研磨，得到70mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.09(3H)、1.15-1.33(2H)、1.57-1.86(5H)、2.98(2H)、3.16-3.36(3H)、4.05-4.22(2H)、4.30-4.57(3H)、6.96-7.02(2H)、7.59(1H)、7.95(1H)、8.07(1H)、8.12(1H)。
实施例III-023
(2S)-1-({3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺
向于6mL丙烷-1-醇中的135mg(0.5mmol)(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺中添加242mg(0.75mmol)[4-(4-苯基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸、13mg(50μmol)三苯基膦、29mg(50μmol)Pd(dba)2和0.75mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌2h。
添加水。混合物使用二氯甲烷萃取。分离有机层，硫酸钠干燥，蒸发。粗产物通过HPLC纯化，得到22mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.16(3H)、3.33-3.38(4H)、3.81-3.88(4H)、4.25-4.30(2H)、6.78(1H)、6.96(2H)、7.04(1H)、7.12(1H)、7.22(2H)、7.74(1H)、8.04(1H)、8.13(1H)、8.16(1H)。
LC-MS(方法13)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)m/z＝235[M+H]++。
实施例III-024
(2S)-1-[(3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺
向(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(80mg)于1-丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.44mL)、粗{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(80％w/w；152mg)、三苯基膦(7.7mg)和PdCl2(PPh3)2(21.1mg)。混合物加热回流2h。反应混合物过滤，在真空下除去溶剂。硅胶色谱，接着氨基相硅胶色谱得到固体，将其使用乙酸乙酯研磨，得到80mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、Pyr-d5)，δ[ppm]＝1.24(3H)、1.68-2.14(6H)、3.27(3H)、3.39(1H)、3.44-3.55(1H)、3.73-3.84(2H)、4.01-4.10(1H)、4.26-4.33(2H)、4.74-4.80(1H)、6.77(1H)、6.99(1H)、7.90(1H)、7.99(1H)、8.22(1H)、8.38(1H)。
实施例III-025
(2S)-1-[(3-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并-[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺
向于6mL丙烷-1-醇中的100mg(0.37mmol)(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺中添加322mg(0.74mmol){4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、17mg(15μmol)四(三苯基膦)合钯(0)和0.55mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌17h。
反应混合物倾倒至水中，使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，浓缩。粗物质使用甲醇研磨，得到58mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.10(3H)、1.26(3H)、3.18-3.27(1H)、3.34-3.41(1H)、3.56(1H)、3.72(2H)、3.90-3.99(1H)、4.08-4.17(2H)、4.19-4.27(1H)、4.52(1H)、6.99-7.07(2H)、7.69(1H)、8.00(1H)、8.10(1H)、8.12-8.18(1H)。
LC-MS(方法13)：Rt＝0.58min；MS(ESIpos)m/z＝205[M+H]++。
实施例III-026
2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-(2-叔丁氧基乙基)-N-乙基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(80mg)于1-丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.44mL)、粗{4-[(2-叔丁氧基乙基)(乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(50％w/w；361mg)、三苯基膦(7.7mg)和PdCl2(PPh3)2(21.1mg)。混合物加热回流2h。反应混合物过滤，在真空下除去溶剂。硅胶色谱，接着氨基相硅胶色谱得到固体，其使用乙酸乙酯和己烷的混合物研磨，得到80mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.00-1.13(12H)、1.26(3H)、1.64(2H)、3.18-3.27(1H)、3.49-3.60(2H)、3.68-3.82(4H)、4.09-4.26(2H)、6.88(1H)、7.00(1H)、7.65(1H)、7.92(1H)、8.06(1H)、8.13(1H)。
实施例III-027
(2S)-1-[(3-{4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺
向(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺(100mg)于1-丙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.55mL)、粗{4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(82％w/w；248mg)、三苯基膦(9.7mg)和PdCl2(PPh3)2(25.9mg)。混合物加热回流2h。该温的反应混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到115mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、Pyr-d5)，δ[ppm]＝1.24(3H)、1.75-1.96(4H)、1.97-2.12(2H)、3.26(3H)、3.38(1H)、3.46-3.56(1H)、3.72-3.84(2H)、4.01-4.11(1H)、4.23-4.36(2H)、4.78(1H)、6.78(1H)、6.99(1H)、7.91(1H)、7.99(1H)、8.23(1H)、8.38(1H)。
实施例III-028
(2S)-1-[(3-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并-[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺
向于6mL丙烷-1-醇中的100mg(0.37mmol)(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺中添加322mg(0.74mmol){4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、17mg(15μmol)四(三苯基膦)合钯(0)和0.55mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌17h。
添加半-饱和盐水。混合物使用二氯甲烷萃取。分离有机层，硫酸钠干燥，蒸发。粗产物通过HPLC纯化，得到58mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.09-1.16(3H)、1.28(3H)、3.35-3.45(1H)、3.59(1H)、3.75(2H)、3.93-4.02(1H)、4.10-4.29(3H)、4.55(1H)、7.01-7.12(2H)、7.72(1H)、8.03(1H)、8.10-8.20(2H)。
实施例III-029
(2S)-1-[(3-{4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并-[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺
向于6mL丙烷-1-醇中的100mg(0.37mmol)(2S)-1-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺中添加312mg(0.74mmol){4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、17mg(15μmol)四(三苯基膦)合钯(0)和0.55mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌18h。
添加水。混合物使用二氯甲烷萃取。分离有机层，硫酸钠干燥，蒸发。粗产物通过快速色谱纯化，得到107mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]1.14-1.23(6H)、2.76(1H)、3.15(1H)、3.62-3.75(2H)、3.95(1H)、4.11-4.36(4H)、7.04(1H)、7.13(1H)、7.67(1H)、8.03(1H)、8.15(1H)、8.18(1H)。
LC-MS(方法14)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos)m/z＝409[M+H]+。
实施例III-030
(2R)-2-({3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-1-胺
向(2R)-2-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-1-胺(100mg)于1-丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.55mL)、粗[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸(80％w/w；229mg)、三苯基膦(9.7mg)和PdCl2(PPh3)2(25.9mg)。混合物加热回流1h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到107mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.41(3H)、1.59(2H)、2.76-2.92(2H)、3.57-3.70(4H)、3.71-3.85(4H)、5.05(1H)、6.97(1H)、7.11(1H)、7.66(1H)、8.01(1H)、8.09-8.16(2H)。
实施例III-031
(2R)-2-[(3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-1-胺
向(2R)-2-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-1-胺(100mg)于1-丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.55mL)、粗{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(80％w/w；255mg)、三苯基膦(9.7mg)和PdCl2(PPh3)2(25.9mg)。混合物加热回流1h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到94mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.39(3H)、1.53(2H)、1.81-2.20(5H)、2.84(2H)、3.23(3H)、3.52-3.73(2H)、3.88-4.00(1H)、4.43-4.55(1H)、5.07(1H)、6.89(1H)、6.94(1H)、7.74(1H)、7.93(1H)、8.05(1H)、8.10(1H)。
实施例III-032
2-(6-{[(2R)-1-氨基丙烷-2-基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向(2R)-2-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-1-胺(400mg)于1-丙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(2.21mL)、粗{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(82％w/w；950mg)、三苯基膦(38.7mg)和PdCl2(PPh3)2(104mg)。混合物加热回流1h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱，接着硅胶色谱得到360mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.26(3H)、1.42(3H)、1.76(2H)、2.83-2.93(2H)、3.28(3H)、3.58-3.64(2H)、3.74-3.82(2H)、3.82-3.87(2H)、5.07-5.19(1H)、6.92(1H)、6.97(1H)、7.61(1H)、7.95(1H)、8.09(1H)、8.14(1H)。
实施例III-033
2-(6-{[(2R)-1-氨基丙烷-2-基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-丙基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向(2R)-2-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-1-胺(65mg)于1-丙醇(5.0mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.36mL)、粗{4-[(2-甲氧基乙基)(丙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(70％w/w；192mg)、三苯基膦(6.3mg)和PdCl2(PPh3)2(17mg)。混合物加热回流2h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到80mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝0.90(3H)、1.39(3H)、1.50-1.77(4H)、2.84(2H)、3.25(3H)、3.54-3.72(4H)、3.77-3.91(2H)、5.02-5.19(1H)、6.91(1H)、6.96(1H)、7.55(1H)、7.93(1H)、8.07(1H)、8.12(1H)。
实施例III-034
2-(6-{[(2R)-1-氨基丙烷-2-基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向(2R)-2-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-1-胺(100mg)于1-丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.55mL)、{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(90％w/w；205mg)、三苯基膦(9.7mg)和PdCl2(PPh3)2(25.9mg)。混合物加热回流1h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到102mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.39(3H)、1.53(2H)、2.84(2H)、3.25(3H)、3.33(3H)、3.53-3.64(2H)、3.80-3.91(2H)、5.05(1H)、6.88-6.98(2H)、7.72(1H)、7.92(1H)、8.06(1H)、8.08-8.14(1H)。
实施例III-035
N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-{6-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向3-溴-6-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(80mg)于1-丙醇(5.0mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.38mL)、粗{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(80％w/w；222mg)、三苯基膦(6.7mg)和PdCl2(PPh3)2(18.3mg)。混合物加热回流2h。反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到85mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.24(3H)、2.60(1H)、2.69-2.85(2H)、3.09-3.18(1H)、3.26(3H)、3.39(1H)、3.56-3.63(2H)、3.63-3.69(1H)、3.74(2H)、3.79-3.87(3H)、4.29(2H)、6.89(1H)、6.99(1H)、7.60(1H)、7.92(1H)、8.07(1H)、8.13(1H)。
实施例III-036
3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]-6-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
向3-溴-6-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(80mg)于1-丙醇(5.0mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.38mL)、粗[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸(80％w/w；158mg)、三苯基膦(6.7mg)和PdCl2(PPh3)2(18.3mg)。混合物加热回流2h。反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，在真空下除去溶剂。硅胶色谱，接着氨基相硅胶色谱得到固体，将其使用乙醇研磨，得到55mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.61(1H)、2.72-2.84(2H)、3.14(1H)、3.25(1H)、3.34-3.46(1H)、3.59-3.70(5H)、3.72-3.89(5H)、4.30(2H)、6.99(1H)、7.09(1H)、7.63(1H)、8.00(1H)、8.09-8.17(1H)。
实施例III-037
3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}-6-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
向3-溴-6-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(80mg)于1-丙醇(8.5mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.38mL)、粗[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸(80％w/w；132mg)、三苯基膦(6.7mg)和PdCl2(PPh3)2(18.3mg)。混合物加热回流2h。反应混合物过滤，在真空下除去溶剂。硅胶色谱，接着氨基相硅胶色谱得到固体，其使用乙酸乙酯和己烷的混合物研磨，得到80mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz,Pyr-d5)，δ[ppm]＝1.91-2.01(2H)、2.05-2.16(2H)、2.75(1H)、2.93-3.06(2H)、3.34(3H)、3.40(1H)、3.45-3.55(1H)、3.59-3.75(2H)、3.78-3.93(3H)、4.05-4.17(2H)、4.42-4.58(2H)、4.79(1H)、6.81(1H)、7.04(1H)、7.92(1H)、8.03(1H)、8.27(1H)、8.43(1H)。
实施例III-038
N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-{6-[(3R)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向3-溴-6-[(3R)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg)于1-丙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.48mL)、粗{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(80％w/w；278mg)、三苯基膦(8.4mg)和PdCl2(PPh3)2(22.9mg)。混合物加热回流2h。反应混合物过滤，在真空下除去溶剂。硅胶色谱，接着氨基相硅胶色谱得到固体，其使用乙酸乙酯和己烷的混合物研磨，得到80mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、Pyr-d5)，δ[ppm]＝1.42(3H)、2.76(1H)、2.91-3.06(2H)、3.36(3H)、3.43-3.52(1H)、3.58-3.72(2H)、3.73-3.82(2H)、3.84-3.96(3H)、4.03(2H)、4.16(1H)、4.45(2H)、6.82(1H)、7.03(1H)、7.75(1H)、8.05(1H)、8.25(1H)、8.43(1H)。
实施例III-039
N-(2-叔丁氧基乙基)-N-乙基-2-{6-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并-[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向3-溴-6-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(80mg)于1-丙醇(8.5mL)中的溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.38mL)、粗{4-[(2-叔丁氧基乙基)(乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(50％w/w；313mg)、三苯基膦(6.7mg)和PdCl2(PPh3)2(18.3mg)。混合物加热回流2h。反应混合物过滤，在真空下除去溶剂。硅胶色谱，接着氨基相硅胶色谱得到固体，其使用乙酸乙酯己烷的混合物研磨，得到70mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、Pyr-d5)，δ[ppm]＝2.28(9H)、2.56(3H)、3.86(1H)、4.00-4.19(2H)、4.59(1H)、4.68-4.84(2H)、4.88-5.01(3H)、5.07(2H)、5.11-5.20(2H)、5.28(1H)、5.51-5.66(2H)、7.93(1H)、8.13(1H)、8.91(1H)、9.16(1H)、9.37(1H)、9.53(1H)。
实施例III-040
2-[乙基(2-{6-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基]乙醇
向N-(2-叔丁氧基乙基)-N-乙基-2-{6-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(20mg)于乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加盐酸(0.40mL；c＝2.0mol/L)。混合物在40℃搅拌2h。再添加盐酸(0.50mL；c＝4.0mol/L)。混合物在室温搅拌16h。添加碳酸钾饱和溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用乙酸乙酯研磨，得到15mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6、检测到的信号)，δ[ppm]＝1.23(3H)、2.72-2.87(2H)、3.12-3.21(1H)、3.28-3.33(1H)、3.40(1H)、3.63-3.78(7H)、3.81-3.88(1H)、4.34(2H)、4.74-5.18(1H)、6.89(1H)、7.00(1H)、7.66(1H)、7.92(1H)、8.08(1H)、8.14(1H)。
实施例III-041
N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-[6-(哌啶-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向3-溴-6-(哌啶-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg)于1-丙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.48mL)、粗{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(82％w/w；207mg)、三苯基膦(8.4mg)和PdCl2(PPh3)2(22.6mg)。混合物加热回流2h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到100mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6、检测到的信号)，δ[ppm]＝1.10-1.21(1H)、1.25(3H)、1.28-1.37(2H)、1.52(1H)、1.63-1.82(2H)、2.51-2.58(1H)、2.86-2.99(2H)、3.26(3H)、3.56-3.63(2H)、3.76(2H)、3.83(2H)、4.19-4.36(2H)、6.91(1H)、7.01(1H)、7.65(1H)、7.93(1H)、8.08(1H)、8.14(1H)。
实施例III-042
6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
在0℃，向3-(甲基磺酰基)丙烷-1-醇(79mg)于无水THF(6mL)中的搅拌悬浮液中添加氢化钠(60％w/w，于油中；38mg)，混合物在室温搅拌30分钟。添加6-氯-3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(120mg)，混合物加热回流2小时。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，其使用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到34mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.18-2.35(2H)、3.02(3H)、3.30-3.39(2H)、3.60-3.70(4H)、3.72-3.84(4H)、4.58(2H)、7.02(1H)、7.11(1H)、7.64(1H)、8.01(1H)、8.12(1H)、8.16(1H)。
实施例III-043
3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
在0℃，向3-(甲基磺酰基)丙烷-1-醇(115mg)于无水THF(4.5mL)和无水DMF(0.5mL)中的搅拌悬浮液中添加氢化钠(60％w/w，于油中；37mg)，混合物在室温搅拌30分钟。添加6-氯-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(140mg)，混合物在室温搅拌16小时。添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用二氯甲烷和环己烷的混合物研磨，得到110mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.19-2.33(5H)、2.48(4H)、3.01(3H)、3.30-3.37(2H)、3.62-3.75(4H)、4.59(2H)、7.02(1H)、7.05-7.09(1H)、7.64(1H)、7.99(1H)、8.12(1H)、8.16(1H)。
实施例III-044
6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-3-[4-(吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
向3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(150mg)于1-丙醇(15mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.67mL)、粗[4-(吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸(25％w/w；1040mg)、三苯基膦(11.8mg)和PdCl2(PPh3)2(32.1mg)。混合物加热回流1h。反应混合物过滤，添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用温乙醇研磨，得到40mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.90-2.01(4H)、2.19-2.35(2H)、3.02(3H)、3.33(2H)、3.62-3.76(4H)、4.54(2H)、6.86(1H)、6.98(1H)、7.73(1H)、7.91(1H)、8.06(1H)、8.13(1H)。
实施例III-045
6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-3-[4-(哌啶-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
向3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(150mg)于1-丙醇(15mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.67mL)、粗[4-(哌啶-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸(166mg)、三苯基膦(11.8mg)和PdCl2(PPh3)2(32.1mg)。混合物加热回流2h。反应混合物过滤，加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用温乙酸乙酯研磨，得到160mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.64(6H)、2.19-2.34(2H)、3.01(3H)、3.30-3.37(2H)、3.66(4H)、4.56(2H)、6.96-7.04(2H)、7.60(1H)、7.96(1H)、8.10(1H)、8.15(1H)。
实施例III-046
(3R)-N,N-二甲基-1-(2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)吡咯烷-3-胺
向3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg)于1-丙醇(9mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.45mL)、粗{4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(65％w/w；253mg)、三苯基膦(7.8mg)和PdCl2(PPh3)2(21.0mg)。混合物加热回流1.5h。反应混合物过滤，添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用乙酸乙酯和己烷的混合物研磨，得到94mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.75-1.88(1H)、2.12-2.28(9H)、2.73-2.83(1H)、3.02(3H)、3.29-3.35(2H)、3.40(1H)、3.58-3.72(1H)、3.82-3.99(2H)、4.52(2H)、6.87(1H)、6.97(1H)、7.67(1H)、7.91(1H)、8.06(1H)、8.12(1H)。
实施例III-047
N-甲基-2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg)于1-丙醇(9mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.45mL)、粗(4-{甲基[3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)硼酸(52％w/w；349mg)、三苯基膦(7.8mg)和PdCl2(PPh3)2(21.0mg)。混合物加热回流1.5h。反应混合物过滤，添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用甲醇研磨，得到62mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、检测到的信号)，δ[ppm]＝1.58(4H)、1.76(2H)、2.18-2.43(8H)、3.01(3H)、3.34(2H)、3.74(2H)、4.55(2H)、6.89(1H)、7.00(1H)、7.73(1H)、7.93(1H)、8.08(1H)、8.15(1H)。
实施例III-048
3-[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
向3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(150mg)于1-丙醇(15mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.67mL)、粗[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸(55％w/w；371mg)、三苯基膦(11.8mg)和PdCl2(PPh3)2(32.1mg)。混合物加热回流2h。添加二氯甲烷和甲醇的混合物。反应混合物过滤，添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。在真空下除去溶剂。硅胶色谱，接着氨基相硅胶色谱得到固体，将其使用乙酸乙酯研磨，得到85mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.03(9H)、2.20-2.34(2H)、2.58-2.71(4H)、3.00(3H)、3.30-3.37(2H)、3.64(4H)、4.59(2H)、6.96-7.07(2H)、7.64(1H)、7.98(1H)、8.10(1H)、8.15(1H)。
实施例III-049
4-(2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(120mg)于1-丙醇(12mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.54mL)、粗{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(90％w/w；277mg)、三苯基膦(9.4mg)和PdCl2(PPh3)2(25.7mg)。混合物加热回流2h。添加二氯甲烷和甲醇的混合物，反应混合物过滤。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱，接着硅胶色谱得到固体，将其使用乙酸乙酯研磨，得到150mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、氯仿-d)，δ[ppm]＝1.50(9H)、2.43-2.58(2H)、3.03(3H)、3.31(2H)、3.58-3.68(4H)、3.76(4H)、4.66(2H)、6.80(1H)、7.00(1H)、7.53(1H)、7.93(1H)、8.08(1H)、8.15(1H)。
实施例III-050
N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(80mg)于1-丙醇(8mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.36mL)、粗{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(80％w/w；158mg)、三苯基膦(6.2mg)和PdCl2(PPh3)2(17.1mg)。混合物加热回流4h。添加二氯甲烷和甲醇的混合物，混合物通过氨基相硅胶柱过滤。在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用乙酸乙酯研磨，得到90mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.22(3H)、2.17-2.32(2H)、3.02(3H)、3.27(3H)、3.30-3.37(2H)、3.54-3.64(2H)、3.67-3.88(4H)、4.55(2H)、6.90(1H)、7.00(1H)、7.60(1H)、7.92(1H)、8.08(1H)、8.15(1H)。
实施例III-051
1-[4-(2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酮
向4-(2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(135mg)于二氯甲烷(21mL)中的搅拌悬浮液中添加TFA(0.47mL)。混合物在室温搅拌16h。添加碳酸钾饱和溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其使用乙醇研磨，得到100mg的6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-3-[4-(哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，其用于下一步骤直接使用。
向6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-3-[4-(哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(80mg)于THF(5mL)和吡啶(0.04mL)中的搅拌溶液中添加乙酸酐(0.025mL)，混合物搅拌70h。再添加吡啶(2.0mL)、乙酸酐(0.5mL)和DMF(0.5mL)，混合物搅拌2h。在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用乙醇研磨，得到40mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、Pyr-d5)，δ[ppm]＝2.20(3H)、2.60-2.74(2H)、3.32(3H)、3.63-3.73(4H)、3.87-4.04(6H)、4.75(2H)、6.84(1H)、7.19(1H)、7.77(1H)、8.10(1H)、8.30(1H)、8.47(1H)。
实施例III-052
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(80mg)于1-丙醇(8mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.36mL)、粗{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(80％w/w；150mg)、三苯基膦(6.3mg)和PdCl2(PPh3)2(17.1mg)。混合物加热回流4h。反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用2-丙醇研磨，得到80mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、Pyr-d5)，δ[ppm]＝2.56-2.70(2H)、3.22(3H)、3.32(3H)、3.46(3H)、3.63-3.69(2H)、3.71(2H)、3.99(2H)、4.66(2H)、6.78(1H)、7.02(1H)、7.81(1H)、8.04(1H)、8.23(1H)、8.40(1H)。
实施例III-053
3-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}-6-[3-(甲基-磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
向3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg)于1-丙醇(8.5mL)中的脚不能溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.45mL)、粗{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(75％w/w；220mg)、三苯基膦(7.8mg)和PdCl2(PPh3)2(21.0mg)。混合物加热回流1h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到46mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.11-1.19(6H)、2.19-2.28(2H)、2.71(2H)、3.01(3H)、3.30-3.37(2H)、3.66-3.77(2H)、4.24(2H)、4.60(2H)、7.02(1H)、7.08(1H)、7.66(1H)、8.00(1H)、8.12(1H)、8.16(1H)。
实施例III-054
3-[甲基(2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇
向N-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-N-甲基-2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(130mg)于THF(12mL)中的搅拌溶液中添加TBAF的THF溶液(0.45mL；c＝1.0mol/L)。混合物在室温搅拌4h。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，混合物使用乙酸乙酯和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到57mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、检测到的信号)，δ[ppm]＝1.78(2H)、2.17-2.32(2H)、3.01(3H)、3.27(3H)、3.47(2H)、3.74(2H)、4.49-4.67(3H)、6.90(1H)、7.00(1H)、7.73(1H)、7.93(1H)、8.08(1H)、8.15(1H)。
实施例III-055
N,N-二甲基-1-(2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)哌啶-4-胺
向3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(60mg)于1-丙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.27mL)、粗{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(134mg)、三苯基膦(4.7mg)和PdCl2(PPh3)2(12.9mg)。混合物加热回流4h。反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用2-丙醇研磨，得到50mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.34-1.54(2H)、1.87(2H)、2.18(6H)、2.21-2.39(3H)、2.91-3.07(5H)、3.32-3.39(2H)、4.35(2H)、4.56(2H)、6.96-7.04(2H)、7.58(1H)、7.96(1H)、8.09(1H)、8.14(1H)。
实施例III-056
6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
向于6mL丙烷-1-醇中的167mg(0.5mmol)的3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并-[1,2-b]哒嗪中添加242mg(0.75mmol)[4-(4-苯基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸、23mg(20μmol)四(三苯基膦)-合钯(0)、和0.75mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在100℃搅拌5h。
添加水。混合物浓缩。添加30mL水和甲醇的混合物(1:1)。沉淀滤出，使用甲醇洗涤，真空下干燥。得到的粗物质在二氯甲烷和甲醇的混合物(1:1)中研磨，得到157mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.26-2.38(2H)、2.99(3H)、3.33-3.42(4H)、3.83(4H)、4.64(2H)、6.77(1H)、6.97-7.07(3H)、7.12(1H)、7.18-7.26(2H)、7.71(1H)、8.03(1H)、8.14(1H)、8.18(1H)。
LC-MS(方法14)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos)m/z＝409[M+H]+。
实施例III-057
[1-(2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]-吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲醇
向3-{4-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)哌啶-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(130mg)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加TBAF的THF溶液(0.54mL；c＝1.0mol/L)。混合物在室温搅拌48h。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其使用乙酸乙酯研磨，得到70mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.13-1.33(2H)、1.58-1.85(3H)、2.18-2.34(2H)、2.89-3.08(5H)、3.24-3.29(2H)、3.31-3.37(2H)、4.37(2H)、4.46(1H)、4.52(2H)、6.95-7.02(2H)、7.56(1H)、7.95(1H)、8.07(1H)、8.13(1H)。
实施例III-058
3-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
向于6mL丙烷-1-醇中的123mg(0.37mmol)3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并-[1,2-b]哒嗪中添加323mg(0.74mmol){4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、17mg(15μmol)四(三苯基膦)-合钯(0)、和0.55mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌17h。
添加水。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物在甲醇中研磨，得到122mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.25(3H)、2.20-2.33(2H)、3.02(3H)、3.31-3.43(2H)、3.50-3.62(1H)、3.67-3.78(2H)、3.90-3.99(1H)、4.11(1H)、4.44-4.66(3H)、6.98-7.07(2H)、7.65(1H)、8.00(1H)、8.11(1H)、8.16(1H)。
LC-MS(方法14)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)m/z＝472[M+H]+。
实施例III-059
3-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
向于6mL丙烷-1-醇中的123mg(0.37mmol)3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并-[1,2-b]哒嗪中添加323mg(0.74mmol){4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、17mg(15μmol)四(三苯基膦)-合钯(0)、和0.55mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌17h。
添加半-饱和盐水。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物在甲醇中研磨，得到122mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.28(3H)、2.30(2H)、3.04(3H)、3.33-3.38(2H)、3.42(1H)、3.59(1H)、3.71-3.80(2H)、3.98(1H)、4.14(1H)、4.49-4.68(3H)、7.02-7.10(2H)、7.69(1H)、8.03(1H)、8.14(1H)、8.19(1H)。
LC-MS(方法13)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)m/z＝472[M+H]+。
实施例III-060
3-{4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
向123mg(0.37mmol)3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并-[1,2-b]哒嗪in6mL丙烷-1-醇中添加323mg(0.74mmol){4-[(2S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、17mg(15μmol)四(三苯基膦)-和钯(0)、和0.55mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌18h。
添加水。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物在DMSO和甲醇的混合物中研磨，得到138mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.19(3H)、2.22-2.35(2H)、2.80(1H)、3.04(3H)、3.13(1H)、3.37(2H)、3.61-3.77(2H)、3.97(1H)、4.21(2H)、4.62(2H)、7.05(1H)、7.12(1H)、7.67(1H)、8.03(1H)、8.15(1H)、8.19(1H)。
LC-MS(方法12)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)m/z＝472[M+H]+。
实施例III-061
(5R)-5-[({3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮
在0℃，向(5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(93.6mg)于无水THF(10mL)和无水DMF(1.0mL)中的在搅拌悬浮液中添加氢化钠(60％w/winoil；57g)，混合物在室温搅拌30分钟。添加6-氯-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(150mg)，混合物在60℃搅拌16小时。添加DMF(4mL)，混合物再在60℃搅拌2小时。添加水，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其溶于水，冻干，得到110mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.78-2.36(7H)、3.60-3.70(4H)、3.95-4.04(1H)、4.27-4.35(1H)、4.36-4.44(1H)、6.98(1H)、7.01-7.07(1H)、7.60(1H)、7.92(1H)、7.97(1H)、8.09(1H)、8.13(1H)。
实施例III-062
(5R)-5-[({3-[4-(哌啶-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(150mg)于1-丙醇(16mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.72mL)、粗[4-(哌啶-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸(177mg)、三苯基膦(12.6mg)和PdCl2(PPh3)2(34.5mg)。混合物加热回流2h。添加二氯甲烷和甲醇的混合物，混合物过滤。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用乙酸乙酯研磨，得到150mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.63(6H)、1.77-1.95(1H)、2.09-2.35(3H)、3.65(4H)、3.99(1H)、4.25-4.34(1H)、4.37-4.48(1H)、6.97-7.00(1H)、7.02(1H)、7.61(1H)、7.92(1H)、7.96(1H)、8.10(1H)、8.15(1H)。
实施例III-063
(5R)-5-[({3-[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并-[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(150mg)于1-丙醇(16mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.72mL)、粗[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸(399mg)、三苯基膦(12.6mg)和PdCl2(PPh3)2(34.5mg)。混合物加热回流2h。添加二氯甲烷和甲醇的混合物，混合物过滤。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱，接着氨基相硅胶色谱得到固体，将其使用乙酸乙酯研磨，得到140mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.02(9H)、1.73-1.88(1H)、2.08-2.33(3H)、2.63(4H)、3.61(4H)、3.98(1H)、4.23-4.32(1H)、4.33-4.42(1H)、6.94(1H)、7.01(1H)、7.55(1H)、7.95(1H)、8.00(1H)、8.06(1H)、8.11(1H)。
实施例III-064
(5R)-5-{[(3-{4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(100mg)于1-丙醇(9mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.48mL)、粗{4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(52％w/w；340mg)、三苯基膦(8.4mg)和PdCl2(PPh3)2(22.6mg)。混合物加热回流1h。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到47mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、Pyr-d5)，δ[ppm]＝1.86-2.19(3H)、2.22-2.39(7H)、2.41-2.52(1H)、2.56-2.67(1H)、2.73-2.87(1H)、3.73(1H)、3.82-3.93(1H)、4.04-4.19(2H)、4.26(1H)、4.40-4.56(2H)、6.78(1H)、7.04(1H)、7.82(1H)、8.07(1H)、8.29(1H)、8.42(1H)、9.09(1H)。
实施例III-065
(5R)-5-{[(3-{4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]-甲基}吡咯烷-2-酮(100mg)于1-丙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.48mL)、粗{4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(26％w/w；638mg)、三苯基膦(8.4mg)和PdCl2(PPh3)2(22.6mg)。混合物加热回流1h.添加水，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到48mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、Pyr-d5)，δ[ppm]＝1.65-1.76(2H)、1.86-2.07(5H)、2.16(3H)、2.21-2.34(1H)、2.36-2.48(1H)、2.51-2.63(1H)、2.78-2.91(2H)、3.31(3H)、4.17-4.28(1H)、4.34-4.44(1H)、4.54(1H)、4.83-4.94(1H)、6.75(1H)、7.03(1H)、7.78(1H)、8.03(1H)、8.24(1H)、8.39(1H)、9.11(1H)。
实施例III-066
(5R)-5-{[(3-{4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(150mg)于1-丙醇(13mL)中的溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.72mL)、粗{4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(95％w/w；444mg)、三苯基膦(12.6mg)和PdCl2(PPh3)2(33.8mg)。混合物加热回流1h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到278mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、氯仿-d)，δ[ppm]＝-0.05(3H)、0.00(3H)、0.84(9H)、1.82-2.25(5H)、2.39-2.52(3H)、3.64-4.03(4H)、4.20(1H)、4.26-4.38(1H)、4.52(2H)、5.99(1H)、6.76-6.86(2H)、7.71(1H)、7.94(1H)、8.02(1H)、8.12(1H)。
实施例III-067
(5R)-5-{[(3-{4-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-{4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(270mg)于THF(25mL)中的搅拌溶液中添加TBAF的THF溶液(0.96mL；c＝1.0mol/L)。混合物在室温搅拌4h。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用甲醇研磨，得到71mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、检测到的信号)，δ[ppm]＝1.74-2.37(7H)、3.32-3.40(1H)、3.64(2H)、3.85(1H)、4.00(1H)、4.28-4.40(2H)、4.41-4.50(1H)、5.03(1H)、6.89(1H)、6.97(1H)、7.78(1H)、7.91(2H)、8.08(1H)、8.14(1H)。
实施例III-068
(5R)-5-[({3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮
在0℃，向搅(5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(97mg)于无水THF(12mL)和无水DMF(1.2mL)中的拌悬浮液中添加氢化钠(60％w/w，于油中；27mg)，混合物在室温搅拌30分钟。添加6-氯-3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并-[1,2-b]哒嗪(200mg)，混合物在室温搅拌16小时。添加二氯甲烷和甲醇的混合物，混合物通过氨基相硅胶柱过滤。在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用乙醇研磨，得到150mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、Pyr-d5、检测到的信号)，δ[ppm]＝1.88-2.03(1H)、2.23-2.66(3H)、3.84-4.02(8H)、4.19-4.31(1H)、4.35-4.45(1H)、4.50-4.62(1H)、6.80(1H)、7.74(1H)、8.10(1H)、8.32(1H)、8.48(1H)、9.21(1H)。
实施例III-069
(5R)-5-{[(3-{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(750mg)于1-丙醇(80mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(3.62mL)、粗{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(80％w/w；1.59g)、三苯基膦(63.2mg)和PdCl2(PPh3)2(172mg)。混合物加热回流1h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，其使用二氯甲烷和甲醇的混合物研磨，得到936mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、Pyr-d5)，δ[ppm]＝1.39(3H)、1.93-2.12(1H)、2.23-2.39(1H)、2.41-2.55(1H)、2.56-2.72(1H)、3.35(3H)、3.71-3.81(2H)、3.90(2H)、3.97-4.08(2H)、4.21-4.33(1H)、4.37-4.48(1H)、4.50-4.62(1H)、6.77(1H)、7.04(1H)、7.72(1H)、8.07(1H)、8.26(1H)、8.44(1H)、9.17(1H)。
实施例III-070
4-[2-(6-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(80mg)于1-丙醇(8.5mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.39mL)、粗{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(80％w/w；223mg)、三苯基膦(6.7mg)和PdCl2(PPh3)2(18.4mg)。混合物加热回流2h。混合物通过氨基相硅胶柱过滤.在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用2-丙醇研磨，得到100mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、Pyr-d5)，δ[ppm]＝1.51(9H)、1.90-2.03(1H)、2.26-2.38(1H)、2.39-2.51(1H)、2.55-2.67(1H)、3.73(4H)、3.81-3.91(4H)、4.17-4.28(1H)、4.37(1H)、4.55(1H)、6.74(1H)、7.11(1H)、7.68(1H)、8.03(1H)、8.23(1H)、8.41(1H)、9.11(1H)。
实施例III-071
(5R)-5-[({3-[4-(哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮
向4-[2-(6-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(80mg)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌悬浮液中添加TFA(0.29mL)。混合物在室温搅拌16h。添加饱和碳酸钾溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用2-丙醇和己烷混合物研磨，得到60mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.82-1.92(1H)、2.09-2.37(3H)、2.82-2.93(4H)、3.59-3.67(4H)、3.94-4.06(1H)、4.34(1H)、4.46(1H)、7.01(1H)、7.06(1H)、7.65(1H)、7.92(1H)、7.99(1H)、8.11-8.13(1H)、8.16(1H)。
实施例III-072
(5R)-5-{[(3-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(100mg)于1-丙醇(9mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.48mL)、粗{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(75％w/w；236mg)、三苯基膦(8.4mg)和PdCl2(PPh3)2(22.6mg)。混合物加热回流1h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到77mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、氯仿-d)，δ[ppm]＝1.29(6H)、1.89-2.09(1H)、2.38-2.54(3H)、2.84(2H)、3.75-3.93(2H)、4.13-4.33(4H)、4.52(1H)、6.24(1H)、6.81(1H)、6.98(1H)、7.43(1H)、7.96(1H)、8.07(1H)、8.16(1H)。
实施例III-073
(5R)-5-{[(3-{4-[(3-羟基丙基)(甲基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-{4-[(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(甲基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(133mg)于THF(13mL)中的搅拌溶液中添加TBAF的THF溶液(0.48mL；c＝1.0mol/L)。混合物在室温搅拌4h。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，混合物使用乙酸乙酯和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到63mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.68-1.91(3H)、2.06-2.35(3H)、3.27(3H)、3.46(2H)、3.73(2H)、4.00(1H)、4.24-4.36(1H)、4.45(1H)、4.61(1H)、6.90(1H)、6.98(1H)、7.74(1H)、7.90-7.96(2H)、8.07(1H)、8.14(1H)。
实施例III-074
(5R)-5-{[(3-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(60mg)于1-丙醇(6.5mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.29mL)、粗{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]呋喃并-[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(80％w/w；144mg)、三苯基膦(5.1mg)和PdCl2(PPh3)2(13.8mg)。混合物加热回流4h。混合物通过氨基相硅胶柱过滤，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其使用乙酸乙酯研磨，得到40mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.37-1.55(2H)、1.77-1.91(3H)、2.08-2.38(10H)、2.99(2H)、3.99(1H)、4.27-4.48(4H)、6.95-7.05(2H)、7.60(1H)、7.93-8.00(2H)、8.10(1H)、8.15(1H)。
实施例III-075
(5R)-5-{[(3-{4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(60mg)于1-丙醇(6.5mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.29mL)、粗{4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(80％w/w；139mg)、三苯基膦(5.1mg)和PdCl2(PPh3)2(13.8mg)。混合物加热回流4h。混合物通过氨基相硅胶柱过滤，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其使用2-丙醇研磨，得到40mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.71-1.92(2H)、2.04-2.36(10H)、2.66-2.81(1H)、3.36(1H)、3.53-3.70(1H)、3.77-4.05(3H)、4.16-4.42(2H)、6.85(1H)、6.92(1H)、7.63(1H)、7.89(1H)、7.93(1H)、8.03(1H)、8.08(1H)。
实施例III-076
(5R)-5-[({3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮
向于6mL丙烷-1-醇中的155mg(0.5mmol)(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮中添加242mg(0.75mmol)[4-(4-苯基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸、13mg(50μmol)三苯基膦、29mg(50μmol)Pd(dba)2和0.75mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌2h。
添加水。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物在DMSO和甲醇的混合物中研磨，得到91mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.83-1.96(1H)、2.08-2.35(3H)、3.30-3.36(4H)、3.84(4H)、4.02(1H)、4.34-4.44(1H)、4.46-4.55(1H)、6.78(1H)、6.94-7.05(3H)、7.11(1H)、7.17-7.27(2H)、7.71(1H)、7.95(1H)、8.03(1H)、8.12-8.21(2H)。
LC-MS(方法13)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)m/z＝510[M+H]+。
实施例III-077
(5R)-5-{[(3-{4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-{4-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)哌啶-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(130mg)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加TBAF的THF溶液(0.56mL；c＝1.0mol/L)。混合物在室温搅拌48h。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其使用乙酸乙酯研磨，得到40mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.15-1.34(2H)、1.66(1H)、1.76(2H)、1.83-1.92(1H)、2.08-2.36(3H)、2.97(2H)、3.25-3.29(2H)、3.99(1H)、4.26-4.45(4H)、4.48(1H)、6.95-7.03(2H)、7.60(1H)、7.92-7.99(2H)、8.10(1H)、8.15(1H)。
实施例III-078
(5R)-5-{[(3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(80mg)于1-丙醇(8.5mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.39mL)、粗{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(80％w/w；133mg)、三苯基膦(6.7mg)和PdCl2(PPh3)2(18.4mg)。混合物加热回流2h。混合物过滤，在真空下除去溶剂。硅胶色谱，接着氨基相硅胶色谱得到固体，将其使用温乙醇研磨，得到80mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.78-2.34(8H)、3.22-3.26(3H)、3.28-3.32(1H)、3.51-3.69(2H)、3.88(1H)、3.94-4.06(1H)、4.28-4.43(2H)、4.44-4.55(1H)、6.89(1H)、6.95(1H)、7.75(1H)、7.89-7.96(2H)、8.07(1H)、8.12(1H)。
实施例III-079
(5R)-5-{[(3-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向21mL丙烷-1-醇中的400mg(1.3mmol)(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮中添加1.25g(2.6mmol){4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、59mg(51μmol)四(三苯基膦)-合钯(0)、和2mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌17h。
添加水。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物在甲醇中研磨，得到440mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.27(3H)、1.83-1.96(1H)、2.09-2.40(4H)、3.36-3.43(1H)、3.52-3.64(1H)、3.73(2H)、3.90-4.07(2H)、4.15(1H)、4.30(1H)、4.51(2H)、7.00-7.10(2H)、7.68(1H)、7.95(1H)、8.02(1H)、8.14(1H)、8.19(1H)。
LC-MS(方法14)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)m/z＝449[M+H]+。
实施例III-080
(5R)-5-{[(3-{4-[(2-叔丁氧基乙基)(乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(80mg)于1-丙醇(8.5mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.39mL)、粗{4-[(2-叔丁氧基乙基)(乙基)氨基]呋喃并-[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(50％w/w；315mg)、三苯基膦(6.7mg)和PdCl2(PPh3)2(18.4mg)。混合物加热回流2h。混合物过滤，在真空下除去溶剂。硅胶色谱，接着氨基相硅胶色谱得到固体，其使用乙酸乙酯和己烷的混合物研磨，得到60mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.06(9H)、1.21-1.30(3H)、1.80-1.92(1H)、2.09-2.34(3H)、3.49-3.60(2H)、3.67-3.83(4H)、3.91-4.06(1H)、4.32(1H)、4.46(1H)、6.89(1H)、7.00(1H)、7.66(1H)、7.89-7.96(2H)、8.09(1H)、8.16(1H)。
实施例III-081
(5R)-5-{[(3-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(100mg)于1-丙醇(8.7mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.48mL)、粗{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]呋喃并-[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(90％w/w；179mg)、三苯基膦(8.4mg)和PdCl2(PPh3)2(22.6mg)。混合物加热回流1h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到74mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.79-1.91(1H)、2.09-2.34(3H)、3.25(3H)、3.32(3H)、3.54-3.63(2H)、3.81-3.91(2H)、3.96-4.05(1H)、4.32(1H)、4.43(1H)、6.91(1H)、6.99(1H)、7.75(1H)、7.90-7.96(2H)、8.08(1H)、8.14(1H)。
实施例III-082
(5R)-5-{[(3-{4-[(2-甲氧基乙基)(丙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(85mg)于1-丙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.41mL)、粗{4-[(2-甲氧基乙基)(丙基)氨基]呋喃并-[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(70％w/w；217mg)、三苯基膦(7.2mg)和PdCl2(PPh3)2(19.2mg)。混合物加热回流2h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱，接着硅胶色谱得到40mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝0.90(3H)、1.65(2H)、1.84-1.95(1H)、2.11-2.33(3H)、3.25(3H)、3.55-3.61(2H)、3.62-3.71(2H)、3.78-3.91(2H)、3.99(1H)、4.34(1H)、4.44(1H)、6.88-6.94(1H)、7.01(1H)、7.59(1H)、7.91(1H)、7.94(1H)、8.10(1H)、8.16(1H)。
实施例III-083
(5R)-5-{[(3-{4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮(102mg)于1-丙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.49mL)、粗{4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(82％w/w；221mg)、三苯基膦(8.6mg)和PdCl2(PPh3)2(23.0mg)。混合物加热回流2h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其使用己烷研磨，得到25mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6、检测到的信号)，δ[ppm]＝1.75-1.89(1H)、1.90-2.09(4H)、2.10-2.35(3H)、3.23(3H)、3.57(1H)、3.62-3.74(1H)、3.82-3.92(1H)、4.02(1H)、4.31(1H)、4.41-4.55(2H)、6.90(1H)、6.98(1H)、7.78(1H)、7.90-7.97(2H)、8.08(1H)、8.14(1H)。
实施例III-084
(5R)-5-{[(3-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向于6mL丙烷-1-醇中的115mg(0.37mmol)(5R)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮中添加323g(0.74mmol){4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、17mg(15μmol)四(三苯基膦)-合钯(0)、和0.55mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌17h。
添加半-饱和盐水。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物在甲醇中研磨，得到127mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.27(3H)、1.83-1.95(1H)、2.12-2.38(3H)、3.39(1H)、3.58(1H)、3.74(2H)、3.92-4.06(2H)、4.17(1H)、4.38-4.46(2H)、4.51-4.58(1H)、7.02-7.09(2H)、7.71(1H)、7.92(1H)、8.03(1H)、8.14(1H)、8.19(1H)。
LC-MS(方法13)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)m/z＝449[M+H]+。
实施例III-085
(5S)-5-{[(3-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向于6mL丙烷-1-醇中的115mg(0.37mmol)(5S)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮中添加323g(0.74mmol){4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、17mg(15μmol)四(三苯基膦)-合钯(0)、和0.55mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌17h。
添加半-饱和盐水。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物在甲醇中研磨，得到88mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.24(3H)、1.81-1.94(1H)、2.09-2.38(3H)、3.34-3.41(1H)、3.49-3.61(1H)、3.71(2H)、3.88-4.04(2H)、4.14(1H)、4.38(2H)、4.52(1H)、6.98-7.07(2H)、7.67(1H)、7.92(1H)、8.00(1H)、8.12(1H)、8.16(1H)。
LC-MS(方法13)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)m/z＝449[M+H]+。
实施例III-086
(5S)-5-{[(3-{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向于4.4mL1,4-二噁烷中的130mg(0.42mmol)(5S)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮中添加356mg(0.84mmol){4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、97mg(84μmol)四(三苯基膦)合钯(0)和0.63mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在100℃搅拌24h。
添加饱和氯化铵水溶液。混合物使用乙酸乙酯萃取。有机层干燥，蒸发。粗产物通过HPLC纯化，得到43mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.27(3H)、1.86-1.99(1H)、2.13-2.37(3H)、3.29(3H)、3.58-3.66(2H)、3.75-3.91(4H)、3.99-4.07(1H)、4.38(1H)、4.47(1H)、6.95(1H)、7.05(1H)、7.68(1H)、7.92-8.00(2H)、8.13(1H)、8.20(1H)、8.31(1H)。
实施例III-087
(5S)-5-{[(3-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并-[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向于6mL丙烷-1-醇中的115mg(0.37mmol)(5S)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮中添加323g(0.74mmol){4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、17mg(15μmol)四(三苯基膦)-合钯(0)、和0.55mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在搅110℃拌17h。
添加半-饱和盐水。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物在甲醇中研磨，得到81mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.28(3H)、1.84-1.95(1H)、2.11-2.39(3H)、3.39(1H)、3.59(1H)、3.73(2H)、3.91-4.07(2H)、4.15(1H)、4.32(1H)、4.49-4.57(2H)、7.04(1H)、7.07(1H)、7.70(1H)、7.92(1H)、8.03(1H)、8.14(1H)、8.19(1H)。
LC-MS(方法13)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)m/z＝449[M+H]+。
实施例III-088
(5S)-5-{[(3-{4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并-[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮
向于6mL丙烷-1-醇中的115mg(0.37mmol)(5S)-5-{[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮中添加323g(0.74mmol){4-[(2S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、17mg(15μmol)四(三苯基膦)-合钯(0)、和0.55mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃f搅拌18h。
添加水。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物通过快速色谱纯化，得到56mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.28(3H)、1.84-1.95(1H)、2.11-2.39(3H)、3.39(1H)、3.59(1H)、3.73(2H)、3.91-4.07(2H)、4.15(1H)、4.32(1H)、4.49-4.57(2H)、7.04(1H)、7.07(1H)、7.70(1H)、7.92(1H)、8.03(1H)、8.14(1H)、8.19(1H)。
LC-MS(方法12)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)m/z＝449[M+H]+。
实施例III-089
(6R)-6-[({3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]哌嗪-2-酮
步骤1：在冰浴中，将35mg(0.87mmol)氢化钠(60％，分散于矿物油中)悬浮于4mL无水四氢呋喃中。添加200mg(0.87mmol)(6R)-4-(2,2-二甲基丙酰基)-6-(羟基甲基)哌嗪-2-酮缓慢。添加完成后，在0℃继续搅拌15min。添加155mg(0.43mmol)6-氯-3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪，撤去冰浴，得到的混合物在40℃搅拌24h。
添加盐水。混合物使用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发，得到粗产物，其在步骤2中使用。
步骤2：将6mL二氯甲烷添加至步骤1的粗产物中。添加3.3mLTF，混合物在室温搅拌24h。
添加1N氨水直到达到碱性pH。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。粗产物通过HPLC纯化，得到19mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.91(1H)、3.01-3.08(1H)、3.21(2H)、3.65-3.85(11H)、4.43(1H)、4.56(1H)、7.08(1H)、7.15(1H)、7.75(1H)、7.84(1H)、8.06(1H)、8.17(1H)、8.21(1H)。
LC-MS(方法12)：Rt＝0.53min；MS(ESIpos)m/z＝450[M+H]+。
实施例III-090
(6R)-6-{[(3-{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}哌嗪-2-酮
步骤1：在冰浴中，将52mg(1.3mmol)氢化钠(60％，分散于矿物油中)悬浮于6mL无水四氢呋喃中。缓慢添加300mg(1.3mmol)(6R)-4-(2,2-二甲基丙酰基)-6-(羟基甲基)哌嗪-2-酮。添加完成后，在0℃继续搅拌15min。添加363mg(0.98mmol)的2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-甲氧基-乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺，撤去冰浴，得到的混合物在40℃搅拌24h。
添加盐水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发，得到粗产物，其在步骤2中使用。
步骤2：将10mL二氯甲烷添加至步骤1的粗产物中。添加7.5mLTFA，混合物在室温搅拌24h。
添加1N氨水直到达到碱性pH。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。粗产物通过HPLC纯化，得到86mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.27(3H)2.92(1H)3.01(1H)3.21(2H)3.62(2H)3.72-3.90(5H)4.38(1H)4.58(1H)6.94(1H)7.07(1H)7.70(1H)7.85-7.88(1H)7.97(1H)8.13(1H)8.20(1H)。
LC-MS(方法12)：Rt＝0.52min；MS(ESIpos)m/z＝466[M+H]+。
实施例III-091
6-甲氧基-3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝3.29-3.35(4H)、3.80-3.88(4H)、4.14(3H)、6.78(1H)、6.97(2H)、7.04(1H)、7.12(1H)、7.19-7.26(2H)、7.48-7.63(1H)、7.78(1H)、8.03(1H)、8.13(1H)、8.16(1H)。
LC-MS(方法13)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)m/z＝427[M+H]+。
实施例III-092
6-甲氧基-3-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪
向于6mL丙烷-1-醇中的84mg(0.37mmol)(3-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪中添加323mg(0.74mmol){4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、17mg(15μmol)四(三苯基膦)-合钯(0)、和0.55mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌17h。
添加水。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物在甲醇中研磨，得到69mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.26(3H)、3.36(1H)、3.55(1H)、3.69(2H)、3.92(1H)、4.08(3H)、4.15(1H)、4.49(1H)、6.98-7.05(2H)、7.71(1H)、7.99(1H)、8.09(1H)、8.13(1H)。
LC-MS(方法13)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)m/z＝466[M+H]+。
实施例III-093
6-甲氧基-3-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪
向于6mL丙烷-1-醇中的84mg(0.37mmol)(3-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪中添加323mg(0.74mmol){4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、17mg(15μmol)四(三苯基膦)-合钯(0)、和0.55mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌17h。
添加水。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物在甲醇中研磨，得到84mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.29(3H)、3.39(1H)、3.57(1H)、3.72(2H)、3.94(1H)、4.11(3H)、4.18(1H)、4.52(1H)、7.02-7.08(2H)、7.75(1H)、8.02(1H)、8.12(1H)、8.16(1H)。
LC-MS(方法17)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)m/z＝366[M+H]+。
实施例III-094
6-甲氧基-3-{4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪
向于6mL丙烷-1-醇中的84mg(0.37mmol)(3-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪中添加312mg(0.74mmol){4-[(2S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、17mg(15μmol)四(三苯基膦)-合钯(0)、和0.55mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌17h。
添加水。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物使用DMSO和甲醇的化合物研磨，得到88mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.15(3H)、2.82(1H)、3.01-3.15(1H)、3.59-3.76(2H)、3.94(1H)、4.12(3H)、4.23(2H)、7.05(1H)、7.12(1H)、7.77(1H)、8.03(1H)、8.12-8.21(2H)。
LC-MS(方法17)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)m/z＝366[M+H]+。
实施例III-095
反式-3-({3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁烷胺
向[反式-3-({3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁基酯(59mg)于二氯甲烷(2mL)中的搅拌悬浮液中添加TFA(1.1mL)。混合物在室温搅拌2h。添加碳酸钾饱和溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用己烷研磨，得到27mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.82-2.08(2H)、2.20(2H)、2.38-2.44(2H)、3.59-3.72(5H)、3.78-3.85(4H)、5.32-5.42(1H)、6.98(1H)、7.09(1H)、7.55(1H)、8.01(1H)、8.09(1H)、8.11(1H)。
实施例III-096
顺式-3-({3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁烷胺
向[顺式-3-({3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并-[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁基酯(180mg)于二氯甲烷(15mL)中的搅拌悬浮液中添加HCl的二噁烷溶液(2.17mL；c＝4.0M)。混合物在室温搅拌1h。在真空下除去溶剂。添加碳酸钾饱和溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其溶于水，冻干，得到76mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、检测到的信号)，δ[ppm]＝2.17-2.30(5H)、2.51(2H)、3.25(4H)、3.61-3.78(5H)、5.28-5.44(1H)、7.00(1H)、7.06(1H)、7.56(1H)、7.99(1H)、8.07-8.18(2H)。
实施例III-097
2-{6-[(反式-3-氨基环丁基)氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-甲基-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向(反式-3-{[3-(4-{甲基[3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(120mg)于二氯甲烷(1mL)中的搅拌悬浮液中添加TFA(0.4mL)。混合物在室温搅拌2h。在真空下除去溶剂。添加碳酸氢钠饱和溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用乙酸乙酯和己烷的混合物研磨，得到83mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,Pyr-d5)，δ[ppm]＝1.61(4H)、1.93-2.09(2H)、2.35-2.63(10H)、3.58(3H)、3.80-3.90(1H)、4.02(2H)、5.60(1H)、6.84(1H)、7.03(1H)、7.91(1H)、8.07(1H)、8.28(1H)、8.41(1H)。
实施例III-098
(3R)-1-(2-{6-[(反式-3-氨基环丁基)氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
向{反式-3-[(3-{4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯(133mg)于二氯甲烷(1mL)中的搅拌悬浮液中添加TFA(0.48mL)。混合物在室温搅拌2h。在真空下除去溶剂。添加碳酸氢钠饱和溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱，接着氨基相硅胶色谱得到27mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.75-1.99(3H)、2.22(9H)、2.33-2.43(2H)、2.74-2.89(1H)、3.37-3.49(1H)、3.54-3.68(1H)、3.70-3.85(1H)、3.87-4.02(2H)、5.31-5.44(1H)、6.87(1H)、6.95(1H)、7.63(1H)、7.91(1H)、8.04(1H)、8.10(1H)。
实施例III-099
反式-3-({3-[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁烷胺
向[反式-3-({3-[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁基酯(160mg)于二氯甲烷(25mL)中的搅拌悬浮液中添加TFA(0.55mL)。混合物在室温搅拌16h。在真空下除去溶剂。添加碳酸氢钠饱和溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其使用乙酸乙酯研磨，得到50mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、Pyr-d5)，δ[ppm]＝1.05-1.12(9H)、2.05(2H)、2.37-2.48(2H)、2.55-2.67(2H)、2.80-2.92(4H)、3.82-3.94(1H)、4.02-4.11(4H)、5.53(1H)、6.83(1H)、7.12(1H)、7.81(1H)、8.04(1H)、8.30(1H)、8.42(1H)。
实施例III-100
2-{6-[(反式-3-氨基环丁基)氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向{反式-3-[(3-{4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯(68mg)于二氯甲烷(1mL)中的搅拌悬浮液中添加TFA(0.24mL)。混合物在室温搅拌24h。在真空下除去溶剂。添加碳酸氢钠饱和溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，其使用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到40mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6、检测到的信号)，δ[ppm]＝1.61(2H)、1.84(2H)、1.93-2.03(2H)、2.13-2.25(4H)、2.39(2H)、2.85(2H)、3.52-3.71(1H)、4.59-4.75(1H)、5.28-5.49(1H)、6.88-6.93(1H)、6.97(1H)、7.71(1H)、7.94(1H)、8.06(1H)、8.12(1H)。
实施例III-101
2-{6-[(反式-3-氨基环丁基)氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向{反式-3-[(3-{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯(80mg)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌悬浮液中添加TFA(0.30mL)。混合物在室温搅拌16h。在真空下除去溶剂。添加碳酸钾饱和溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用乙醚研磨，得到50mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、Pyr-d5、检测到的信号)，δ[ppm]＝1.39(3H)、2.41-2.60(4H)、3.29-3.33(3H)、3.76(2H)、3.81-3.89(1H)、3.93(2H)、4.04(2H)、5.48-5.59(1H)、6.79(1H)、6.97(1H)、7.69(1H)、8.00(1H)、8.20(1H)、8.36(1H)。
实施例III-102
[(2R)-1-(2-{6-[(反式-3-氨基环丁基)氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)吡咯烷-2-基]甲醇
向{反式-3-[(3-{4-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯(132mg)于二氯甲烷(1mL)中的搅拌悬浮液中添加TFA(0.39mL)。混合物在室温搅拌4h。在真空下除去溶剂。添加碳酸钾饱和溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用甲醇研磨，得到73mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6,检测到的信号)，δ[ppm]＝1.84-2.11(5H)、2.15-2.31(2H)、2.37(2H)、3.39(1H)、3.54-3.75(3H)、3.88(1H)、4.38(1H)、5.57(1H)、6.88(1H)、6.95(1H)、7.67(1H)、7.92(1H)、8.05(1H)、8.10(1H)。
实施例III-103
反式-3-({3-[4-(哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁烷胺
向4-{2-[6-({反式-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丁基}氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(80mg)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌悬浮液中添加TFA(0.25mL)。混合物在室温搅拌16h。在真空下除去溶剂。添加碳酸钾饱和溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到40mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6,检测到的信号)，δ[ppm]＝2.15-2.27(2H)、2.86-2.92(4H)、3.59-3.71(5H)、5.34(1H)、6.98(1H)、7.01-7.06(1H)、7.54(1H)、7.98(1H)、8.08(1H)、8.12(1H)。
实施例III-104
反式-3-[(3-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁烷胺
向{反式-3-[(3-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯(170mg)于二氯甲烷(1mL)中的搅拌悬浮液中添加TFA(0.49mL)。混合物在室温搅拌4h。在真空下除去溶剂。添加碳酸钾饱和溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用甲醇研磨，得到94mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、氯仿-d,检测到的信号)，δ[ppm]＝1.32(3H)、1.34(3H)、2.21-2.38(2H)、2.65(2H)、2.80-2.95(2H)、3.83-4.00(3H)、4.25(2H)、5.39(1H)、6.80(1H)、7.00(1H)、7.52(1H)、7.91(1H)、8.08(1H)、8.14(1H)。
实施例III-105
3-[(2-{6-[(反式-3-氨基环丁基)氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并-[3,2-c]吡啶-4-基)(甲基)氨基]丙烷-1-醇
向{反式-3-[(3-{4-[(3-羟基丙基)(甲基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯(40mg)于二氯甲烷(0.5mL)中的搅拌悬浮液中添加TFA(0.12mL)。混合物在室温搅拌4h。在真空下除去溶剂。添加碳酸钾饱和溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其使用甲醇研磨，得到30mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6,检测到的信号)，δ[ppm]＝1.72-1.84(2H)、2.22(2H)、2.34-2.42(2H)、3.34(3H)、3.48(2H)、3.61(1H)、3.79(2H)、5.40-5.52(1H)、6.90(1H)、6.97(1H)、7.72(1H)、7.93(1H)、8.07(1H)、8.12(1H)。
实施例III-106
反式-3-({3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁烷胺
步骤1：向于6mL丙烷-1-醇中的192mg(0.5mmol){反式-3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯中添加242mg(0.75mmol)[4-(4-苯基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]硼酸、13mg(50μmol)三苯基膦、29mg(50μmol)Pd(dba)2和0.75mL的2M碳酸钾水溶液。混合物在110℃搅拌2h。
添加水。混合物使用二氯甲烷萃取。分离有机层，硫酸钠干燥，蒸发。粗产物(321mg)在随后的步骤2中直接使用而无需进一步纯化。
步骤2：将10mL二氯甲烷添加至步骤1的粗产物中。添加5mLTFA，混合物在室温搅拌15min。
添加5mL氨水(25％的水溶液)。添加水。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。粗产物通过HPLC纯化，得到32mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝2.32-2.41(2H)、2.49-2.55(3H)、3.35-3.40(6H)、3.73(2H)、3.87-3.94(4H)、5.40-5.48(1H)、6.77(1H)、6.98-7.04(3H)、7.09-7.13(1H)、7.18-7.24(2H)、7.61(1H)、8.03(1H)、8.11-8.17(2H)。
LC-MS(方法13)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)m/z＝482[M+H]+。
实施例III-107
反式-3-[(3-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁烷胺
步骤1：向141mg(0.37mmol){反式-3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯中添加323mg(0.74mmol){4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、17mg(15μmol)四(三苯基膦)-合钯(0)、和0.55mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌17h。
添加水。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。粗产物(432mg)在随后的步骤2中直接使用而无需进一步纯化。
步骤2：将4mL二氯甲烷添加至步骤1的粗产物中。添加2mLTFA，混合物在室温搅拌15min。
添加水。添加2mL氨水(25％的水溶液)。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。粗产物在甲醇中研磨，得到46mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.25(2H)、2.12-2.26(2H)、3.38-3.70(3H)、3.73-3.86(2H)、3.99-4.10(2H)、4.56(1H)、5.34-5.43(1H)、6.99(1H)、7.06(1H)、7.57(1H)、8.01(1H)、8.08-8.16(2H)。
LC-MS(方法13)：Rt＝0.55min；MS(ESIpos)m/z＝421[M+H]+。
实施例III-108
2-{6-[(反式-3-氨基环丁基)氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-(2-叔丁氧基乙基)-N-乙基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向{反式-3-[(3-{4-[(2-叔丁氧基乙基)(乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯(120mg)于二氯甲烷(7mL)中的搅拌悬浮液中添加TFA(0.2mL)。混合物在室温搅拌16h。在真空下除去溶剂。添加碳酸氢钠饱和溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到50mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.04-1.11(9H)、1.29(3H)、1.86(2H)、2.15-2.25(2H)、2.33-2.44(2H)、3.53-3.69(3H)、3.73-3.86(4H)、5.39-5.48(1H)、6.89(1H)、6.98(1H)、7.60(1H)、7.94(1H)、8.07(1H)、8.13(1H)。
实施例III-109
反式-3-[(3-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁烷胺
步骤1：向141mg(0.37mmol){反式-3-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯中添加323mg(0.74mmol){4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、17mg(15μmol)四(三苯基膦)-合钯(0)、和0.55mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌17h。
添加半-饱和盐水。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。粗产物(302mg)在随后的步骤2中直接使用而无需进一步纯化。
步骤2：将4mL二氯甲烷添加至步骤1的粗产物中。添加2mLTFA，混合物在室温搅拌10min。
添加水。添加2mL氨水(25％的水溶液)。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。粗产物通过HPLC纯化，得到64mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.27(3H)、2.22-2.35(2H)、3.56-3.89(6H)、4.01-4.13(2H)、4.59(1H)、5.41(1H)、7.02(1H)、7.09(1H)、7.59(1H)、8.04(1H)、8.10-8.20(2H)、8.28(1H)。
LC-MS(方法13)：Rt＝0.55min；MS(ESIpos)m/z＝421[M+H]+。
实施例III-110
反式-3-[(3-{4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁烷胺
步骤1：向141mg(0.37mmol){反式-3-[(3-溴咪唑并-[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯中添加312mg(0.74mmol){4-[(2S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸、17mg(15μmol)四(三苯基膦)-合钯(0)、和0.55mL的2M碳酸钠水溶液。混合物在110℃搅拌18h。
添加水。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。粗产物(332mg)在随后的步骤2中直接使用而无需进一步纯化。
步骤2：将4mL二氯甲烷添加步骤1的粗产物中。添加2mLTFA，混合物在室温搅拌10min。
添加水。添加2mL氨水(25％的水溶液)。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。粗产物通过快速色谱纯化，得到98mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.20(3H)、2.21-2.34(2H)、2.75-2.87(1H)、3.25(3H)、3.63-3.79(3H)、3.99-4.08(1H)、4.12-4.22(1H)、4.27(1H)、5.34-5.44(1H)、7.03(1H)、7.12(1H)、7.58(1H)、8.03(1H)、8.10-8.19(2H)。
LC-MS(方法12)：Rt＝0.58min；MS(ESIpos)m/z＝421[M+H]+。
实施例III-111
2-(6-{[(1S,2S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向(1S,2S)-2-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(102mg)于1-丙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.44mL)、粗{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(82％w/w；190mg)、三苯基膦(7.75mg)和PdCl2(PPh3)2(20.7mg)。混合物加热回流2h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱，接着硅胶色谱得到固体，将其使用己烷研磨，得到52mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝0.97(3H)、2.18(2H)、2.93(1H)、3.13(3H)、3.37-3.45(2H)、3.46-3.80(5H)、4.46(1H)、5.36(1H)、6.90(1H)、7.03(1H)、7.17-7.31(3H)、7.39(1H)、7.63(1H)、7.92(1H)、8.11(1H)、8.17(1H)。
实施例III-112
2-(6-{[(1R,2S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
向(1R,2S)-2-[(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(104mg)于1-丙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(0.45mL)、粗{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}硼酸(82％w/w；195mg)、三苯基膦(7.90mg)和PdCl2(PPh3)2(21.1mg)。混合物加热回流2h。将该温热的混合物过滤，在真空下除去溶剂。添加半-饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物使用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。有机相干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其使用己烷研磨，得到50mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、Pyr-d5)，δ[ppm]＝1.24(3H)、2.27(2H)、3.25(3H)、3.31-3.50(2H)、3.58-3.72(2H)、3.73-3.86(2H)、3.95(2H)、4.85(1H)、5.82(1H)、6.67(1H)、7.00(1H)、7.25-7.39(3H)、7.64-7.80(2H)、7.96(1H)、8.21(1H)、8.39(1H)。
实施例III-113
(6S)-6-{[(3-{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}哌嗪-2-酮
步骤1：在冰浴中，将52mg(1.3mmol)氢化钠(60％，分散于矿物油中)悬浮于6mL无水四氢呋喃中。缓慢添加300mg(1.3mmol)(6S)-4-(2,2-二甲基丙酰基)-6-(羟基甲基)哌嗪-2-酮。添加完成后，在0℃继续搅拌10min。添加363mg(0.98mmol)的2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-甲氧基-乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺，撤去冰浴，得到的混合物在40℃搅拌24h。
添加盐水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机层使用硫酸镁干燥，蒸发，得到粗产物，其在步骤2中使用。
步骤2：将10mL二氯甲烷添加至步骤1的粗产物中。添加7.5mLTFA，混合物在室温搅拌24h。
添加氨水直到达到碱性pH。混合物使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。粗产物通过HPLC纯化，得到92mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.27(3H)2.92(1H)3.01(1H)3.21(2H)3.62(2H)3.72-3.91(5H)4.38(1H)4.58(1H)6.92-6.96(1H)7.07(1H)7.70(1H)7.86(1H)7.97(1H)8.13(1H)8.20(1H)。
LC-MS(方法12)：Rt＝0.53min；MS(ESIpos)m/z＝466[M+H]+。
下列实施例已经类似于上面的实施例制备出来了，利用或者商购可得的或者已经通过文献中描述的方法制备出来的起始原料。
实施例IV-1
1-[(2S)-2-(2-{[3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-乙基)吡咯烷-1-基]乙酮
向于3mLTHF中的80mg(0.23mmol)3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙氧基}咪唑并[1,2-b]-哒嗪(作为粗产物使用)中添加74μL(0.92mmol)吡啶和86μL(0.92mmol)乙酸酐。混合物在室温搅拌3h。
添加50μL水，混合物搅拌5min。添加碳酸氢钠水溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物通过快速色谱，接着HPLC纯化，得到34mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.75-2.04(6H)、2.13-2.29(1H)、3.43(2H)、3.96-4.25(1H)、4.43-4.60(2H)、7.02(1H)、7.64-7.78(2H)、8.11-8.22(2H)、8.46(1H)、9.01(1H)。
LC-MS(方法21)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)m/z＝392[M+H]+。
实施例IV-2
5-(2-{[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-酮
在0-5℃，将86mg(0.67mmol)5-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮添加至于4.5mL无水DMF中的26.6mg(0.67mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌5min后，添加100mg(0.33mmol)6-氯-3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，将其在室温搅拌3小时。
反应混合物倾倒至半饱和氯化铵溶液。其使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相使用盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到4.5mg(3％)产物。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.67-1.81(1H)、1.95-2.07(2H)、2.10-2.28(3H)、3.73-3.83(1H)、4.01(3H)、4.46-4.62(2H)、7.02(1H)、7.35(1H)、7.47(1H)、7.87(1H)、8.03(1H)、8.11-8.18(2H)。
LC-MS(方法20)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)m/z＝394[M+H]+。
实施例IV-3
(5S)-5-({[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)吡咯烷-2-酮
在冰浴中，将78mg(0.67mmol)(5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮添加至于4mL无水THF和2mL无水DMF的混合物中的27mg(0.67mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加100mg(0.33mmol)的6-氯-3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在40℃搅拌19h。
反应混合物倾倒至水。沉淀过滤出，使用水洗涤，在真空下干燥。粗物质在甲醇中研磨，得到55mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.93-2.03(1H)、2.15-2.41(3H)、4.04-4.13(3H)、4.42(1H)、4.52(1H)、7.08(1H)、7.39(1H)、7.50(1H)、7.91(1H)、8.08(1H)、8.18-8.22(2H)。
LC-MS(方法21)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)m/z＝380[M+H]+。
实施例IV-4
(5R)-5-[({3-[4-(丙烷-2-基氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮
在冰浴中，将64mg(0.55mmol)(5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮添加至于2.7mL无水THF和1mL无水DMF的混合物中的22mg(0.55mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加90mg(0.27mmol)的6-氯-3-[4-(丙烷-2-基氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在40℃搅拌18h。
反应混合物倾倒至水中，使用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。粗物质通过HPLC纯化，得到49mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.40(6H)、1.88-2.00(1H)、2.15-2.40(3H)、4.10-4.18(m、1H)、4.39(1H)、4.57(1H)、5.47(1H)、7.07(1H)、7.33(1H)、7.47(1H)、7.95(1H)、8.04(1H)、8.18(1H)、8.20(1H)。
LC-MS(方法21)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)m/z＝408[M+H]+。
实施例IV-5
(5R)-5-[({3-[4-(2,2-二甲基丙氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮
在冰浴中，将59mg(0.50mmol)(5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮添加至于3mL无水THF和1mL无水DMF的混合物中的20mg(0.50mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加90mg(0.25mmol)的6-氯-3-[4-(2,2-二甲基丙氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在40℃搅拌19h。
反应混合物倾倒至水中，使用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。合并的有机层使用硫酸钠干燥，蒸发。粗物质在甲醇中研磨，得到59mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.07(9H)、1.80-1.90(1H)、2.18-2.36(3H)、4.04-4.11(1H)、4.15(2H)、4.36(1H)、4.54(1H)、7.06(1H)、7.36(1H)、7.56(1H)、7.99(1H)、8.03(1H)、8.19(1H)、8.21(1H)。
LC-MS(方法21)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)m/z＝436[M+H]+。
实施例IV-6
(5R)-5-({[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-氧基}甲基)吡咯烷-2-酮
在冰浴中，将7.1g(61mmol)(5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮添加至于350mL无水THF和200mL无水DMF的混合物中的311g(61mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加10g(30mmol)的6-氯-3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]-哒嗪。撤去冰浴，混合物在40℃搅拌19h。
反应混合物在真空吸浓缩。沉淀过滤出，使用水洗涤，在真空下干燥。得到的粗物质在甲醇中研磨，得到9.2g标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(500MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.93-2.04(1H)、2.16-2.25(1H)、2.25-2.30(1H)、2.31-2.40(1H)、4.03-4.12(4H)、4.41(1H)、4.51(1H)、7.07(1H)、7.38(1H)、7.47(1H)、7.92(1H)、8.07(1H)、8.18(1H)、8.19(1H)。
LC-MS(方法21)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)m/z＝380[M+H]+。
实施例IV-7
1-[(2S)-2-(2-{[3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-氧基}乙基)吡咯烷-1-基]-2,2-二甲基丙烷-1-酮
向于4mLTHF中的80mg(0.23mmol)3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙氧基}咪唑并[1,2-b]-哒嗪(usedascrude产物)中添加74μL(0.92mmol)吡啶和186μL(0.92mmol)2,2-二甲基丙酸酐。混合物在室温搅拌3h。
添加50μL水，混合物搅拌5min。添加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物通过快速色谱，接着HPLC纯化，得到39mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.14(9H)、1.67-2.01(5H)、2.13-2.28(1H)、3.44-3.57(1H)、3.65(1H)、4.21-4.33(1H)、4.49(2H)、7.01(1H)、7.66-7.74(2H)、8.12-8.21(2H)、8.46(1H)、8.99(1H)。
LC-MS(方法21)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)m/z＝434[M+H]+。
实施例IV-8
环丙基[(2R)-2-({[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基]氧基}甲基)吗啉-4-基]甲酮
向于5mL二氯甲烷中的150mg(0.39mmol)3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]咪唑并-[1,2-b]哒嗪中添加64μL(0.79mmol)吡啶和44μL(0.47mmol)环丙烷甲酰氯。混合物在室温搅拌24。
混合物倾倒至盐水中，使用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物通过HPLC纯化，得到33mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝0.71(4H)、1.91-2.01(1H)、2.68-2.87(1H)、3.38-3.61(1H)、3.93(2H)、4.02(3H)、4.15(1H)、4.30-4.48(1H)、4.56(2H)、7.09(1H)、7.37(1H)、7.51(1H)、8.04(1H)、8.15-8.21(2H)。
LC-MS(方法21)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)m/z＝450[M+H]+。
实施例IV-9
6-({[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-甲基)哌啶-2-酮
在冰浴中，将85mg(0.65mmol)6-(羟基甲基)-哌啶-2-酮添加至于2.5mL无水THF和0.9mL无水DMF的混合物中的26mg(0.65mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加150mg(0.32mmol)的6-氯-3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并-[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在40℃搅拌15h。
反应混合物倾倒至水中，使用乙酸乙酯萃取。有机层使用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到20mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.57-1.74(2H)、1.78-2.02(2H)、2.12-2.21(2H)、3.82(1H)、4.01(3H)、4.44(2H)、7.06(1H)、7.36(1H)、7.46(1H)、7.61(1H)、8.04(1H)、8.13-8.20(2H)。
LC-MS(方法21)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)m/z＝394[M+H]+。
实施例IV-10
2,2,2-三氟-1-[(2R)-2-({[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并-[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)吗啉-4-基]乙酮
向于5mL二氯甲烷中的150mg(0.39mmol)3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]咪唑并-[1,2-b]哒嗪中添加127μL(1.57mmol)吡啶和109μL(0.79mmol)三氟乙酸酐。混合物在室温搅拌24h。
混合物倾倒至盐水中，使用二氯甲烷萃取.有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物通过HPLC纯化，得到11mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.09-3.55(2H)、3.65(1H)、3.74-3.92(1H)、3.98-4.11(6H)、4.38(1H)、4.55-4.68(2H)、7.04(1H)、7.32(1H)、7.52(1H)、8.05(1H)、8.10-8.16(2H)。
LC-MS(方法21)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)m/z＝478[M+H]+。
实施例IV-11
1-[(2R)-2-({[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)吗啉-4-基]-2,2-二甲基丙烷-1-酮
向于5mL二氯甲烷中的150mg(0.39mmol)3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]咪唑并-[1,2-b]哒嗪中添加64μL(0.79mmol)吡啶和59μL(0.47mmol)2,2-二甲基丙酰氯。混合物在室温搅拌24h。
混合物倾倒至盐水中，使用二氯甲烷萃取.有机层用硫酸钠干燥，蒸发。得到的粗产物通过HPLC纯化，得到18mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.17(9H)、2.92-3.08(2H)、3.48(1H)、3.81-3.87(1H)、3.89(1H)、4.02(3H)、4.09-4.17(1H)、4.29-4.39(1H)、4.47-4.61(2H)、7.07(1H)、7.37(1H)、7.51(1H)、8.04(1H)、8.14-8.21(2H)。
LC-MS(方法21)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)m/z＝466[M+H]+。
实施例IV-12
(5R)-5-[({3-[4-(环丙基甲氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮
在冰浴中，将21mg(0.54mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)添加至于1mL无水DMF和3mL无水THF中中的63mg(0.54mmol)(5R)-5-羟基甲基)-吡咯烷-2-酮。在冰浴中搅拌15min后，添加120mg(0.27mmol)的6-氯-3-[4-(环丙基甲氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪。撤去冰浴，混合物在40℃搅拌18h。
反应混合物倾倒至水，使用乙酸乙酯萃取。粗产物溶于DMSO和DMF的混合物中。不溶物质过滤出。标题化合物通过静置过夜沉淀出来。将沉淀过滤出，在真空下干燥，得到34mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(500MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.38-0.43(2H)、0.57-0.63(2H)、1.30-1.41(1H)、1.89-2.00(1H)、2.16-2.25(1H)、2.27-2.39(2H)、4.10-4.17(1H)、4.30-4.35(2H)、4.40(1H)、4.56(1H)、7.07(1H)、7.36(1H)、7.51(1H)、7.95(1H)、8.03(1H)、8.19(1H)、8.21(1H)。
LCMS(方法21)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)m/z＝420[M+H]+。
实施例IV-13
(6R)-6-[({3-[4-(丙烷-2-基氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]哌嗪-2-酮
在冰浴中，向于2mL无水THF中210mg(0.91mmol)(6R)-4-(2,2-二甲基丙酰基)-6-(羟基甲基)哌嗪-2-酮的中添加至于2mL无水THF中的41mg(1.0mmol)氢化钠(60％，于矿物油中)。在冰浴中搅拌15min后，添加170mg(0.52mmol)的6-氯-3-[4-(丙烷-2-基氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。撤去冰浴，混合物在40℃搅拌16。
添加盐水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机层使用硫酸镁干燥，浓缩。
将6mL二氯甲烷添加至得到的粗产物。混合物使用330μL(2.6mmol)TFA处理，在室温搅拌24h。再次添加4mL二氯甲烷和1m甲醇，继续在室温搅拌6h。再添加100μLTFA，混合物在室温搅拌48h。再多添加2mLTFA，继续在室温搅拌4h。
添加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发。粗产物通过HPLC纯化，得到41mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.40(9H)、3.07(1H)、3.25(2H)、3.40(2H)、3.81(1H)、3.95(1H)、4.52(1H)、4.59-4.66(1H)、5.47(1H)、7.10(1H)、7.34(1H)、7.49(1H)、8.05(1H)、8.11(1H)、8.19(1H)、8.22(1H)。
LC-MS(方法21)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)m/z＝423[M+H]+。
实施例IV-14
(5R)-5-[({3-[4-(乙基氨基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮
向乙基[2-(6-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯(125mg)于二氯甲烷(1mL)中的搅拌悬浮液中添加TFA(0.4mL)。混合物在室温搅拌4h。在真空下除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷和甲醇，添加饱和碳酸钾溶液直到达到pH9。混合物搅拌30分钟。分离有机相，干燥(硫酸钠)，在真空下除去溶剂。硅胶色谱得到75mg标题化合物，为固体。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)，δ[ppm]＝1.20(3H)、1.91-2.02(1H)、2.07-2.36(3H)、3.41-3.54(2H)、4.00-4.11(1H)、4.40-4.57(2H)、6.83(1H)、7.00(1H)、7.13(1H)、7.67(1H)、7.87(1H)、7.94(1H)、8.07(1H)、8.14(1H)。
LCMS(方法20)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)m/z＝393[M+H]+。
此外，本发明通式(I)的化合物可通过本领域技术人员已知的任何方法而转化为本文所述的任何盐。同样地，本发明的通式(I)的化合物的任何盐可通过本领域技术人员已知的任何方法而转化为游离化合物。
本发明化合物的药物组合物
本发明还涉及包含一或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过向有此需要的患者给药来实现期望的药理学作用。就本发明而言，患者是需要治疗具体病症或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选是对正在治疗的具体病症产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明化合物与药学可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、阴道给药等。
对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、含片、熔胶剂、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通的硬胶囊或软胶囊型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一实施方式中，可将本发明化合物和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起与如下物质组合压制成片剂：粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)，用于辅助给药后片剂的分解和溶出的崩解剂(例如土豆淀粉、褐藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶)，用于提高片剂制粒的流动性并且防止片剂材料与片剂模具和冲头的表面粘附的润滑剂(例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)，染料，着色剂，以及用于改善片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的调味剂(例如薄荷油、冬青油或樱桃香精)。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂(例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇))，添加或不添加药学可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其他物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可用虫胶、糖或二者包裹片剂、丸剂或胶囊剂。
可分散的散剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上文提及的那些。还可存在另外的赋形剂，例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油，例如液体石蜡、或植物油的混合物。适合的乳化剂可为(1)天然树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍胶，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和调味剂。
可通过将所述活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或者悬浮在矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可包含一或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一或多种着色剂；一或多种调味剂；以及一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)来配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可包含缓和剂和防腐剂(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)以及调味剂和着色剂。
还可将本发明的化合物以所述化合物的注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹腔给药，所述注射剂量优选在含有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可为无菌液体或液体的混合物，所述液体例如水，盐水，葡萄糖水溶液和相关的糖溶液，醇(例如乙醇、异丙醇或十六醇)，二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)，甘油缩酮(例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇)，醚(例如聚(乙二醇)400)，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，所述稀释剂添加或不添加有药学可接受的表面活性剂(例如肥皂或去污剂)，助悬剂(例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素)，或乳化剂和其他药学助剂。
可用于本发明的肠胃外制剂中的示例性的油是那些源于石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。适合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适合的肥皂包括脂肪酸的碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，且适合的去污剂包括阳离子去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子去污剂，例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单酸甘油酯硫酸盐和单酸甘油酯磺基琥珀酸盐；非离子型去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、或环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及其混合物。
本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5重量％-约25重量％的所述活性成分。还可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，此类组合物可包含亲水-亲脂平衡(HLB)优选为约12-约17的非离子表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量优选为约5重量％-约15重量％。所述表面活性剂可为具有以上HLB的单一成分，或者为两种或多种具有期望的HLB的成分的混合物。
用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。
所述药物组合物可为注射用无菌水性混悬剂的形式。可根据已知的方法使用如下物质配制此类混悬剂：适合的分散剂或润湿剂和助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，其可为天然磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。
无菌注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液剂或混悬剂。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，通常将无菌不挥发油用作溶剂或悬浮介质。就此而言，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，可将脂肪酸(例如油酸)用于注射剂的制备中。
还可将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中熔化而释放所述药物的适合的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物。此类物质是例如可可脂和聚乙二醇。
本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供可控量的本发明化合物的连续或非连续注入。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的(参见例如1991年6月11日公告的第5,023,252号美国专利，其通过引用合并于此)。可将此类贴剂构造成用于药剂的连续地、脉冲式或按需递送。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的特定解剖学位置的一种此类植入式递送系统记载于1991年4月30日公告的第5,011,472号美国专利。
本发明的组合物必须或视需要还可包含通常被称作载体或稀释剂的其他常规的药学可接受的制剂成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规操作。此类成分和操作包括记载于如下参考文献中的那些，所述参考文献均通过引用合并于此：Powell、M.F.等人，"CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1998、52(5)、238-311；Strickley、R.G"ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-1"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999、53(6)、324-349；以及Nema、S.等人，"ExcipientsandTheirUseinInjectable产物s"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997、51(4)、166-171。
适当时可用于将所述组合物配制成用于预期的给药途径的常用药物成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
驱空气剂(airdisplacementagent)(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；
抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸盐、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸钠二水合物)；
载剂(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&CRedNo.3、FD&CRedNo.20、FD&CYellowNo.6、FD&CBlueNo.2、D&CGreenNo.5、D&COrangeNo.5、D&CRedNo.8、焦糖以及氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；
香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于花生油(arachisoil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林、亲水凡士林、白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；
渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于一羟基或多羟基醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、月桂基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、褐藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶凝淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于褐藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于褐藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及
润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本发明的药物组合物可举例如下：
无菌静脉内溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，可视需要调节pH。用无菌5％葡萄糖将所述溶液稀释至1-2mg/mL用于给药，并且在约60min内以静脉内输注给药。
用于静脉内给药的冻干粉：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg葡聚糖40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5％葡萄糖将该制剂复溶至10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5％葡萄糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且静脉内推注或在15-60分钟内静脉内输注给药。
肌内注射混悬剂：可制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：
50mg/mL期望的水不溶性的本发明化合物
5mg/mL羧甲基纤维素钠
4mg/mLTWEEN80
9mg/mL氯化钠
9mg/mL苯甲醇
硬壳胶囊剂：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬肉冻(galantine)胶囊来制备大量的单位胶囊剂。
软胶囊剂：制备活性成分在可消化的油(例如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中以形成包含100mg所述活性成分的软胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。
片剂：通过常规操作制备大量片剂，使得剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。
速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水而将这些单位口服，用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备用于在不需要水的条件下速释的多孔基质。
组合治疗
可将本发明的化合物作为唯一药剂给药或者与一或多种其他药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。本发明还涉及此类组合。例如，可将本发明的化合物与已知的抗过度增殖性疾病或其他适应症的药剂等以及与它们的混合物和组合进行组合。其他适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶(toposisomerase)抑制剂、生物应答调节剂或抗激素。
根据一个实施方式，本发明涉及药物组合物，其包含：
-一种或多种选自上述定义的通式(I)化合物作为第一活性成分，
和
-一种或多种选自化疗抗癌剂的第二活性成分。
术语“化疗抗癌剂”，包括但不限于：
131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、小白菊内酯衍生物(arglabin)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY1000394、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、copanlisib、克立他酶、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达依泊汀α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2融合毒素、地诺单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、eculizumab、依决洛单抗、依利醋铵、艾曲波帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他铂、艾日布林、埃罗替尼、雌二醇、雌氮芥、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、氧化型谷光氨肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基尿素、I-125种子、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、易普利姆玛(ipilimumab)、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲睾酮、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新、米铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、硝氨丙吖啶、奥法木单抗(ofatumumab)、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子、帕米磷酸、帕木单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇化干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、溶链菌、吡柔比星、普乐沙福、普利霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、云芝多糖-k、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼氮芥、丙卡巴肼、喹高利特、氯化镭-233、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、丙亚胺、refametinib、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地辛、罗米司亭、沙格司亭、sipuleucel-T、西左非兰、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链脲菌素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索那敏、替西白介素、喃氟啶、喃氟啶+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、沙立度胺、噻替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替坎、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏立诺他、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星，或者它们的组合。
另外的药剂可为依维莫司片(afinitor)、阿地白介素、阿仑膦酸、α-干扰素(alfaferone)、阿利维A酸、别嘌呤醇、注射用别嘌呤醇钠(aloprim)、盐酸帕洛诺司琼注射剂(aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、多拉司琼片(anzmet)、阿法达贝泊汀注射剂(aranesp)、小白菊内酯衍生物(arglabin)、三氧化二砷、依西美坦片、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BAY80-6946、BCG或ticeBCG、抑氨肽酶、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸酯钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、阿仑单抗(campath)、卡培他滨、卡铂、比卡鲁胺、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、枸橼酸柔红霉素脂质体、地塞米松、地塞米松磷酸钠、戊酸雌二醇、地尼白介素2融合毒素、甲基氢化泼尼松、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、氟康唑、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林(eligard)、拉布立酶注射剂(elitek)、盐酸表柔比星注射剂(ellence)、阿瑞吡坦胶囊(emend)、表柔比星、阿法依伯汀(epoetinalfa)、阿法依伯汀(epogen)、依他铂、左旋咪唑、雌二醇、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、依替膦酸、依托泊苷注射剂、依托泊苷、法倔唑、farston、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、γ-球蛋白(gammagard)、吉西他滨、吉姆单抗、格列卫、格利得、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、托泊替康(hycamtin)、氢化可的松、赤式羟基壬基腺嘌呤、羟基尿素、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、α干扰素、α2干扰素、α-2A干扰素、α-2B干扰素、α-n1干扰素、α-n3干扰素、β干扰素、γ-1a干扰素、白介素-2、干扰素α(intronA)、易瑞沙、伊立替康、格拉司琼、拉帕替尼、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠(levoxyl)、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素片(menest)、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、美特维克、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦(Modrenal)、阿霉素脂质体(Myocet)、奈达铂、非格司亭(neulasta)、重组人白介素11(neumega)、非格司亭(neupogen)、尼鲁米特、他莫昔芬、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、头孢沙定(orapred)、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠(pediapred)、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、马雌激素、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、RDEA119、利比、铼-186羟乙膦酸盐、利妥昔单抗、罗夫仑A、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱(salagen)、奥曲肽、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、泼尼松龙、磷乙天冬氨酸、干细胞疗法、链佐星、氯化锶89、舒尼替尼、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、睾内酯、泰索帝、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、甲氨蝶呤(trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、扑酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷佐生、净司他丁斯酯(zinostatinstimalamer)、昂丹司琼、ABI-007、acolbifene、干扰素γ-1b(actimmune)、affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、索拉非尼(BAY43-9006)、阿瓦斯汀、CCI-779、CDC-501、塞来昔布、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入剂、钬-166DOTMP、伊班膦酸、γ干扰素、PEG化干扰素α-2b(intron-PEG)、伊沙匹隆、匙孔血蓝蛋白、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、洛那法尼、米泼昔芬、米诺膦酸、MS-209、MTP-PE脂质体、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲赛、奥利默森、onco-TCS、osidem、聚谷氨酸紫杉醇、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、特罗凯、二十二碳六烯酸紫杉醇(taxoprexin)、α-1胸腺素、噻唑呋林、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或它们的组合。
可加入所述组合物中的任选的抗过度增殖药剂包括但不限于第11版默克索引(1996)(通过引用合并于此)中的癌症化疗药物方案中所列的化合物，例如门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、埃博霉素、埃博霉素衍生物、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基尿素、异环磷酰胺、伊立替康、甲酰四氢叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫西芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱以及长春地辛。
适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于GoodmanandGilman′sThePharmacologicalBasisofTherapeutics(第9版)、Molinoff等人编辑，McGraw-Hill出版，第1225-1287页(1996)(通过引用合并于此)中公认用于肿瘤疾病治疗的那些化合物，例如氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2′,2′-二氟脱氧胞苷、多西他赛、赤式羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替派、三甲基三聚氰胺、尿苷以及长春瑞滨。
适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于其他抗癌药剂例如埃博霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。
还可将本发明的化合物与蛋白质治疗剂组合给药。适用于治疗癌症或其他血管生成病症并且适于和本发明的组合物一起使用的此类蛋白质治疗剂包括但不限于干扰素(例如α、β或γ干扰素)、超激动性单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白质疫苗、初乳肽(Colostrinin)、抗-FAP抗体、YH-16、吉姆单抗、英夫利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、地尼白介素2融合毒素、利妥昔单抗、α1胸腺素、贝伐珠单抗、美卡舍明、美卡舍明林菲培(mecaserminrinfabate)、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培、AS-1402、B43-染料木黄酮、L-19系放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿维库明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮抑素、伏洛昔单抗(volociximab)、PRO-1762、来沙木单抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠单抗、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽、CAT-3888、拉贝珠单抗(labetuzumab)、发射a粒子的放射性同位素交联的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素单抗(tucotuzumabcelmoleukin)、加利昔单抗(galiximab)、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗、奥法木单抗、扎鲁木单抗、贝辛白介素(cintredekinbesudotox)、WX-G250、α-干扰素白蛋白(Albuferon)、aflibercept、地诺塞麦(denosumab)、疫苗、CTP-37、依芬古单抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。用作蛋白质治疗剂的单克隆抗体包括但不限于莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达珠单抗、吉姆单抗、阿仑珠单抗、替伊莫单抗(ibritumomab)、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、依法利珠单抗(efalizumab)、阿达木单抗、奥马珠单抗(omalizumab)、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗以及英夫利昔单抗。
本发明的化合物还可以与生物治疗剂如抗体(例如阿瓦斯汀、B细胞单克隆抗体(rituxan)、爱必妥(erbitux)、赫赛汀)和重组蛋白质组合。
根据一个实施方式，本发明涉及药物组合物，其包含：
-一种或多种如上所述的通式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、尤其是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物；
和
-一种或多种选自下列的药剂：紫衫烷，例如多烯紫杉醇、紫杉醇、拉帕替尼、舒尼替尼或泰素；埃博霉素、例如伊沙匹隆、帕土匹龙或沙戈匹隆；米托蒽醌；泼尼松龙；地塞米松；雌氮芥；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2′-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素物质，例如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；铂衍生物，例如顺铂或卡铂；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；和利妥昔单抗。
本发明的化合物还可以与抗血管生成剂组合，例如与阿瓦斯汀、阿西替尼、DAST、recentin、索拉非尼或舒尼替尼)组合。也可以与蛋白酶体抑制剂、mTOR抑制剂、抗激素或甾体代谢酶抑制剂组合。
一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：
(1)与单独给药每种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，
(2)允许给药更少量的所给药的化疗药剂，
(3)提供化疗治疗，其被患者良好地耐受并且具有的有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其他组合疗法中所观察到的少，
(4)允许哺乳动物特别是人的治疗范围更广的不同癌症类型，
(5)提供受治疗患者中更高的应答率，
(6)与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，
(7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8)与其他癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性。
使细胞对放射敏感的方法
在本发明的一个具体实施方式中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射处理之前用本发明的化合物处理细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何处理时所述细胞的情况相比更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面中，用至少一种本发明的化合物处理细胞。
因此，本发明还提供杀灭细胞的方法，其中将一或多种本发明的化合物与常规放射疗法一起施用于细胞。
本发明还提供使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在处理所述细胞前用一或多种本发明的化合物处理所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一个方面中，用一或多种本发明的化合物处理所述细胞后，用至少一种化合物、至少一种方法或它们的组合处理所述细胞以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀灭所述细胞。
在一个实施方式中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞将所述细胞杀灭。即，用一或多种本发明的化合物处理细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂处理所述细胞以杀灭所述细胞。用于本发明中的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和致突变剂。
在另一实施方式中，通过用至少一种方法处理细胞以引起或诱导DNA损伤将所述细胞杀灭。此类方法包括但不限于：激活细胞信号转导途径(当所述途径被激活时引起DNA损伤)、抑制细胞信号转导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化引起DNA损伤)。作为非限制性实例，可抑制细胞中的DNA修复途径，由此阻止DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常积累。
在本发明的一个方面，在进行辐射或进行引起细胞中DNA损伤的其他诱导之前向细胞给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其他诱导的同时向细胞给药本发明的化合物。在本发明的又一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其他诱导开始之后立即向细胞给药本发明的化合物。
在另一方面，所述细胞在体外。在另一实施方式中，所述细胞在体内。
如上文所述，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效地抑制MKNK-1并且因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐(特别是药学可接受的盐)、或者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。
因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐(特别是药学可接受的盐)、或者它们的混合物在用于预防或治疗疾病中的用途。
因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物在用于制备治疗或预防疾病的药物组合物中的用途。
前两段中所提及的疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
在本发明的语境中，特别是如本文所使用的在“不适当的免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的语境中，术语“不适当的”应理解为优选表示比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。
优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
治疗过度增殖性病症的方法
本发明涉及使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少(等等)细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡。该方法包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给药一定量的可有效治疗所述病症的本发明化合物、其药学可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于银屑病、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。所述病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管上皮癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于爱滋病相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及多毛细胞白血病。
这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其他哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。
本文件通篇提及的术语“治疗”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如肉瘤的疾病或病症的情况等。
治疗激酶病症的方法
本发明还提供用于治疗与异常的丝裂原胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝大、心脏扩大症、糖尿病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化病、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。
有效量的本发明化合物可用于治疗此类病症，包括上文背景技术部分提及的那些疾病(例如癌症)。而且，可用本发明的化合物治疗此类癌症和其他疾病，而与作用机制和/或所述激酶与所述病症的关系无关。
短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。此类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过度表达；基因扩增；产生组成型活性的或高活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、置换、添加等。
本发明还提供抑制激酶活性特别是丝裂原胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)以及其非对映异构体形式。可在细胞中(例如体外)或在哺乳动物个体特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。
治疗血管生成病症的方法
本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。
血管生成的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与无关(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aiello等人，NewEngl.J.Med.1994、331、1480；Peer等人，Lab.Invest.1995、72、638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Vis.1996、37、855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为癌变细胞(renegadecells)提供了离开途径，促进转移并且导致癌症扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提及的血管生成病症，其方式为例如抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少(等等)内皮细胞增殖或与血管生成相关的其他类型，以及引起此类细胞的细胞死亡或凋亡。
剂量和给药
基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述病症的治疗的标准药理学试验，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易地确定用于治疗每一种期望适应症的本发明化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给药的活性成分的量可根据如下考量而发生很大变化：所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗病症的性质和程度。
待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案会是每日一至三次的给药至每四周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可每日一或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选可以为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。
当然每一名患者的具体的起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性，所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。因此，本发明的化合物、其药学可接受的盐、酯或组合物的期望的治疗方式和给药数量可由本领域技术人员利用常规的治疗试验来确定。
优选地，所述方法所针对的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
本发明的化合物尤其可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤的肿瘤生长和转移。
具体的药理学性质或药物性质的测定方法是本领域技术人员公知的。
本文描述的实施例测定实验用于举例说明本发明并且本发明不限于所提供的实施例。
生物测定：
在所选的生物测定中将实施例测试一或多次。当测试多于一次时，数据报道为平均值或中位值，其中：
·平均值，还称为算术平均值，表示所获得的值的总数除以所测试的次数，以及
·中位值表示当以升序或降序排列时数值组的中位数。如果在数据集中的数值的个数为奇数，则中位值为中间的数值。如果在数据集中的数值的个数为偶数，则中位值为两个中间的数值的算术平均值。
合成实施例一或多次。当合成多于一次时，来自生物测定的数据表示利用通过测试一个或多个合成批次而获得的数据集而计算的平均值或中位值。
MKNK1激酶测定
利用如以下章节所述的MKNK1TR-FRET测定来量化本发明化合物的MKNK1-抑制活性。
从CarnaBiosciences(产品号02-145)购买谷胱甘肽-S-转移酶(GST、N-端的)和人全长度MKNK1(氨基酸1-424和保藏号BAA19885.1的T344D)的重组融合蛋白并用作酶，所述重组融合蛋白在使用杆状病毒表达系统的昆虫细胞中表达并通过谷胱甘肽琼脂糖亲合色谱来纯化。使用生物素化的肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式的C-端)作为激酶反应的底物，其可购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch、Germany)。
对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(GreinerBio-One、Frickenhausen、Germany)，添加2μl的MKNK1于含水测定缓冲液[50mMHEPESpH7.5、5mM氯化镁、1.0mM二硫苏糖醇、0.005％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(ATP、16.7μM＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(0.1μM＝>于5μL测试体积中的最终浓度为0.06μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育45min的反应时间。根据酶批次的活性来调节MKNK1的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.05μg/ml的范围。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂(5nM链酶亲和素-XL665[CisbioBioassays、Codolet、France]和来自Invitrogen的1nM抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体[#44921G]以及1nMLANCEEU-W1024标记的ProteinG[Perkin-Elmer、产品号AD0071]于EDTA水溶液(100mMEDTA、0.1％(w/v)的于50mMHEPES中的牛血清白蛋白pH7.5)中的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET读数器，例如(BMGLabtechnologies、Offenburg、Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且使用通过4参数拟合来计算IC50值，所述浓度为20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，在100倍的浓DMSO溶液的水平上通过1:3.4系列稀释分别制备该稀释系列)。
表1a：MKNK1IC50s
| 实施例 | MKNK1 IC50[nM] |
| I-1 | 1.0 |
| I-2 | 1.8 |
| I-3 | 1.2 |
| I-4 | 5.6 |
| I-5 | 5.3 |
| I-6 | 3.4 |
| I-7 | 3.1 |
| I-8 | 5.2 |
| I-9 | 3.3 |
| I-10 | 3.2 |
| I-11 | 2.9 |
| I-12 | 3.5 |
| I-13 | 3.7 |
| I-14 | 5.1 |
| I-15 | 5.6 |
| I-16 | 4.7 |
| I-17 | 4.6 |
| I-18 | 7.1 |
| I-19 | 4.5 |
| I-20 | 7.7 |
| I-21 | 6.6 |
| I-22 | 12.6 |
| I-23 | 15.7 |
| I-24 | 12.5 |
| I-25 | 4.7 |
| I-26 | 9.0 |
| I-27 | 7.3 |
| I-28 | 9.1 |
| I-29 | 13.1 |
| I-30 | 10.3 |
| I-31 | 16.7 |
| I-32 | 13.7 |
| I-33 | 15.5 |
| I-34 | 16.4 |
| I-35 | 17.9 |
| I-36 | 15.1 |
| I-37 | 17.0 |
| I-38 | 64.0 |
| I-39 | 55.2 |
| I-40 | 26.0 |
| I-41 | |
| I-42 | 14.2 |
| I-43 | 1.0 |
| I-44 | 1.1 |
| I-45 | 1.3 |
| I-46 | 1.2 |
| I-47 | 1.6 |
| I-48 | 1.8 |
| I-49 | 1.1 |
| I-50 | 2.4 |
| I-51 | 2.1 |
| I-52 | 1.7 |
| I-53 | 2.4 |
| I-54 | 2.0 |
| I-55 | 2.1 |
| I-56 | 4.0 |
| I-57 | 1.9 |
| I-58 | 2.6 |
| I-59 | 2.8 |
| I-60 | 2.2 |
| I-61 | 2.9 |
| I-62 | 3.5 |
| I-63 | 4.0 |
| I-64 | 4.7 |
| I-65 | 5.2 |
| I-66 | 7.3 |
| I-67 | 6.6 |
| I-68 | 7.8 |
| I-69 | 13.7 |
| I-70 | 15.1 |
| I-71 | 4.6 |
| I-72 | 4.8 |
| I-73 | 5.6 |
| I-74 | 5.4 |
| I-75 | 6.0 |
| I-76 | 7.3 |
| I-77 | 7.9 |
| I-78 | 6.7 |
| I-79 | 10.1 |
| I-80 | 24.5 |
表1b：MKNK1IC50s
| 实施例 | MKNK1 IC50[nM] |
| II-1 | 8.5 |
| II-2 | 16 |
| II-3 | 110 |
| II-4 | 18 |
| II-5 | 15 |
| II-6 | 7.1 |
| II-7 | 6.3 |
| II-8 | 2.0 |
| II-9 | 0.8 |
| II-10 | 6.5 |
| II-11 | 2.4 |
| II-12 | 24 |
| II-13 | 39 |
| II-14 | 7.0 |
| II-15 | 59 |
| II-16 | 13 |
| II-17 | 0.6 |
| II-18 | 0.4 |
| II-19 | 0.4 |
| II-20 | 0.5 |
| II-21 | 0.3 |
| II-22 | 371 |
| II-23 | 2.0 |
| II-24 | 3.3 |
| II-25 | 2.4 |
| II-26 | 0.8 |
| II-27 | 2.2 |
| II-28 | 5.1 |
| II-29 | 5.4 |
| II-30 | 2.3 |
| II-31 | 24.2 |
| II-32 | 4.4 |
| II-33 | 16.3 |
| II-34 | 26.7 |
| II-35 | 16.7 |
| II-36 | 2.3 |
| II-37 | 43.9 |
| II-38 | 4.6 |
| II-39 | 1.6 |
| II-43 | 21.7 |
| II-44 | 2.9 |
| II-45 | 5.7 |
| II-46 | 1.4 |
| II-47 | 4.8 |
| II-48 | 7.0 |
| II-49 | 5.2 |
| II-50 | 39.1 |
| II-51 | 2.8 |
| II-53 | 1.1 |
| II-54 | 2.3 |
| II-55 | 3.5 |
| II-56 | 5.4 |
| II-57 | 53.7 |
| II-58 | 2.6 |
| II-59 | 6.4 |
| II-61 | 23.6 |
| II-62 | 5.1 |
| II-63 | 15.2 |
| II-64 | 9.3 |
| II-65 | 0.9 |
| II-66 | 27.3 |
| II-67 | 23.5 |
| II-68 | 23.2 |
| II-69 | 29.4 |
| II-70 | 41.4 |
| II-71 | 6.5 |
| II-72 | 15.7 |
| II-73 | 42.4 |
| II-74 | 4.1 |
| II-75 | 23.0 |
| II-76 | 6.9 |
表1c：MKNK1IC50s
| 实施例 | MKNK1 IC50[nM] |
| III-1 | 8.4 |
| III-2 | 1.8 |
| III-3 | 6.7 |
| III-4 | 0.6 |
| III-7 | 11.6 |
| III-8 | 7.2 |
| III-9 | 10.6 |
| III-10 | 15.4 |
| III-11 | 2.7 |
| III-12 | 8.6 |
| III-13 | 13.0 |
| III-14 | 6.9 |
| III-15 | 31.0 |
| III-16 | 2.1 |
| III-17 | 18.3 |
| III-18 | 0.7 |
| III-19 | 12.2 |
| III-20 | 3.9 |
| III-21 | 12.0 |
| III-22 | 6.5 |
| III-23 | 16.6 |
| III-24 | 0.4 |
| III-25 | 9.2 |
| III-26 | 1.7 |
| III-27 | 31.1 |
| III-30 | 5.0 |
| III-31 | 0.5 |
| III-32 | 0.6 |
| III-33 | 1.1 |
| III-34 | 3.5 |
| III-35 | 1.0 |
| III-36 | 11.6 |
| III-37 | 1.1 |
| III-38 | 0.5 |
| III-39 | 0.9 |
| III-40 | 1.5 |
| III-41 | 12.0 |
| III-42 | 2.2 |
| III-43 | 5.7 |
| III-44 | 5.5 |
| III-45 | 4.4 |
| III-46 | 3.9 |
| III-47 | 13.6 |
| III-48 | 11.9 |
| III-49 | 21.3 |
| III-50 | 1.4 |
| III-51 | 7.3 |
| III-52 | 1.8 |
| III-53 | 8.7 |
| III-54 | 2.8 |
| III-55 | 3.7 |
| III-56 | 20.8 |
| III-57 | 1.5 |
| III-58 | 1.0 |
| III-61 | 1.0 |
| III-62 | 2.4 |
| III-63 | 4.3 |
| III-64 | 0.4 |
| III-65 | 11.6 |
| III-66 | 4.2 |
| III-67 | 10.7 |
| III-68 | 0.5 |
| III-69 | 0.4 |
| III-70 | 4.8 |
| III-71 | 2.0 |
| III-72 | 1.0 |
| III-73 | 0.6 |
| III-74 | 1.0 |
| III-75 | 0.8 |
| III-76 | 3.5 |
| III-77 | 0.7 |
| III-78 | 0.2 |
| III-80 | 0.4 |
| III-81 | 0.3 |
| III-82 | 0.4 |
| III-83 | 11.6 |
| III-85 | 4.8 |
| III-86 | 0.7 |
| III-89 | 2.9 |
| III-90 | 0.8 |
| III-91 | 8.4 |
| III-95 | 3.2 |
| III-96 | 3.9 |
| III-97 | 5.6 |
| III-98 | 1.6 |
| III-99 | 24.4 |
| III-100 | 5.7 |
| III-101 | 0.8 |
| III-102 | 6.8 |
| III-103 | 9.1 |
| III-104 | 18.7 |
| III-105 | 2.1 |
| III-106 | 10.2 |
| III-107 | 4.8 |
| III-108 | 1.9 |
| III-111 | 3.8 |
| III-112 | 15.6 |
| III-113 | 0.5 |
| III-114 | 10.4 |
| III-115 | 18.6 |
| III-116 | 27.0 |
| III-117 | 21.5 |
| III-118 | 2.5 |
| III-119 | 8.8 |
| III-120 | 11.2 |
| III-121 | 11.6 |
| III-122 | 12.3 |
| III-123 | 2.2 |
| III-124 | 16.8 |
| III-125 | 7.4 |
| III-126 | 5.3 |
| III-128 | 12.8 |
| III-129 | 16.8 |
| III-130 | 5.3 |
| III-131 | 11.9 |
| III-132 | 6.8 |
| III-133 | 2.7 |
| III-134 | 2.0 |
| III-135 | 30.1 |
| III-136 | 52.5 |
| III-137 | 2.7 |
| III-139 | 3.0 |
| III-140 | 80.0 |
| III-141 | 3.3 |
| III-142 | 1.6 |
| III-143 | 3.7 |
| III-144 | 4.6 |
| III-145 | 9.7 |
| III-146 | 27.0 |
表1d：MKNK1IC50s
| 实施例 | MKNK1 IC50[nM] |
| IV-1 | 5 |
| IV-2 | 11 |
| 实施例 | MKNK1 IC50[nM] |
| IV-3 | 10 |
| IV-4 | 2 |
| IV-5 | 2 |
| IV-6 | 4 |
| IV-7 | 1 |
| IV-8 | 4 |
| IV-9 | 3 |
| IV-10 | 7 |
| IV-11 | 6 |
| IV-13 | 22 |
| IV-14 | 1 |
MKNK1激酶高ATP测定
利用如以下章节所述的基于TR-FRET的MKNK1高ATP测定来量化本发明化合物在其与MKNK1预孵育之后在高ATP下的MKNK1-抑制活性。
从CarnaBiosciences(产品号02-145)购买谷胱甘肽-S-转移酶(GST、N-端的)和人全长度MKNK1(氨基酸1-424和保藏号BAA19885.1的T344D)的重组融合蛋白并用作酶，所述重组融合蛋白在使用杆状病毒表达系统的昆虫细胞中表达并通过谷胱甘肽琼脂糖亲合色谱来纯化。使用生物素化的肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式的C-端)作为激酶反应的底物，其可购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch、Germany)。
对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(GreinerBio-One、Frickenhausen、Germany)，添加2μl的MKNK1于含水测定缓冲液[50mMHEPESpH7.5、5mM氯化镁、1.0mM二硫苏糖醇、0.005％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(ATP、3.3mM＝>于5μL测定体积中的最终浓度为2mM)和底物(0.1μM＝>于5μL测试体积中的最终浓度为0.06μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育30min的反应时间。根据酶批次的活性来调节MKNK1的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.003μg/mL的范围。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂(5nM链酶亲和素-XL665[CisbioBioassays、Codolet、France]和来自Invitrogen的1nM抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体[#44921G]以及1nMLANCEEU-W1024标记的ProteinG[Perkin-Elmer、产品号AD0071]于EDTA水溶液(100mMEDTA、0.1％(w/v)的于50mMHEPES中的牛血清白蛋白pH7.5)中的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET读数器，例如Rubystar(BMGLabtechnologies、Offenburg、Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且使用通过4参数拟合来计算IC50值，所述浓度为20μM至0.1nM(例如，20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，通过在100倍的浓DMSO溶液的水平上系列稀释分别制备该稀释系列，准确的浓度可以根据所用的移液器而变化)。
表2a：MKNK1高ATPIC50
| 实施例 | MKNK1高ATP IC50[nM] |
| I-1 | 2.3 |
| I-2 | 3.1 |
| I-3 | 4.8 |
| I-4 | 8.8 |
| I-5 | 8.9 |
| I-6 | 9.2 |
| I-7 | 9.2 |
| I-8 | 9.3 |
| I-9 | 9.6 |
| I-10 | 9.9 |
| I-11 | 10.0 |
| I-12 | 10.2 |
| I-13 | 10.7 |
| I-14 | 10.9 |
| I-15 | 12.5 |
| I-16 | 13.3 |
| I-17 | 13.7 |
| I-18 | 13.8 |
| I-19 | 15.4 |
| I-20 | 15.5 |
| I-21 | 17.7 |
| I-22 | 18.6 |
| I-23 | 18.8 |
| I-24 | 20.7 |
| I-25 | 20.8 |
| I-26 | 23.0 |
| I-27 | 23.5 |
| I-28 | 29.8 |
| I-29 | 34.1 |
| I-30 | 34.8 |
| I-31 | 35.2 |
| I-32 | 39.8 |
| I-33 | 40.5 |
| I-34 | 45.1 |
| I-35 | 47.8 |
| I-36 | 56.2 |
| I-37 | 70.0 |
| I-38 | 71.7 |
| I-39 | 77.7 |
| I-40 | 76.4 |
| I-41 | 7.0 |
| I-42 | 26.8 |
| I-43 | 1.3 |
| I-44 | 1.7 |
| I-45 | 1.8 |
| I-46 | 1.9 |
| I-47 | 2.2 |
| I-48 | 2.3 |
| I-49 | 2.4 |
| I-50 | 3.2 |
| I-51 | 3.2 |
| I-52 | 3.4 |
| I-53 | 3.5 |
| I-54 | 3.7 |
| I-55 | 3.8 |
| I-56 | 3.8 |
| I-57 | 3.9 |
| I-58 | 5.2 |
| I-59 | 5.3 |
| I-60 | 5.4 |
| I-61 | 6.7 |
| I-62 | 6.8 |
| I-63 | 10.1 |
| I-64 | 10.5 |
| I-65 | 11.8 |
| I-66 | 14.9 |
| I-67 | 20.3 |
| I-68 | 20.6 |
| I-69 | 36.9 |
| I-70 | 45.8 |
| I-71 | 14.4 |
| I-72 | 14.7 |
| I-73 | 16.5 |
| I-74 | 16.7 |
| I-75 | 17.7 |
| I-76 | 21.1 |
| I-77 | 22.2 |
| I-78 | 23.0 |
| I-79 | 25.5 |
| I-80 | 47.7 |
表2b：MKNK1高ATPIC50
| 实施例 | MKNK1高ATP IC50[nM] |
| II-1 | 20 |
| II-2 | 36 |
| II-3 | 196 |
| II-4 | 28 |
| II-5 | 27 |
| II-6 | 14 |
| II-7 | 4.2 |
| II-8 | 2.7 |
| II-9 | 0.6 |
| II-10 | 5.0 |
| II-11 | 3.5 |
| II-12 | 67 |
| II-13 | 58 |
| II-14 | 27 |
| II-15 | 137 |
| II-16 | 15 |
| II-17 | 0.5 |
| II-18 | 0.4 |
| II-19 | 0.4 |
| II-20 | 0.8 |
| II-21 | 0.3 |
| II-22 | 422 |
| II-23 | 1.9 |
| II-24 | 3.2 |
| II-25 | 2.7 |
| II-26 | 0.8 |
| II-27 | 5.7 |
| II-28 | 0.7 |
| II-29 | 2.7 |
| II-30 | 0.6 |
| II-31 | 35.5 |
| II-32 | 8.1 |
| II-33 | 24.4 |
| II-34 | 43.2 |
| II-35 | 49.6 |
| II-36 | 1.0 |
| II-37 | 69.1 |
| II-38 | 1.4 |
| II-39 | 1.1 |
| II-40 | 4.4 |
| II-41 | 5.5 |
| II-42 | 5.8 |
| II-43 | 37.5 |
| II-44 | 3.8 |
| II-45 | 5.9 |
| II-46 | 0.2 |
| II-47 | 0.8 |
| II-48 | 3.9 |
| II-49 | 11.9 |
| II-50 | 50.6 |
| II-51 | 50.8 |
| II-52 | 7.1 |
| II-53 | 1.1 |
| II-54 | 2.4 |
| II-55 | 1.4 |
| II-56 | 3.1 |
| II-57 | 75.1 |
| II-58 | 1.4 |
| II-59 | 2.0 |
| II-60 | 0.3 |
| II-61 | 66.2 |
| II-63 | 39.5 |
| II-65 | 1.3 |
| II-67 | 56.3 |
| II-68 | 30.4 |
| II-69 | 34.8 |
| II-70 | 49.2 |
| II-71 | 6.1 |
| II-72 | 33.0 |
| II-73 | 47.6 |
| II-74 | 11.2 |
| II-75 | 25.7 |
| II-76 | 18.4 |
表2c：MKNK1高ATPIC50
| 实施例 | MKNK1高ATP IC50[nM] |
| III-1 | 19.5 |
| III-2 | 1.8 |
| III-3 | 11.7 |
| III-4 | 0.4 |
| III-5 | 10.1 |
| III-6 | 8.8 |
| III-7 | 21.7 |
| III-8 | 16.3 |
| III-9 | 20.4 |
| III-10 | 63.5 |
| III-11 | 12.4 |
| III-12 | 43.1 |
| III-13 | 62.0 |
| III-14 | 17.9 |
| III-15 | 78.4 |
| III-16 | 6.0 |
| III-17 | 44.2 |
| III-18 | 0.9 |
| III-19 | 42.7 |
| III-20 | 10.5 |
| III-21 | 33.2 |
| III-22 | 14.1 |
| III-23 | 45.0 |
| III-24 | 8.6 |
| III-25 | 13.7 |
| III-26 | 0.8 |
| III-27 | 97.5 |
| III-28 | 9.4 |
| III-29 | 4.8 |
| III-30 | 10.4 |
| III-31 | 3.0 |
| III-32 | 1.5 |
| III-33 | 1.3 |
| III-34 | 7.4 |
| III-35 | 0.9 |
| III-36 | 37.3 |
| III-37 | 11.1 |
| III-38 | 4.8 |
| III-39 | 0.5 |
| III-40 | 2.6 |
| III-41 | 17.6 |
| III-42 | 4.7 |
| III-43 | 5.3 |
| III-44 | 14.9 |
| III-45 | 8.1 |
| III-46 | 3.6 |
| III-47 | 21.2 |
| III-48 | 32.1 |
| III-49 | 38.5 |
| III-50 | 0.5 |
| III-51 | 14.2 |
| III-52 | 3.7 |
| III-53 | 26.7 |
| III-54 | 6.2 |
| III-55 | 7.8 |
| III-56 | 16.9 |
| III-57 | 3.6 |
| III-58 | 4.4 |
| III-59 | 4.9 |
| III-60 | 2.8 |
| III-61 | 1.2 |
| III-62 | 1.0 |
| III-63 | 12.6 |
| III-64 | 0.1 |
| III-65 | 19.9 |
| III-66 | 8.5 |
| III-67 | 11.0 |
| III-68 | 0.7 |
| III-69 | 0.1 |
| III-70 | 13.5 |
| III-71 | 1.4 |
| III-72 | 2.0 |
| III-73 | 0.8 |
| III-74 | 1.5 |
| III-75 | 1.7 |
| III-76 | 6.0 |
| III-77 | 1.1 |
| III-78 | 1.2 |
| III-79 | 0.7 |
| III-80 | 0.2 |
| III-81 | 0.5 |
| III-82 | 0.3 |
| III-83 | 19.1 |
| III-84 | 0.5 |
| III-85 | 5.2 |
| III-86 | 0.5 |
| III-87 | 3.7 |
| III-88 | 4.2 |
| III-89 | 8.0 |
| III-90 | 0.5 |
| III-91 | 18.3 |
| III-92 | 3.2 |
| III-93 | 5.6 |
| III-94 | 4.0 |
| III-95 | 7.8 |
| III-96 | 3.4 |
| III-97 | 21.0 |
| III-98 | 3.3 |
| III-99 | 45.6 |
| III-100 | 45.8 |
| III-101 | 1.2 |
| III-102 | 31.2 |
| III-103 | 18.6 |
| III-104 | 61.5 |
| III-105 | 7.3 |
| III-106 | 9.2 |
| III-107 | 11.8 |
| III-108 | 0.5 |
| III-109 | 5.2 |
| III-110 | 10.4 |
| III-111 | 42.2 |
| III-112 | 88.1 |
| III-113 | 0.3 |
| III-114 | 23.4 |
| III-115 | 84.1 |
| III-116 | 113.9 |
| III-117 | 39.9 |
| III-118 | 1.0 |
| III-119 | 17.0 |
| III-120 | 7.4 |
| III-121 | 12.8 |
| III-122 | 13.0 |
| III-123 | 0.5 |
| III-124 | 13.9 |
| III-125 | 7.1 |
| III-126 | 2.6 |
| III-127 | 4.2 |
| III-128 | 11.8 |
| III-129 | 14.1 |
| III-130 | 1.5 |
| III-131 | 7.0 |
| III-132 | 2.5 |
| III-133 | 13.1 |
| III-134 | 1.0 |
| III-135 | 12.9 |
| III-136 | 121.9 |
| III-137 | 0.6 |
| III-139 | 1.7 |
| III-140 | 183.3 |
| III-141 | 1.4 |
| III-142 | 0.5 |
| III-143 | 10.0 |
| III-144 | 6.7 |
| III-145 | 24.0 |
| III-146 | 8.7 |
表2d：MKNK1高ATPIC50s
| 实施例 | MKNK1高ATP IC50[nM] |
| IV-1 | 12 |
| IV-2 | 26 |
| IV-3 | 28 |
| IV-4 | 4 |
| IV-5 | 4 |
| IV-6 | 8 |
| IV-7 | 4 |
| IV-8 | 10 |
| IV-9 | 9 |
| 实施例 | MKNK1高ATP IC50[nM] |
| IV-10 | 17 |
| IV-11 | 25 |
| IV-12 | 7 |
| IV-13 | 43 |
| IV-14 | 2 |
CDK2/CycE激酶测定
利用如以下章节所述的CDK2/CycETR-FRET测定来量化本发明化合物的CDK2/CycE-抑制活性。
从ProQinaseGmbH(Freiburg、Germany)购买GST和人CDK2的重组融合蛋白以及GST和人CycE的重组融合蛋白，所述重组融合蛋白均在昆虫细胞(Sf9)中表达并由谷胱甘肽-琼脂糖亲合色谱来纯化。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-端)作为激酶反应的底物，，其可购自例如JERINI肽科技公司(Berlin、Germany)。
对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(GreinerBio-One、Frickenhausen、Germany)，添加2μl的CDK2/CycE于含水测定缓冲液[50mMTris/盐酸pH8.0、10mM氯化镁、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM正钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(ATP、16.7μM＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.25μM＝>于5μl测试体积中的最终浓度为0.75μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育25min的反应时间。根据酶批次的活性来调节CDK2/CycE的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为130ng/ml的范围。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂(0.2μM链酶亲和素-XL665[CisbioBioassays、Codolet、France]和来自BDPharmingen的1nM抗RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]以及1.2nMLANCEEU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer、产品号AD0077，作为替代物，可使用来自CisbioBioassays的铽-穴状化合物-标记的抗小鼠IgG抗体]于EDTA水溶液(100mMEDTA、0.2％(w/v)的于100mMHEPES/氢氧化钠中的牛血清白蛋白pH7.0)中的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET读数器，例如Rubystar(BMGLabtechnologies、Offenburg、Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且使用通过4参数拟合来计算IC50值，所述浓度为20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，在100倍的浓DMSO溶液的水平上通过1:3.4系列稀释分别制备该稀释系列)。
PDGFRβ激酶测定
利用如以下章节所述的PDGFRβHTRF测定来定量本发明化合物的PDGFRβ抑制活性。
作为激酶，使用从Proqinase[Freiburgi.Brsg.、Germany]购买的含人PDGFRβ的C-端片段(氨基酸561–1106)的GST-His融合蛋白，其在昆虫细胞[SF9]中表达并由亲合色谱来纯化。使用来自CisBiointernational(Marcoule、France)的生物素化聚-Glu,Tyr(4:1)共聚物(#61GT0BLA)作为激酶反应的底物。
对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(GreinerBio-One、Frickenhausen、Germany)，添加2μl的PDGFRβ于含水测定缓冲液[50mMHEPES/氢氧化钠pH7.5、10mM氯化镁、2.5mM二硫苏糖醇、0.01％(v/v)Triton-X100(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(ATP、16.7μM＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(2.27μg/mL＝>于5μl测试体积中的最终浓度为1.36μg/mL[约30nM])于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育25min的反应时间。根据酶批次活性来调节测定中的PDGFRβ浓度，并且适当选择以使测定在线性范围中，典型的酶浓度为约125pg/μL的范围(在5μl测定体积中的最终浓度)。通过添加5μL的HTRF检测试剂(200nM链酶亲和素-XLent[CisBiointernational]和1.4nMPT66-Eu-螯合物(来自PerkinElmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体[还可以使用来自CisBiointernational的PT66-Tb-穴状化合物来替代PT66-Eu-螯合物])于EDTA水溶液(100mMEDTA、0.2％(w/v)于50mMHEPES/氢氧化钠中的牛血清白蛋白pH7.5)中的溶液来终止反应。
将反应混合物在22℃孵育1h以使生物素化的磷酸化肽与链酶亲和素-XLent和PT66-Eu-螯合物结合。随后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链酶亲和素-XLent的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用HTRF读数器，例如Rubystar(BMGLabtechnologies、Offenburg、Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且使用通过4参数拟合来计算IC50值，所述浓度为20μM至0.1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3系列稀释分别制备该稀释系列)。
TFyn激酶测定
将人T-Fyn的C-端带有His6-标签的人重组激酶域用作激酶，其在杆状病毒感染的昆虫细胞(购自Invitrogen、P3042)中表达。使用生物素化的肽生物素-KVEKIGEGTYGVV(酰胺形式的C-端)作为激酶反应的底物，其可购自例如BiosynthanGmbH公司(Berlin-Buch、Germany)。
对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(GreinerBio-One、Frickenhausen、Germany)，添加2μL的T-Fyn于含水测定缓冲液[25mMTris/盐酸pH7.2、25mM氯化镁、2mM二硫苏糖醇、0.1％(w/v)牛血清白蛋白、0.03％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(ATP、16.7μM＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(2μM＝>于5μl测试体积中的最终浓度为1.2μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育60min的反应时间。根据酶批次的活性来调节Fyn的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.13nM。通过添加5μL的HTRF检测试剂(0.2μM链酶亲和素-XL[CisbioBioassays、Codolet、France]和0.66nMPT66-Eu-螯合物(来自PerkinElmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体[还可以使用来自CisbioBioassays的PT66-Tb-穴状化合物来替代PT66-Eu-螯合物])于EDTA水溶液(125mMEDTA、0.2％(w/v)于50mMHEPES/氢氧化钠中的牛血清白蛋白pH7.0)中的溶液来终止反应。
将反应混合物在22℃孵育1h以使生物素化磷酸化肽与链酶亲和素-XL和PT66-Eu-螯合物结合。随后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用HTRF读数器，例如Rubystar(BMGLabtechnologies、Offenburg、Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且使用通过4参数拟合来计算IC50值，所述浓度为20μM至0.1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3系列稀释分别制备该稀释系列)。
Flt4激酶测定
利用如以下章节所述的Flt4TR-FRET测定来定量本发明化合物的Flt4抑制活性。
作为激酶，使用从Proqinase[Freiburgi.Brsg.、Germany]购买的含人Flt4的C-端片段(氨基酸799–1298)的GST-His融合蛋白，其在昆虫细胞[SF9]中表达并由亲合色谱来纯化。使用生物素化的肽生物素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK(酰胺形式的C-端，购自Biosyntan、Berlin-Buch、Germany)作为激酶反应的底物。
对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(GreinerBio-One、Frickenhausen、Germany)，添加2μL的Flt4于含水测定缓冲液[25mMHEPESpH7.5、10mM氯化镁、2mM二硫苏糖醇、0.01％(v/v)Triton-X100(Sigma)、0.5mMEGTA以及5mMβ-磷酸甘油]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP、16.7μM＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.67μM＝>于5μL测试体积中的最终浓度为1μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育45min的反应时间。根据酶批次的活性来调节测定中的Flt4浓度，并且适当选择以使测定在线性范围中，典型的酶浓度为约120pg/μL的范围(在5μl测定体积中的最终浓度)。通过添加5μL的HTRF检测试剂(200nM链酶亲和素-XL665[CisBiointernational]和1nMPT66-Tb-穴状化合物(来自CisbioBioassays(Codolet、France)的铽-穴状化合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体))于EDTA水溶液(50mMEDTA、0.2％(w/v)于50mMHEPES中的牛血清白蛋白pH7.5)中的溶液来终止反应。
将反应混合物在22℃孵育1h以使生物素化的磷酸化肽与链酶亲和素-XL665和PT66-Tb-穴状化合物结合。随后通过测量从PT66-Tb-穴状化合物到链酶亲和素-XL665的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用HTRF读数器，例如Rubystar(BMGLabtechnologies、Offenburg、Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且使用通过4参数拟合来计算IC50值，所述浓度为20μM至0.1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3系列稀释分别制备该稀释系列)。
TrkA激酶测定
利用如以下章节所述的TrkAHTRF测定来定量本发明化合物的TrkA抑制活性。
作为激酶，使用从Proqinase[Freiburgi.Brsg.、Germany]购买的含人TrkA的C-端片段(氨基酸443–796)的GST-His融合蛋白，其在昆虫细胞[SF9]中表达并由亲合色谱来纯化。使用来自CisBiointernational(Marcoule、France)的生物素化聚-Glu,Tyr(4:1)共聚物(#61GT0BLA)作为激酶反应的底物。
对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(GreinerBio-One、Frickenhausen、Germany)，添加2μL的TrkA于含水测定缓冲液[8mMMOPS/盐酸pH7.0、10mM氯化镁、1mM二硫苏糖醇、0.01％(v/v)NP-40(Sigma)、0.2mMEDTA]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP、16.7μM＝>于5μL测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(2.27μg/mL＝>于5μL测试体积中的最终浓度为1.36μg/ml[约30nM])于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育60min的反应时间。根据酶批次的活性来调节测定中的TrkA浓度，并且适当选择以使测定在线性范围中，典型的酶浓度为约20pg/μL的范围(在5μl测定体积中的最终浓度)。通过添加5μL的HTRF检测试剂(30nM链酶亲和素-XL665[CisBiointernational]和1.4nMPT66-Eu-螯合物(来自PerkinElmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体[还可以使用来自CisBiointernational的PT66-Tb-穴状化合物来替代PT66-Eu-螯合物])于EDTA水溶液(100mMEDTA、0.2％(w/v)于50mMHEPES/氢氧化钠中的牛血清白蛋白pH7.5)中的溶液来终止反应。
将反应混合物在22℃孵育1h以使生物素化的磷酸化肽与链酶亲和素-XL665和PT66-Eu-螯合物结合。随后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链酶亲和素-XL665的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用HTRF读数器，例如Rubystar(BMGLabtechnologies、Offenburg、Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且使用通过4参数拟合来计算IC50值，所述浓度为20μM至0.1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3系列稀释分别制备该稀释系列)。
AlphaScreenSureFireeIF4ESer209磷酸化测定
AlphaScreenSureFireeIF4ESer209磷酸化测定用于测量内源性eIF4E于细胞溶解产物中的磷酸化。AlphaScreenSureFire技术允许测定细胞溶解产物中的磷酸化蛋白。在该测定中，由AlphaScreen供体和受体微珠来捕获仅在分析物(p-eIF4ESer209)存在下形成的夹心抗体复合物，使它们靠得很近。供体微珠的激发引起单峰氧原子的释放，其触发受体微珠中的能量转移级联，产生520-620nm的光发射。
在A549细胞中用20％FCS刺激的SurefireEIF4eAlphascreen
对于测定，使用均来自PerkinElmer的AlphaScreenSureFirep-eIF4ESer20910K分析试剂盒和AlphaScreenProteinA试剂盒(用于10K测定点)。
在第一天，在96孔板中以每孔100μL接种于生长培养基(具有稳定谷氨酰胺的DMEM/Hams’F12、10％FCS)中的50.000A549细胞，并在37℃孵育。在细胞附着之后，将培养基变为饥饿培养基(DMEM、0.1％FCS、没有葡萄糖、具有谷氨酰胺、补充有5g/L麦芽糖)。在第二天，受试化合物在50μL饥饿培养基中连续稀释，并且最终DMSO浓度为1％，并且添加至在测试板中的A549细胞，最终浓度范围根据受试化合物的浓度而为10μM高至10nM低。将处理的细胞在37℃孵育2h。将37μlFCS添加至孔(＝最终FCS浓度20％)，持续20min。然后移除培养基，并且通过添加50μL细胞溶解缓冲液来溶解细胞。然后，在板振荡仪上摇动板10min。在10min细胞溶解时间之后，将4μL的溶解产物转移至384孔板(Proxiplate，来自PerkinElmer)，并且添加5μL含AlphaScreen受体微珠的反应缓冲液加激活缓冲液混合物。用TopSeal-A胶膜密封板，在室温下，在板振荡仪上轻柔摇动2h。此后，在柔光下添加2μL具有AlphaScreen供体微珠的稀释缓冲液，并且再次用TopSeal-A胶膜密封板，并用箔覆盖。进行孵育以在室温下轻柔摇动。然后，在具有AlphaScreen程序的EnVision读数器(PerkinElmer)中测量板。重复三次测量每一数据点(化合物稀释)。
通过4-参数拟合来测定IC50值。
可使用适合的试剂类似地进行其他MKNK-1激酶的测定对于本领域技术人员是显而易见的。
因此，本发明的化合物有效抑制一或多种MKNK-1激酶并因此适于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
Claims (17)
1.通式(I)的化合物：
选自：
其中：
在式(Ia)和(Ib)中表示：
在式(Ic)和(Id)中表示：
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
在式(Ia)和(Id)中表示：
其中*指示所述基团与R1的连接点；
R1在式(Ia)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
R1在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；和
R1在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
R2在式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)中表示氢原子；
R3在式(Ia)和(Id)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；和
R3在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·N(R6)R7基团，或4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次，所述杂环烷基通过所述杂环烷基的氮环原子连接至分子的其余部分；
R4在式(Ia)和(Id)中表示选自下列的取代基：
·氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；和
R4在式(Ib)和(Ic)表示选自下列的取代基：
·氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-基团；
R5在式(Ia)和(Id)表示选自下列的取代基：
·C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；或者
·与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；和
R5在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R6在式(Ia)和(Id)中表示选自下列的取代基：
·氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
·与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，所述环状氨基任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者
·R5和R6一起表示4-、5-、或6-或7-元环状酰胺基团，其任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R6在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R7和R8在式(Ia)和(Id)表示选自下列的取代基：
·彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
或者
·一起表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，所述环状氨基任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者
·R7或R8与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R7在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R在式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”在式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)中表示彼此独立地选自下列的取代基：
·C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
R”’和R””在式(Ib)和(Ic)中表示彼此独立地选自下列的取代基：
·C1-C4-烷基；
R””’在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·C1-C4-烷基、苯基；
n在式(Ia)和(Ib)中表示下列整数：
·0、1、2、3、4或5；
n在式(Ic)中表示下列整数：
·1、2、3或4；
和
n在式(Id)中表示下列整数：
·0、1、2、3或4；
或所述通式(I)化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
2.权利要求1的化合物，其中：
在式(Ia)和(Ib)中表示：
在式(Ic)和(Id)中表示：
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
在式(Ia)和(Id)中表示：
其中*指示所述基团与R1的连接点；和
R1在式(Ia)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
R1在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
和
R1在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
R2在式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)中表示氢原子；
R3在式(Ia)和(Id)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R3在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·N(R6)R7基团，或4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次，所述杂环烷基通过所述杂环烷基的氮环原子连接至分子的其余部分；
R4在式(Ia)中表示选自下列的取代基：
·氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R4在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-基团；
和
R4在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、芳基-；杂芳基；
R5在式(Ia)和(Id)中表示选自下列的取代基：
·C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者
·与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R5在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R6在式(Ia)和(Id)中表示选自下列的取代基：
·选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者
·与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，所述环状氨基任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；或者，
R5和R6一起表示4-、5-、或6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R6在式(Ib)和(Ic)表示选自下列的取代基：
·氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R7和R8在式(Ia)和(Id)中表示选自下列的取代基：
·彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
或者
·一起表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，所述环状氨基任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者
·R7或R8与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R7在式(Ib)和(Ic)表示选自下列的取代基：
·被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R在式(Ia)和(Id)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”在式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)中彼此独立地表示选自下列的取代基：
·C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
n在式(Ia)中表示下列整数：
·0、1、2、3、4或5；
n在式(Ib)和(Ic)中表示下列整数：
·1；
n在式(Id)中表示下列整数：
·0、1、2、3或4；
R”’和R””在式(Ib)和(Ic)中彼此独立地表示：
·C1-C4-烷基；
R””’在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·C1-C4-烷基、苯基；
或所述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
3.权利要求1或2的化合物，其中：
在式(Ia)和(Ib)中表示：
在式(Ic)和(Id)中表示：
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；和
在式(Ia)和(Id)中表示：
其中*指示所述基团与R1的连接点；和
R1在式(Ia)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
R1在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R1在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
R2在式(Ia)、(Ib)、(ic)和(Id)中表示氢原子；
R3在式(Ia)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、-NHR’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C3-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-；
R3在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·N(R6)R7基团，或4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次，所述杂环烷基通过所述杂环烷基的氮环原子连接至该分子的其余部分；
R3在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-；
R4在式(Ia)中表示选自下列的取代基：
·氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R4在式(Ib)和(Ic)中表示：
·氢原子；
R4在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、芳基-；杂芳基；
R5在式(Ia)和(Id)中表示选自下列的取代基：
·选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者
·与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R5在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R6在式(Ia)和(Id)中表示选自下列的取代基：
·选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者
·与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，所述环状氨基任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者
·R5和R6一起表示4-，5-，或6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R6在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R7和R8表示选自下列的取代基：
·彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
或者
·一起表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，所述环状氨基任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者
·R7或R8与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R7在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R在式(Ia)和(Id)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”在式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)中彼此独立地表示选自下列的取代基：
·C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
R”’和R””在式(Ib)和(Ic)中彼此独立地表示选自下列的取代基：
·C1-C4-烷基；
R””’在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·C1-C4-烷基、苯基；
n在式(Ia)和(Id)中表示下列的整数：
·0或1；
n在式(Ib)和(Ic)中表示下列的整数：
·1；
或所述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
4.权利要求1、2或3任一项的化合物，其中：
在式(Ia)和(Ib)中表示：
在式(Ic)和(Id)中表示：
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
在式(Ia)和(Id)中表示：
其中*指示所述基团与R1的连接点；
R1在式(Ia)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-；
R1在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R1在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
R2在式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)中表示氢原子；
R3在式(Ia)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、-NHR’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C3-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-；
R3在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·N(R6)R7基团，或4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次，所述杂环烷基通过所述杂环烷基的氮环原子连接至分子的其余部分；
R3在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-基团；
R4在式(Ia)中表示选自下列的取代基：
·氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基
R4在式(Ib)和(Ic)中表示氢原子；
R4在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、芳基-；杂芳基；
R5在式(Ia)和(Id)中表示选自下列的取代基：
·选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者
·与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R5在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R6在式(Ia)和(Id)中表示选自下列的取代基：
·选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者
·与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，所述任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者
·R5和R6一起表示4-、5-、或6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R6在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R7和R8在式(Ia)和(Id)中表示：
·彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
或者
·一起表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，所述环状氨基任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者
·R7或R8与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R7在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R在式(Ia)和(Id)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”在式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)中彼此独立地表示选自下列的取代基：
·C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
R”’和R””在式(Ib)和(Ic)中彼此独立地表示：
·C1-C4-烷基；
R””’在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·C1-C4-烷基、苯基；
n在式(Ia)和(Id)中表示下列的整数：
·0或1；
n在式(Ib)和(Ic)表示下列的整数：
·1；
或所述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中：
在式(Ia)和(Ib)中表示：
在式(Ic)和(Id)中表示：
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
在式(Ia)和(Id)中表示：
其中*指示所述基团与R1的连接点；和
R1在式(Ia)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，R1任选被杂芳基取代；
R1在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R1在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
R2在式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)中表示氢原子；
R3在式(Ia)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子或C1-C6-烷氧基-基团；
R3在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·N(R6)R7基团，或4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次，所述杂环烷基通过所述杂环烷基的氮环原子连接至分子的其余部分；
R3在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-基团；
R4在式(Ia)、(Ib)和(Ic)中表示氢原子；
R4在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、芳基-；杂芳基；
R5在式(Ia)中表示选自下列的取代基：
·选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、杂环烷基-、任选由甲基-或氯-基团所取代的芳基-；任选由甲基-基团所取代的杂芳基；
或者
·与R1的碳原子一起，表示5-或6-元环状酰胺基团；
所述5-或6-元环状酰胺基团任选包含另一个选自由O和N组成的组中的杂原子；
R5在式(Ib)中表示选自下列的取代基：
·C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-，任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R5在式(Ic)中表示选自下列的取代基：
·C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R5在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者
·与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R6在式(Ia)中表示选自下列的取代基：
·选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-基团；
或者
·与R1的碳原子一起，表示5-或6-元环状氨基；
所述6-元环状氨基任选包含另一个由O组成的杂原子；
或者
·R5和R6一起表示5-元环状酰胺基团：
所述5-元环状酰胺基团任选包含另一个由N组成的杂原子；
R6在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R6在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者
·与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，所述环状氨基任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者
·R5和R6一起表示4-、5-、或6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R7在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R7和R8在式(Ia)中表示：
·彼此独立地,选自下列的取代基：
氢原子或C1-C6-烷基-基团；
或者
·R7或R8与R1的碳原子一起，表示5-元环状酰胺基团；
R7和R8在式(Id)中表示：
·彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
或者
·一起为4-、5-、6-或7-元环状氨基，所述环状氨基任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者
·R7或R8与R1的碳原子一起表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R在式(Ia)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-基团；
R在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”在式(Ia)和(Id)中彼此独立地表示选自下列的取代基：
·C1-C6-烷基-基团；
R’和R”在式(Ib)和(Ic)中彼此独立地表示选自下列的取代基：
·C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
R”’和R””在式(Ic)中彼此独立地表示：
·C1-C4-烷基；
R””’在式(Ic)中表示选自下列的取代基：
·C1-C4-烷基、苯基；
n在式(Ia)和(Id)中表示下列的整数：
·0或1；
n在式(Ib)和(Ic)中表示下列的整数：
·1；
或所述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
6.权利要求1的化合物，其中：
在式(Ib)中表示：
在式(Ic)和(Id)和表示：
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
在(Id)中表示：
其中*指示所述基团与R1的连接点；和
R1在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或C3-C10-环烷基；R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝NR’)R”、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R1在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
R2在式(Ib)、(Ic)和(Id中表示氢原子；
R3在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·N(R6)R7基团，或4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次，所述杂环烷基通过所述杂环烷基的氮环原子连接至分子的其余部分；
R3在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-基团；
R4在式(Ib)和(Ic)中表示氢原子；
R4在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、芳基-；杂芳基；
R5在式(Ib)中表示选自下列的取代基：
·C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-，任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R5在式(Ic)中表示选自下列的取代基：
·C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
R5在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者
·与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R6在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基；
R6在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者
·与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，所述环状氨基任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者
·R5和R6一起表示4-、5-、或6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R7在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R7和R8在式(Id)中表示：
·彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
或者
·一起为4-、5-、6-或7-元环状氨基，所述环状氨基任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者
·R7或R8与R1的碳原子一起表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
*卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”在式(Ib)、(Ic)和(Id)中彼此独立地表示选自下列的取代基：
·C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
R”’和R””在式(Ic)中彼此独立地表示：
·C1-C4-烷基；
R””’在式(Ic)中表示选自下列的取代基：
·C1-C4-烷基、苯基；
n在式(Ib)和(Ic)中表示下列的整数：
·1
n在式(Id)中表示下列的整数：
·0或1；
或所述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
7.权利要求1的化合物，其中：
在式(Ib)和(Ic)中表示：
在式(Id)中表示：
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
在式(Id)中表示：
其中*指示所述基团与R1的连接点；
R1在式(Ib)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-，或C3-C10-环烷基；R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
C1-C6-卤代烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；-NH2、-N(H)C(＝O)OR’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
或者任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R1在式(Ic)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-，或C3-C10-环烷基；R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基-；-NH2、-S(＝O)2R’、-S(＝O)(＝N(CN))R”基团；
R1在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-，或C3-C6-环烷基，R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-；
R2在式(Ib)、(Ic)和(Id)中表示氢原子；
R3在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·N(R6)R7基团，或4-至10-元含氮原子杂环烷基，所述杂环烷基任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次，所述杂环烷基通过所述杂环烷基的氮环原子连接至分子的其余部分；
R3在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-基团；
R4在式(Ib)和(Ic)中表示氢原子；
R4在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、芳基-；杂芳基；
R5在式(Ib)中表示选自下列的取代基：
·C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；
R5在式(Ic)中表示选自下列的取代基：
·C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)OR’、-N(R’)R”、-CH2-O-Si(R”’)(R””)(R””’)、任选地被卤素原子、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C6-烷氧基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；
R5在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、芳基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、杂环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；或者
·与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R6在式(Ib)和(Ic)中表示选自下列的取代基：
·C1-C6-烷基；
R6在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·选自下列的取代基：氢或C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；
或者
·与R1的碳原子一起，表示4-、5-、6-或7-元环状氨基，所述环状氨基任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者
·R5和R6一起表示4-、5-、或6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R7在式(Ib)中表示选自下列的取代基：
·C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基；
R7在式(Ic)中表示选自下列的取代基：
·被4-至10-元杂环烷基取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C1-C6-羟基烷基-、任选地被R5取代基彼此独立地取代一次或多次的4-至10-元杂环烷基；
R7和R8在式(Id)中表示：
·彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-；
或者
·一起为4-、5-、6-或7-元环状氨基，所述环状氨基任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述6-或7-元环状氨基任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
或者
·R7或R8与R1的碳原子一起表示4-、5-、6-或7-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述5-、6-或7-元环状酰胺基团任选地包含另外一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子；
R在式(Id)中表示选自下列的取代基：
·卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；
R’和R”在式(Ib)和(Id)中彼此独立地表示选自下列的取代基：
·C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
R’和R”在式(Ic)中彼此独立地表示选自下列的取代基：
·C1-C6-烷基；
R”’和R””在式(Ic)中彼此独立地表示C1-C4-烷基；
R””’在式(Ic)中表示C1-C4-烷基；
n在式(Ib)和(Ic)中表示下列的整数：
·1；
n在式(Id)中表示下列的整数：
·0或1；
或所述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
8.权利要求1的化合物，其中：
在式(Id)中：
表示：
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
表示：
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
R1表示：
·直链C1-C6-烷基-基团，R1任选地被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-；
R2表示氢原子；
R3表示选自下列的取代基：
·-NHR’、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-基团；
R4表示氢原子；
R5表示：
·选自下列的取代基：C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基
或者：
·与R1的碳原子一起，表示6-元环状酰胺基团，所述环状酰胺基团任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；
所述6-元环状酰胺基团任选包含另一个氮原子；
R6表示：
·氢原子，
或者：
·与R1的碳原子一起，表示5-或6-元环状氨基，所述环状氨基任选被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-；任选地被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基；-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；
所述6-元环状氨基任选包含另一个氧原子；
R7和R8表示：
·彼此独立地、选自下列的取代基：
氢原子、C1-C6-烷基-基团；
R表示C1-C6-烷基-基团；
R’和R”彼此独立地表示选自下列的取代基：
·C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基；
n表示下列的整数：
·0或1；
或所述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
9.权利要求1-5中任一项的化合物，其选自：
[(2S)-2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基](环丙基)甲酮；
1-[(2S)-2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基]乙酮；
1-[(2S)-2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基]-2,2-二甲基丙烷-1-酮；
4-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)-1,3-噁唑烷-2-酮；
N-(反式-3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}环丁基)环丙烷甲酰胺；
1-[(2S)-2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基丁烷-1-酮；
(5S)-5-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)吡咯烷-2-酮；
6-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)哌啶-2-酮；
(5R)-5-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)吡咯烷-2-酮；
(2S)-2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-甲酸甲基酯；
N-(反式-3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}环丁基)乙酰胺；
1-(2-{[3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)咪唑烷-2-酮；
(5S)-5-({[3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)吡咯烷-2-酮；
1-[2-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)吗啉-4-基]-3,3-二甲基丁烷-1-酮；
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)环丙烷甲酰胺；
[2-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)吗啉-4-基](苯基)甲酮；
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)-3,3-二甲基丁酰胺；
1-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)咪唑烷-2-酮；
(5S)-5-({[3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)吡咯烷-2-酮；
2,2,2-三氟-1-[(2R)-2-({[3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)吗啉-4-基]乙酮；
1-[(2R)-2-({[3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)吗啉-4-基]-2,2-二甲基丙烷-1-酮；
1-(3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙基)吡咯烷-2-酮；
N-(反式-3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}环丁基)-2,2,2-三氟乙酰胺；
2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙酰胺；
2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙酰胺；
5-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-酮；
1-[2-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)吗啉-4-基]乙酮；
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)乙酰胺；
(6S)-6-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)哌嗪-2-酮；
N-[(2R)-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-2-(吡啶-3-基)乙基]-2-甲氧基乙酰胺；
1-[(2S)-2-(2-{[3-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基]乙酮；
(5S)-5-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮；
1-(2-{[3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)咪唑烷-2-酮；
N-[2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-1-(吡啶-3-基)乙基]乙酰胺；
N-[(2R)-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-2-(吡啶-3-基)乙基]乙酰胺；
2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-N,N-二甲基乙酰胺；
2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-N-叔丁基乙酰胺；
3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}吡咯烷-2-酮；
2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-2-(吡啶-3-基)乙酰胺；
1-[(2S)-2-(2-{[3-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基]-2,2-二甲基丙烷-1-酮；
环丙基[(2R)-2-({[3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)吗啉-4-基]甲酮；
(6R)-6-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)哌嗪-2-酮；
[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基](噻吩-2-基)甲酮；
1-[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基]丙烷-1-酮；
[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基](1,2-噁唑-4-基)甲酮；
1-[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基]-2,2-二甲基丙烷-1-酮；
[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基](1,2-噁唑-5-基)甲酮；
[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基](1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮；
[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基](呋喃-2-基)甲酮；
[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基](1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮；
1-[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基]-2-环丙基乙酮；
[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基](3-甲基-1,2-噁唑-4-基)甲酮；
[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基](四氢呋喃-2-基)甲酮；
[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基](环丁基)甲酮；
[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基](1,2-噁唑-3-基)甲酮；
[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基](环戊基)甲酮；
[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基](噻吩-3-基)甲酮；
1-[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基]-2-甲氧基乙酮；
1-[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮；
1-[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基]-3-甲基丁烷-1-酮；
[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基](1H-吡咯-2-基)甲酮；
[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基](吡啶-2-基)甲酮；
[2-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-1-基](4-氯苯基)甲酮；
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)-2-氯苯甲酰胺；
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)-2-羟基乙酰胺；
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)环丁烷甲酰胺；
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)-2-甲基苯甲酰胺；
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)-3-甲基丁酰胺；
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)-2-甲基丁酰胺；
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)戊酰胺；
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)-2-苯基乙酰胺；
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)-2-环丙基乙酰胺；
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；和
N-[(2R)-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-丙基]乙酰胺；
3-[4-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]-6-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
(2S)-1-({3-[4-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺；
[反式-3-({3-[4-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基}氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁基酯；
反式-3-({3-[4-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁烷胺；
(5R)-5-[({3-[4-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}-6-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
(2S)-1-[(3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
(5R)-5-{[(3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
6-甲氧基-3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪；
反式-3-[(3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁烷胺；
6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-[4-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪；
(5R)-5-[({3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(2S)-1-({3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺；
反式-3-({3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基}氧基)环丁烷胺；
(5R)-5-{[(3-{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-[({3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-[({3-[4-(哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-3-[4-(哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并-[1,2-b]哒嗪；
6-甲氧基-3-[4-(哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
6-甲氧基-3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪；
N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-3-基}-1-苯并呋喃-4-胺；
2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-1-苯并呋喃-4-胺；
[{3-[(3-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙基}(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氨腈；
(2R)-1-[(3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
(5R)-5-{[(3-{4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
6-甲氧基-3-{4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-{4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
(5R)-5-{[(3-{4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(2S)-1-[(3-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
(5R)-5-{[(3-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(3-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
反式-3-[(3-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁烷胺；
(2R)-1-({3-[4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺；
(5S)-5-[({3-[4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(2R)-1-[(3-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
(5S)-5-{[(3-{4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
6-甲氧基-3-{4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]-哒嗪；
6-甲氧基-3-{4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-{4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
(5S)-5-{[(3-{4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
反式-3-[(3-{4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁烷胺；
6-甲氧基-3-{4-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]-哒嗪；
3-{4-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
(5R)-5-[({3-[4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(6S)-6-{[(3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}哌嗪-2-酮；
(6R)-6-{[(3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}哌嗪-2-酮；
(5R)-5-{[(3-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
反式-3-[(3-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁烷胺；
(5S)-5-{[(3-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
3-{4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
(5R)-5-{[(3-{4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
3-[4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-[4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-[4-(哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
(2S)-1-[(3-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
3-{4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-{4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-[4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-2-基]-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪；
(2S)-1-({3-[4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺；
(5S)-5-{[(3-{4-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[({3-[4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
3-{4-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
(5R)-5-{[(3-{4-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
反式-3-({3-[4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁烷胺；
(2S)-1-[(3-{4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
(5S)-5-{[(3-{4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(2R)-1-[(3-{4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
(2S)-1-[(3-{4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
(5R)-5-{[(3-{4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(3-{4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
反式-3-[(3-{4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁烷胺；
(5R)-5-[({3-[4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(2R)-1-[(3-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
(2R)-1-[(3-{4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-1-苯并呋喃-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
(2R)-1-({3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺；
{1-[2-(6-{[(2R)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基]哌啶-4-基}甲醇；
(2R)-1-[(3-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
2-(6-{[(2R)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
(2R)-1-[(3-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
(2R)-1-[(3-{4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
(2S)-1-({3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺；
(2S)-1-({3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺；
(2S)-1-({3-[4-(哌啶-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺；
(2S)-1-({3-[4-(吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺；
(3R)-1-[2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基]-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-甲基-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
{(2R)-1-[2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
4-[2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并-[3,2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
(2S)-1-({3-[4-(哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺；
2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
(2S)-1-[(3-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
3-{[2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基](甲基)氨基}丙烷-1-醇；
1-[2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基]-N,N-二甲基哌啶-4-胺；
{1-[2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基]哌啶-4-基}甲醇；
(2S)-1-({3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺；
(2S)-1-[(3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
(2S)-1-[(3-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-(2-叔丁氧基乙基)-N-乙基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
(2S)-1-[(3-{4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
(2S)-1-[(3-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
(2S)-1-[(3-{4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
(2R)-2-({3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-1-胺；
(2R)-2-[(3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-1-胺；
2-(6-{[(2R)-1-氨基丙烷-2-基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
2-(6-{[(2R)-1-氨基丙烷-2-基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-丙基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
2-(6-{[(2R)-1-氨基丙烷-2-基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-{6-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]-6-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}-6-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-{6-[(3R)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
N-(2-叔丁氧基乙基)-N-乙基-2-{6-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
2-[乙基(2-{6-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基]乙醇；
N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-[6-(哌啶-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-3-[4-(吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-3-[4-(哌啶-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
(3R)-N,N-二甲基-1-(2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)吡咯烷-3-胺；
N-甲基-2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
4-(2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并-[3,2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酮；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}-6-[3-(甲基-磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-[甲基(2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇；
N,N-二甲基-1-(2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)哌啶-4-胺；
6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
[1-(2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲醇；
3-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}-6-[3-(甲基磺酰基)-丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-{4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}-6-[3-(甲基磺酰基)-丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
(5R)-5-[({3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-[({3-[4-(哌啶-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-[({3-[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-{[(3-{4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-{[(3-{4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-{[(3-{4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-{[(3-{4-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-[({3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-{[(3-{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
4-[2-(6-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
(5R)-5-[({3-[4-(哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-{[(3-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-{[(3-{4-[(3-羟基丙基)(甲基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并-[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-{[(3-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并-[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-{[(3-{4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-[({3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-{[(3-{4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并-[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-{[(3-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-{[(3-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-{[(3-{4-[(2-叔丁氧基乙基)(乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-{[(3-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-{[(3-{4-[(2-甲氧基乙基)(丙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并-[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-{[(3-{4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-{[(3-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(3-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(3-{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(3-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(3-{4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(6R)-6-[({3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]哌嗪-2-酮；
(6R)-6-{[(3-{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}哌嗪-2-酮；
6-甲氧基-3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪；
6-甲氧基-3-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并-[1,2-b]哒嗪；
6-甲氧基-3-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并-[1,2-b]哒嗪；
6-甲氧基-3-{4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并-[1,2-b]哒嗪；
反式-3-({3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁烷胺；
顺式-3-({3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁烷胺；
2-{6-[(反式-3-氨基环丁基)氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-甲基-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
(3R)-1-(2-{6-[(反式-3-氨基环丁基)氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并-[3,2-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
反式-3-({3-[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁烷胺；
2-{6-[(反式-3-氨基环丁基)氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
2-{6-[(反式-3-氨基环丁基)氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
[(2R)-1-(2-{6-[(反式-3-氨基环丁基)氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并-[3,2-c]吡啶-4-基)吡咯烷-2-基]甲醇；
反式-3-({3-[4-(哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁烷胺；
反式-3-[(3-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁烷胺；
3-[(2-{6-[(反式-3-氨基环丁基)氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)(甲基)氨基]丙烷-1-醇；
反式-3-({3-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁烷胺；
反式-3-[(3-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁烷胺；
2-{6-[(反式-3-氨基环丁基)氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-(2-叔丁氧基乙基)-N-乙基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
反式-3-[(3-{4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁烷胺；
反式-3-[(3-{4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁烷胺；
2-(6-{[(1S,2S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
2-(6-{[(1R,2S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
(6S)-6-{[(3-{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}哌嗪-2-酮.
(3S)-N,N-二甲基-1-(2-{6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)吡咯烷-3-胺；
(3S)-1-[2-(6-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基]-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(2S)-1-({3-[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺；
(2S)-1-[(3-{4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
(5R)-5-{[(3-{4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
3-{4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
6-甲氧基-3-{4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪；
(2R)-1-[(3-{4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-2-胺；
反式-3-[(3-{4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]环丁烷胺；
(5R)-5-{[(3-{4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(2R)-1-({3-[4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺；
(5S)-5-{[(3-{4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]甲基}吡咯烷-2-酮；
3-[4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-{4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
(2S)-1-({3-[4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)丙烷-2-胺；
反式-3-({3-[4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)环丁烷胺；
3-[4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-[4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]-6-[3-(甲基磺酰基)-丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
(5S)-5-[({3-[4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
6-甲氧基-3-{4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪；
(5S)-5-[({3-[4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
3-[4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]-6-[3-(甲基磺酰基)-丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
(2R)-2-[(3-{4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙烷-1-胺；
[{3-[(3-{4-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基]丙基}(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氨腈；
3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-{6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-3-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-[4-(吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]-6-(哌啶-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
(5R)-5-[({3-[4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-[({3-[4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
3-{4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}-6-[3-(甲基磺酰基)-丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
6-甲氧基-3-{4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-{4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-[4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪；
1-[(2S)-2-(2-{[3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-乙基)吡咯烷-1-基]乙酮；
5-(2-{[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-({[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-[({3-[4-(丙烷-2-基氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-[({3-[4-(2,2-二甲基丙氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-({[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-氧基}甲基)吡咯烷-2-酮；
1-[(2S)-2-(2-{[3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-氧基}乙基)吡咯烷-1-基]-2,2-二甲基丙烷-1-酮；
环丙基[(2R)-2-({[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基]氧基}甲基)吗啉-4-基]甲酮；
6-({[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}-甲基)哌啶-2-酮；
2,2,2-三氟-1-[(2R)-2-({[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并-[1,2-b]-哒嗪-6-基]氧基}甲基)吗啉-4-基]乙酮；
1-[(2R)-2-({[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)吗啉-4-基]-2,2-二甲基丙烷-1-酮；
(5R)-5-[({3-[4-(环丙基甲氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(6R)-6-[({3-[4-(丙烷-2-基氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]哌嗪-2-酮；和
(5R)-5-[({3-[4-(乙基氨基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)甲基]吡咯烷-2-酮。
10.一种制备权利要求1-6中任一项的通式(Ia)的化合物的方法，所述方法包括下列步骤：使得通式(Ea)的中间体化合物：
其中A、R2、R3、R4和n如根据权利要求1-6中任一项的通式(Ia)的化合物所定义，X表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团，
与通式(II)的化合物反应：
其中R1和Y如根据权利要求1-6中任一项的通式(Ia)的化合物所定义，
从而得到通式(Ia)的化合物：
其中A、Y、R1、R2、R3、R4和n如根据权利要求1-6中任一项的通式(Ia)的化合物所定义。
11.根据权利要求1-9中任一项的通式(I)化合物、或所述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，尤其是所述化合物的药学上可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。
12.药物组合物，包含根据权利要求1-9中任一项的通式(I)化合物、或所述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，尤其是所述化合物的药学上可接受的盐，或者它们的混合物，和药学上可接受的稀释剂或载体。
13.药物组合，包含：
-一种或多种选自根据权利要求1-9中任一项的通式(I)化合物的第一活性成分，和
-一种或多种第二活性成分，所述的第二活性成分选自化疗抗癌剂和靶向特异性抗癌剂。
14.根据权利要求1-9中任一项的通式(I)化合物，或所述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，尤其是所述化合物的药学上可接受的盐，或者它们的混合物，用于预防或治疗疾病的用途。
15.根据权利要求1-9中任一项的通式(I)化合物，或所述化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、尤其是所述化合物的药学上可接受的盐，或者它们的混合物，在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途。
16.权利要求11、14或15的用途，其中所述疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1途径介导的，更特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
17.通式(V)的化合物在制备根据权利要求1-9中任一项的制备通式(I)化合物的用途：
其中A、R2、R3、R4和n如根据权利要求1-9中任一项的通式(I)的化合物所定义，和X表示离去基团，例如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基，例如三氟甲基磺酸酯基团或例如九氟丁基磺酸酯基团。
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Correction item: Priority Correct: 13157926.0 2013.03.06 EP False: 13157926.0 2013.06.06 EP Number: 49 Volume: 31 |
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| CI02 | Correction of invention patent application |
Correction item: Priority Correct: 13157926.0 2013.03.06 EP False: 13157926.0 2013.06.06 EP Number: 49 Page: The title page Volume: 31 |
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| ERR | Gazette correction | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151209 |
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| REG | Reference to a national code |
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