CN105073715B - 二氢哒嗪‑3,5‑二酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有二氢哒嗪‑3,5‑二酮衍生物或者该盐或它们的溶剂合物、及该化合物作为有效成分的药物、药物组合物、钠依赖性磷转运子抑制剂、高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、慢性肾功能衰竭的预防剂及/或治疗剂、以及预防方法及/或治疗方法。

Description

二氢哒嗪-3,5-二酮衍生物
技术领域
本发明涉及二氢哒嗪-3,5-二酮衍生物或者其盐或它们的溶剂合物。另外，本发明涉及含有二氢哒嗪-3,5-二酮衍生物或者其盐或它们的溶剂合物作为有效成分的药物、药物组合物、钠依赖性抑制剂、高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、慢性肾功能衰竭的预防剂及/或治疗剂、以及预防方法及/或治疗方法。
背景技术
磷存在于所有细胞中，是占体重的1％的元素，扮演着细胞能量代谢等生命维持的必要角色。血液中的磷浓度除了从消化管的吸收和从肾脏的排泄以外，通过骨形成及骨吸收而决定，调节为一定的浓度。消化管中的磷吸收主要通过钠依赖性磷酸转运子的NaPi-IIb(SLC34A2)而进行(非专利文献1及2)。血液中的磷在肾小球被过滤，在肾小管中主要通过NaPi-IIa(SLC34Al)及NaPi-IIc(SLC34A3)而再吸收必要量(非专利文献1及3)。活体内的磷调节中，肾脏则扮演着非常重要的角色，对于肾脏功能降低的末期肾功能衰竭患者及透析患者，在体内会累积磷，使得血液中磷浓度上升，即引起高磷血症。
高磷血症会引起软部组织的钙化，特别为血管钙化成为心脏功能障碍的原因，甚至会导致患者死亡。另外，高磷血症为副甲状腺激素的分泌过多，即，使继发性甲状旁腺功能亢进症，引起骨病变。如此高磷血症为末期肾功能衰竭患者及透析患者的愈后及恶化QOL的因子而被视为问题。
现在的高磷血症的治疗中，使用将抑制消化管中的磷吸收作为目的磷吸附剂。作为磷吸附剂，虽有使用以盐酸磷能解物作为代表的非金属性聚合物吸附剂、沉淀碳酸钙作为代表的钙盐制剂、碳酸镧作为代表的金属性吸附剂，但报告指出这些各有着便秘或腹泻的胃肠道障碍、血清钙浓度的上升所引起的高钙血症、对活体内的金属累积等副作用，而且每日必须服用数克，故服药顺应性成为问题。因此，强烈期望开发改善磷吸附剂的这些问题点的新型高磷血症治疗法。
通过阻断在消化管中的磷吸收上扮演重要角色的NaPi-IIb，可使与磷吸附剂同样地在消化管抑制磷吸收，而可能降低血液中的磷浓度(非专利文献2及4)。另外，与NaPi-IIb同样地，钠依赖性磷酸转运子的PiT-1(SLC20A1)及PiT-2(SLC20A2)也在消化管中扮演着磷吸收的一部分角色(非专利文献1及6)。即与仅对于NaPi-IIb的抑制剂相比较，抑制NaPi-Ilb、PiT-1及PiT-2的化合物，可显示更强磷吸收抑制效果，期待降低血液中磷浓度。另一方面，通过这些钠依赖性磷酸转运子抑制的磷吸收的抑制是与现在使用的磷吸附剂不同的作用机制为基础。即，钠依赖性磷酸转运子抑制剂可期待取代至今的磷吸附剂的新的高磷血症的预防剂及/或治疗剂。而且，钠依赖性磷酸转运子抑制剂通过降低血液中磷浓度，期待发挥继发性甲状旁腺功能亢进症以及慢性肾功能衰竭的预防效果及/或治疗效果(非专利文献5)。至今作为NaPi-IIb抑制剂，已有报告NTX1942(专利文献1)和专利文献2、专利文献4所记载的化合物。另外，具有哒嗪骨架的化合物已被专利文献3报告，述及到通过该化合物抑制HIF羟化酶的活性来治疗贫血、虚血、低氧症。
现有技术文献
专利文献
专利文献1 W02012/006475
专利文献2 W02011/136269
专利文献3 W02011/048611
专利文献4 W02013/062065
非专利文献
非专利文献1:J Pharm Sci.2011 Sep；100(9):3719-30；
非专利文献2:J Am Soc Nephrol.2009 Nov；20(11):2348-58；
非专利文献3:Pflugers Arch.2004 Feb；447(5):763-7；
非专利文献4:AmJ Physiol Renal Physiol.2011 Nov；301(5):F1105-13；
非专利文献5:Kidney Int.2003 Nov；64(5):1653-61；和
非专利文献6:Mol Aspects Med.2013 Apr-Jun；34(2-3):386-95.
发明内容
发明所要解决的课题
强烈期待着开发改善现有的磷吸附剂的这些问题点的新的高磷血症治疗法。
解决课题的手段
本发明人鉴于上述课题进行详细检讨结果，发现与公知NaPi-IIb抑制剂在化学结构上有相当大差异的下述式(I)所示化合物具有优良NaPi-IIb抑制作用、PiT-1抑制作用及/或PiT-2抑制作用，对于高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、慢性肾功能衰竭的预防及/或治疗有用，且对于这些疾病具有优良药效，从而完成本发明。即，依据本发明的其中一个侧面，提供如以下所示化合物、其盐或它们的溶剂合物。
依据本发明中一个侧面，提供以下化合物(1-1)～(1-55)。
(1-1)式(I)所示的化合物、其盐或它们的溶剂合物；
[化1]
[式中，R1、R4及R5如以下(1)～(3)中任一项所定义：
(1)R1为氢原子或C1-10烷基；
R4为氢原子、可被1个以上Rf所取代的C1-4烷基、可被1个以上Rg所取代的C6-10芳基、(C1-6烷基)羰基、(C6-10芳基)羰基、基-C(O)NR37R38、C3-7环烷基、或5～8元杂环烷基；
R5为氢原子或C1-4烷基；
(2)R1及R5为与它们所结合的碳原子一起形成C3-6饱和碳环；
R4如已定义的：
(3)R1为氢原子或直链状C1-10烷基；
R4及R5为与它们所结合的碳原子及氮原子一起形成5～8元饱和杂环，该饱和杂环可被1个以上R2所取代；
R3可被1个以上Rh所取代的C1-10烷基、或被Re所取代的C1-4烷基；
R37及R38为各自独立地选自氢原子、及C1-3烷基；
R2为各自独立地选自C1-5烷基、及卤素原子；及/或
取代前述5～8元饱和杂环的2个以上R2在一起可形成连接这些所结合的环原子的C1-5亚烷基；
Rh各自独立地选自卤素原子、(C1-4烷氧基)羰基、及基-(O(CH2)a)b-C1-4烷氧基(其中a为选自2～4的整数，b为选自1～4的整数)；
Re可被1个以上Ra所取代的C6-10芳基、或可被1个以上Ra所取代的5～10元杂芳基；
Rf为各自独立地选自卤素原子、羟基、氰基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6烷氧基、及可被1个以上Rg所取代的C6-10芳基；
Rg各自独立地选自卤素原子、C1-6烷基、C2-6炔基、及C1-6烷氧基，该烷基、炔基、及烷氧基可被选自羟基、及氰基的1个以上取代基所取代；
Ra各自独立地选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、3～10元杂环烷氧基(该杂环烷氧基可被C1-4烷基所取代，而该C1-4烷基可被C1-4烷氧基所取代)、可被1个以上R10所取代的C1-10烷基、可被1个以上的R15所取代的C2-10烯基、可被1个以上R11所取代的C2-10炔基、可被1个以上R12所取代的C1-8烷氧基、可被1个以上R13所取代的C1-4烷基硫、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42(其中，q1为选自1～4的整数，q2为选自2-6的整数)、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44(其中，r1为选自1～4的整数，r2为选自1～4的整数)、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46(其中，s1及s2为各自独立地选自2～4)、基-C(O)NR47R48、吡啶基、吡咯基、基-NR49R50、及基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52(其中，y1为选自1～4的整数，y2为选自1～4的整数)；
R10、R11、R12、R13及R15各自独立地选自卤素原子、羟基、羧基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、基-(O(CH2)o)p-OH(其中，o及p各自独立地选自2～4的整数)、可被1个以上羟基所取代的C3-6环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元杂芳基、及基-NR39R40；其中，前述3～10元杂环烷基可被选自氧代基、卤素原子、C1-4烷基(其中该烷基可被1个以上羟基所取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(其中该烷氧基部分可被1个以上羟基所取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷基硫、吗啉代基、(C1-3烷基)磺酰基、及-C(O)NR53R54的1个以上取代基所取代；
Ar1为C6-10芳基、或5～10元杂芳基，其中该芳基及杂芳基可被选自Rb、Rc及Rd的1～3个取代基所取代；
Rb、Rc及Rd各自独立地选自可被C1-4烷氧基所取代的C1-5烷氧基、卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-10烷基、基-SF5、氰基、羟基、可被1个以上R14所取代的5～10元杂环烷基、可被1个以上R14所取代的C6-10芳基、及可被1个以上R14所取代的5～10元杂芳基；
R14各自独立地选自卤素原子、氧代基、氰基、硝基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷氧基、(C1-6烷氧基)羰基、基-NR27R28、基-SO2NR35R36、C1-4烷基硫、及5～10元杂环烷基；
R27及R28各自独立地选自氢原子、及可被(C1-4烷氧基)羰基所取代的C1-4烷基；
R35及R36各自独立地选自氢原子、及C1-4烷基；
R39可被氢原子或C1-6烷氧基所取代的C1-6烷基：
R40可被氢原子、C1-6烷氧基所代的C1-6烷基、((C1-4烷氧基)羰基)C1-6烷基、可被羟基所取代的C1-6烷基、基-(CH2)u-NR55R56(其中，u为选自1～4的整数)、基-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57(其中，v1为可选自0～2的整数，v2为可选自1～3的整数)、基-(CH2)w-SO3H(其中，w为选自1～4的整数)、基-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H(其中，x1为选自0～2的整数，x2为可选自1～3的整数)、3～6元氧杂环烷基、或基-(CH2)t1-O-(CH2)t2-C(O)NR58R59(其中，t1及t2各自独立地选自1～3的整数)；
R41为氢原子或C1-3烷基；
R42可被1个以上羟基所取代的C1-8烷基、或(C1-3烷氧基)C1-4烷基；
R43为氢原子或C1-3烷基；
R44可被1个以上羟基所取代的C1-8烷基；或者，R43与R44可与它们所结合的氮原子一起形成吗啉代；
R45为氢原子或C1-3烷基；
R46可被1个以上羟基所取代的C1-6烷基；
R47为C1-3烷基；
为(C1-3烷氧基)C1-4烷基；
R49为氢原子或C1-4烷基、
R50为-(CH2)z-NR60R61，其中z为选自1～4的整数，R60为氢原子或C1-4烷基，R61为(C1-3烷氧基)C1-4烷基，或R60与R61可与它们所结合的氮原子一起形成吗啉代；
R51为氢原子或C1-4烷基；
R52为选自可被1个以上羟基所取代的C1-8烷基
R53及R54各自独立地选自氢原子、及C1-4烷基；
R55为氢原子或C1-4烷基；
R56为(C1-4烷基)羰基；
R57为氢原子或C1-4烷基；
R58为选自氢原子或C1-3烷基；
R59为选自可被1个以上羟基所取代的C1-8烷基]。
(1-2)上述(1-1)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ra各自独立地选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、3～10元杂环烷氧基、可被1个以上R10所取代的C1-10烷基、可被1个以上R15所取代的C2-10烯基、可被1个以上R11所取代的C2-10炔基、可被1个以上R12所取代的C1-8烷氧基、及可被1个以上R13所取代的C1-4烷基硫；
R10、R11、R12、R13及R15各自独立地选自卤素原子、羟基、羧基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、基-(O(CH2)o)p-OH(其中，o及p各自独立地选自2～4的整数)、可被1个以上羟基所取代的C3-6环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元杂芳基、及基-NR39R40；其中，前述3～10元杂环烷基可被选自氧代基、卤素原子、及C1-4烷基(其中该烷基可被1个以上羟基所取代)的1个以上取代基所取代；
R39及R40各自独立地选自氢原子、及可被C1-6烷氧基所取代的C1-6烷基。
(1-3)(1-1)或(1-2)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ra的定义中的3～10元杂环烷氧基为3～6元杂环烷氧基；
R10、R11、R12、R13、及R15的定义中的3～10元杂环烷基为3～6元杂环烷基；
R10、R11、R12、R13、及R15的定义中的5～10元杂芳基为5～6元杂芳基。
(1-4)上述(1-1)～(1-3)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rb可被C1-4烷氧基所取代的C1-5烷氧基、或卤素原子；
Rc为卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-10烷基、或基-SF5；
Rd可被氰基、羟基、卤素原子、1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被1个以上R14所取代的5～10元杂环烷基、可被1个以上R14所取代的C6-10芳基、或可被1个以上R14所取代的5～10元杂芳基。
(1-5)上述(1-1)～(1-4)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ra各自独立地选自卤素原子、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、3～6元杂环烷氧基(该杂环烷氧基可被下述C1-4烷基所取代，该C1-4烷基可被C1-4烷氧基所取代)、可被1个以上R10所取代的C1-10烷基、可被1个以上R11所取代的C2-10炔基、可被1个以上R12所取代的C1-8烷氧基、可被1个以上R13所取代的C1-4烷基硫、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、吡啶基、吡咯基、基-NR49R50、及基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-NR51R52；
R10为羧基、3～6元杂环烷基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、或基-(O(CH2)o)p-OH；
R11为羟基、羧基、可被1个以上氧代基所取代的5～6元杂环烷基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH、或可被1个以上羟基所取代的C3-6环烷基、或基-NR39R40；
R12为卤素原子、羟基、羧基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基、或基-NR39R40：其中，该3～6元杂环烷基可被选自氧代基、卤素原子、C1-4烷基(其中该烷基可被1个以上羟基所取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(该烷氧基部分可被1个以上羟基所取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷基硫、吗啉基、(C1-3烷基)磺酰基、-C(O)NR53R54的个以上取代基所取代；
R13为5～6元杂环烷基；
o及p为各自独立地为选自2～4的整数。
(1-6)上述(1-1)～(1-5)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ra各自独立地选自卤素原子、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、3～6元杂环烷氧基、可被1个以上R10所取代的C1-10烷基、可被1个以上R11所取代的C2-10炔基、可被1个以上R12所取代的C1-8烷氧基、及可被1个以上R13所取代的C1-4烷基硫；
R10各自独立地选自羧基、3～6元杂环烷基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、及基-(O(CH2)o)p-OH；
R11各自独立地选自羟基、羧基、可被1个以上氧代基所取代的5～6元杂环烷基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH、及可被1个以上羟基所取代的C3-6环烷基；
R12各自独立地选自卤素原子、羟基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基、及基-NR39R40；
R13为5～6元杂环烷基；
o及p各自独立地选自2～4的整数。
(1-7)上述(1-1)～(1-6)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ra各独立为卤素原子、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(吗啉代)C1-4烷基、[HO-((CH2)oO)p]C1-6烷基、可被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C1-8烷基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-6烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷氧基、可被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-8烷氧基、(3～6元杂环烷基)C1-6烷氧基(该杂环烷基部分可被选自氧代基、卤素原子、C1-4烷基(其中该烷基可被1个以上羟基所取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(其中，该烷氧基部分可被1个以上羟基所取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷基硫、吗啉代、(C1-3烷基)磺酰基、及(二(C1-3烷基)氨基)羰基的1个以上取代基所取代)、可被基-NH-CH((CH2)V1COOR57)-(CH2)v2-COOR57所取代的C1-4烷氧基、[N-(3～6元氧杂环烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、[N,N-二((羟基)C1-4烷基)-氨基]C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、(吡啶基)C1-4烷氧基、(嘧啶基)C1-4烷氧基、(1,2,4-三唑基)C1-4烷氧基、[N-(羟基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、[N,N-二((C1-3烷氧基)C1-4烷基)氨基]C1-6烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)氨基]C1-6烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)碳基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-氨基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、可被基-NH-(CH2)w-SO3H所取代的C1-4烷氧基、可被基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H所取代的C1-4烷氧基、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、吡啶基、基-NR49R50、基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52、(羧基)C2-6炔基、可被1个以上氧代基所取代的(3～6元杂环烷基)C2-6炔基、可被1个以上羟基所取代的C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基)C2-8炔基、可被1个以上羟基所取代的C3-6环烷基)C2-6炔基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C2-6炔基、(C1-3烷氧基)羰基、可被1个以上氧代基所取代的(吗啉代)C1-4烷基硫、3～6元氧杂环烷氧基、或4～6元含氮杂环烷氧基(该杂环烷基部分可被选自(C1-3烷氧基)C1-4烷基、及C1-3烷基的1个取代基所取代)。
(1-8)上述(1-1)～(1-7)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ra各自独立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(吗啉代)C1-4烷基、可被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C1-8烷基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-6烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、(吗啉代)C1-6烷氧基(该吗啉代可被选自氧代基、及C1-3烷基的1或2个取代基所取代)、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基)C1-8烷氧基、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-8烷氧基、(吡咯烷基)C1-4烷氧基(该吡咯烷基部分可被(C1-3烷基)C1-4烷氧基所取代)、可被基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57所取代的C1-4烷氧基、[N-(氧杂环丁烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)氨基]C1-6烷氧基、可被基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-NH-(CH2)w-SO3H所取代的C1-4烷氧基、可被基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H所取代的C1-4烷氧基、(羧基)C2-6炔基、(吗啉代)C2-6炔基、可被1个以上羟基所取代的C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、可被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C2-8炔基、及(C1-3烷氧基)羰基。
(1-9)上述(1-1)～(1-8)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ra各自独立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-3烷基、(羧基)C1-8烷基、可被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C1-8烷基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-3烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、(吗啉代)C1-6烷氧基、可被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基、(羧基)C2-6炔基、(吗啉代)C2-6炔基、可被1个以上羟基所取代的C2-8炔基、
[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、可被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C2-8炔基、及(C1-3烷氧基)羰基。
(1-10)上述(1-1)～(1-9)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R3可被Re所取代的甲基。
(1-11)上述(1-1)～(1-10)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R3为在苯环上可被1个以上Ra所取代的苯甲基。
(1-12)上述(1-1)～(1-11)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R3为在苯环上可被1～3个Ra所取代的苯甲基。
(1-13)上述(1-1)～(1-6)、及(1-10)～(1-12)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Re可被1～3个Ra所取代的苯基；
1～3个Ra为选自Ri、Rj、及Rk的1个取代基；选自Ri及Rj、Ri及Rk、以及Rj及Rk的组合的2个取代基；或Ri、Rj及Rk的3个取代基；
Ri为卤素原子、或C1-3烷氧基；
Rj为卤素原子、硝基、或氰基；
Rk为羟基、卤素原子、(C1-4烷氧基)羰基、5～10元杂环烷氧基(该杂环烷氧基可被C1-4烷基所取代，该C1-4烷基可被C1-4烷氧基所取代)、可被1个以上R10所取代的C1-10烷基、可被1个以上R15所取代的C2-10烯基、可被1个以上R11所取代的C2-10炔基、可被1个以上R12所取代的C1-8烷氧基、及可被1个以上R13所取代的C1-4烷基硫、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、吡啶基、吡咯基、基-NR49R50、或基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52。
(1-14)上述(1-13)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rk为羟基、卤素原子、(C1-4烷氧基)羰基、3～6元杂环烷氧基(该杂环烷氧基部分可被C1-4烷基所取代，该C1-4烷基可被C1-4烷氧基所取代)、可被1个以上R10所取代的C1-10烷基、可被1个以上R11所取代的C2-10炔基、可被1个以上R12所取代的C1-8烷氧基、及可被1个以上R13所取代的C1-4烷基硫、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、吡啶基、吡咯基、基-NR49R50、或基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52；
R10各独立为羧基、羟基、吗啉基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、或基-(O(CH2)o)p-OH；
R11各独立为羟基、羧基、可被1个以上氧代基所取代的吗啉基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH、或可被1个以上羟基所取代的C3-6环烷基、或基-NR39R40；
R12为卤素原子、羟基、羧基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、3～6元杂环烷基、含有1个氮原子的5～6元杂芳基、或基-NR39R40；
其中，该3～6元杂环烷基可被选自氧代基、卤素原子、C1-4烷基(其中该烷基可被1个以上羟基所取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(该烷氧基部分可被1个以上羟基所取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷基硫、吗啉基、(C1-3烷基)磺酰基、及-C(O)NR53R54的1个以上取代基所取代；
R13为吗啉基；
o及p为各自独立地为选自2～4的整数。
(1-15)上述(1-1)～(1-6)及(1-10)～(1-13)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Re可被1～3个Ra所取代的苯基；
1～3个Ra为选自Ri、Rj、及Rk的1个取代基；选自Ri及Rj、Ri及Rk、以及Rj及Rk的组合的2个取代基；或Ri、Rj及Rk的3个取代基；
Ri为卤素原子、或C1-3烷氧基；
Rj为卤素原子、硝基、或氰基；
Rk为羟基、卤素原子、(C1-4烷氧基)羰基、5～10元杂环烷氧基、可被1个以上R10所取代的C1-10烷基、可被1个以上R15所取代的C2-10烯基、可被1个以上R11所取代的C2-10炔基、可被1个以上R12所取代的C1-8烷氧基、或可被1个以上R13所取代的C1-4烷基硫。
(1-16)上述(1-14)或(1-15)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rk可被羟基、卤素原子、(C1-4烷氧基)羰基、3～6元杂环烷氧基、可被1个以上R10所取代的C1-10烷基、可被1个以上R11所取代的C2-10炔基、可被1个以上R12所取代的C1-8烷氧基、或可被1个以上R13所取代的C1-4烷基硫；
R10各自独立地选自羟基、羧基、吗啉基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、及基-(O(CH2)o)p-OH；
R11各自独立地选自羟基、羧基、可被1个以上氧代基所取代的吗啉基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH、及可被1个以上羟基所取代的C3-6环烷基；
R12各自独立地选自卤素原子、羟基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、3～6元杂环烷基、吡啶基、吡咯基、及基-NR39R40；
R13为吗啉基；
o及p各自独立地选自2～4的整数。
(1-17)上述(1-13)或(1-14)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rk为卤素原子、羟基、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(吗啉代)C1-4烷基、[HO-((CH2)oO)p]C1-6烷基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基)C1-8烷基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-6烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷氧基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基)C1-8烷氧基、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-8烷氧基、(3～6元杂环烷基)C1-6烷氧基(该杂环烷基部分为含有选自O或N的1～3个杂原子，可被选自氧代基、卤素原子、C1-4烷基(其中该烷基可被1个以上羟基所取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(其中该烷氧基部分可被1个以上羟基所取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷基硫、吗啉代、(C1-3烷基)磺酰基、(二(C1-3烷基)氨基)羰基的1个以上取代基所取代)、可被基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57所取代的C1-4烷氧基、[N-(3～6元氧杂环烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、[N,N-二((羟基)C1-4烷基)-氨基]C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、(吡啶基)C1-4烷氧基、(嘧啶基)C1-4烷氧基、(1,2,4-三唑基)C1-4烷氧基、[N-(羟基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、[N,N-二(C1-3烷氧基(C1-3烷基))氨基]C1-6烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)氨基]C1-6烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-氨基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、被基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-NH-(CH2)w-SO3H所取代的C1-4烷氧基、被基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H所取代的C1-4烷氧基、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、吡啶基、基-NR49R50、基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52、(羧基)C2-8炔基、可被1个以上氧代基所取代的(3～6元杂环烷基)C2-6炔基、可被1个以上羟基所取代的C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基)C2-8炔基、可被1个以上羟基所取代的C3-6环烷基)C2-6炔基、(C1-3烷氧基)羰基、(吗啉代)C1-4烷基硫、3～6元氧杂环烷氧基、或3～6元含氮杂环烷氧基(该含氮杂环烷基部分可被选自(C1-3烷氧基)C1-4烷基、及C1-3烷基的1个取代基所取代)。
(1-18)(1-13)、(1-14)或(1-17)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rk为羟基、卤素原子、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(吗啉代)C1-4烷基、可被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C1-8烷基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-6烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、(吗啉代)C1-6烷氧基、可被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-8烷氧基、(吡咯烷基)C1-4烷氧基(该吡咯烷基部分可被(C1-3烷基)C1-4烷氧基所取代)、被基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57所取代的C1-4烷氧基、[N-(氧杂环丁烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)氨基]C1-6烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、被基-NH-(CH2)w-SO3H所取代的C1-4烷氧基、被基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H所取代的C1-4烷氧基、(羧基)C2-8炔基、(吗啉代)C2-8炔基、可被1个以上羟基所取代的C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C2-8炔基、或(C1-3烷氧基)羰基。
(1-19)上述(1-13)～(1-18)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rk为羟基、卤素原子、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、可被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C1-8烷基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-3烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、(吗啉代)C1-6烷氧基、被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基、(羧基)C2-8炔基、(吗啉代)C2-6炔基、可被1个以上羟基所取代的C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C2-8炔基、或(C1-3烷氧基)羰基。
(1-20)(1-1)～(1-19)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R4及R5如以下(1)～(3)中任一所定义；
(1)R1为氢原子或C1-6烷基；
R4可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、或苯基；及
R5为氢原子、或C1-4烷基；
(2)R1及R5为与它们所结合的碳原子一起形成C3-6饱和碳环；及
R4如已定义的；
(3)R1为氢原子或直链状C1-6烷基；及
R4及R5为可与它们所结合的碳原子及氮原子一起成为5～8元饱和杂环。
(1-21)上述(1-1)～(1-3)、(1-10)～(1-12)、及(1-20)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R4及R5如以下(1)或(2)所定义；
(1)R1为C1-6烷基；
R4可被卤素原子所取代的C1-4烷基、或苯基；及
R5为氢原子、或C1-4烷基；
(2)R1与R5为与它们所结合的碳原子一起形成C3-6饱和碳环；及
R4如已定义的；
R3为被Re所取代的C1-4烷基；
Re可被1个以上Ra所取代的苯基；
Ra各自独立地选自卤素原子、可被1个以上R11所取代的C2-6炔基、及可被1个以上R12所取代的C1-6烷氧基、3～6元杂环烷氧基(该杂环烷氧基可被C1-4烷基所取代，该C1-4烷基可被C1-4烷氧基所取代)、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、吡啶基、吡咯基、基-NR49R50、及基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52；
R11以及R12各自独立地选自卤素原子、羟基、羧基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基、及基-NR39R40；其中，前述3～6元杂环烷基可被选自氧代基、卤素原子、C1-4烷基(其中该烷基可被1个以上羟基所取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(其中该烷氧基部分可被1个以上羟基所取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷基硫、吗啉代、(C1-3烷基)磺酰基、及-C(O)NR53R54的1或2个取代基所取代；
Ar1为选自苯基、及5～6元杂芳基，其中，该苯基及杂芳基可被选自Rb、Rc及Rd的1～3个取代基所取代；
Rb、Rc及Rd为各自独立地选自卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被1个以上R14所取代的苯基、及可被1个以上R14所取代的5～6元杂芳基；
R14各自独立地选自卤素原子、氰基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、基-SO2NR35R36(其中，R35及R36各自独立地选自C1-4烷基)、及C1-4烷基硫。
(1-22)上述(1-1)～(1-3)、(1-5)～(1-7)、(1-10)～(1-12)、(1-20)及(1-21)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ra各独立为卤素原子、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基(该C1-4烷氧基可被1个以上羟基所取代)、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-6烷氧基、(3～6元杂环烷基)C1-6烷氧基(该杂环烷基部分可被选自氧代基、卤素原子、C1-4烷基(其中该烷基可被1个以上羟基所取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(其中，该烷氧基部分可被1个以上羟基所取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷基硫、吗啉代、(C1-3烷基)磺酰基、及(二(C1-3烷基)氨基)羰基的1或2个取代基所取代)、被基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57所取代的C1-4烷氧基、[N-(3～6元氧杂环烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、[N,N-二((羟基)C1-4烷基)-氨基]C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、(1,2,4-三唑基)C1-4烷氧基、[N-(羟基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、[N,N-二((C1-3烷氧基)C1-4烷基)氨基]C1-6烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)氨基]C1-6烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-氨基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、可被1个以上卤素原子取代的C1-6烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、被基-NH-(CH2)w-SO3H所取代的C1-4烷氧基、被基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H所取代的C1-4烷氧基、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、吡啶基、基-NR49R50、基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52、(3～6元杂环烷基)C2-6炔基(该杂环烷基可被1个以上氧代基所取代)、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C2-6炔基、可被1个以上羟基所取代的C2-8炔基、3～6元氧杂环烷氧基、或4～6元含氮杂环烷氧基(该杂环烷基部分可被选自(C1-3烷氧基)C1-4烷基、及C1-3烷基的1个取代基所取代)。
(1-23)上述(1-1)～(1-3)、(1-10)～(1-13)、(1-20)及(1-21)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Re为被1～3个Ra所取代的苯基；
1～3个Ra为选自Ri、Rj、及Rk的1个取代基；选自Ri及Rj、Ri及Rk、以及Rj及Rk的2个取代基；或Ri、Rj及Rk的3个取代基；
Ri为卤素原子；
Rj为卤素原子；
Rk为卤素原子、3～6元杂环烷氧基(该杂环烷基部分为含有选自O及N的1个杂原子，可被C1-4烷基所取代，该C1-4烷基可被C1-4烷氧基所取代)、可被R11所取代的C2-6炔基、可被R12所取代的C1-6烷氧基、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、基-NR49R50、或基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52。
(1-24)上述(1-21)或(1-23)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R11为吗啉代；
R12为选自含有选自O及N的1或2个杂原子的5～6元杂环烷基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基、或基-NR39R40。
(1-25)上述(1-13)、(1-14)、(1-17)或(1-23)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rk为[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、可被1个以上羟基所取代的C1-4烷氧基)C1-6烷氧基(该C1-4烷氧基可被1个以上羟基所取代)、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-6烷氧基、(3～6元杂环烷基)C1-6烷氧基(该杂环烷基部分为含有选自0或N的1～3个杂原子，可被选自氧代基、卤素原子、C1-4烷基(其中该烷基可被1个以上羟基所取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(其中，该烷氧基部分可被1个以上羟基所取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷基硫、吗啉代、(C1-3烷基)磺酰基、及(二(C1-3烷基)氨基)羰基的1或2个取代基所取代)、被基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57所取代的C1-4烷氧基、[N-(3～6元氧杂环烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、[N,N-二((羟基)C1-4烷基)-氨基]C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、(1,2,4-三唑基)C1-4烷氧基、[N-(羟基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、[N,N-二((C1-3烷氧基)C1-4烷基)氨基]C1-6烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)氨基]C1-6烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-氨基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、被基-NH-(CH2)w-SO3H所取代的C1-4烷氧基、被基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H所取代的C1-4烷氧基、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、吡啶基、基-NR49R50、基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52、可被1个以上氧代基所取代的(3～6元杂环烷基)C2-6炔基(该杂环烷基为含有选自O及N的1～3个杂原子)、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C2-6炔基、3～6元氧杂环烷氧基、或4～6元含氮杂环烷氧基(该杂环烷基部分可被选自(C1-3烷氧基)C1-4烷基、及C1-3烷基的1个取代基所取代)。
(1-26)上述(1-1)～(1-3)、(1-5)、(1-7)、(1-8)、(1-10)～(1-12)、(1-20)、及(1-21)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R4及R5如以下(1)或(2)所定义；
(1)R1为C1-6烷基；
R4可被卤素原子所取代的C1-4烷基、或苯基；
R5为氢原子、或C1-4烷基；
(2)R1与R5为这些所结合的碳原子一起形成C3-6饱和碳环：
R4如已定义的；
R3为被Re所取代的C1-4烷基；
Re可被1个以上Ra所取代的苯基；
Ra各自独立地选自卤素原子、可被R11所取代的C2-6炔基、及可被R12所取代的C1-6烷氧基；
R11及R12各自独立地选自5～6元杂环烷基、及-NR39R40；
R39及R40各自独立地选自氢原子、及可被C1-6烷氧基所取代的C1-6烷基；
Ar1为苯基、或5～6元杂芳基，其中，该苯基及椎芳基可被选自Rb、Rc及Rd的1～3个取代基所取代；
Rb、Rc及Rd各自独立地选自卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被1个以上R14所取代的苯基、及可被1个以上R14所取代的5～6元杂芳基；
R14各自独立地选自卤素原子、氰基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、基-SO2NR35R36(其中，R35及R36各自独立地选自C1-4烷基)、及C1-4烷基硫。
(1-27)上述(1-1)～(1-26)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rb为卤素原子；
Rc为选自卤素原子、及1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基；
Rd为选自卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被1个以上R14所取代的苯基、及可被1个以上R14所取代的5～6元杂芳基。
(1-28)上述(1-1)～(1-12)、(1-20)、(1-21)、(1-23)、(1-26)及(1-27)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Re可被1个以上Ra所取代的苯基；
R11及R12各自独立地选自吗啉基、及基-NR39R40；
R4可被卤素原子所取代的C1-4烷基、或苯基；
Ar1为苯基、吡啶基、或嘧啶基，该苯基、吡啶基、及嘧啶基可被选自Rb、Rc及Rd的1～3个取代基所敢代；
Rb为卤素原子；
Rc为卤素原子、或可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基；
Rd为卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、苯基、吡啶基、及嘧啶基，其中该苯基、吡啶基及嘧啶基可被1个以上R14所取代。
(1-29)(1-1)～(1-4)、(1-10)～(1-17)、(1-20)、(1-21)、(1-23)、(1-26)～(1-28)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Re为1～3个Ra所取代的苯基；
1～3个Ra为选自Ri、Rj、及Rk的1个取代基；选自Ri及Rj、Ri及Rk、以及Rj及Rk的2个取代基；或Ri、Rj及Rk的3个取代基；
Ri为卤素原子；
Rj为卤素原子；
Rk为羟基、可被R11所取代的C2-6炔基、或可被R12所取代的C1-6烷氧基。
(1-30)上述(1-26)～(1-29)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R11及R12各自独立地选自吗啉基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]、及[N,N-二(C1-3烷基)氨基]。
(1-31)上述(1-26)～(1-30)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R11及R12各自独立地选自吗啉基、[N-((甲氧基)乙基)-N-(甲基)氨基]。
(1-32)上述(1-1)～(1-31)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R1与R5为与它们所结合的碳原子一起形成C3-6饱和碳环，R4为C1-4烷基。
(1-33)上述(1-1)～(1-3)、(1-5)、(1-6)、(1-10)～(1-12)及(1-20)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R1与R5为这些所结合的碳原子一起形成C3-6饱和碳环；
R4为C1-4烷基；
R3为被Re所取代的C1-4烷基；
Re可被1个以上Ra所取代的苯基；
Ra各自独立地选自卤素原子、及可被1个以上R12所取代的C1-4烷氧基；
R12各自独立地选自5～6元杂环烷基、及-NR39R40；
R39及R40各自独立地选自氢原子、及可被C1-4烷氧基所取代的C1-4烷基；
Ar1为苯基、或5～6元杂芳基，其中该苯基及杂芳基可被选自Rb、Rc及Rd的1～3个取代基所取代；
Rb、Rc及Rd各自独立地选自卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、及可被1个以上R14所取代的5～6元杂芳基；
R14各自独立地选自卤素原子、氰基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、及C1-4烷基硫。
(1-34)上述(1-1)～(1-33)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rb为卤素原子；
Rc为卤素原子、或可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基；
Rd为卤素原子、或可被1个以上R14所取代的5～6元杂芳基。
(1-35)上述(1-1)～(1-34)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R3为苯甲基，该苯甲基在苯环上可被1～3个Ra所取代。
(1-36)(1-1)～(1-35)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ra为卤素原子、(吗啉代)C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、或[N,N-二(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基。
(1-37)上述(1-1)～(1-5)、(1-10)～(1-16)、(1-20)、及(1-33)～(1-36)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Re可被1～3个Ra所取代的苯基；
1～3个Ra为选自Ri、Rj、及Rk的1个取代基；选自Ri及Rj、Ri及Rk、以及Rj及Rk的组合的2个取代基；或Ri、Rj及Rk的3个取代基；
Ri及Rj各独立为卤素原子；
Rk可被1个以上R12所取代的C1-4烷氧基。
(1-38)(1-13)～(1-18)、(1-20)、(1-25)、(1-29)、及(1-37)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rk为卤素原子、(吗啉代)C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基。
(1-39)(1-1)～(1-6)、(1-10)～(1-16)、(1-20)～(1-23)、(1-26)、(1-33)～(1-35)、(1-37)、及(1-38)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ar1为苯基、或吡啶基；
Rd为吡啶基、或嘧啶基；
R12为吗啉基、[N-((甲氧基)乙基)-N-(甲基)氨基]、[N,N-二甲基氨基]。
(1-40)(1-1)～(1-39)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rb为卤素原子；
Rc为卤素原子、甲基、或三氟甲基；
Rd为卤素原子、三氟甲基、可被1～3个R14所取代的苯基、或可被1～3个R14所取代的5～6元杂芳基，该杂芳基含有选自O、S、及N的1～3个杂原子。
(1-41)(1-1)～(1-40)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R14各自独立地选自甲基、三氟甲基、氰基、硝基、卤素原子、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲氧基羰基、及二甲基氨基磺酰基。
(1-42)(1-1)～(1-41)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R14各自独立地选自甲基、三氟甲基、氰基、氯原子、及甲硫基。
(1-43)(1-1)～(1-42)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ar1为苯基、或含有选自O、S、N的1～3个杂原子的5～6元杂芳基，该苯基及杂芳基被选自Rb、Rc及Rd的1～3个取代基所取代。
(1-44)(1-1)～(1-11)、(1-20)～(1-22)、(1-24)(1-26)～(1-28)、(1-30)～(1-36)、及(1-39)～(1-43)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其由式(I-c)所示；
[化2]
(式中，n1为选自1～4的整数，n2为0以上的整数，R1、R4、R5、Ar1、Ra、Rb、Rc、Rd、及Re如(1-1)～(1-11)、(1-20)～(1-22)、(1-24)、(1-26)～(1-28)、(1-30)～(1-36)及(1-39)～(1-43)中任一项所记载的那样)。
(1-45)(1-44)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，nl为1，n2为3。
(1-46)(1-13)～(1-20)、(1-23)～(1-25)、(1-29)～(1-32)、及(1-37)～(1-43)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其由式(I-d)所示；
[化3]
(式中，n1为选自1～4的整数，n3、n4、及n5各自独立地选自0或1的整数，但n3、n4、及n5中至少1个为1，R1、R4、R5、Ar1、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Ri、Rj、及Rk如(1-13)～(1-20)、(1-23)～(1-25)、(1-29)～(1-32)、及(1-37)～(1-43)中任一项所记载的那样)。
(1-47)(1-46)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，n1为1。
(1-48)上述(1-1)～(1-47)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ar1为选自4-(三氟甲基)-2-(6-甲硫基吡啶-3-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(4-三氟甲基嘧啶-5-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-三氟甲基嘧啶-4-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)苯基、4-氯-2-(6-甲硫基吡啶-3-基)苯基、4-氯-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)苯基、4-氯-2-(4-三氟甲基嘧啶-5-基)苯基、4-氯-2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基、4-氯-2-(6-三氟甲基嘧啶-4-基)苯基、或4-氯-2-(2-氰基吡啶-4-基)苯基。
(1-49)如下的化合物、其盐或它们的溶剂合物：
(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-N-[2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]己-5-炔酸；
(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(3-吗啉-4-基丙-1-炔基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]丙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-1-[[4-[6-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]己氧基(ヘキソキシ)]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(3S)-3-叔-丁基-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-3H-哒嗪-5-甲酰胺；
(3S)-3-叔-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-3H-哒嗪-5-甲酰胺；
(3S)-3-叔-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-3H-哒嗪-5-甲酰胺；
(3S)-3-叔-丁基-N-[4-氯-2-(6-甲硫基吡啶-3-基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-3H-哒嗪-5-甲酰胺；
(3S)-3-叔-丁基-N-[2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-3H-哒嗪-5-甲酰胺；
6-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺；
7-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺；
6-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺；
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺；
4-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]丁烷酸；
5-[2,3-[二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]戊烷酸；
6-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]己烷酸；
7-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]庚烷酸；
7-[[2,3-二氟-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺；
(2S)-2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基氨基]丁烷二酸；
3-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基氨基]戊烷二酸；
6-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙氧基)苯甲基)-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺；
7-[[2,3-二氟-4-[2-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺；
7-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙氧基)苯甲基)-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺；
7-(4-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙氧基)-2,3-二氟苯甲基)-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺；
6-[[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧基苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺；
7-[[2,3-二氟-4-[4-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]-4-氧代基丁氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺；
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺；
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[2-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺；
2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基氨基]乙烷磺酸；及
2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基氨基]乙烷磺酸。
(1-50)上述(1-1)～(1-49)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，用于预防及/或治疗选自高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、及慢性肾功能衰竭的疾病。
(1-51)含有上述(1-1)～(1-49)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物的NaPi-IIb的抑制剂。
(1-52)抑制剂，含有上述(1-1)～(1-49)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物的PiT-1。
(1-53)抑制剂，含有上述(1-1)～(1-49)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物的PiT-2。
(1-54)选自高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、及慢性肾功能衰竭的疾病的预防剂及/或治疗剂，其含有上述(1-1)～(1-49)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物作为有效成分。
(1-55)预防及/或治疗选自高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、及慢性肾功能衰竭的疾病的方法，包括对患者给药有效治疗量的上述(1-1)～(1-49)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物。
依据本发明的另一方面，提供以下化合物(2-1)～(2-26)。
(2-1)式(I)；
[化4]
[式中，R1、R4及R5如以下(1)～(3)中任一项所定义：
(1)R1为氢原子或C1-10烷基；
R4为氢原子、可被1个以上Rf所取代的C1-4烷基、可被1个以上Rg所取代的C6-10芳基、(C1-6烷基)羰基、(C6-10芳基)羰基、基-C(O)NR37R38、C3-7环烷基、或5～8元杂环烷基；
R5为氢原子或C1-4烷基；
(2)R1及R5为与它们所结合的碳原子一起形成C3-6饱和碳环；
R4如已定义的；
(3)R1为氢原子或直链状C1-10烷基；
R4及R5为与它们所结合的碳原子及氮原子一起形成5～8元饱和杂环，该饱和杂环可被1个以上R2所取代；
R3可被1个以上Rh所取代的C1-10烷基、或可被Re所取代的C1-4烷基；
R37及R38为各自独立地选自氢原子、及C1-3烷基；
R2各自独立地选自C1-5烷基、及卤素原子；及/或
取代前述5～8元饱和杂环的2个以上R2成一起，也可连接它们所结合的环原子而形成C1-5亚烷基；
Rh各自独立地选自卤素原子、(C1-4烷氧基)羰基、或基-(O(CH2)a)b-C1-4烷氧基(其中a为选自2～4的整数，b为选自1～4的整数)；
Re可被1个以上Ra所取代的C6-10芳基、或可被1个以上Ra所取代的5～10元杂芳基；
Rf各自独立地选自卤素原子、羟基、氰基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6烷氧基、及可被1个以上Rg所取代的C6-10芳基；
Rg各自独立地选自卤素原子、C1-6烷基、C2-6炔基、及C1-6烷氧基，其中该烷基、炔基、及烷氧基可被选自羟基、及氰基的1个以上取代基所取代；
Ra各自独立地选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、3～10元杂环烷氧基、可被1个以上R10所取代的C1-10烷基、可被1个以上R15所取代的C2-10烯基、可被1个以上R11所取代的C2-10炔基、可被1个以上R12所取代的C1-8烷氧基、及可被1个以上R13所取代的C1-4烷基硫；
R10、R11、R12、R13及R15各自独立地选自卤素原子、羟基、羧基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、基-(O(CH2)o)p-OH(其中，o及p各自独立地选自2～4的整数)、可被1个以上羟基所取代的C3-6环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元杂芳基、及基-NR39R40；其中，前述3～10元杂环烷基可被选自氧代基、卤素原子、及C1-4烷基(其中该烷基可被1个以上羟基所取代)的1个以上取代基所取代；
Ar1为C6-10芳基、或5～10元杂芳基，其中该芳基及杂芳基可被选自Rb、Rc及Rd的1～3个取代基所取代；
Rb、Rc及Rd各自独立地选自可被C1-4烷氧基所取代的C1-5烷氧基、卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-10烷基、基-SF5、氰基、羟基、可被1个以上R14所取代的5～10元杂环烷基、可被1个以上R14所取代的C6-10芳基、及可被1个以上R14所取代的5～10元杂芳基；
R14各自独立地选自卤素原子、氧代基、氰基、硝基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷氧基、(C1-6烷氧基)羰基、基-NR27R28、基-SO2NR35R36、C1-4烷基硫、及5～10元杂环烷基；
R27及R28各自独立地选自氢原子、及可被(C1-4烷氧基)羰基所取代的C1-4烷基；
R35及R36各自独立地选自氢原子、及C1-4烷基；
R39及R40各自独立地选自氢原子、及可被C1-6烷氧基所取代的C1-6烷基]所示化合物、其盐或它们的溶剂合物，
(2-2)上述(2-1)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rb为选自可被C1-4烷氧基所取代的C1-5烷氧基、或卤素原子；
Rc可选自卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-10烷基、或基-SF5；
Rd为选自氰基、羟基、卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被1个以上R14所取代的5～10元杂环烷基、可被1个以上R14所取代的C6-10芳基、或可被1个以上R14所取代的5～10元杂芳基。
(2-3)上述(2-1)或(2-2)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ra各自独立地选自卤素原子、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、3～6元杂环烷氧基、可被1个以上R10所取代的C1-10烷基、可被1个以上R11所取代的C2-10炔基、可被1个以上R12所取代的C1-8烷氧基、及可被1个以上R13所取代的C1-4烷基硫；
R10各自独立地选自羧基、3～6元杂环烷基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、及基-(O(CH2)o)p-OH；
R11各自独立地选自羟基、羧基、可被1个以上氧代基所取代的5～6元杂环烷基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH、及可被1个以上羟基所取代的C3-6环烷基；
R12各自独立地选自卤素原子、羟基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基、及基-NR39R40；
R13为5～6元杂环烷基；
o及p各自独立地选自2～4的整数。
(2-4)上述(2-1)～(2-3)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ra各自独立地选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(吗啉代)C1-4烷基、(氧杂环丁烷基)C1-4烷基、[HO-((CH2)oO)p]C1-6烷基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基)C1-8烷基、被1个以上卤素原子所取代的C1-3烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷氧基、可被1个以上氧代基所取代的(吗啉代)C1-6烷氧基、(3～6元氧杂环烷基)C1-4烷氧基、(吡啶基)C1-4烷氧基、(嘧啶基)C1-4烷氧基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基)C1-8烷氧基、(羧基)C2-6炔基、可被1个以上氧代基所取代的(吗啉代)C2-6炔基、(3～6元氧杂环烷基)C2-6炔基、可被1个以上氧代基所取代的(吡咯烷基)C2-6炔基、可被1个以上羟基所取代的C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基)C2-8炔基、可被1个以上羟基所取代的C3-6环烷基)C2-6炔基、(C1-3烷氧基)羰基、可被1个以上氧代基所取代的(吗啉代)C1-4烷基硫、及3～6元氧杂环烷氧基。
(2-5)上述(2-1)～(2-4)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ra各自独立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-3烷基、(羧基)C1-8烷基、可被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C1-8烷基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-3烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、(吗啉代)C1-6烷氧基、可被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基、(羧基)C2-6炔基、(吗啉代)C2-6炔基、可被1个以上羟基所取代的C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、可被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C2-8炔基、及(C1-3烷氧基)羰基。
(2-6)上述(2-1)～(2-5)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R3为被Re所取代的甲基。
(2-7)上述(2-1)～(2-6)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R3为在苯环上可被1个以上Ra所取代的苯甲基。
(2-8)上述(2-1)～(2-7)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R3为在苯环上可被1～3个Ra所取代的苯甲基。
(2-9)上述(2-1)、(2-4)、及(2-6)～(2-8)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Re可被1～3个Ra所取代的苯基；
1～3个Ra为选自Ri、Rj、及Rk的1个取代基；选自Ri及Rj、Ri及Rk、以及Rj及Rk的组合的2个取代基；或Ri、Rj及Rk的3个取代基；
Ri为卤素原子、或C1-3烷氧基；
Rj为卤素原子、硝基、或氰基；
Rk为羟基、卤素原子、(C1-4烷氧基)羰基、5～10元杂环烷氧基、可被1个以上R10所取代的C1-10烷基、可被1个以上R15所取代的C2-10烯基、可被1个以上R11所取代的C2-10炔基、可被1个以上R12所取代的C1-8烷氧基、或可被1个以上R13所取代的C1-4烷基硫。
(2-10)上述(2-9)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rk为羟基、卤素原子、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、可被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C1-8烷基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-3烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、(吗啉代)C1-6烷氧基、被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基、(羧基)C2-8炔基、(吗啉代)C2-6炔基、可被1个以上羟基所取代的C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C2-8炔基、或(C1-3烷氧基)羰基。
(2-11)上述(2-1)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R4及R5如以下(1)或(2)所定义；
(1)R1为氢原子、或C1-6烷基；
R4为氢原子、可被1个以上Rf所取代的C1-4烷基、可被1个以上Rg所取代的C6-10芳基、(C1-6烷基)羰基、(C6-10芳基)羰基、-C(O)NR37R38、C3-7环烷基、或5～8元杂环烷基；
R5为氢原子、或C1-4烷基；
(2)R1与R5为与它们所结合的碳原子一起可形成C3-6饱和碳环；
R4如已定义的；
R3为被Re所取代的C1-4烷基；
Re可被1个以上Ra所取代的C6-10劳基；
Ra各自独立地选自卤素原子、氰基、羟基、可被1个以上R10所取代的C1-6烷基、可被1个以上R11所取代的C2-6炔基、及可被1个以上R12所取代的C1-6烷氧基；
R10、R11、及R12各自独立地选自可被1个以上取代基所取代的4～10元杂环烷基、及基-NR39R40该取代基各自独立地选自氧代基、卤素原子、及C1-4烷基(其中该烷基可被1个以上羟基所取代)；
Ar1为C6-10芳基、或5～10元杂芳基，其中，该芳基及杂芳基可被选自Rb、Rc及Rd的1～3个取代基所取代；
Rb、Rc及Rd各自独立地选自卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被C1-4烷基所取代的5～10元杂环烷基、可被1个以上R14所取代的C6-10芳基、及可被1个以上R14所取代的5～10元杂芳基；
R14各自独立地选自卤素原子、氰基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、基-SO2NR35R36、及C1-4烷基硫。
(2-12)上述(2-11)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R10、R11、及R12各自独立地选自可被1个以上取代基所取代的5～6元杂环烷基。
(2-13)上述(2-1)或(2-11)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R4及R5如以下(1)或(2)所定义；
(1)R1为C1-6烷基；
R4可被卤素原子所取代的C1-4烷基、或苯基；
R5为氢原子、或C1-4烷基；
(2)R1与R5为这些所结合的碳原子一起形成C3-6饱和碳环；
R4如已定义的；
R3为被Re所取代的C1-4烷基；
Re可被1个以上Ra所取代的苯基；
Ra各自独立地选自卤素原子、可被R11所取代的C2-6炔基、及可被R12所取代的C1-6烷氧基；
R11及R12各自独立地选自5～6元杂环烷基、及-NR39R40；
Ar1为苯基、或5～6元杂芳基，其中，该苯基及杂芳基可被选自Rb、Rc及Rd的1～3个取代基所取代；
Rb、Rc及Rd各自独立地选自卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被1个以上R14所取代的苯基、及可被1个以上R14所取代的5～6元杂芳基；
R14各自独立地选自卤素原子、氰基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、基-SO2NR35R36(其中，R35及R36各自独立地选自C1-4烷基)、及C1-4烷基硫。
(2-14)上述(2-11)～(2-13)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rb为卤素原子；
Rc为卤素原子、或可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基；
Rd为卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被1个以上R14所取代的苯基、或可被1个以上R14所取代的5～6元杂芳基。
(2-15)上述(2-13)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Re可被1个以上Ra所取代的苯基；
R11及R12各自独立地选自吗啉基、及基-NR39R40；
R4可被卤素原子所取代的C1-4烷基、或苯基；
Ar1为苯基、吡啶基、或嘧啶基，该苯基、吡啶基、及嘧啶基可被选自Rb、Rc及Rd的1～3个取代基所取代；
Rb为卤素原子；
Rc为卤素原子、或可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基；
Rd为卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、苯基、吡啶基、及嘧啶基，其中该苯基、吡啶基及嘧啶基可被1个以上R14所取代。
(2-16)上述(2-15)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R11及R12各自独立地选自吗啉基、及[N-((甲氧基)乙基)-N-(甲基)氨基]。
(2-17)上述(2-11)或(2-12)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R10、R11及R12各自独立地选自吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环，[3.3.1]壬烷基、哌嗪基、哌啶基、及[N-((甲氧基)乙基)-N-(甲基)氨基]。
(2-18)上述(2-1)～(2-17)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R4及R5如以下(1)～(3)中任一项所定义；
(1)R1为氢原子，R4及R5各自独立地选自C1-6烷基；
(2)R1及R5为与它们所结合的碳原子一起形成C3-5饱相碳环，R4为C1-6烷基；
(3)R1为直链状C1-6烷基；
R4及R5为与它们所结合的碳原子一起形成吡咯烷环；
R3为通过1个以上Ra取代苯环上的苯甲基；
Ra各自独立地选自卤素原子、(吗啉代)C2-6烷氧基、(吗啉代)C1-6烷基、(羧基)C2-6炔基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基)C1-6烷氧基、及[N-((甲氧基)乙基)-N-(甲基)氨基]乙氧基；
Ar1为苯基、或嘧啶基，该基各独立被选自卤素原子、三氟甲基、被1个以上R14所取代的吡啶基、及被1个以上R14所取代的嘧啶基的1～3个基所取代；
R14各自独立地选自甲基、氰基、三氟甲基、及甲硫基。
(2-19)上述(2-1)～(2-18)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ar1为4-(三氟甲基)-2-(6-甲硫基吡啶-3-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(4-三氟甲基嘧啶-5-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-三氟甲基嘧啶-4-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)苯基、4-氯-2-(6-甲硫基吡啶-3-基)苯基、4-氯-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)苯基、4-氯-2-(4-三氟甲基啼啶-5-基)苯基、4-氯-2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基、4-氯-2-(6-三氟甲基嘧啶-4-基)苯基、或4-氯-2-(2-氰基吡啶-4-基)苯基。
(2-20)上述(2-1)～(2-19)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R1与R5为这些所结合的碳原子一起形成C3-6饱和碳环；
R4为C1-4烷基；
R3为被Re所取代的C1-4烷基；
Re可被1个以上Ra所取代的苯基、
Ra为各自独立地选自卤素原子、及可被1个以上R12所取代的C1-4烷氧基；
R12为各自独立地选自5～6元杂环烷基、及基-NR39R40；
R39及R40各自独立地选自氢原子、及C1-4烷氧基所取代的C1-4烷基；
Ar1为苯基、或5～6元杂芳基，其中该苯基及杂芳基可被选自Rb、Rc及Rd的1～3个取代基所取代；
Rb、Rc及Rd各自独立地选自卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、及可被1个以上R14所取代的5～6元杂芳基；
R14各自独立地选自卤素原子、氰基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、及C1-4烷基硫。
(2-21)(2-20)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rb为卤素原子；
Rc为卤素原子、或可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基；
Rd为卤素原子、或可被1个以上R14所取代的5～6元杂芳基。
(2-22)(2-1)、(2-20)及(2-21)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Re可被1～3个Ra所取代的苯基；
1～3个Ra为选自Ri、Rj、及Rk的1个取代基；选自Ri及Rj、Ri及Rk，以及Rj及Rk的组合的2个取代基；或Ri、Rj及Rk的3个取代基；
Ri及Rj各自独立地选自卤素原子；
Rk可被1个以上R12所取代的C1-4烷氧基。
(2-23)(2-20)～(2-22)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R3为苯甲基，该苯甲基可被1～3个Ra所取代。
(2-24)(2-20)～(2-23)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ar1为苯基、或吡啶基；
Rd为吡啶基、或嘧啶基；
R12为吗啉基、或[N-((甲氧基)乙基)-N-(甲基)氨基]。
(2-25)上述(2-1)～(2-24)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，被式I-a所表示；
[化5]
[式中，q为选自0～3的整数、R3、R4及Ar1如与上述(2-1)～(2-24)中任一项所定义]。
(2-26)选自如下的化合物、其盐或它们的溶剂合物：
(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-N-[2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]己-5-炔酸；
(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(3-吗啉-4-基丙-1-炔基)苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]丙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-1-[[4-[6-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]己氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(3S)-3-叔-丁基-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-3H-哒嗪-5-甲酰胺；
(3S)-3-叔-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-3H-哒嗪-5-甲酰胺；
(3S)-3-叔-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-3H-哒嗪-5-甲酰胺
(3S)-3-叔-丁基-N-[4-氯-2-(6-甲硫基吡啶-3-基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-3H-哒嗪-5-甲酰胺；
(3S)-3-叔-丁基-N-[2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-3H-哒嗪-5-甲酰胺；
6-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺；
7-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺；
6-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3,5]壬-8-烯-8-甲酰胺；及
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5)癸-9-烯-9-甲酰胺。
本发明的另一方面为提供以下化合物(3-1)～(3-13)。
(3-1)式(I)所示化合物、其盐或它们的溶剂合物；
[式中，R1为氢原子或C1-10烷基；
R4为氢原子、可被1个以上Rf所取代的C1-4烷基、可被1个以上Rg所取代的C6-10芳基、(C1-6烷基)羰基、(C6-10芳基)羰基、-C(O)NR37R38、C3-7环烷基、或5～8元杂环烷基；
R5为氢原子或C1-4烷基；或
R1及R5为与它们所结合的碳原子可一起形成C3-6饱和碳环；或
R4及R5与它们所结合的碳原子及氮原子可一起形成5～8元饱和杂环，该5～8元饱和杂环可被1个以上R2所取代；
R3可被1个以上Rh所取代的C1-10烷基、或可被Re所取代的C1-4烷基；
R37及R38为各自独立地选自氢原子、及C1-3烷基；
R2各自独立地选自C1-5烷基、及卤素原子；及/或
取代前述5～8元饱和杂环的2个以上的R2可一起形成连接它们所结合的环原子的C1-5亚烷基；
Rh各自独立地选自卤素原子、(C1-4烷氧基)羰基、及-(O(CH2)a)b-C1-4烷氧基(其中a为选自2～4的整数，b为选自1～4的整数)；
Re为选自可被1个以上Ra所取代的C6-10芳基、或可被1个以上Ra所取代的5～10元杂芳基；
Rf各自独立地选自卤素原子、羟基、氰基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6烷氧基、及可被1个以上Rg所取代的C6-10芳基；
Rg各自独立地选自卤素原子、C1-6烷基、C2-6炔基、及C1-6烷氧基，其中该烷基、炔基、及烷氧基可被选自羟基、及氰基的1个以上取代基所取代；
Ra各自独立地选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、5～10元杂环烷氧基、可被1个以上R10所取代的C1-10烷基、可被1个以上R15所取代的C2-10烯基、可被1个以上R11所取代的C2-10炔基、可被1个以上R12所取代的C1-8烷氧基、及可被1个以上R13所取代的C1-4烷基硫；
前述R10、R11、R12、R13及R15各自独立地选自卤素原子、羟基、羧基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、基-(O(CH2)o)p-OH(其中，o及p各自独立地选自2～4的整数)、可被1个以上羟基所取代的C3-6环烷基、4～10元杂环烷基、及5～10元杂芳基；其中，前述4～10元杂环烷基可被选自氧代基、卤素原子、及C1-4烷基(其中该烷基可被1个以上羟基所取代)的1个以上取代基所取代；
Ar1为C6-10芳基、或5～10元杂芳基，其中该芳基及杂芳基可被选自Rb、Rc及Rd的1～3个取代基所取代；
Rb、Rc及Rd各自独立地选自可被C1-4烷氧基所取代的C1-5烷氧基、卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-10烷基、基-SF5、氰基、羟基、可被1个以上R14所取代的5～10元杂环烷基、可被1个以上R14所取代的C6-10芳基、及可被1个以上R14所取代的5～10元杂芳基；
R14各自独立地选自卤素原子、氧代基、氰基、硝基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷氧基、(C1-6烷氧基)羰基、-NR27R28、-SO2NR35R36、C1-4烷基硫、及5～10元杂环烷基；
R27及R28各自独立地选自氢原子、及可被(C1-4烷氧基)羰基所取代的C1-4烷基；
R35及R36各自独立地选自氢原子、及C1-4烷基]。
(3-2)上述(3-1)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R1为C1-10烷基。
(3-3)上述(3-1)或(3-2)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rb可被C1-4烷氧基所取代的C1-5烷氧基、或卤素原子；
Rc为卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-10烷基、或基-SF5；
Rd为氰基、羟基、卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被1个以上R14所取代的5～10元杂环烷基、可被1个以上R14所取代的C6-10芳基、或可被1个以上R14所取代的5～10元杂芳基。
(3-4)上述(3-1)～(3-3)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ra各自独立地选自卤素原子、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、5～6元杂环烷氧基、可被1个以上R10所取代的C1-10烷基、可被1个以上R11所取代的C2-10炔基、可被1个以上R12所取代的C1-8烷氧基、及可被1个以上R13所取代的C1-4烷基硫；
R10各自独立地选自羧基、5～6元杂环烷基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、及基-(O(CH2)o)p-OH；
R11各自独立地选自羟基、羧基、可被1个以上氧代基所取代的5～6元杂环烷基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH、及可被1个以上羟基所取代的C3-6环烷基；
R12各自独立地选自卤素原子、羟基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、5～6元杂环烷基、及5～6元杂芳基；
R13各独立为5～6元杂环烷基；
o及p各自独立地选自2～4的整数。
(3-5)上述(3-1)～(3-4)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R1为C1-4烷基；
R3为被Re所取代的C1-4烷基；
Re可被1个以上Ra所取代的C6-10芳基；
Ra各独立为卤素原子、或可被R12所取代的C1-6烷氧基；
R4为C1-4烷基；
R5为C1-4烷基；或
R1、R4及R5中，R1与R5与它们所结合的碳原子一起形成C3-6饱和碳环，或R4与R5与它们所结合的氮原子及碳原子一起形成5～8元饱和杂环；
Ar1为C6-10芳基，其中该芳基被选自Rc及Rd的2个取代基所取代；
Rc为卤素原子、或可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基；
Rd可被1个以上C1-4烷基所取代的5～10元杂环烷基、或可被1个以上R14所取代的5～10元杂芳基；
R12为5～10元杂环烷基；及
R14可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基。
(3-6)上述(3-1)或(3-2)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R1为氢原子、或C1-6烷基；
R3为被Re所取代的C1-4烷基；
Re可被1个以上Ra所取代的C6-10芳基；
Ra各自独立地选自卤素原子、氰基、羟基、可被1个以上R10所取代的C1-6烷基、可被1个以上R11所取代的C2-6炔基、及可被1个以上R12所取代的C1-6烷氧基；
R10、R11、及R12各自独立地选自可被1个以上取代基所取代的4～10元杂环烷基，该取代基各自独立地选自氧代基、卤素原子、及C1-4烷基(其中该烷基可被1个以上羟基所取代)；
R4为氢原子、可被1个以上Rf所取代的C1-4烷基、可被1个以上Rg所取代的C6-10芳基、(C1-6烷基)羰基、(C6-10芳基)羰基、-C(O)NR37R38、C3-7环烷基、或5～8元杂环烷基；
R5为氢原子、或C1-4烷基；或
R1与R5为与它们所结合的碳原子一起可形成C3-6饱和碳环：
Ar1为选自C6-10芳基、或5～10元杂芳基，其中，该芳基及杂芳基可被选自Rb、Rc及Rd的1～3个取代基所取代；
Rb、Rc及Rd各自独立地选自卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被C1-4烷基所取代的5～10元杂环烷基、可被1个以上R14所取代的C6-10芳基、及可被1个以上R14所取代的5～10元杂芳基；
R14各自独立地选自卤素原子、氰基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SO2NR35R36、及C1-4烷基硫。
(3-7)上述(3-1)、(3-2)及(3-6)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R1为C1-6烷基；
R3为被Re所取代的C1-4烷基；
Re可被1个以上Ra所取代的C6-10芳基；
Ra各自独立地选自卤素原子、可被R11所取代的C2-6炔基、及可被R12所取代的C1-6烷氧基；
R11及R12各自独立地选自5～10元杂环烷基；
R4可被卤素原子所取代的C1-4烷基、或C6-10芳基；
R5为氢原子、或C1-4烷基；或
R1与R5为这些所结合的碳原子一起可形成C3-6饱和碳环；
Ar1为C6-10芳基、或5～10元杂芳基，其中，该芳基及杂芳基可被选自Rb、Rc及Rd的1～3个取代基所取代；
Rb、Rc及Rd各自独立地选自卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被1个以上R14所取代的C6-10芳基、及可被1个以上R14所取代的5～10元杂芳基；
R14各自独立地选自卤素原子、氰基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SO2NR35R36(其中，R35及R36各自独立地选自C1-4烷基)、及C1-4烷基硫。
(3-8)上述(3-7)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rb为卤素原子；
Rc为卤素原子、或及可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基；
Rd为选自卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被1个以上R14所取代的C6-10芳基、或可被1个以上R14所取代的5～10元杂芳基。
(3-9)上述(3-7)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Re可被1个以上Ra所取代的苯基；
R11及R12各独立为吗啉基；
R4可被卤素原子所取代的C1-4烷基、或苯基；
Ar1为苯基、吡啶基、或嘧啶基，该苯基、吡啶基、及嘧啶基可被选自Rb、Rc及Rd的1～3个取代基所取代；
Rb为卤素原子；
Rc为选自卤素原子、或可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基；
Rd为卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、苯基、吡啶基、或嘧啶基，其中该苯基、吡啶基及嘧啶基可被1个以上R14所取代。
(3-10)上述(3-6)或(3-7)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R10、R11及R12各自独立地选自吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、哌嗪基、及哌啶基。
(3-11)上述(3-1)～(3-10)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R3为在苯环上可被1个以上Ra所取代的苯甲基。
(3-12)上述(3-1)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R1为C1-6烷基，R4及R5为与它们所结合的碳原子一起形成吡咯烷环；或
R1为氢原子，R4及R5各自独立地选自C1-6烷基；或
R1及R5为与它们所结合的碳原子一起可形成C3-5饱和碳环，R4为C1-6烷基；
R3为通过1个以上Ra取代苯环上的苯甲基；
Ra各自独立地选自卤素原子、(吗啉代)C2-6烷氧基、(吗啉代)C1-6烷基、(羧基)C2-6炔基、及可被1个以上羟基所取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基；
Ar1为苯基、或嘧啶基，该基各独立为被选自卤素原子、三氟甲基、被1个以上R14所取代的吡啶基、及被1个以上R14所取代的嘧啶基的1～3的基所取代；
R14各自独立地选自甲基、氰基、三氟甲基、及甲硫基。
(3-13)上述(3-1)～(3-11)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ar1为选自4-(三氟甲基)-2-(6-甲硫基吡啶-3-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(4-三氟甲基嘧啶-5-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-三氟甲基嘧啶-4-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)苯基、4-氯-2-(6-甲硫基吡啶-3-基)苯基、4-氯-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)苯基、4-氯-2-(4-三氟甲基嘧啶-5-基)苯基、4-氯-2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基、4-氯-2-(6-三氟甲基嘧啶-4-基)苯基、及4-氯-2-(2-氰基吡啶-4-基)苯基。
本发明的另一方面为提供含有上述(2-1)～(2-26)及(3-1)～(3-13)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物的药物。
本发明的另一方面为提供含有上述(2-1)～(2-26)及(3-1)～(3-13)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物的药物组合物。
本发明的另一方面为提供一种上述(2-1)～(2-26)及(3-1)～(3-13)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其用于预防及/或治疗选自高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、及慢性肾功能衰竭的疾病。
本发明的另一方面为提供一种含有上述(2-1)～(2-26)及(3-1)～(3-13)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物的NaPi-IIb的抑制剂。
本发明的另一方面为提供一种含有上述(2-1)～(2-26)及(3-1)～(3-13)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物作为有效成分的选自高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、及慢性肾功能衰竭的疾病的预防剂及/或治疗剂。
本发明的另一方面为提供一种选自高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、及慢性肾功能衰竭的疾病的预防及/或治疗方法，包括对患者给药有效治疗量的上述(2-1)～(2-26)及(3-1)～(3-13)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物。
如式(I)所示化合物中，作为R4及R5与它们所结合的碳原子及氮原子一起形成5～8元饱和杂环时的一个侧面，提供一种以下化合物(4-1)。
(4-1)式(II)；
[化7]
[式中，R101为氢原子或直链状C1-10烷基；
R102可为相同或不同，各独立选自氢原子、C1-5烷基、及卤素原子；或
与不同的碳原子结合的2个R102一起可形成连接该碳原子的C1-5亚烷基；
R102'可为相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-5烷基、及卤素原子；
n为选自1～4的整数；
R103可被1个以上Rw所取代的C1-10烷基、或可被1个以上Rx所取代的C1-4烷基；
Rw各自独立地选自卤素原子、(C1-4烷氧基)羰基、及基-(O(CH2)a)b-C1-4烷氧基(其中a为选自2～4的整数，b为选自1～4的整数)，
Rx各自独立地选自可被1个以上Ry所取代的C6-10芳基、及可被1个以上Ry所取代的5～10元杂芳基；
Ry各自独立地选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、5～10元杂环烷氧基、可被1个以上R110所取代的C1-10烷基、可被选自1个以上R115所取代的C2-10烯基、可被选自1个以上R111所取代的C2-10炔基、可被选自1个以上R112所取代的C1-8烷氧基、及可被选自1个以上R113所取代的C1-4烷基硫；
R110、R111、R112、R113及R115各自独立地选自卤素原子、羟基、羧基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、基-(O(CH2)o)p-OH(其中，o及p各自独立地选自2～4的整数)、可被1个以上羟基所取代的C3-6环烷基、可被1个以上氧代基所取代的5～10元杂环烷基、及5～10元杂芳基；
Ar101为选自C6-10芳基、及5～10元杂芳基，其中该C6-10芳基及5～10元杂芳基可被选自Rz1、Rz2、Rz3的1～3个取代基所取代；
Rzl、Rz2及Rz3各自独立地选自可被C1-4烷氧基所取代的C1-5烷氧基、卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-10烷基、基-SF5、氰基、羟基、可被1个以上R114所取代的5～10元杂环烷基、可被1个以上R114所取代的C6-10芳基、及可被1个以上R114所取代的5～10元杂芳基；
R114各独立选自为卤素原子、氰基、硝基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷氧基、(C1-6烷氧基)羰基、基-NR127R128(其中，R127及R128各自独立地选自氢原子、及(C1-4烷氧基)羰基所取代的C1-4烷基)、基-SO2NR135R136(其中，R135及R136各自独立地选自氢原子、及C1-4烷基)、C1-4烷基硫、及5～10元杂环烷基]所示化合物、其盐或它们的溶剂合物。
本发明的另一方面为提供一种式(II)所示以下化合物(4-2)～(4-12)。
(4-2)上述(4-1)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rzl可被C1-4烷氧基所取代的C1-5烷氧基、或卤素原子；及/或
Rz2为卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-10烷基、或基-SF5；及/或
Rz3为氰基、羟基、卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被1个以上R114所取代的5～10元杂环烷基、可被1个以上R114所取代的C6-10芳基、或可被1个以上R114所取代的5～10元杂芳基。
(4-3)上述(4-1)或(4-2)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rz3为氰基、羟基、卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基，该苯基及5～6元杂芳基可被1或2个R114所取代。
(4-4)上述(4-1)～(4-3)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R101为氢原子、或直链状C1-6烷基；
R102可为相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-3烷基、及卤素原子；
R102'可为相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-3烷基、及卤素原子；
n为选自1～3的整数；
Rx各自独立地选自可被1个以上Ry所取代的C6-10芳基、及可被1个以上Ry所取代的5～10元杂芳基；
Ry各自独立地选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、(C1-3烷氧基)羰基、5～10元杂环烷氧基、可被1个以上R110所取代的C1-10烷基、可被1个以上R111所取代的C2-10炔基、可被1个以上R112所取代的C1-8烷氧基、及可被1个以上R113所取代的C1-3烷基硫；
R110各自独立地选自羧基、5～10元杂环烷基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、及基-(O(CH2)o)p-OH(其中，o及p各自独立地选自2～4的整数)；
R111各自独立地选自羟基、羧基、可被1个以上氧代基所取代的5～10元杂环烷基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH(其中，o及p为各自独立地为选自2～4的整数)、及可被1个以上羟基所取代的C3-6环烷基；
R112各自独立地选自卤素原子、羟基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、5～10元杂环烷基、及5～10元杂芳基；
R113各自独立地选自5～10元杂环烷基；
Rzl为选自可被C1-3烷氧基所取代的C1-4烷氧基、及卤素原子；
R114各自独立地选自卤素原子、氰基、硝基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷氧基、(C1-6烷氧基)羰基、基-NR127R128(其中，R127及R128各自独立地选自氢原子、及可被(C1-3烷氧基)羰基所取代的C1-4烷基)、基-SO2NR135R136(其中，R135及R136各自独立地选自氢原子、及C1-3烷基)、C1-3烷基硫、及5～10元杂环烷基。
(4-5)上述(4-1)～(4-4)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rx可被1个以上Ry所取代的C6-10芳基。
(4-6)上述(4-1)～(4-5)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ar101为苯基、或5～6元杂芳基，其中该苯基及杂芳基可被Rzl、Rz2及/或Rz3所取代；
Rzl可被卤素原子、或C1-3烷氧基所取代的C1-4烷氧基；及/或
Rz2为卤素原子、或可被1个以上卤素原子所取代的C1-10烷基；及/或
Rz3可被1个以上R114所取代的5～6元杂环烷基、可被1个以上R114所取代的苯基、或可被1个以上R114所取代的5～6元杂芳基。
(4-7)上述(4-1)～(4-6)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ar101为苯基、或5～6元杂芳基，其中该苯基及杂芳基可被选自Rzl、Rz2及Rz3的1～3个取代基所取代；
Rzl为选自卤素原子；及/或
Rz2为卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-10烷基、或基-SF5；及/或
Rz3为氰基、羟基、或卤素原子。
(4-8)上述(4-1)～(4-7)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rz3为苯基、噻吩、吡啶基、嘧啶基、或喹啉基，其中该基可被1个以上R114所取代。
(4-9)上述(4-1)～(4-8)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R114各自独立地选自卤素原子、氰基、硝基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷氧基、(C1-6烷氧基)羰基、基-NR127R128(其中，R127及R128各自独立地选自氢原子、及可被(C1-4烷氧基)羰基所取代的C1-4烷基)、基-SO2NR135R136(其中，R135及R136各自独立地选自氢原子、及C1-4烷基)、及C1-4烷基硫。
(4-10)上述(4-1)～(4-9)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R101为直链状C1-6烷基。
(4-11)上述(4-1)～(4-10)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R102及R102'为氢原子。
(4-12)上述(4-1)～(4-11)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，R101为直链状C1-6烷基；
R102及R102'为氢原子；
R103可被Rx所取代的C1-10烷基；
Rx可被1个以上Ry所取代的苯基；
Ry各自独立地选自卤素原子及可被R112所取代的C1-8烷氧基；
R112为5～6元杂环烷基；
Ar101可被选自Rz1、Rz2及Rz3的1～3个取代基所取代的苯基；
Rz1可被C1-3烷氧基所取代的C1-4烷氧基、或卤素原子；及/或
Rz2为卤素原子或可被1个以上卤素原子所取代的C1-10烷基；及/或
Rz3可被1个以上R114所取代的5～6元杂芳基；
R114可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基。
(4-13)上述(4-1)～(4-12)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rz3可被1或2个R114所取代。
(4-14)上述(4-1)～(4-13)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R110、R111、R112、R113、及R115为选自四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、环戊基及吡啶基。
(4-15)(4-1)～(4-14)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R103为可在苯环上被1个以上Ry所取代的苯甲基。
(4-16)(4-1)～(4-15)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R103为可在苯环上被1～3个Ry所取代的苯甲基。
(4-17)(4-1)～(4-16)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，1～3个Ry为被选自Ri'、Rj'及Rk'的1个取代基；选自Ri'及Rj'、Ri'及Rk'、以及Rj，及Rk的组合的2个取代基；或Ri'、Rj'及Rk'的3个取代基；
Ri'为卤素原子、C1-3烷氧基；
Rj'为卤素原子、硝基、或氰基；
Rk'为羟基，卤素原子、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(吗啉代)C1-4烷基、(C1-6烷氧基)C1-8烷基(该烷氧基可被1个以上羟基所取代)、(5～6元杂环烷基)C1-6烷氧基、[HO-((CH2)oO)p]C1-6烷基、(羧基)C2-6炔基、(3～6元杂环烷基)C2-6炔基(该杂环烷基部分可被氧代基所取代)、可被1个以上卤素原子所取代的C1-3烷氧基、被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷氧基、(吡啶基)C1-4烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基(该C1-6烷氧基可被1个以上羟基所取代)、可被羟基所取代的C2-8炔基、(C3-6环烷基)C2-6炔基(该环烷基可被羟基所取代)、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、(C1-6烷氧基)C2-8炔基(该烷氧基可被1个以上羟基所取代)、(吗啉代)C1-4烷基硫、3～6元氧杂环烷氧基、或(C1-3烷氧基)羰基。
本发明的另一方面为提供一种上述式(I)所示以下化合物(5-1)～(5-12)。
(5-1)上述(1-1)、(2-1)或(3-1)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R1为氢原子或直链状C1-10烷基；
R4及R5为与各所结合的碳原子及氮原子一起形成5～8元饱和杂环，其中该饱和杂环可被1个以上R2所取代。
(5-2)上述(5-1)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rb可被C1-4烷氧基所取代的C1-5烷氧基、或卤素原子；及/或
Rc为选自卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-10烷基、或基-SF5；及/或
Rd为选自氰基、羟基、卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被1个以上R14所取代的5～10元杂环烷基、可被1个以上R14所取代的C6-10芳基、或可被1个以上R14所取代的5～10元杂芳基。
(5-3)上述(5-1)或(5-2)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R1为氢原子、或直链状C1-6烷基；
R2可为相同或不同，各自独立地选自C1-3烷基、及卤素原子；
Re为选自可被1个以上Ra所取代的C6-10芳基、或可被1个以上Ra所取代的5～10元杂芳基；
Ra各自独立地选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、(C1-3烷氧基)羰基、5～10元杂环烷氧基、可被1个以上R10所取代的C1-10烷基、可被1个以上R11所取代的C2-10炔基、可被1个以上R12所取代的C1-8烷氧基、及可被1个以上R13所取代的C1-3烷基硫；
R10各自独立地选自羧基、5～10元杂环烷基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH(其中，o及p各自独立地选自2～4的整数)；
R11各自独立地选自羟基、羧基、可被1个以上氧代基所取代的5～10元杂环烷基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH(其中，o及p为各自独立地为选自2～4的整数)、及可被1个以上羟基所取代的C3-6环烷基；
R12各自独立地选自卤素原子、羟基、可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、5～10元杂环烷基、及5～10元杂芳基；
R13各独立为5～10元杂环烷基；
Rb可被C1-3烷氧基所取代的C1-4烷氧基、或卤素原子；
R14为选自卤素原子、氰基、硝基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷氧基、(C1-6烷氧基)羰基、基-NR27R28(其中，R27及R28各自独立地选自氢原子、及可被(C1-3烷氧基)羰基所取代的C1-4烷基)、基-SO2NR35R36(其中，R35及R36各自独立地选自氢原子、及C1-3烷基)、C1-3烷基硫、及5～10元杂环烷基。
(5-4)上述(5-1)～(5-3)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Re可被1个以上Ra所取代的C6-10芳基。
(5-5)上述(5-1)～(5-4)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ar1为苯基、或5～6元杂芳基，其中该苯基及杂芳基可被Rb、Rc及/或Rd所取代；
Rb为选自卤素原子、及可被C1-3烷氧基所取代的C1-4烷氧基；及/或
Rc为选自卤素原子、及可被1个以上卤素原子所取代的C1-10烷基；及/或
Rd为选自可被1个以上R14所取代的5～6元杂环烷基、可被1个以上R14所取代的苯基、及可被1个以上R14所取代的5～6元杂芳基。
(5-6)上述(5-1)～(5-5)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ar1为苯基、或5～6元杂芳基，其中该苯基及杂芳基可被选自Rb、Rc及Rd的1～3个取代基所取代；
Rb为选自卤素原子；及/或
Rc为选自卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-10烷基、及基-SF5；及/或
Rd为选自氰基、羟基、及卤素原子。
(5-7)上述(5-1)～(5-6)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rd为苯基、噻吩、吡啶基、嘧啶基、或喹啉基，其中该基可被1个以上R14所取代。
(5-8)上述(5-1)～(5-7)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R1为直链状C1-6烷基。
(5-9)上述(5-1)～(5-8)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R2为氢原子。
(5-10)上述(5-1)～(5-9)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R1为直链状C1-6烷基；
R2为氢原子；
R3可被Re所取代的C1-4烷基；
Re可被1个以上Ra所取代的苯基；
Ra各自独立地选自卤素原子及可被R12所取代的C1-8烷氧基；
R12各独立为5～6元杂环烷基；
Ar1可被选自Rb、Rc及Rd的1～3个取代基所取代的苯基；
Rb可被C1-3烷氧基所取代的C1-4烷氧基、或卤素原子；及/或
Rc为选自卤素原子及可被1个以上卤素原子所取代的C1-10烷基；及/或
Rd可被1个以上R14所取代的5～6元杂芳基；
R14各独立可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基。
(5-11)上述(5-1)～(5-10)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R10、R11、R12、R13、及R15各自独立地选自四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、环戊基及吡啶基。
(5-12)(5-1)～(5-11)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R3为可在苯环上被1个以上Ra所取代的苯甲基。
本发明的另一方面为提供一种上述式(I)所示的以下化合物(6-1)～(6-10)。
(6-1)式I-b；
[化8]
[式中，
R4'为C1-4烷基；
q为选自0～3的整数；
R3'为被Re'所取代的C1-4烷基；
Re'为C6-10芳基，其中该芳基各独立可被选自卤素原子、可被1个以上R12'所取代的C1-4烷氧基、4～6元杂环烷氧基(该杂环烷氧基可被C1-4烷基所取代，该C1-4烷基可被C1-4烷氧基所取代)、基-(O(CH2)q1)q2-NR41'R42'(其中，q1为选自1～4的整数，q2为选自2-6的整数)、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43'R44'(其中，r1为选自1～4的整数，r2为选自1～4的整数)、基-(O(CH2)s1)s2-NR45'-C(O)R46'(其中，s1及s2为各自独立地选自2～4)、基-C(O)NR47'R48'、吡啶基、吡咯基、基-NR49'R50'、及基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51'R52'(其中，y1为选自1～4的整数，y2为选自1～4的整数)的1～3个取代基所取代；
R12'各自独立地选自(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基、5～6元杂环烷基、及基-NR39'R40'；其中，前述5～6元杂环烷基可被选自氧代基、卤素原子、C1-4烷基(其中该烷基可被1个以上羟基所取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基、(其中该烷氧基部分可被1个以上羟基所取代)、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基硫、吗啉代、(C1-3烷基)磺酰基、及-C(O)NR53'R54'的1个以上取代基所取代；
R39'为氢原子或可被C1-6烷氧基所取代的C1-6烷基；
R40'为氢原子、可被C1-6烷氧基所取代的C1-6烷基、((C1-4烷氧基)羰基)C1-6烷基、被羟基所取代的C1-6烷基、基-(CH2)u-NR55'R56'(其中，u为选自1～4的整数)、基-CH((CH2)v1COOR57')-(CH2)v2-COOR57'(其中，v1为选自0～2的整数，v2为可选自1～3的整数)、基-(CH2)w-SO3H(其中，w为选自1～4的整数)、基-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H(其中，x1为选自0～2的整数，x2为可选自1～3的整数)、3～6元氧杂环烷基、及基-(CH2)t1-O-(CH2)t2-C(O)NR58'R59'(其中，t1及t2各自独立地选自1～3的整数)；
R41'为氢原子或C1-3烷基；
R42'可被1个以上羟基所取代的C1-8烷基、或(C1-3烷氧基)C1-4烷基；
R43'为氢原子或C1-3烷基；
R44'为被1个以上羟基所取代的C1-8烷基；
其中，R43'与R44'可与它们所结合的氮原子一起形成吗啉代：
R45'为氢原子或C1-3烷基；
R46'为被1个以上羟基所取代的C1-6烷基；
R47'为C1-3烷基；
R48'为(C1-3烷氧基)C1-4烷基；
R49'为氢原子或C1-4烷基；
R50'为-(CH2)z-NR60'R61'，其中z为选自1～4的整数，R60'为氢原子或C1-4烷基，R61'为(C1-3烷氧基)C1-4烷基，或R60'与R61'可与它们所结合的氮原子一起形成吗啉代；
R51'为氢原子或C1-4烷基；
R52'可被1个以上羟基所取代的C1-8烷基；
R53'及R54'各自独立地选自氢原子、及C1-4烷基；
R55'为氢原子或C1-4烷基；
R56'为(C1-4烷基)羰基；
R57'为氢原子或C1-4烷基；
R58'为氢原子或C1-3烷基；
R59'可被1个以上羟基所取代的C1-8烷基；
AR2为苯基、或5～6元杂芳基，其中该苯基及杂芳基可被选自Rb'、Rc'及Rd'的1～3个取代基所取代；
Rb'、Rc'及Rd'各自独立地选自可被C1-4烷氧基所取代的C1-5烷氧基、卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、及可被1个以上R14'所取代的5～6元杂芳基；
R14'各自独立地选自卤素原子、氰基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、及C1-4烷基硫]所示化合物、其盐或它们的溶剂合物。
(6-2)R4'为C1-4烷基；
q为选自0～3的整数：
R3'为被Re'所取代的C1-4烷基；
Re'为C6-10芳基，其中该芳基各独立可被选自卤素原子、及可被1个以上R12'所取代的C1-4烷氧基的1～3个取代基所取代；
R12'各自独立地选自5～6元杂环烷基、及基-NR39'R40'；
R39'及R40'各自独立地选自氢原子、及可被C1-4烷氧基所取代的C1-4烷基；
AR2为苯基、或选自5～6元杂芳基，其中该苯基及杂芳基可被选自Rb'、Rc'及Rd'的1～3个取代基所取代；
Rb'、Rc'及Rd，各自独立地选自卤素原于、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、可被1个以上R14'所取代的5～6元杂芳基；
R14'各自独立地选自卤素原子、氰基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基、C1-4烷基硫]所示化合物、其盐或它们的溶剂合物。
(6-3)上述(6-1)或(6-2)所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rb'为卤素原子；
Rc'为选自卤素原子、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷基；
Rd'为选自卤素原子、可被1个以上R14'所取代的5～6元杂芳基。
(6-4)上述(6-1)～(6-3)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R3'为苯甲基，其中该苯甲基的苯基各独立可被选自卤素原子、及可被1个以上R12'所取代的C1-4烷氧基的1～3个取代基所取代。
(6-5)上述(6-1)～(6-4)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Re'为苯基，该苯基可被选自Ri'、Rj'、及Rk'的1个取代基；选自Ri'及Rj'、Ri'及Rk'、以及Rj'及Rk的组合的2个取代基；或Ri'、Rj'及Rk'的3个取代基所取代；
Ri'及Rj'为卤素原子；
Rk'可被1个以上R12'所取代的C1-4烷氧基。
(6-6)上述(6-1)～(6-5)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，AR2为苯基、或吡啶基；
Rd'为吡啶基、嘧啶基；
R12'为吗啉基、或-NR39'R40'。
(6-7)上述(6-1)～(6-6)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R12'为选自吗啉基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]、及[N,N-二(C1-3烷基)氨基]。
(6-8)上述(6-1)～(6-3)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Ra为选自卤素原子、(吗啉代)C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、及[N,N-二(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基。
(6-9)上述(6-5)或(6-6)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，Rk为选自(吗啉代)C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基、及[N,N-二(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基。
(6-10)上述(6-1)～(6-5)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，R12'为基-NR39'R40'。
本发明的另一方面为提供一种含有上述(4-1)～(4-12)、(5-1)～(5-12)及(6-1)～(6-10)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物的药物。
本发明的进一步另一方面为提供一种含有上述(4-1)～(4-12)、(5-1)～(5-12)及(6-1)～(6-10)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物的药物组合物。
本发明的进一步另一方面为提供一种使用于预防及/或治疗选自高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、及慢性肾功能衰竭的疾病的上述(4-1)～(4-12)、(5-1)～(5-12)及(6-1)～(6-10)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物。
本发明的进一步另一方面为提供一种含有上述(4-1)～(4-12)、(5-1)～(5-12)及(6-1)～(6-10)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物的NaPi-IIb的抑制剂。
本发明的进一步另一方面为提供一种含有上述(4-1)～(4-12)、(5-1)～(5-12)及(6-1)～(6-10)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物作为有效成分的选自高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、及慢性肾功能衰竭的疾病的预防剂及/或治疗剂。
本发明的进一步另一方面为提供一种选自高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、及慢性肾功能衰竭的疾病的预防及/或治疗方法，包括对患者给药有效治疗量的上述(4-1)～(4-12)、(5-1)～(5-12)及(6-1)～(6-10)中任一项所记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物。
发明的效果
有关本发明的化合物、其盐或它们的溶剂合物具有优良NaPi-IIb抑制作用、PiT-1抑制作用、PiT-2抑制作用，作为高磷血症的预防剂及/或治疗剂使用时有用。而且，有关本发明的化合物、其盐或它们的溶剂合物作为继发性甲状旁腺功能亢进症及慢性肾功能衰竭的预防及/或治疗剂使用时有用。
具体实施方式
以下对于本发明的化合物、其盐或它们的溶剂合物、以及它们的制法、含有该化合物的药物做说明。
定义
所谓本发明中的“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。本发明中，卤素原子为芳基、杂芳基等的取代基时，作为优选卤素原子，可举出氟原子、氯原子及溴原子。本发明中的卤素原子成为烷基、或成为该一部分含有烷基的基(烷氧基、烯基、烷基硫等)的取代基时，作为优选卤素原子，可举出氟原子。作为取代基具有卤素原子的基的具体例，可举出三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、五氟乙氧基、三氟甲硫基、及五氟乙硫基等。
本发明中所谓“C1-3烷基”为从碳数1～3的直链状及分支链状饱和脂肪族烃除去1个任意氢原子所衍生的1价基。具体可举出甲基、乙基、正-丙基、及异丙基等。
本发明中所谓“C1-4烷基”为从碳数1～4的直链状及分支链状饱和脂肪族烃除去1个任意氢原子所衍生的1价基。具体可举出甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、及1-甲基丙基等。
所谓本发明中的“C1-5烷基”为从碳数1～5的直链状及分支链状饱和脂肪族烃除去1个任意氢原子所衍生的1价基。具体可举出甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、1-甲基丙基、正-戊基、异戊基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、及1-乙基丙基等。
所谓本发明中的“C1-6烷基”为从碳数1～6的直链状及分支链状饱和脂肪族烃除去1个任意氢原子所衍生的1价基。具体可举出甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、1-甲基丙基、正-戊基、异戊基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、及2-乙基丁基等。
所谓本发明中的“C1-8烷基”为从碳数1-8的直链状及分支链状饱和脂肪族烃除去1个任意氢原子所衍生的1价基。具体可举出前述的“C1-6烷基”所定义以外，还可举出正-庚基、5-甲基己基、1-丙基丁基、2-乙基-2-甲基丁基、正-辛基、5-甲基庚基、2,3-二甲基己基、1-甲基-1-丙基丁基、及2,2-二乙基丁基等。
所谓本发明中的“C1-10烷基”为从碳数1～10的直链状及分支链状饱和脂肪族烃除去1个任意氢原子所衍生的1价基。具体为可举出前述“C1-8烷基”所定义以外，还可举出7-甲基辛基、5-乙基庚基、正-癸基、8-甲基壬基、5,5-二甲基辛基、及4-乙基-6-甲基庚基等。
所谓本发明中的“直链状C1-6烷基”为从碳数1～6的直链状饱和脂肪族烃除去1个任意氢原子所衍生的1价基。具体地意味着甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、正-戊基、及正-己基。
所谓本发明中的“直链状C1-10烷基”为从碳数1-10的直链状饱和脂肪族烃除去1个任意氢原子所衍生的1价基。具体意味着甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、及正-癸基。
所谓本发明中的“吗啉代”表示吗啉-4-基。
所谓本发明中的“(吗啉代)C1-6烷基”为表示被吗啉代所取代的C1-6烷基，“C1-6烷基”如前述。具体可举出吗啉代甲基、吗啉代乙基、吗啉代-正-丙基、吗啉代异丙基、吗啉代-正-丁基、吗啉代异丁基、吗啉代-仲-丁基、吗啉代-叔-丁基、吗啉代-1-甲基丙基、吗啉代-正-戊基、吗啉代异戊基、吗啉代-2-甲基丁基、吗啉代-1,1-二甲基丙基、吗啉代-1-乙基丙基、吗啉代己基、吗啉代-4-甲基戊基、及吗啉代-2-乙基丁基等，优选为可举出吗啉代甲基。
所谓本发明中的“(吗啉代)C1-4烷基”为表示被吗啉代所取代的C1-4烷基，“C1-4烷基”如前述。具体可举出吗啉代甲基、吗啉代乙基、吗啉代-正-丙基、吗啉代异丙基、吗啉代-正-丁基、吗啉代异丁基、吗啉代-仲-丁基、吗啉代-叔-丁基、吗啉代-1-甲基丙基等，优选可举出吗啉代甲基。
所谓本发明中的“(氧杂环丁烷基)C1-4烷基”表示被氧杂环丁烷基所取代的C1-4烷基，“C1-4烷基”如前述。具体可举出氧杂环丁烷基甲基、氧杂环丁烷基乙基、氧杂环丁烷基-正-丙基、氧杂环丁烷基异丙基、氧杂环丁烷基-正-丁基、氧杂环丁烷基异丁基、氧杂环丁烷基-仲-丁基、氧杂环丁烷基-叔-丁基、氧杂环丁烷基-1-甲基丙基等，优选可举出氧杂环丁烷基甲基。
所谓本发明中的“(4～6元杂环烷基)C1-4烷基”表示被4～6元杂环烷基所取代的C1-4烷基，“C1-4烷基”如前述。“4～6元杂环烷基”表示含有选自O、S及N的1～3个杂原子，被4～6个的环构成原子所成的饱和杂环基。“(4～6元杂环烷基)C1-4烷基”中包括“(吗啉代)C1-4烷基”及“(氧杂环丁烷基)C1-4烷基”。
所谓本发明中的“(羧基)C1-8烷基”表示被羧基所取代的C1-8烷基，“C1-8烷基”如前述。具体可举出羧基-正-己基、羧基-正-庚基、羧基-5-甲基己基、羧基-1-丙基丁基、羧基-2-乙基-2-甲基丁基、羧基-正-辛基、羧基-5-甲基庚基、羧基-2,3-二甲基己基、羧基-1-甲基-1-丙基丁基、及羧基-2,2-二乙基丁基等，优选为可举出羧基-正-己基、羧基-正-庚基、羧基-正-辛基。
所谓本发明中的“(C1-6烷氧基)C1-8烷基”表示被C1-6烷氧基所取代的C1-8烷基，“C1-6烷氧基”及“C1-8烷基”如前述及下述。具体可举出乙氧基-正-丙基、正-丙氧基-正-丙基、正-丁氧基-正-丙基、正-庚氧基丙基、正-丙氧基-正-己基、正-丁氧基-正-己基、正-丙氧基-正-庚基、正-丁氧基-正-庚基等，优选可举出正-丙氧基-正-丙基、正-丁氧基-正-庚基等。
所谓本发明中的“(C1-3烷氧基)C1-4烷基”表示被C1-3烷氧基所取代的C1-4烷基，“C1-3烷氧基”及“C1-4烷基”如前述及下述。具体可举出甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基-正-丙基、乙氧基-正-丙基、甲氧基-正-丁基、乙氧基-正-丁基等。
所谓本发明中的“(C1-4烷氧基)C1-4烷基”表示被C1-4烷氧基所取代的C1-4烷基，“C1-4烷氧基”及“C1-4烷基”如前述及下述。具体可举出“(C1-3烷氧基)C1-4烷基”以外，还可举出正-丁氧基甲基、正-丁氧基乙基、正-丁氧基-正-丙基、正-丁氧基-正-丁基等。
所谓本发明中的“(C1-3烷氧基)C1-6烷基”表示被C1-3烷氧基所取代的C1-6烷基，“C1-3烷氧基”及“C1-6烷基”如前述及下述。具体可举出“(C1-3烷氧基)C1-4烷基”及“(C1-4烷氧基)C1-4烷基”所记载的那样，优选可举出甲氧基-正-丙基。
所谓本发明中的“[HO-((CH2)oO)p]C1-6烷基”为被基-(O(CH2)o)p-OH所取代的C1-6烷基，C1-6烷基如先前所记载的那样。作为该具体例，可举出[HO-((CH2)20)3]丙基等。
所谓本发明中的“C1-5亚烷基”为从碳数1～5的直链状及分支链状饱和脂肪族烃除去2个任意氢原子所衍生的2价基。“C1-5亚烷基”中含有“C1-3亚烷基”。作为该具体例，可举出-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-，及-CH(CH2CH2CH3)-等，以-CH2-为优选。
本发明中，取代5～8元饱和杂环的2个以上R2一起形成连接它们所结合的环原子的C1-5亚烷基时，饱和杂环形成双环、三环等。
所谓本发明中的“C2-10炔基”为从具有至少1个三键(2个邻接SP碳原子)的碳数2～10的直链状或分支链状脂肪族烃除去1个任意氢原子所衍生的1价基。作为具体例，例如可举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-己炔基、庚炔基、庚二炔基、辛炔基、及辛二炔基等。
所谓本发明中的“可被取代的C2-10炔基”表示无取代的前述C2-10炔基、或炔基上的1个以上氢原子被规定取代基所取代的C2-10炔基。具有2个以上取代基时，各取代基可为相同或不同。1个碳原子可被复数取代基所取代。
所谓本发明中的“C2-6炔基”为从具有至少1个三键(2个邻接SP碳原子)的碳数2-6的直链状或分支链状脂肪族烃除去1个任意氢原子所衍生的1价基。作为具体例，例如可举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、及1-己炔基等。
所谓本发明中的“可被取代的C2-6炔基”表示无取代的前述C2-6炔基、或炔基上的1个以上氢原子被规定取代基所取代的C2-6炔基。具有2个以上取代基时，各取代基可为相同或不同。1个碳原子可被复数取代基所取代。
所谓本发明中的“(羧基)C2-6炔基”表示被羧基所取代的C2-6炔基，C2-6炔基如前述。作为具体例，例如可举出羧基乙炔基、羧基-1-丙炔基、羧基-2-丙炔基、羧基-1-丁炔基、羧基-2-丁炔基、羧基-3-丁炔基、羧基-1-甲基-2-丙炔基、羧基-1-戊炔基、羧基-2-戊炔基、羧基-3-戊炔基、羧基-4-戊炔基、羧基-1-甲基-2-丁炔基、羧基-1-甲基-3-丁炔基、羧基-2-甲基-3-丁炔基、羧基-3-甲基-1-丁炔基、羧基-1,1-二甲基-2-丙炔基、及羧基-1-己炔基等，优选可举出羧基-1-戊炔基、羧基-1-己炔基等。
所谓本发明中的“(C1-6烷氧基)C2-8炔基”表示被C1-6烷氧基所取代的C2-8炔基，C1-6烷氧基及C2-8炔基如前述。作为具体例，例如可举出乙氧基-1-丙炔基、丙氧基-1-丙炔基、丁氧基-1-丙炔基、丙氧基-1-丁炔基、丙氧基-1-己炔基、丁氧基-1-己炔基、丙氧基-1-庚炔基、丁氧基-1-庚炔基等，优选可举出乙氧基-1-丙炔基、丙氧基-1-丙炔基、丁氧基-1-丙炔基、丙氧基-1-丁炔基、丙氧基-1-己炔基、丁氧基-1-庚炔基等。
所谓本发明中的“(吗啉代)C2-6炔基”表示被吗啉代所取代的C2-6炔基，C2-6炔基如前述。作为具体例，例如可举出吗啉代乙炔基、吗啉代-1-丙炔基、吗啉代-2-丙炔基、吗啉代-1-丁炔基、吗啉代-2-丁炔基、吗啉代-3-丁炔基、吗啉代-1-戊炔基、吗啉代-2-戊炔基、吗啉代-3-戊炔基、吗啉代-4-戊炔基、及吗啉代-1-己炔基等，优选可举出吗啉代-1-丙炔基、吗啉代-1-丁炔基、吗啉代-1-庚炔基。
作为所谓本发明中的“被氧代基所取代的(吗啉代)C2-6炔基”的例子，可举出被1或2个氧代基所取代的(吗啉代)C2-6炔基。优选可举出3-(3-氧代基吗啉-4-基)-1-丙炔基、(1,1-二氧代基硫代吗啉-4-基)-1-丙炔基。
所谓本发明中的“(3～6元氧杂环烷基)C2-6炔基”表示被3～6元氧杂环烷基所取代的C2-6炔基，3～6元氧杂环烷基、C2-6炔基本案说明书所定义。
所谓本发明中的“(氧杂环丁烷基)C2-6炔基”表示被氧杂环丁烷基所取代的C2-6炔基，C2-6炔基如前述。作为具体例，可举出氧杂环丁烷基乙炔基、氧杂环丁烷基-1-丙炔基、氧杂环丁烷基-2-丙炔基、氧杂环丁烷基-1-丁炔基、氧杂环丁烷基-2-丁炔基、氧杂环丁烷基-3-丁炔基、氧杂环丁烷基-1-戊炔基、氧杂环丁烷基-2-戊炔基、氧杂环丁烷基-3-戊炔基、氧杂环丁烷基-4-戊炔基、及氧杂环丁烷基-1-己炔基等，优选可举出氧杂环丁烷基-1-丙炔基、氧杂环丁烷基-1-丁炔基、氧杂环丁烷基-1-戊炔基。
所谓本发明中的“(吡咯烷基)C2-6炔基”表示被吡咯烷基所取代的C2-6炔基，C2-6炔基如前述。作为具体例，例如可举出吡咯烷基乙炔基、吡咯烷基-1-丙炔基、吡咯烷基-2-丙炔基、吡咯烷基-1-丁炔基、吡咯烷基-2-丁炔基、吡咯烷基-3-丁炔基、吡咯烷基-1-戊炔基、吡咯烷基-2-戊炔基、吡咯烷基-3-戊炔基、吡咯烷基-4-戊炔基、及吡咯烷基-1-己炔基等，优选可举出吡咯烷基-1-丙炔基。
所谓本发明中的“(C3-6环烷基)C2-6炔基”表示被C3-6环烷基所取代的C2-6炔基，C3-6环烷基及C2-6炔基如前述。作为具体例，例如可举出环丙基乙炔基、环丁基乙炔基、环戊基乙炔基、环己基乙炔基、环丙基-1-丙炔基、环丁基-1-丙炔基、环戊基-1-丙炔基、环己基-1-丙炔基、环丙基-1-丁炔基、环丁基-1-丁炔基、环戊基-1-丁炔基、环己基-1-丁炔基等，优选可举出环丙基乙炔基、环丁基乙炔基、环戊基乙炔基、环丙基-1-丙炔基、环丁基-1-丙炔基、环戊基-1-丙炔基。
所谓本发明中的“[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基”表示被基-(O(CH2)o)p-OH所取代的C2-8炔基，C2-8炔基如前述。该具体例可举出[HO-((CH2)2O)3]丙炔基、[HO-((CH2)2O)2]丙炔基等。
所谓本发明中的“[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C2-6炔基”表示被N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基所取代的C2-6炔基。其中，“[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]”及C2-6炔基如本案说明书所定义。具体例可举出[N-(2-(甲氧基)乙基)-N-(甲基)氨基]乙炔基、[N-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-N-(甲基)氨基]乙炔基、[N-(2-甲氧基-2,2-二甲基乙基)-N-(甲基)氨基]乙炔基等。
所谓本发明中的“C1-3烷氧基”表示C1-3烷基-O-基，其中C1-3烷基如已定义的。具体例含有甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、及2-丙氧基等。
所谓本发明中的“C1-4烷氧基”表示C1-4烷基-O-基，其中C1-4烷基如已定义的。具体例含有甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基、及叔-丁氧基等。
所谓本发明中的“C1-5烷氧基”表示C1-5烷基-O-基，其中C1-5烷基如已定义的。具体例中含有甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、及1-戊氧基等。
所谓本发明中的“C1-6烷氧基”表示C1-6烷基-O-基，其中C1-6烷基如已定义的。具体例中含有甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、1-戊氧基、及1-己氧基等。
所谓本发明中的“C1-8烷氧基”表示C1-8烷基-O-基。具体例中含有“C1-6烷氧基”的定义中所举出的以外，还包括1-庚氧基、及1-辛氧基等。
所谓本发明中的“(羧基)C1-8烷氧基”表示被1个羧基所取代的C1-8烷氧基，“C1-8烷氧基”如前述。具体可举出羧基-正-丙氧基、羧基-正-丁氧基、羧基-正-戊氧基、羧基-正-己氧基等。
所谓本发明中的“(吗啉代)C1-6烷氧基”表示被吗啉代所取代的C1-6烷氧基，“C1-6烷氧基”如前述。具体可举出吗啉代甲氧基、吗啉代乙氧基、吗啉代-1-丙氧基、吗啉代-2-丙氧基、吗啉代-正-丁氧基、吗啉代-异-丁氧基、吗啉代-仲-丁氧基、吗啉代-叔-丁氧基、吗啉代-1-戊氧基、及吗啉代-1-己氧基等，优选可举出吗啉代乙氧基。
所谓本发明中的“(3～6元氧杂环烷基)C1-4烷氧基”表示被3～6元氧杂环烷基所取代的C1-4烷氧基，“C1-4烷氧基”如前述。所谓3～6元氧杂环烷基表示被含有1-2个(优选为1个)氧原子的3-6个环构成原子所成的饱和杂环基。所谓“(3～6元氧杂环烷基)C1-4烷氧基”表示含有(氧杂环丙烷)C1-4烷氧基、(氧杂环丁烷基)C1-4烷氧基、(氧杂环戊烷)C1-4烷氧基。作为具体例，可举出氧杂环丙烷甲氧基、氧杂环丙烷乙氧基、氧杂环丙烷-1-丙氧基、氧杂环丙烷-正-丁氧基、氧杂环丁烷基甲氧基、氧杂环丁烷基乙氧基、氧杂环丁烷基-1-丙氧基、氧杂环丁烷基-正-丁氧基、氧杂环戊烷甲氧基、氧杂环戊烷乙氧基、氧杂环戊烷-1-丙氧基、氧杂环戊烷-正-丁氧基等，优选可举出、氧杂环戊烷甲氧基、氧杂环丙烷甲氧基、氧杂环丁烷基甲氧基。
所谓本发明中的“3～6元氧杂环烷氧基”表示3～6元氧杂环烷基-O-，“3～6元氧杂环烷基”如前述。具体可举出氧杂环丙烷氧基、氧杂环丁烷氧基、氧杂环戊烷氧基、噁烷氧基，优选氧杂环丁烷氧基、氧杂环戊烷氧基、噁烷氧基。
所谓本发明中的“4～6元含氮杂环烷氧基”表示4～6元含氮杂环烷基-O-。4～6元含氮杂环烷基表示被含有1或2个氮原子的4～6个环构成原子所成的饱和杂环基。具体可举出吡咯氧基、氮杂环丁氧基。
所谓本发明中的“(吡啶基)C1-4烷氧基”表示被吡啶基所取代的C1-4烷氧基，“C1-4烷氧基”如前述。具体可举出吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、吡啶基-1-丙氧基、吡啶基-正-丁氧基等，优选可举出吡啶基甲氧基。
所谓本发明中的“(嘧啶基)C1-4烷氧基”表示被嘧啶基所取代的C1-4烷氧基，“C1-4烷氧基”如前述。具体可举出嘧啶基甲氧基、嘧啶基乙氧基、嘧啶基-1-丙氧基、嘧啶基-正-丁氧基等，优选可举出嘧啶基甲氧基。
所谓本发明中的“(1,2,4-三唑基)C1-4烷氧基”表示被1,2,4-三唑基所取代的C1-4烷氧基，“C1-4烷氧基”如前述。具体可举出1,2,4-三唑基甲氧基、1,2,4-三唑基乙氧基、1,2,4-三唑基-1-丙氧基、1,2,4-三唑基-正-丁氧基等，优选可举出1,2,4-三唑基乙氧基。
所谓本发明中的“(3～6元杂环烷基)C1-6烷氧基”表示被3～6元杂环烷基所取代的C1-6烷氧基，C1-6烷氧基如本案说明书所定义。3～6元杂环烷基表示被含有选自O、S及N的1～3个杂原子，3-6个的环构成原子所成的饱和杂环基，C1-6烷氧基如前述。“(3～6元杂环烷基)C1-6烷氧基”中含有(吗啉代)C1-6烷氧基、(3～6元氧杂环烷基)C1-4烷氧基、(吡咯烷基)C1-4烷氧基、(氮杂环丁基)C1-4烷氧基、(哌啶基)C1-4烷氧基等。具体可举出吗啉代甲氧基、吗啉代乙氧基、吗啉代-1,1-二甲基-乙氧基(吗啉代-叔-丁氧基)、吗啉代-1-甲基-乙氧基(吗啉代-2-丙氧基)、四氢呋喃基甲氧基、吡咯烷基甲氧基、吡咯烷基乙氧基、氮杂环丁基甲氧基、氮杂环丁基乙氧基、哌啶基甲氧基、哌啶基乙氧基、哌嗪基甲氧基、哌嗪基乙氧基等。
本发明中，所谓“(5～6元杂芳基)C1-4烷氧基”表示被5～6元杂芳基所取代的C1-4烷氧基，5～6元杂芳基、C1-4烷氧基如本案说明书所定义。具体可举出1,2,4-三唑基乙氧基等。
所谓本发明中的“(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基”表示被C1-6烷氧基所取代的C1-6烷氧基，“C1-6烷氧基”如前述。“(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基”中含有“(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基”、“C1-3烷氧基(C1-4烷氧基)”等。具体可举出甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基丙氧基、丙氧基甲氧基、丙氧基乙氧基、丙氧基丙氧基、甲氧基丁氧基、乙氧基丁氧基、丙氧基丁氧基、丁氧基甲氧基、丁氧基乙氧基、丁氧基丙氧基、丁氧基丁氧基、甲氧基戊氧基、乙氧基戊氧基、丙氧基戊氧基、丁氧基戊氧基、戊氧基甲氧基、戊氧基乙氧基、戊氧基丙氧基、戊氧基丁氧基、戊氧基戊氧基、甲氧基己氧基、乙氧基己氧基、丙氧基己氧基、丁氧基己氧基、戊氧基己氧基、己氧基甲氧基、己氧基乙氧基、己氧基丙氧基、己氧基丁氧基、己氧基戊氧基、己氧基己氧基等，优选可举出丙氧基丁氧基、丙氧基戊氧基、丙氧基己氧基等。
所谓本发明中的“(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基””表示被C1-6烷氧基所取代的C1-8烷氧基，“C1-6烷氧基”及“C1-8烷氧基”如前述。具体可举出“(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基”的定义所举出的，还可举出己氧基庚氧基、己氧基辛氧基等。
所谓本发明中的“(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基”表示被(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))所取代的C1-4烷氧基。“C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))”表示被C1-3烷氧基所取代的C1-4烷氧基，“C1-4烷氧基”及“C1-3烷氧基”如前述。具体可举出甲氧基乙氧基乙氧基、乙氧基乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基甲氧基等。
所谓本发明中的“[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基”表示被N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基所取代的C1-4烷氧基。其中，“[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]”表示被(C1-3烷氧基)C1-4烷基及C1-3烷基所取代的氨基，(C1-3烷氧基)C1-4烷基、及C1-3烷基如前述。“[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基”的具体例中可举出[N-(甲氧基乙基)-N-(甲基)氨基]乙氧基、[N-(甲氧基-1,1-二甲基乙基)-N-(甲基)氨基]乙氧基、[N-(甲氧基-2,2-二甲基乙基)-N-(甲基)氨基]乙氧基等。作为进一步具体例，可举出[N-(2-甲氧基乙基)-N-(甲基)氨基]乙氧基、[N-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-N-(甲基)氨基]乙氧基、[N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N-(甲基)氨基]乙氧基等。
所谓本发明中的“[N-(3～6元氧杂环烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基”表示被N-(3～6元氧杂环烷基)-N-(C1-3烷基)氨基所取代的C1-4烷氧基。其中，“[N-(3～6元氧杂环烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]”表示被(3～6元氧杂环烷基及C1-3烷基所取代的氨基，3～6元氧杂环烷基如本案说明书所定义。具体例可举出[N-四氢呋喃基-N-(甲基)氨基]乙氧基、[N-四氢吡喃基-N-(甲基)氨基]乙氧基、[N-氧杂环丁烷基-N-(甲基)氨基]乙氧基等。
所谓本发明中的“[N,N-二((羟基)C1-4烷基)-氨基]C1-4烷氧基剑表示被N,N-二((羟基)C1-4烷基)-氨基所取代的C1-4烷氧基。“[N,N-二((羟基)C1-4烷基)-氨基]”表示被2个((羟基)C1-4烷基)所取代的氨基，(羟基)C1-4烷基表示被1个羟基所取代的C1-4烷基。具体可举出[N,N-二(2-羟基乙基)氨基]乙氧基等。
所谓本发明中的“[N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基”表示被N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)氨基所取代的C1-4烷氧基。[N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)氨基]表示被((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基及C1-3烷基所取代的氨基，“((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基”表示被(C1-3烷氧基)羰基所取代的C1-3烷基。具体例可举出[N-((甲氧基)羰基)甲基-N-甲基氨基]乙氧基等。
所谓本发明中的“[N-(羟基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基”表示被N-(羟基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基所取代的C1-4烷氧基。“N-(羟基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基”表示被(羟基)C1-4烷基及C1-3烷基所取代的氨基，“(羟基)C1-4烷基”表示被1个羟基所取代的C1-4烷基。具体例可举出[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]乙氧基等。
所谓本发明中的“[N,N-二((C1-3烷氧基)C1-4烷基)氨基]C1-6烷氧基”表示被N,N-二((C1-3烷氧基)C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷氧基。“N,N-二((C1-3烷氧基)C1-4烷基)氨基”表示被2个(C1-3烷氧基}C1-4烷基所取代的氨基，“(C1-3烷氧基)C1-4烷基”如已定义的。具体例可举出[N,N-二((甲氧基)乙氧基)氨基]乙氧基等。
所谓本发明中的“[N,N-二(C1-3烷基)氨基]C1-6烷氧基”表示被N,N-二(C1-3烷基)氨基所取代的C1-6烷氧基。所谓“N,N-二(C1-3烷基)氨基”表示被2个C1-3烷基所取代的氨基，C1-6烷氧基及C1-3烷基如已定义的。具体可举出3-[N,N-二(甲基)氨基]-2,2-二甲基-丙氧基等。
所谓本发明中的“[N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基”表示被N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基所取代的C1-4烷氧基，C1-4烷氧基如已定义的。“N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基”表示被N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷基与C1-3烷基所取代的氨基，C1-3烷基如已定义的。“[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷基”表示被N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)氨基]所取代的C1-4烷基。“N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)氨基”表示被(C1-4烷基)羰基与C1-3烷基所取代的氨基。具体可举出2-[N-[2-(N-乙酰基-N-(甲基)氨基)乙基]-N-(甲基)氨基]乙氧基等。
所谓本发明中的“[N-[N-(C1-4烷基)羰基-氨基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基]C1-4烷氧基”表示被N-[N-(C1-4烷基)羰基-氨基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基所取代的C1-4烷氧基，C1-4烷氧基如已定义的。“N-[N-(C1-4烷基)羰基-氨基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)氨基”表示被[N-(C1-4烷基)羰基-氨基]C1-4烷基与C1-3烷基所取代的氨基，C1-3烷基如已定义的。“[N-(C1-4烷基)羰基-氨基]C1-4烷基”表示被1个N-(C1-4烷基)羰基-氨基所取代的C1-4烷基，C1-4烷基如已定义的。“N-(C1-4烷基)羰基-氨基”表示被1个(C1-4烷基)羰基所取代的氨基。具体可举出2-[N-(2-乙酰基氨基乙基)-N-(甲基)氨基]乙氧基等。
所谓本发明中的“C1-3烷基硫”表示C1-3烷基-S-基，其中C1-3烷基如已定义的。具体例包括甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、及异-丙硫基等。
所谓本发明中的“C1-4烷基硫”表示C1-4烷基-S-基，其中C1-4烷基如已定义的。具体含有甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、异-丙硫基、正-丁硫基、异-丁硫基、叔-丁硫基等。
所谓本发明中的“(吗啉代)C1-4烷基硫”表示被吗啉代所取代的C1-4烷基硫，C1-4烷基硫如前述。具体可举出吗啉代甲硫基、吗啉代乙硫基、吗啉代-正-丙硫基、吗啉代-异-丙硫基、吗啉代-正-丁硫基、吗啉代-异-丁硫基、吗啉代-叔-丁硫基等，优选可举出2-吗啉代乙硫基。
所谓本发明中的“(5～6元杂环烷基)C1-4烷基硫”表示被5～6元杂环烷基所取代的C1-4烷基硫，5～6元杂环烷基、C1-4烷基硫如本案说明书所定义。“(5～6元杂环烷基)C1-4烷基硫”中含有“(吗啉代)C1-4烷基硫”。优选可举出2-吗啉代乙硫基。
所谓本发明中的“(C1-6烷基)羰基”表示C1-6烷基-C(O)-基，其中，C1-6烷基如已定义的。“(C1-6烷基)羰基”中含有“(C1-4烷基)羰基”。具体为含有甲基羰基、乙基羰基、正-丙基黻基、异-丙基羰基、正-丁基羰基、异-丁基羰基、仲-丁基羰基、叔-丁基羰基、1-甲基丙基羰基、正-戊基羰基、异戊基羰基、2-甲基丁基羰基、1,1-二甲基丙基羰基、1-乙基丙基羰基、己基羰基、4-甲基戊基羰基、及2-乙基丁基羰基等。
所谓本发明中的“(二(C1-3烷基)氨基)羰基”表示二(C1-3烷基)氨基取代的羰基。“二(C1-3烷基)氨基”表示被2个C1-3烷基所取代的氨基。具体为包括二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基等。
所谓本发明中的“(C1-3烷基)磺酰基”表示C1-3烷基-SO2-基，其中C1-3烷基如已定义的。具体可举出甲基磺酰基、乙基磺酰基、正-丙基磺酰基等，优选可举出甲基磺酰基。
所谓本发明中的“(C1-6烷氧基)羰基”表示C1-6烷基-O-C(O)-基，其中C1-6烷基如已定义的。具体含有后述的“(C1-4烷氧基)羰基”的定义所记载的那样、以及正-戊氧基羰基、异戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、己氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、及2-乙基丁氧基羰基等。
所谓本发明中的“(C1-4烷氧基)羰基”表示C1-4烷基-O-C(O)-基，其中C1-4烷基如已定义的。具体例含有甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、异-丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、异-丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、及1-甲基丙氧基羰基等。
所谓本发明中的“(C1-3烷氧基)羰基”表示C1-3烷基-O-C(O)-基，其中C1-3烷基如已定义的。具体例含有甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、及异-丙氧基羰基。
所谓本发明中的“((C1-4烷氧基)羰基)C1-6烷基”表示(C1-4烷氧基)羰基取代的C1-6烷基，其中(C1-4烷氧基)羰基及C1-6烷基如已定义的。具体可举出甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、正-丙氧基羰基甲基、及异-丙氧基羰基甲基等，优选可举出甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基。
所谓本发明中的“((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷氧基”表示被(C1-3烷氧基)羰基所取代的C1-3烷氧基，其中“(C1-3烷氧基)羰基”及C1-3烷基如已定义的。具体例可举出甲氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙氧基、乙氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基乙氧基、正-丙氧基羰基甲氧基、及异-丙氧基羰基甲氧基等，优选可举出甲氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙氧基。
所谓本发明中的“C6-10芳基”表示1价芳香族烃环基。作为C6-10芳基，例如可举出苯基、1-萘基、及2-萘基等。
所谓本发明中的“(C6-10芳基)羰基”表示C6-10芳基-C(O)-基，其中C6-10芳基如已定义的。具体含有苯基羰基、1-萘基羰基、及2-萘基羰基。
所谓本发明中的“5～10元杂芳基”表示环构成原子5-10个中含有1或复数个(例如1～5个，优选为1～3个)杂原子的芳香族环基。环可为单环或2环式的环。作为“5～10元杂芳基”的例子，可举出“5～6元杂芳基”。“5～10元杂芳基”的具体例可举出噻吩、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻唑基、吡咯基、四唑基、氧代基嘧啶基、萘基、苯并二噁烷基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋哺基、苯并吡喃、及三唑基等。
所谓本发明中的“5～6元杂芳基”表示于构成环的原子5或6个中含有l或复数个(例如1～4个，优选为1～3个，更优选为1或2个)的杂原子的芳香族环基。具体可举出噻吩、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、及三唑基等。
所谓本发明中的“C3-6饱和碳环”表示构成环的碳原子为3-6个的环烷烃环，例如含有环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷。式(I)中，R1及R5为与它们所结合的碳原子一起形成C3-6饱和碳环时，C3-6饱和碳环形成螺环。式(I)中，R1及R5为与它们所结合的碳原子一起形成C3-6饱和碳环时，该饱和碳环以环丁烷、环戊烷、环己烷为优选，以环丁烷、环戊烷为特优选。
所谓本发明中的“5～8元饱和杂环”表示作为杂原子含有1个N，被5-8个的环构成原子所成的饱和杂环基。具体可举出吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷等，特别举出吡咯烷、哌啶。
本发明中，n以1-3为优选，以1或2为特优选。
本发明中，Re(或Rx)可被1个以上Ra(或Ry)所取代的C6-10芳基或可被1个以上Ra(或Ry)所取代的5～10元杂芳基时，作为该C6-10芳基，以苯基为优选，作为该5～10元杂芳基以吲哚基为优选。特别为R4与R5与各结合的碳原子及氮原子一起不形成5～8元饱和杂环时，作为Re以苯基为优选。
本发明中，作为Ar1(或Ar101)，优选苯基、萘基、呋喃基、噻吩、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吡啶基、嘧啶基、及吲哚基。这些基可被选自Rb(或Rzl)、Rc(或Rz2)及Rd(或Rz3)的1～3个取代基所取代。R4与R5与各结合的碳原子及氮原子一起形成5～8元饱和杂环时，或式(II)所示化合物中，作为Ar1(或Ar101)以苯基、呋喃基、吡啶基、及嘧啶基为更优选。
R4与R5与各结合的碳原子及氮原子一起未形成5～8元饱和杂环时，作为Ar1，以苯基、吡啶基、嘧啶基为优选。
本发明中，作为Rd(或Rz3)，以苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻二唑基、噻唑基、噁二唑基、吡咯基、四唑基、氧代基嘧啶基、萘基、苯并二噁烷基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并具噁唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、二氧代基吡咯烷基、二氧代基哌啶基、二氧代基四氢嘧啶基、氧代基咪唑烷基、及二氧代基咪唑烷基为优选。这些基可被1个以上R14所取代。R4与R5与各结合的碳原子及氮原子一起形成5～8元饱和杂环时，或式(II)所示化合物中，作为Rd(或Rz3)，以苯基、噻吩、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、及哌嗪基为优选，苯基、噻吩、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、及哌啶基为更优选。R4与R5与各结合的碳原子及氮原子一起未形成5～8元饱和杂环时，作为Rd(或Rz3)，以苯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、及哌嗪基为优选，以苯基、吡啶基、及嘧啶基为更优选。
所谓本发明中的“C3-6环烷基”表示碳数为3-6的环状饱和脂肪族烃基。具体可举出环丙基、环丁基、环戊基、及环己基等。
所谓本发明中的“C3-7环烷基”表示碳数为3-7的环状饱和脂肪族烃基。具体可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
所谓本发明中的“3～10元杂环烷基”表示含有选自O、S及N的1～3个杂原子，被3-10个的环构成原子所成的饱和杂环基。该杂环烷基可为单环、或2环或者螺环式杂环烷基。作为“3～10元杂环烷基”的具体例，可举出后述“4～10元杂环烷基”的定义所记载的那样、以及氧杂环丙烷等。
所谓本发明中的“4～10元杂环烷基”表示含有选自O、S及N的1～3个杂原子，由4～10个的环构成原子所成的饱和杂环基。该杂环烷基可为单环、或2环或者螺环式杂环烷基。作为“4～10元杂环烷基”的例子，可举出“5～10元杂环烷基”、“5～8元杂环烷基”、“6～8元杂环烷基”、“5～6元杂环烷基”等。作为“4～10元杂环烷基”的具体例，可举出后述“5～10元杂环烷基”的定义所记载的那样以及氧杂环丁烷基、氮杂环丁基及3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基。
所谓本发明中的“5～10元杂环烷基”表示含有选自O、S及N的1～3个杂原子，被5-10个的环构成原子所成的饱和杂环基。该杂环烷基可为单环、或2环或者螺环式杂环烷基。作为“5～10元杂环烷基”的例，可举出“6～8元杂环烷基”及“5～6元杂环烷基”等。作为“5～10元杂环烷基”的具体例，可举出哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、及2-噻-6-氮杂螺[3.3]庚基等。
所谓本发明中的“4～8元杂环烷基”表示含有选自O、S及N的1～3个杂原子，被4-8个的环构成原子所成的饱和杂环基。该杂环烷基可为单环、或2环或者螺环式杂环烷基。具体可举出后述“5～8元杂环烷基”所举出的。
所谓本发明中的“5～8元杂环烷基”表示含有选自O、S及N的1～3个杂原子，被5-8个的环构成原子所成的饱和杂环基。
该杂环烷基可为单环、或2环或者螺环式杂环烷基。作为“5～8元杂环烷基”的例子，可举出“6～8元杂环烷基”及“5～6元杂环烷基”等。作为“5～8元杂环烷基”的具体例，可举出作为“6～8元杂环烷基”的具体例所举出的。
所谓本发明中的“6～8元杂环烷基”为含有选自O、S及N的1～3个杂原子，被6-8个环构成原子所成的饱和杂环基。该杂环烷基可为单环、或者2环或者螺环式杂环烷基。具体可举出哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、及2-噻-6-氮杂螺[3.3]庚基等，特别可举出2-氧代基-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、及2-噻-6-氮杂螺[3.3]庚基。
所谓本发明中的“3～6元杂环烷基”表示含有选自O、S及N的1～3个杂原子，被3-6个的环构成原子所成的饱和杂环基。具体可举出后述“5～6元杂环烷基”所举出的以外，还可举出氧杂环丁烷基等。
所谓本发明中的“4～6元杂环烷基”表示含有选自O、S及N的1～3个杂原子，被4～6个的环构成原子所成的饱和杂环基。具体可举出在后述“5～6元杂环烷基”所举出的。
所谓本发明中的“5～6元杂环烷基”表示含有选自O、S及N的1～3个杂原子，被5或6个的环构成原子所成的饱和杂环基。作为该杂环烷基，具体可举出哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、及四氢呋喃基等。
所谓本发明中的“3～6元氧杂环烷基”表示含有1或2个氧原子，被3-6个的环构成原子所成的饱和杂环基。具体可举出氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、及四氢吡喃基等。
所谓本发明中的“3～10元杂环烷氧基”表示3～10元杂环烷基-O-基，其中3～10元杂环烷基如已定义的。具体可举出氧杂环丙烷氧基、氧杂环丁烷氧基、四氢呋喃氧基、四氢吡喃基氧基等，以四氢吡喃基氧基为优选。
所谓本发明中的“5～10元杂环烷氧基”表示5～10元杂环烷基-O-基，其中5～10元杂环烷基如已定义的。作为“5～10元杂环烷氧基”，以四氢吡喃基氧基、四氢呋喃氧基为优选，以四氢吡喃基氧基为特优选。
所谓本发明中的“4～6元杂环烷氧基”表示4～6元杂环烷基-O-基，其中4～6元杂环烷基如已定义的。
所谓本发明中的“5～6元杂环烷氧基”表示5～6元杂环烷基-O-基，其中5～6元杂环烷基如已定义的。
所谓本发明中的“3～6元杂环烷氧基”表示3～6元杂环烷基-O-基，其中3～6元杂环烷基如已定义的。
本发明中“3～10元杂环烷基”、“4～10元杂环烷基”、“5～10元杂环烷基”、“5～8元杂环烷基”、“6～8元杂环烷基”、“4～8元杂环烷基”、“3～6元杂环烷基”、“5～6元杂环烷基”、“5～10元杂环烷氧基”、“3～6元杂环烷氧基”、“5～6元杂环烷氧基”、或“4～6元含氮杂环烷氧基”为被规定取代基所取代时，该取代基为介着构成该杂环烷基或该杂环烷氧基的环的碳原子或杂原子而取代为这些基。
Re(或Rx)可被1个以上Ra(或Ry)所取代的5～10元杂芳基时，该基作为环的构成原子，例如含有1～3个氮原子。
Ra(或Ry)为5～10元杂环烷氧基、3～6元杂环烷氧基、或4～6元杂环烷氧基时，该基作为环的构成原子，例如含有1～3个氧原子或1个氮原子。作为该杂环烷氧基，可举出四氢吡喃基氧基、氧杂环丁烷氧基、吡咯氧基、氮杂环丁氧基、哌啶基氧基等。
R10(或R110)为3～10元杂环烷基、4～10元杂环烷基、5～10元杂环烷基、3～6元杂环烷基、或5～6元杂环烷基时，该基作为环的构成原子，例如含有选自氮原子、氧原子及硫原子，优选为选自氮原子及氧原子的1～3个杂原子。R10(或R110)为3～10元杂环烷基、4～10元杂环烷基、5～10元杂环烷基、3～6元杂环烷基、或5～6元杂环烷基时，该基以吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁基、四氢吡喃基、及四氢呋喃基为优选，吗啉基为更优选。这些基可被作为前述杂环烷基的取代基所记载的取代基所取代。
R11(或R111)为3～10元杂环烷基、4～10元杂环烷基、5～10元杂环烷基或5～6元杂环垸基时，该基作为环的构成原子，例如含有选自氮原子及氧原子的1～3个杂原子。
R11(或R111)为C3-6环烷基、3～10元杂环烷基、4～10元杂环烷基、5～10元杂环烷基、或5～6元杂环烷基时，该基以环戊基、吗啉基、吡咯烷基、高吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、四氢吡喃基、及四氢呋喃基为优选，以环戊基、吗啉基、吡咯烷基为更优选。这些基可被作为前述环烷基或杂环烷基的取代基所记载的取代基所取代。
R12(或R112)为3～10元杂环烷基、4～10元杂环烷基、5～10元杂环烷基.3～6元杂环烷基、或5～6元杂环烷基时，该基作为环的构成原子，例如含有氮原子、氧原子及硫原子，优选为含有选自氮原子及氧原子的1～3个杂原子。
R12(或R112)为5～10元杂芳基或5～6元杂芳基时，该基作为环的构成原子，例如含有氮原子、氧原子及硫原子，优选为含有选自氮原子及氧原子的1～3个杂原子，更优选为作为杂原子含有1个氮原子。
R12(或R112)为3～10元杂环烷基、4～10元杂环烷基、5～10元杂环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂环烷基、5～10元杂芳基、或5～6元杂芳基时，该基以吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、吡啶基、1,2,4-三唑基为优选，以吗啉基、四氢呋喃基、吡啶基、1,2,4-三唑基为更优选。这些基可被作为前述杂环烷基、前述杂芳基的取代基所记载的取代基所取代。
R13(或R113)为3～10元杂环烷基、4～10元杂环烷基、5～10元杂环烷基或5～6元杂环烷基时，该基作为环的构成原子，例如含有氮原子、氧原子及硫原子，优选为含有选自氮原子及氧原子的1～3个杂原子。
R13(或R113)为4～10元杂环烷基5～10元杂环烷基、或5～6元杂环烷基时该基以吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁基、及四氢吡喃基为优选，以吗啉基为更优选。这些基可被作为前述杂环烷基的取代基所记载的取代基所取代。
R10(或R110)、R11(或R111)、R12(或R112)、R13(或R113)、及R15(或R115)可被1个以上羟基所取代的C3-6环烷基、3～10元杂环烷基、3-8元杂环烷基、5～6元杂环烷基、(该杂环烷基可被作为氧代基、卤素原子、及C1-4烷基(其中C1-4烷基可被1个以上羟基所取代)、等前述杂环烷基的取代基所记载的1个以上取代基所取代)、5～10元杂芳基时，该环烷基以环戊基、环己基、环丁基(这些基可被1个以上羟基所取代)为优选，该杂环烷基以四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、四氢吡喃基(这些基可被上述1个以上取代基所取代)为优选，该杂芳基以吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,4-三唑基为优选。且该环烷基以环戊基(该基可被1个以上羟基所取代)、该杂环烷基以四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基(这些基可被上述1个以上取代基所取代)为优选，该杂芳基以吡啶基为优选。
Ar1(或Ar101)为5～10元杂芳基、或5～6元杂芳基时，该基作为环的构成原子，例如含有选自氮原子、氧原子及硫原子的1～3个杂原子。Ar1(或Ar101)可被选自Rb(或Rz1，以下相同)、Rc(或Rz2，以下相同)及Rd(或Rz3，以下相同)的1～3的取代基所取代，即可被Rb、Rc、或者Rd所取代；可被Rb与Rc、Rc与Rd、或者Rb与Rd所取代；或可被Rb、Rc及Rd所取代。
Rd(或Rz3)可被1个以上R14(或R114)所取代的5～10元杂环烷基时，该基作为环的构成原子，例如含有选自氮原子、氧原子及硫原子的1～3个杂原子。
Rd(或Rz3)可被1个以上R14(或R114)所取代的5～10元杂芳基、或5～6元杂芳基时，该基作为环的构成原子，例如含有选自氮原子及硫原子的1～3个杂原子。
R14(或R114，以下相同)为5～10元杂环烷基时，该基作为环的构成原子，例如含有选自氮原子及氧原子的1～3个杂原子。R14为5～10元杂环烷基时，该基以2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基.2-氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、及2-噻-6-氮杂螺[3.3]庚基为优选，以2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基为特优选。
Re(或Rx)可被1个以上Ra(或Ry)所取代的C6-10芳基(例如苯基}、可被1个以上Ra(或Ry)所取代的5～10元杂芳基时，该基例如被1～4个Ra(或Ry)所取代，以被1～3个Ra(或Ry)所取代为优选。
R10(或R110，以下相同)、R11(或R111，以下相同)、R12(或R112，以下相同)、R13(或R113，以下相同)或R15(或R115，以下相同)可被1个以上羟基所取代的C1-6烷氧基时，该基例如被1～5个羟基所取代，优选被1～4个羟基所取代的。
R10、R11、R12、R13或R15可被1个以上氧代基所取代的5～10元杂环烷基时，该基例如被1～3个氧代基所取代，优选被1或2个氧代基所取代的。
R10、R11、R12、R13或R15可被1个以上羟基所取代的C3-6环烷基时，该基例如被1～3个羟基所取代，优选被1或2个羟基所取代的。
Rb、Rc或Rd可被1个以上R14所取代的5～10元杂环烷基、可被1个以上R14所取代的C6-10芳基、或可被1个以上R14所取代的5～10元杂芳基时，该基例如被1～4个R14所取代，优选被1～3个R14所取代的。
R4可被1个以上Rg所取代的C6-10芳基时，该C6-10芳基优选苯基。
基-NR39R40中，R39优选氢原子或C1-3烷基，更优选甲基。R40优选被C1-3烷基、C1-3烷氧基所取代的C1-4烷基、基-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57、4～6元杂环烷基、基-(CH2)w-SO3H、基-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H，更优选甲氧基乙基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙基、2-甲氧基-2,2-二甲基乙基、基-C2H3-(COOH)2、基-C3H5-(COOH)2、氧杂环丁烷基、甲基、基-C2H4-SO3H、及基-CH(COOH)-CH2-SO3H。作为基-NR39R40的例子，可举出N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基。其中，“[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)氨基]”如前述。作为基-NR39R40，优选N-(2-(甲氧基)乙基)-N-(甲基)氨基、[N-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-N-(甲基)氨基]乙氧基、[N-(2-甲氧基-2,2-二甲基乙基)-N-(甲基)氨基]乙氧基、基-NH-CH(COOH)-CH2(COOH)、基-NH-CH(CH2COOH)-CH2COOH、N-氧杂环丁烷基-N-甲基氨基、二甲基氨基、基-NH-C2H4-SO3H、及基-NH-CH(COOH)-CH2-SO3H。
基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42中，q1以2为优选，q2以2-5为优选。R41以氢原子或甲基为优选，R42以被1～5个羟基(优选为5个羟基)所取代的C1-6烷基(优选为正-己基)、或甲氧基乙基为优选。
基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44中，r1以2或3为优选，r2以1为优选。R43以甲基为优选。R44以被1～5个羟基(优选为5个羟基)所取代的C1-6烷基(优选为正-己基)为优选。
对于式(I)的化合物，R1及R5为与它们所结合的碳原子一起形成C3-6饱和碳环时，式(I)的化合物可被以下式(I-a)或(I-b)所示。
[化9]
基-(CH2)q-中，q为0时，该基表示单键。
本发明中，R3可被Re所取代的C1-4烷基时，式(I)的化合物可被以下式(I-c)所示。另外，本发明中，R3可被Re所取代的C1-4烷基，Re为被1～3个Ra所取代，1～3个Ra为选自Ri、Rj、及Rk的1个取代基；选自Ri及Rj、Ri及Rk、以及Rj及Rk的组合的2个取代基；或Ri、Rj及Rk的3个取代基时，式(I)的化合物可被以下式(I-d)所示。
[化10]
(式(I-c)中，n1为选自1～4的整数，n2为0以上的整数，R1、R4、R5、Ar1、Ra、Rb、Rc、Rd、及Re如(1-1)～(1-48)、(2-1)～(2-25)、(3-1)～(3-12)、(4-1)～(4-12)、(5-1)～(5-12)、(6-1)～(6-10)中任一项所记载。式(I-d)中，n3、n4、及n5各自独立地选自0或1的整数，但n3、n4及n5中至少1个为1，n1如先前所述，R1、R4、R5、Ar1、Rb、Rc、Rd、Re、Ri、Rj及Rk如(1-1)～(1-48)、(2-1)～(2-25)、(3-1)～(3-12)、(4-1)～(4-12)、(5-1)～(5-12)、(6-1)～(6-10)中任一项所记载。)
本发明中，n2以选自1～4的整数为优选，以选自1～3的整数为更优选。
本发明中，所谓“可被……(所)取代”、“被……(所)取代”，当取代基的数目(例如：“1个以上的”、“1～3个的”、“1或2个的”、“2个的”、“1个的”)没有明确的场合，分别表示“可被1个取代基(所)取代”、“被1个取代基(所)取代”的含义。例如，“可被A(所)取代的B”、“被A(所)取代的B”，分别表示“可被1个A(所)取代的B”、“被1个A(所)取代的B”的含义。
本发明中，作为式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物的盐，可举出酸加成盐或碱加成盐。作为酸加成盐，例如可举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、膦酸盐、硫酸盐等；甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、及p-甲苯磺酸盐等磺酸盐；及乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、马来酸盐、富马酸盐、安息香酸盐、丙二酸盐、乙醇酸盐、草酸盐、葡萄糖醛酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、酮戊二酸盐、及马尿酸盐等羧酸盐等。作为碱加成盐，例如含有钠盐、及钾盐等碱金属盐：镁盐、及钙盐等碱土类金属盐；及铵盐、烷基铵盐、二烷基铵盐、三烷基铵盐、及四烷基铵盐等铵盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、甘氨酸盐、撷氨酸盐、苏氨酸盐、丝氨酸盐、脯氨酸盐及丙氨酸盐等氨基酸盐等。这些盐是由该化合物与可使用于药物品的制造的酸或碱进行接触而制造。
本发明中的式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物或其盐可为无水合物，也可形成水合物等溶剂合物。其中所谓“溶剂合物”表示化合物分子与溶剂分子形成复合体的固体，例如若溶剂为水时称为水合物。作为水合物以外的溶剂合物，包含含有醇(例如甲醇、乙醇、正-丙醇)、二甲基甲酰胺等固体。
另外，式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物及其盐中，可存在几个互变异构体，例如可在酮体及烯醇体、亚胺体及烯胺体、以及它们的混合物下存在。互变异构体在溶液中作为互变巽构物的混合物形式存在。固体的形态一般为一方的互变异构体为优势。有时虽记载一方互变异构体，但本发明中包含本发明的化合物所有互变异构体。
本发明中，含有式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物的所有立体异构体(例如对映异构体、非对映体(含有顺及反式几何异构体))、前述异构体的消旋体、及其他混合物。例如本发明的化合物可具有1个以上不对称点，本发明的化合物中，含有如此化合物的外消旋混合物、非对映体混合物、及对映异构体。
式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物以游离体形式获得时，于可形成该化合物的盐或它们的水合物或者溶剂合物的状态下，可依据常法变换。
另外，式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物以该化合物的盐、水合物、或溶剂合物形式获得时，化合物的游离体可依据常法变换。
构成式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物的元素可为任意同位素，本发明为包括含有同位元素的式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)的化合物。该化合物的同位素为被至少1个原子为原子编号(阳子数)相同，质量数(阳子与中性子的合计数)为不同的原子所取代的。作为于本发明的药物所含的同位，体的例子，有氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，各含有2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。特别如3H或14C的发出放射能破坏的放射性同位素在药物品或者化合物的体内组织分布试验等上为有用。稳定同位素不会引起破坏，存在量几乎不会改变，因未有放射能，故可安全地使用。本发明的药物有效成分的化合物的同位素，通过将使用于合成的试药取代为含有对应的同位素的试药，可依据常法变换。
另外，式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物可以前体药物的形式进行给药，本发明中也包含式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物的前体药物。其中，所谓本发明的“前体药物”表示，于给药后，生理条件下通过酶或非酶性分解，可变换为式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)的化合物或制药上可被许可的它们的盐的式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)的化合物的衍生物。前体药物是在对患者给药时可显示惰性，但在活体内可变换为具有活性的式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)的化合物而存在的物质。
例如，前体药物在特定pH时、或者通过酶作用可转化为所期望药物形态。典型前体药物为在活体内生成游离酸的化合物，其为具有水解性酯基的化合物。如此水解性酯基并未限定于这些，例如有式-COORx所示基，Rx为选自C1-4烷基、C2-7烷酰基氧基甲基、1-(C4-9烷酰基氧基)己基、1-甲基-1-(C5-10烷酰基氧基)-乙基、(C3-6烷氧基)羰氧基甲基、1-[(C4-7烷氧基)羰氧基]乙基、1-甲基-1-[(C5-8烷氧基)羰氧基]乙基、N-[(C3-9烷氧基)羰基]氨基甲基、1-(N-[(C4-10烷氧基)羰基]氨基)乙基、3-酞基、4-丁烯内酯、γ-丁内酯-4-基、[N,N-二(C1-2烷基)氨基]C2-3烷基(例如N,N-二甲基氨基乙基)、(氨基甲酰基)C1-2烷基、[N,N-二(C1-2烷基)氨基甲酰基]C1-2烷基、(哌啶基)C2-3烷基、(吡咯烷基)C2-3烷基、或(吗啉代)C2-3烷基。
本发明的药物
本发明的另一方面为提供含有式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物、其盐或它们的溶剂合物的药物及药物组合物。
本发明的药物含有活性成分的式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物以外，也含有药学上可被许可的载体。本说明书中，所谓“药学上可被许可的载体”的用语表示一种以上的适合性固体或液体的赋形稀释剂或胶囊化材料，适合对哺乳类进行给药。本说明书中所谓“药学上可被许可”的用语表示被有效性、安全性等观点来看可作为药物使用。药学上可被许可的载体被安全性的观点来看，可适合对处置对象的动物，优选为哺乳类进行给药，使用具有充分高纯度的。
作为使用作为药学上可被许可的载体的材料的例子，可举出乳糖、葡萄糖、蔗糖等糖类；玉米淀粉、马铃薯淀粉等淀粉类；纤维素及羧基甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素等衍生物；黄耆胶粉末；麦芽；明胶；滑石；硬酯酸或硬酯酸镁等固体润滑剂；硫酸钙；花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油、可可油等植物油；丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇等多元醇；褐藻酸；如TWEEN的乳化剂；如卵磷脂的湿润剂；着色剂；香料；片剂化剂(tableting agent)；稳定化剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等张盐水溶液；及磷酸缓冲液等。
将本发明的化合物作为NaPi-IIb抑制剂、或高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、或慢性肾功能衰竭的预防剂，治疗剂使用时，该给药方法可举出经口性、直肠性、非经口性(静脉内性、肌肉内性、皮下性)、槽内性、阴道性、腹腔内性、膀胱内性、或局部(点滴、散剂、软膏、凝胶或乳霜)给药及吸入(口腔内或鼻喷雾)等。作为该给药形态，例如可举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、九剂、水性及非水性的经口用溶液及悬浊液、及各给药量分为小部份填充于适当容器中作为非经口用溶液。另外，给药形态可适应包含如皮下移植的经调节的释出处方物的种种给药方法。
上述制剂可使用赋形剂、光泽剂(涂敷剂)、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂等添加剂以周知方法制造。
例如，作为赋形剂可举出淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉等淀粉、乳糖、结晶纤维素、磷酸氢钙等。
作为涂敷剂，例如可举出乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、虫胶、滑石、巴西棕榈蜡、石蜡等。
作为粘合剂，例如可举出聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇及与前述赋形剂同样的化合物。
作为崩解剂，例如可举出与前述赋形剂同样的化合物及如交联羧甲基纤维素钠、羧基甲基淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮的经化学修饰的淀粉，纤维素类。
作为稳定剂，例如可举出如甲基对羟基苯甲酸酯、丙基对羟基苯甲酸酯的对羟基苯甲酸酯类；如氯丁醇、苯甲基醇、苯基乙基醇的醇类；如苯扎氯铵；苯酚、甲酚的酚类；硫柳汞；脱氢乙酸；及山梨酸。
作为矫味矫臭剂，例如可举出一般使用的甜味料、酸味料、香料等。
另外，作为使用于制造液剂的溶剂，可使用乙醇、酚、氯甲酚、纯化水、蒸馏水等。
作为表面活性剂或乳化剂，例如可举出聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、聚桂醇等。
将本发明的化合物作为NaPi-IIb抑制剂、PiT-1抑制剂、PiT-2抑制剂、或者高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、或慢性肾功能衰竭的预防剂及/或治疗剂使用时，本发明的药物的使用量可依据症状、年龄、体重、相对的健康状态、其他投药的存在、给药方法等而不同。例如对于患者(温血动物，特别为人类)，一般有效量为，作为有效成分(式(I)所示本发明的化合物)，经口剂时，每日每体重1kg以优选为1～20mg，更优选为每体重1kg为1～10mg，每日使用量对于普通体重的成人患者而言，优选为60～1200mg的范围。
以下表示本发明的化合物的一般制造方法及实施例。
一般的合成法
本发明的化合物可通过种种方法进行合成，将该一部分以以下流程做说明。流程仅为例示，本发明并未限定于该明示的化学反应及条件。以下流程中，为了解释清楚，除去了一部分的取代基，但并不表示仅限定于该流程所公开的范围。本发明的代表性化合物，可使用适当中间体、公知化合物、及试药进行合成。对于下述一般合成法中的式，R1、R2等所示可变基及n等所示变量，与本说明书所定义的一般式所示化合物中的R1、R2等所示可变基及n等所是变量为相同意义。
本发明的化合物可通过以下所是制造法而合成。
流程1(方法A)
[化11]
(式中，R21表示C1-3烷基，R22表示C1-5烷基，R3＝O(2)or表m示以R3所是烷基的链接位置的碳原子变换为羰基而形成的醛或酮)
步骤1为，甲醇或二氯甲烷等在适当溶剂中通过将式(1)的化合物与醛或酮(2)进行反应而可合成。在反应温度例如为0℃～室温下进行，反应时间例如为0.5小时至24小时。所得的腙衍生物(3)可通过一般技术分离，若必要可通过结晶化或层析法进行纯化。
对于流程1所是联胺(1)的合成法，有多数的可适应的方法已被报告(本反应可参考例如Synthetic Communications，40，654-660；2010、Journal of HeterocyclicChemistry,24(3),725-731；1987,Synthesis,(6),423-424；1979进行)。
步骤2为将腙(3)在甲醇或乙酸等适当溶剂中，在氰基硼氢化钠或硼烷吡啶等还原剂存在下，进行还原，得到联胺(4)的方法。在反应温度例如为0℃～50℃下进行，反应时间，例如为0.5小时～60小时。所得的联胺(4)可通过一般技术进行分离，若必要可通过结晶化或层析法进行纯化。
步骤3为在联胺(4)在二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃或乙酸乙酯等适当的溶剂中，通过N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物n水合物(DMT-MM)、O-(7-氮杂苯并二唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、溴-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(PyBrop)或1-丙烷膦酸环状无水物(T3P)等缩合剂，与半酯(5)进行反应的方法。在反应温度例如0℃～50℃下进行，反应时间例如为0.5小时～24小时。所得的酯体(6)可被一般技术进行分离，若必要可通过结晶化或层析法进行纯化。
流程1所是半酯(5)可由麦尔酮酸(Meldrum's acid)与醇进行合成(本反应例如可参考Organic Letters，7(3)，463-465；2005进行)。
步骤4为将酯体(6)在甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二乙基醚或四氢呋喃等适当的溶剂中，通过碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠或氢化钠等碱进行环化的方法。在反应温度例如0℃～110℃下进行，反应时间例如为0.5小时～24小时。所得的环化体(7)可通过一般技术进行分离，若必要，可通过结晶化或层析法进行纯化。
步骤5为将环化体(7)在苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等适当的溶剂中，反应各种胺(8)的方法。在反应温度例如50℃～120℃下进行，反应时间例如为0.5小时～5小时。所得的酰胺体(式I)可通过一般技术进行分离，若必要，可通过结晶化或层析法进行纯化。
作为R21以甲基为优选，作为R22以甲基或异-丁基为优选。
式I的化合物可通过如流程2(方法B)的酮体(9)与异氰酸酯的反应进行合成。
流程2(方法B)
[化12]
(式中，R22如流程1所述。)
步骤1中的生成物酮体(9)为可将酯体(7)进行脱碳酸后合成(本反应例如可参考Synthes is，(15)，2487-2491；2009进行)。
步骤2为将酮体(9)在氢化钠、碳酸钾、碳酸铯等碱存在下，在N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃等适当的溶剂中，使异氰酸酯进行反应的方法。在反应温度例如0℃～50℃下进行，反应时间例如为0.5小时～5小时。所得的酰胺体(式I)可通过一般技术进行分离，若必要，可通过结晶化或层析法进行纯化。
式I的化合物可通过如流程3(方法C)的酰胺体的环化而合成。
流程3(方法C)
[化13]
(式中，R21如流程1中所述。)
步骤1为将联胺(4)在二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃或乙酸乙酯等适当的溶剂中，在N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物n水合物(DMT-MM)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、溴-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(PyBrop)或1-丙烷膦酸环状无水物(T3P)等缩合剂存在下，使半酰胺(10)进行反应的方法。在反应温度例如0℃～50℃下进行，反应时间例如为0.5小时～24小时。所得的酰胺体(11)可被一般技术进行分离，若必要可通过结晶化或层析法进行纯化。
流程3所示半酰胺(10)，可被麦尔酮酸与胺进行合成(本反应例如可参考Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，19(13)，3632-3636；2009等进行)。
步骤2为在酰胺体(11)溶解于甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或四氢呋喃等适当的溶剂中，通过甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯或氢化钠等碱进行环化的方法。在反应温度例如0℃～110℃下进行，反应时间例如为0.5小时～24小时。所得的式I通过一般技术进行分离，若必要可通过结晶化或层析法进行纯化。
式I的化合物也可通过如流程4(方法D)的烷基化合成。
流程4(方法D)
[化14]
步骤1中，3种方法例如以下所示。
方法1为在氢环境下，将化合物(12)使用钯(O)碳或氢氧化钯(II)碳等钯催化剂或氧化铂(PtO2)等铂催化剂，在甲醇、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺等适当的溶剂中，进行脱苯甲基化的方法。在反应温度例如室温～溶剂的沸点下进行，反应时间例如为1小时～24小时。方法2为在2,3-二氯-5,6-二氰基-p-苯醌或六硝酸铈(IV)铵(ammonium hexanitratocerate(IV))等氧化剂存在下，于二氯甲烷或乙腈等适当的溶剂中进行反应的方法。在反应温度例如室温～溶剂的沸点下进行，反应时间例如为1小时～60小时。方法3为在三氟乙酸或三氟甲烷磺酸等有机酸存在下，于二氯甲烷或甲醇等适当的溶剂中进行反应的方法。在反应温度例如0℃～溶剂的沸点下进行，反应时间例如为0.5小时、5小时。所得的NH体(13)可被一般技术进行分离，若必要可通过结晶化或层析法进行纯化。
步骤2为将NH体(13)在氢化钠、钾-叔-丁氧化物或钾戊氧化物等适当碱存在下，于N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜等适当的溶剂中，与烷基卤化物、烷基磺酸酯等烷基化剂进行反应的方法。在反应温度例如0℃～溶剂的沸点下进行，反应时间例如为0.5小时至24小时。所得的式I可被一般技术进行分离，若必要可通过结晶化或层析法进行纯化。
对于流程中所是-OSO2R23，R23可被1个以上卤素原子所取代的C1-5烷基、或芳基，该芳基可被1个以上卤素原子或烷基所取代的。作为R23的具体例，可举出甲基、三氟甲基、苯基、4-甲基苯基等。
式I的化合物可同样地通过如流程5(方法E)的烷基化进行合成。
流程5(方法E)
[化15]
(式中，R22如流程1中所述。)
流程5(方法E)步骤1的反应可通过与流程4(方法D)的步骤1的同样方法进行。
流程5(方法E)步骤2的反应可通过与流程4(方法D)的步骤2的同样方法进行。从所得的酯体(7)可通过与流程1的步骤5的同样方法得到式I的化合物。
侧链导入法
流程6(方法F)
[化16]
(式中，n为选自1-10的整数，R24可被1个以上R12所取代的C1-8烷氧基。)
流程6(方法F)为将酚衍生物(16)在氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、钾-叔-丁氧化物或钾戊氧化物等适当碱存在下，于四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-乙酰胺、二甲基亚砜或丙酮等适当的溶剂中，与烷基卤化物、烷基磺酸酯等烷基化剂进行反应的方法。在反应温度例如0℃～溶剂的沸点下进行，反应时间例如为0.5小时至12小时。所得的式III所是化合物可被一般技术进行分离，若必要可通过结晶化或层析法进行纯化。流程6所得的化合物根据需要可进行各种保护基的脱保护反应等后合成衍生物。
流程7(方法G)
[化17]
(式中，n及R24如流程6所述。)
流程7(方法G)为将酚衍生物(16)在二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)，二异丙基偶氨二羧酸酯(DIAD)、N,N,N',N'-四异丙基偶氮二羧酰胺(TIPA)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、N,N,N',N'-四甲基偶氮二羧酰胺(TMAD)等适当光延试药(Mitsunobu reagent)与三苯基膦或三丁基膦等适当三价有机磷试药共存下，于二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯或苯等适当的溶剂中，与种种醇进行反应的方法。在反应温度例如0℃～溶剂的沸点下进行，反应时间例如为0.5小时至24小时。所得的式III所示化合物可被一般技术进行分离，若必要可通过结晶化或层析法进行纯化。流程7所得的化合物根据需要可进行各种保护基的脱保护反应等而合成衍生物。
流程8(方法H)
[化18]
(式中，n为选自1～10的整数，R25为(C1-4烷氧基)羰基、可被1个以上R10所取代的C1-10烷基、可被1个以上R11所取代的C2-10炔基、可被1个以上R13所取代的C1-4烷基硫。)
流程8(方法H)为将溴或碘苯衍生物(17)在四三苯基膦钯(O)(Pd(Ph3P)4)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(O)(Pd2(dba)3)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷络合物(PdCl2(dppf)·CH2Cl2)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(PdCl2(Ph3P)2)等钯催化剂中，根据需要加入三苯基膦(Ph3P)、三-叔-丁基膦(tBu3P)或三-O-甲苯膦((o-tol)3P)等膦配位体、碘化铜(I)等铜催化剂及碳酸钠、三乙基胺、碳酸钾等适当碱，导入二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、苯、1,2-二甲氧基乙烷、1.4-二噁烷、乙醇或乙腈等适当的溶剂中、硫、烷烃、炔烃、或烷氧基羰基的反应。R25为(C1-4烷氧基)羰基时，作为反应试药，例如可使用一氧化碳与C1-4醇等。R25为被1个以上R10所取代的C1-10烷基或C2-10炔基时，作为反应试药，例如可使用乙炔、或(C1-8烷基)-C≡CH等。R25可被1个以上R13所取代的C1-4烷基硫时，作为反应试药，例如可使用C1-4烷基硫醇等。在反应温度例如0℃～溶剂的沸点下进行，反应时间例如为0.5小时至60小时。所得的式IV所示化合物可被一般技术进行分离，若必要可通过结晶化或层析法进行纯化。流程8所得的化合物根据需要可进行双键及三键的氢化反应、硫原子的氧化反应或烷基化、各种保护基的脱保护反应等而合成衍生物。
流程9(方法I)
[化19]
(式中，R22、R23及R25如流程1及流程8所述。)
流程9(方法I)的反应为，将化合物(18)作为起始原料，可通过与流程8的同样方法进行。从所得的酯体(19)可通过与流程1的步骤5的同样方法得到式IV的化合物。
流程10(方法J)
[化20]
(式中，Ar1为C6-10芳基、或5～10元杂芳基；
该基可被Rb及/或Rc所取代；
Rd为选自可被1个以上R14所取代的5～10元杂环烷基、可被1个以上R14所取代的C6-10芳基、及可被1个以上R14所取代的5～10元杂芳基。)
作为上述式中的-B(pin)，可举出以下结构；
[化21]
流程10(方法J)为，氮环境下将芳基卤化物衍生物(20)在四三苯基膦钯(O)(Pd(Ph3P)4)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷络合物(PdCl2(dppf)·CH2Cl2)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)等钯催化剂中，根据需要加入三苯基膦(Ph3P)、三-叔-丁基膦(tBu3P)或三-0-甲苯膦((o-tol)3P)等膦配位体及碳酸钠、三乙基胺、碳酸钾等适当碱，于四氢呋喃、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二甲氧基乙烷(DME)或1,4-二噁烷等适当溶剂中，与芳基硼酸、杂芳基硼酸、杂环烷基硼酸、芳基硼酸酯、杂芳基硼酸酯、杂环烷基硼酸酯、芳基三烷基锡、杂芳基三烷基锡、杂环烷基三烷基锡等进行反应而导入芳基的方法。在反应温度例如室温～溶剂的沸点下进行，反应时间为例如0.5小时至12小时。所得的双芳基体(式V)可被一般技术进行分离，若必要可通过结晶化或层析法进行纯化。
流程11(方法K)
[化22]
(式中，R23如已定义的；
Ar1及Rd如流程10所述；
R14为选自氰基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷氧基、-NR27R28(R27及R28各自独立地选自可被(C1-3烷氧基)羰基所取代的C1-4烷基)。)
流程11(方法K)为将杂芳基卤化物或磺酸杂芳基酯(21)，根据需要于氢化钠、钠烷氧化物、碳酸钾、碳酸钠、三乙基胺、二异丙基乙基胺、二氮杂双环十一碳烯(DBU)等碱存在下，在N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜等适当溶剂中，与胺、腈或醇等亲核试剂进行反应的方法。在反应温度例如室温～溶剂的沸点下进行，反应时间例如为0.5小时至24小时。所得的双芳基体(式VI)可被一般技术进行分离，若必要可通过结晶化或层析法进行纯化。
流程12(方法L)
[化23]
(式中，R23如流程11所述；
Rd为5～10元杂环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基；
Y为选自氰基、可被1个以上卤素原子所取代的C1-4烷氧基、-NR27R28(R27及R28各独立可被(C1-4烷氧基)羰基所取代的C1-4烷基)。)
流程12(方法L)为将具有电子吸引性取代基(EWG)的杂芳基卤化物、磺酸杂芳基酯或硝基杂芳基(22)，根据需要在氢化钠、钠烷氧化物、碳酸钾、碳酸钠、三乙基胺、二异丙基乙基胺、二氮杂双环十一碳烯(DBU)等碱存在下、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜或醇系等适当的溶剂中，使胺、腈或醇等亲核试剂进行反应的方法。在反应温度例如室温～溶剂的沸点下进行，反应时间例如为0.5小时至24小时。所得的双芳基体(式VII)可被-股技术进行分离，若必要可通过结晶化或层析法进行纯化。
原料合成
流程13(方法M)
[化24]
(式中，Ar1及Rd如流程10所述。)
流程13(方法M)为使用于流程1的步骤5的反应的芳基胺(8)(Rd可被1个以上R14所取代的5～10元杂环烷基、可被1个以上R14所取代的C6-10芳基、可被1个以上R14所取代的5～10元杂芳基的情况)的合成。将芳基卤化物(23)或(26)在四三苯基膦钯(0)等钯催化剂存在下，根据需要加入三乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠等碱，于水、甲苯、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃等适当溶剂中，反应芳基硼酸、芳基硼酸酯、芳基三烷基锡等方法。在反应温度例如室温～溶剂的沸点下进行，反应时间例如为0.5小时至24小时。所得的双芳基体(25)及(28)可被一般技术进行分离，若必要可通过结晶化或层析法进行纯化。
流程14(方法N)
[化25]
(式中，R1、R4、R5及R21如先前所述。)
流程14(方法N)为使用于流程1的步骤1的反应的联胺的合成方法。化合物(1)可参考Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 13(2003)2413-2418等进行合成。
流程15(方法O)
[化26]
(式中，R26为苯甲基、甲基、叔-丁基，R1、R4、及R5如先前所述。)
流程15为使用于流程1的步骤1反应的联胺(1)合成时的胺(34)的合成方法。
步骤1为将氨基酸氨基甲酸酯保护体在N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜等适当的溶剂中，于烷基卤化物存在下，使用氢化钠、碳酸钾或碳酸铯等适当碱试药或氧化银(I)等银盐的N-烷基化方法。在反应温度例如为0℃～80℃下进行，反应时间例如为0.5小时～5小时。所得的N-烷基体(33)可通过一般技术进行分离，根据需要可通过结晶化或层析法进行纯化。
步骤2为将氨基甲酸酯(33)，例如在盐酸、三氟乙酸等酸或钯等催化剂存在下，接触氢还原后进行脱保护的方法。在反应温度例如0℃～50℃下进行，反应时间例如为0.5小时至24小时。反应溶剂，在酸条件下的话，例如使用二氯甲烷或乙腈等适当溶剂；在接触氢还原下的话，例如使用乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或甲醇等溶剂。所得的N-烷基体(34)可通过一般技术进行分离，若必要可通过结晶化或层析法进行纯化。自胺(34)的流程1所示联胺(1)的合成，例如可参考Synthetic communications,40,654-660:2010、Journal of Heterocyclic Chemistry,24(3),725-731；1987,Synthesis,(6)，423-424；1979进行。
流程16(方法P)
[化27]
(式中，R1、R4、R5及R26如先前所述。)
流程16为合成使用于流程15的步骤1的反应的化合物(33)时的氨基酸氨基甲酸酯保护体(36)的合成方法。化合物36对于羧酸(35)可使用Curtius转位而合成(本反应，例如可参考J.Org.Chem.，1994,59(26)，8215-8219等进行合成)。化合物33可通过与流程15的步骤1同样方法进行合成。
以下将本发明通过使用参考例及实施例做详细说明，但本发明并未限定于这些实施例。
【实施方式】
实施例
将本发明的内容通过以下实施例及参考例做进一步说明，但本发明并未限定于此内容。所有的起始物质及试药由商业上得到，或者使用公知方法合成。化合物在HPLC纯化时使用Auto Purification HPLC/MS System(Waters制)进行。1H-NMR、13C-NMR光谱作为内部标准物质使用Me4Si，使用Agilent400-MR(安捷伦科技公司制)或AVANCE3 Cryo-TCI(Bruker制)进行测定(s＝单峰、brs＝宽单峰、d＝双峰、t＝三峰、q＝四峰、dd＝双双峰、ddd＝双双双峰、dt＝双三峰、td＝三双峰、m＝多重峰)。质量分析使用质量分析装置、SQD(Waters制)、2020(Shimadzu制)、2010EV(Shimadzu制)进行测定。LCMS通过以下装置及分析条件进行保留时间的测定与质量分析。
[表1]
且腙结构式中的C＝N键如下式；
[化28]
对于如上述所示化合物，未确认为顺式体、反式体、或它们的混合物下使用于以下反应。
<实施例1>
(4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-4a,5,6,7-四氢吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
第一步骤
(S)-1-[(3-氟-苯亚甲基)-氨基]-吡咯烷-2-羧酸甲基酯
[化29]
将L-脯氨酸
甲基酯盐酸盐(5.00g，30.2mmol)悬浮于二氯甲烷(60.4mL)，加入p-甲苯磺酸，一水合物(6.03g，31.7mmol)，氮环境下，在室温下进行10分钟搅拌。将反应混合物经减压浓缩，加入甲苯使其共沸后，悬浮于二氯甲烷(60.4mL)，加入亚硝酸钠(2.19g，31.7mmol)，氮环境下，在室温下进行2小时搅拌。过滤反应混合物后，使其减压浓缩，得到(S)-1-亚硝基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯的粗生成物。将所得的粗生成物溶解于乙酸(30.2mL)与水(30.2mL)，在0℃加入锌(19.7g，302mmol)，氮环境下，在室温下进行1小时搅拌。于反应混合物中0℃下加入碳酸氢钠后，加入甲醇(60.4mL)与3-氟-苯甲醛(3.20mL、30.2mmol)，氮环境下，在室温下进行2小时搅拌。过滤反应混合物后，使其减压浓缩，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水及饱和食盐水洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，减压浓缩后所得的残渣以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(5.68g，75％)。
LCMS：m/z251[M+H]+
HPLC保留时间：0.97分钟(分析条件SQD-AA05)。
第二步骤
(4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4a,5,6,7-四氢吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,4-二酮
[化30]
将(S)-1-[(3-氟-苯亚甲基)-氨基]-吡咯烷-2-羧酸甲基酯(5.68g，22.7mmol)溶解于乙酸(22.7mL)与甲醇(22.7mL)，加入氰基硼氢化钠(5.70g，90.8mmol)，氮环境下，在室温进行14小时搅拌。于反应混合物加入饱和碳酸氢钠水，经减压浓缩后以己酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和食盐水洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，减压浓缩后得到(S)-1-(3-氟-苯甲基氨基)-吡咯烷-2-羧酸甲基酯的粗生成物。将所得的粗生成物溶解于四氢呋喃(22.7mL)，将磷酸三钾(9.64g，45.4mmol)与氯羰基-乙酸甲基酯(2.67mL、45.4mmol)在0℃加入，氮环境下，在室温进行3小时搅拌。于反应混合物加入1N盐酸，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和碳酸氢钠水与饱和食盐水进行洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，减压浓缩后得到(S)-1-[(3-氟-苯甲基)-(2-甲氧基羰基-乙酰基)-氨基]-吡咯烷-2-羧酸甲基酯的粗生成物。将所得的粗生成物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(22.7mL)，加入碳酸铯(22.2g，68.1mmol)，在氮环境下在80℃进行9小时搅拌。于反应混合物加入1N盐酸，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水与饱和食盐水进行洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，减压浓缩后得到(S)-1-(3-氟-苯甲基)-4-羟基-2-氧代基-1,2,4a,5,6,7-六氢-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸甲基酯的粗生成物。将所得的粗生成物溶解于乙腈(227mL)，加入水(0.41m1,22.7mmol)，在氮环境下进行2小时加热回流。将反应混合物经减压浓缩后所得的残渣以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(4.01g，67％)。
LCMS：m/z263[M+H]+
HPLC保留时间：0.81分钟(分析条件SQD-AA05)。
第三步骤
(4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-4a,5,6,7-四氢吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化31]
将(4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4a,5,6,7-四氢吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,4-二酮(1.50g，5.72mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)，加入3-异氰酸酯-5-甲基-2-三氟甲基-呋喃(1.20g，6.29mmol)与氢化钠(50％重量，矿物油分散，0.33g，6.86mmol)，氮环境下，在室温进行90分钟搅拌。于反应混合物加入1N盐酸，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水与饱和食盐水进行洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，减压浓缩后所得的残渣以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(1.62g，63％)。
LCMS：m/z 454[M+H]+
HPLC保留时间：1.10分钟(分析条件SQD-AA05)。
<实施例2>
(4aR)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-4a,5,6,7-四氢吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
与实施例1的第一步骤～第三步骤同样地，被D-脯氨酸甲基酯盐酸盐与3-氟-苯甲醛合成下表的化合物。
[表2]
<实施例3>
(4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羟基-6,6-二甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-5,7-二氢-4aH-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
第一步骤
(S)-4,4-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙基酯盐酸盐
[化32]
于(S)-4,4-二甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔-丁基酯2-乙基酯(500mg，1.84mmol)加入氯化氢的1,4-二噁烷溶液(4M、5.00mL)，氮环境下，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物经减压浓缩，加入甲苯使其共沸后得到标题化合物的粗生成物。
第二步骤
与实施例1的第一步骤～第三步骤同样地，通过所得的(S)-4,4-二甲基-吡咯烷-2-羧酸乙基酯盐酸盐与3-氟-苯甲醛合成下表化合物。
[表3]
<实施例4>
(4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羟基-7,7-二甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-5,6-二氢-4aH-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
第一步骤
(S)-5,5-二甲基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯盐酸盐
[化33]
将(S)-5,5-二甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔-丁基酯(500mg，2.06mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.06mL)，加入碳酸铯(l.00g，3.08mmol)与碘甲烷(0.154mL、2.47mmol)，氮环境下，在室温下进行2小时搅拌。于反应混合物加入1N盐酸，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水、饱和碳酸氢钠水、及饱和食盐水进行洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，减压浓缩后得到(S)-5,5-二甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔-丁基酯2-甲基酯的粗生成物。于所得的粗生成物中，加入氯化氢的1,4-二噁烷溶液(4M、5.00mL)，氮环境下，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物经减压浓缩，加入甲苯使其共沸后得到标题化合物的粗生成物。
第二步骤
与实施例1的第一步骤～第三步骤同样地，通过所得的(S)-5,5-二甲基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯盐酸盐与3-氟-苯甲醛合成下表化合物。
[表4]
<实施例5>
(4aS)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-6,6-二氟-4-羟基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-5,7-二氢-4aH-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸2-甲基1-叔-丁基二酯作为起始原料，将2,3-二氟苯甲醛作为试药使用，进行与实施例3同样的操作而合成下表化合物。
[表5]
<实施例6>
(4aR)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
第一步骤
(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯盐酸盐
[化34]
将(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸(300mg，2.32mmol)溶解于二噁烷(1.20mL)与水(0.60mL)，将氢氧化钠(139mg，3.48mmol)与二碳酸二-叔-丁基(608mg，2.79mmol)在0℃下加入，在室温下进行2小时搅拌。于反应混合物加入1N盐酸，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和食盐水洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，将减压浓缩后得到(R)-2-甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔-丁基酯的粗生成物。与实施例4第一步骤同样地，通过所得的(R)-2-甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔-丁基酯得到标题化合物的粗生成物。
第二步骤
与实施例1的第一步骤～第三步骤同样地，通过所得的(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯盐酸盐与3-氟-苯甲醛合成下表化合物。
[表6]
<实施例7>
(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
第一步骤
与实施例1的第一步骤～第三步骤同样地，通过实施例6第一步骤所得的(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯盐酸盐与2,3-二氟-苯甲醛合成下表化合物。
[表7]
<实施例8>
(4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
第一步骤
(S)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯盐酸盐
[化35]
与实施例6第一步骤同样地，通过(S)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸得到标题化合物的粗生成物。
第二步骤
与实施例l的第一步骤～第三步骤同样地，通过第一步骤所得的(S)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯盐酸盐与3-氟苯甲醛合成下表化合物。
[表8]
<实施例9>
(4aR)-4a-乙基-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
通过(S)-2-乙基-吡咯烷-2-羧酸乙基酯盐酸盐与3-氟苯甲醛，进行与实施例1第一步骤～第三步骤同样操作，合成下表化合物。
[表9]
<实施例10>
(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4a-乙基-4-羟基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
通过(R)-2-乙基-吡咯烷-2-羧酸乙基酯盐酸盐与2、3-二氟苯甲醛，进行与实施例1第一步骤～第三步骤的同样操作，合成下表化合物。
[表10]
<实施例11>
(4aR)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-4a-丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
通过(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸乙基酯盐酸盐与3-氟苯甲醛，进行与实施例1第一步骤～第三步骤的同样操作，合成下表化合物。
[表11]
<实施例12>
(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-4a-丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
通过(R)-2-丙基-吡咯烷-2-羧酸乙基酯盐酸盐与2、3-二氟苯甲醛，进行与实施例1第一步骤～第三步骤的同样操作，合成下表化合物。
[表12]
<实施例13>
6-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3,5]壬-8-烯-8-甲酰胺
第一步骤
2,3-二氟-1-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯
[化36]
将2,3-二氟-1-[2-氯乙氧基]苯(4.20g，22.0mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(32.9mL)，将N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基胺(4.35g，48.8mmol)、碘化钾(6.08g，36.6mmol)、磷酸三钾(7.77g，36.6mmol)在25℃下加入，氮环境下在100℃进行2小时搅拌。将反应混合物在25℃下冷却后，加入水(47.0mL)，通过乙酸异丙酯(47.0mL)进行萃取。于有机层加入1N盐酸(47.0mL)并萃取，将所得的水溶液加入5N氢氧化钠水溶液(14.1ml)使其成为碱性，通过乙酸异丙酯(47.0mL)进行萃取。将有机层经减压浓缩后得到标题化合物(5.15g，95％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ；7.16-7.10(1H,m),7.06-7.03(1H,m),6.99-6.96(1H,m),4.15(2H,t,J＝5.7Hz),3.41(2H,t,J＝6.0Hz),3.22(3H,s),2.78(2H,t,J＝6.0Hz),2.59(2H,t,J＝6.0Hz),2.28(3H,s)。
第二步骤
2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胶基]乙氧基]苯甲醛
[化37]
将N,N-二异丙基胺(5.92mL)溶解于四氢呋喃(62.6mL)，将正-丁基锂的己烷溶液(1.6M、26.2mL、41.9mmol)在-20℃下滴入。经30分钟的-20℃搅拌后，冷却至-50℃，滴入2,3-二氟-1-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯(5.15g，21.0mmol)的四氢呋喃(21.0mL)溶液。在-40℃进行2小时搅拌后，加入N,N-二甲基甲酰胺(4.94mL)并进行30分钟搅拌。将反应溶液升温至-15℃后，加入乙酸(7.31mL)的水(26.1ml)溶液与甲苯(15.7mL)进行液-液萃取。将有机层经减压浓缩后所得的残渣以硅胶柱层析法(乙酸乙酯/己烷/三乙基胺)进行纯化，得到标题化合物(2.90g，50％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.04(1H,s),7.69-7.64(1H,m),7.27-7.24(1H,m),4.28(2H,t,J＝5.7Hz),3.41(2H,t,J＝6.0Hz),3.22(3H,s),2.81(2H,t,J＝5.7Hz),2.60(2H,t,J＝6.0Hz)，2.28(3H，s)。
第三步骤
1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]亚甲基氨基]-甲基氨基]环丁烷-1-羧酸甲基酯
[化38]
将1-(甲基氨基)环丁烷羧酸甲基酯对甲苯磺酸盐(1.75g，5.54mmol)(参考例86参照)溶解于乙酸(1.60mL、27.7mmol)与水(9.0mL)，将亚硝酸钠(0.45g，6.59mmol)溶解于水(1.00mL)的溶液在25℃下加入，氮环境下进行30分钟搅拌。于反应混合物加入乙酸乙酯(3.50mL)及氯化钠(1.00g)，将液-液萃取后的有机层以15％磷酸氢二钾水溶液洗净。于洗净后的有机层加入甲醇(10.0mL)，将12N盐酸(3.60mL)在-10℃下加入。于反应混合物中，将锌粉末(0.73g，11.1mmol)在-30℃下加入并进行1小时搅拌。于反应混合物加入28％氨水(3.66mL)，将2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯甲醛(1.00g，3.66mmol)的乙酸乙酯(2.75mL)溶液在0℃下加入并进行30分钟搅拌。浓缩反应混合物后，加入乙酸乙酯及15％磷酸二氢钾水溶液，使其液-液萃取后，将有机层以15％亚硫酸氢钠水溶液及15％磷酸氢二钾水溶液洗净。将有机层经减压浓缩后所得的残渣以硅胶柱层析法(乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(1.07g，70％)。
LCMS：m/z 414[M+H]+。
HPLC保留时间：0.65分钟(SQD-TFA05)。
第四步骤
1-[[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基-[3-氢代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙酰基]氨基]-甲基氨基]环丁烷-1-羧酸甲基酯
[化39]
将1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]亚甲基氨基]-甲基氨基]环丁烷-1-羧酸甲基酯(1.00g，2.42mmol)溶解于乙酸乙酯(8.1ml)，将甲烷磺酸(1.18mL、18.1mmol)在0℃下加入，氮环境下进行10分钟搅拌。于反应混合物中，将(5-乙基-2-甲基吡啶-1--1-基)三氢硼酸(0.72mL、4.84mmol)在0℃下加入，氮环境下进行30分钟搅拌。于反应混合物中，将甲醇(0.81mL)在0℃加入后，加入5M氢氧化钠水溶液(2.44mL)，在0℃进行1小时搅拌。于反应混合物加入25％磷酸三钾水溶液并进行液-液萃取。将有机层以15％氯化钠水溶液洗净，减压浓缩后得到1-[[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基氨基]-甲基氨基]环丁烷-1-羧酸甲基酯的粗生成物。
将所得的粗生成物与3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙烷酸(参考例82)(1.05g，2.66mmol)溶解于乙酸乙酯(8.00mL)与N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)，将吡啶(1.00mL)与2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(1.7M乙酸乙酯溶液、2.85mL、4.84mmol)在-10℃下加入，氮环境下进行30分钟搅拌。于反应混合物中加入10％氯化钠水溶液，进行液-液萃取。将有机层以15％磷酸氢二钾水溶液洗净，并减压浓缩。将所得的残渣以硅胶柱层析法(乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(1.90g，97％)。
LCMS：m/z 791[M+H]+。
HPLC保留时间：0.81分钟(SQD-TFA05)。
第五步骤
6-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺
[化40]
将1-[[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基-[3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙酰基]氨基]-甲基氨基]环丁烷-1-羧酸甲基酯(2.06g，2.60mmol)悬浮于异丙醇(28.8mL)，加入碳酸钾(718mg，5.20mmol)，在氮环境下，在50℃下进行8小时搅拌。浓缩反应混合物后，加入1M盐酸(2.60mL、2.60mmol)并以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以10％磷酸二氢钾水溶液及10％氯化钠水溶液洗净后并浓缩。将所得的残渣以硅胶柱眉析法(乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(1.72g，87％)。
标题化合物中存在互变异构体，通过测定溶剂存在可观测出异构体的情况，与不被观测到的情况。例如主互变异构体(重氯仿)的1H-NMR与13C-NMR如以下所示。
LCMS：m/z 759[M+H]+。
HPLC保留时间：0.91分钟(SQD-TFA05)。
1H-NMR(CDCl3)δ:16.57(1H,s),12.81(1H,s),9.61(1H,s),8.50(1H,d,J＝8.7Hz),7.95(1H,s),7.90(1H,d,J＝1.6Hz),7.80(1H,dd,J＝8.7,1.6Hz),7.01(1H,ddd,J＝9.1,7.2,1.8Hz),6.72(1H,ddd,J＝8.7,7.2,1.3Hz),5.08-5.03(1H,m),4.19-4.16(1H,m),4.19-4.16(1H,m),3.54-3.51(2H,m),3.37(3H,s),2.93(2H,brs),2.73(2H,brs),2.56(1H,m),2.43(3H,brs),2.41(3H,s),1.86(1H,m),1.84(1H,m),1.82(1H,m),1.71(1H,m),1.58(1H,m)。
13C-NMR(CDCl3)δ:186.1(qC),169.8(qC),165.7(qC),162.8(qC),159.3(CH),156.6(qC,q,JCF＝36.3Hz),150.4(qC,dd,JCF＝248.4,10.5Hz),147.9(qC),141.1(qC,dd,JCF＝248.0,15.0Hz),138.8(qC),128.3(CH,q,JCF＝3.3Hz),127.8(qC),127.1(CH),126.9(qC,q,JCF＝33.6Hz),125.1(CH),124.7(CH),123.6(qC,q,JCF＝271.8Hz),120.5(qC,q,JCF＝275.4Hz),117.9(qC,d,JCF＝11.8Hz),115.9(CH),109.2(CH,s),92.3(qC),70.5(CH2),68.1(CH2),64.1(qC),58.9(CH3),57.4(CH2),56.3(CH2),43.4(CH3),41.5(CH2),35.0(CH3),32.4(CH2),24.4(CH2),13.4(CH2)。
<实施例14>
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺
第一步骤
1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]亚甲基氨基]-甲基氨基]环戊烷-1-羧酸甲基酯
[化41]
将1-(甲基氨基)环戊烷羧酸甲基酯对甲苯磺酸盐(3.60g，10.9mmol)(参考例88参照)溶解于乙酸(3.10mL、54.2mmol)与水(18.0mL)，将亚硝酸钠(0.91g，13.2mmol)溶解于水(2.00mL)的溶液在25℃下加入，氮环境下进行30分钟搅拌。于反应混合物中加入乙酸乙酯(7.00mL)及氯化钠(2.00g)，将液-液萃取后的有机层以15％磷酸氢二钾水溶液洗净。于洗净后的有机层加入甲醇(20.0mL)，将12N盐酸(7.30mL)在-10℃下加入。于反应混合物中，将锌粉末(1.44g，22.0mmol)在-30℃下加入并进行1小时搅拌。于反应混合物中加入28％氨水(7.30mL)，将2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯甲醛(2.00g，7.30mmol)(实施例13第二步骤)的乙酸乙酯(5.40mL)溶液在0℃下加入并进行30分钟搅拌。浓缩反应混合物后，加入乙酸乙酯及15％磷酸二氢钾水溶液并进行液-液萃取后，将有机层以15％亚硫酸氢钠水溶液及15％磷酸氢二钾水溶液洗净。将有机层经减压浓缩后所得的残渣以硅胶柱层析法(乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(2.82g，90％)。
LCMS：m/z 428[M+H]+。
HPLC保留时间：0.61分钟(SQD-FA05)。
第二步骤
1-[[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基-[3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙酰基]氨基]-甲基氨基]环戊烷-1-羧酸甲基酯
[化42]
将1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]亚甲基氨基]-甲基氨基]环戊烷-1-羧酸甲基酯(1.00g，2.34mmol)溶解于乙酸乙酯(10.0mL)，将甲烷磺酸(1.14mL、17.6mmol)在0℃下加入，氮环境下进行10分钟搅拌。于反应混合物中将(5-乙基-2-甲基吡啶-1--1-基)三氢硼酸(0.70mL、4.70mmol)在0℃下加入，氮环境下进行30分钟搅拌。于反应混合物中，将甲醇(1.00mL)在0℃加入后，加入5M氢氧化钠水溶液(3.00mL)，在0℃下进行1小时搅拌。于反应混合物加入25％磷酸三钾水溶液并进行液-液萃取。将有机层以15％氯化钠水溶液洗净，经减压浓缩后得到1-[[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基氨基]-甲基氨基]环戊烷-1-羧酸甲基酯的粗生成物。
将所得的粗生成物与3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙烷酸(1.00g，2.54mmol)溶解于乙酸乙酯(8.00mL)与N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)，将吡啶(1.00mL)与2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(1.7M乙酸乙酯溶液、2.75mL、4.68mmol)在-10℃下加入，氮环境下进行30分钟搅拌。于反应混合物中加入10％氯化钠水溶液，进行液-液萃取。将有机层以15％磷酸氢二钾水溶液洗净，并进行减压浓缩。将所得的残渣以硅胶柱层析法(乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(1.82g，97％)。
LCMS：m/z 805[M+H]+。
HPLC保留时间：0.74分钟(SQD-FA05)。
第三步骤
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺
[化43]
将1-[[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基-[3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙酰基]氨基]-甲基氨基]环戊烷-1-羧酸甲基酯(500mg，0.62mmol)悬浮于异丙醇(7.00mL)，加入碳酸钾(175mg，1.27mmol)，在氮环境下60℃进行8小时搅拌。浓缩反应混合物后，加入1M盐酸(1.24mL、1.24mmol)并以乙酸乙酯萃取。将有机层以10％磷酸二氢钾水溶液及10％氯化钠水溶液洗净后浓缩。将所得的残渣以硅胶柱层析法(乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(432mg，90％)。
标题的化合物中存在互变异构体，通过测定溶剂存在可观测到异构体的情况与不可观测到的情况。例如主互变异构体(重氯仿)的1H-NMR与13C-NMR如以下所示。
LCMS：m/z 773[M+H]+。
HPLC保留时间：0.95分钟(SQD-FA05)。
1H-NMR(CDCl3)δ:16.55(1H,s),12.83(1H,s),9.62(1H,s),8.49(1H,d,J＝8.7Hz),7.96(1H,d,J＝1.2Hz),7.90(1H,d,J＝1.6Hz),7.79(1H,dd,J＝8.7,2.0Hz),7.04(1H,dd,J＝7.4,7.4Hz),6.73(1H,dd,J＝7.4,7.4Hz),5.05(1H,d,J＝14.2Hz),4.19-4.18(1H,m),4.19(2H,brs),3.55(2H,brs),3.37(3H,s),2.96(2H,s),2.76(2H,s),2.48(3H,s),2.45(3H,s),2.15(1H,m),1.74(2H,m),1.57(1H,m),1.50(1H,m),1.45(2H,m),1.30(1H,m)。
13C-NMR(CDCl3)δ:187.8(qC),169.9(qC),165.7(qC),163.1(qC),159.3(CH),156.6(qC,q,J＝36.3Hz),150.4(qC,dd,JCF＝248.6,10.6Hz),147.9(qC),141.1(qC,dd,JCF＝248.3,14.7Hz),138.8(qC),128.3(CH),127.8(qC),127.1(CH),126.9(qC,q,JCF＝33.4Hz),125.5(CH),124.7(CH),123.6(qC,q,JCF＝272.1Hz),120.5(qC,q,JCF＝275.4Hz),117.6(qC,q,JCF＝12.7Hz),116.0(CH),109.3(CH),93.1(qC),71.4(qC),70.4(CH2),68.0(CH2),58.9(CH3),57.3(CH2),56.3(CH2),43.3(CH3),41.6(CH2),37.6(CH2),36.8(CH3),31.4(CH2),24.8(CH2),23.3(CH2)。
<实施例15>
(4aR)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-5,6,7,8-四氢-4aH-吡啶并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
第一步骤
(R)-哌啶-2-羧酸甲基酯盐酸盐
[化44]
将(R)-哌啶-2-羧酸(300mg，2.32mmol)溶解于甲醇(4.64mL)，将亚硫酰氯(0.508mL、6.97mmol)在0℃下滴入，在50℃下进行18小时搅拌。将反应混合物经减压浓缩，加入甲苯使其共沸后得到标题化合物的粗生成物。
第二步骤
与实施例1的第一步骤～第三步骤同样地，通过所得的(R)-哌啶-2-羧酸甲基酯盐酸盐与3-氟-苯甲醛合成下表化合物。
[表13]
<实施例16>
(4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋哺-3-基]-2-氧代基-5,6,7,8-四氢-4aH-吡啶并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
与实施例1的第一步骤～第三步骤同样地，通过(S)-哌啶-2-羧酸甲基酯盐酸盐与3-氟-苯甲醛合成下表化合物。
[表14]
<实施例17>
(4aS)-1-[(5,6-二氟-1H-吲哚-7-基)甲基]-4-羟基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-5,6,7,8-四氢-4aH-吡啶并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
与实施例1的第一步骤～第三步骤同样地，通过(S)-哌啶-2-羧酸甲基酯盐酸盐与5,6-二氟-1H-吲哚-7-甲醛合成下表化合物。
[表15]
<实施例18>
1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-5,6,7,8-四氢吡啶并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
第一步骤2-甲基-哌啶-2-羧酸甲基酯盐酸盐
[化45]
与实施例4第一步骤同样地，通过2-甲基-哌啶-1,2-二羧酸1-叔-丁基酯得到标题化合物的粗生成物。
第二步骤
与实施例1的第一步骤～第三步骤同样地，通过所得的2-甲基-哌啶-2-羧酸甲基酯盐酸盐与3-氟-苯甲醛合成下表化合物。
[表16]
<实施例19>
1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4a-乙基-4-羟基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-5,6,7,8-四氢吡啶并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
第一步骤2-乙基-哌啶-2-羧酸甲基酯盐酸盐
[化46]
与实施例6第一步骤同样地，通过2-乙基-哌啶-2-羧酸盐酸盐得到标题化合物的粗生成物。
第二步骤
与实施例1的第一步骤～第三步骤同样地，通过所得的2-乙基-哌啶-2-羧酸甲基酯盐酸盐与2,3-二氟-苯甲醛合成下表化合物。
[表17]
<实施例20>
(4aS,5S,8R)-1-(3-氟苯甲基)-4-羟基-N-(5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基)-2-氧代基-2,4a,5,6,7,8-六氢-1H-5,8-甲烷吡啶并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
第一步骤
(1S,3S,6R)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲基酯盐酸盐
[化47]
将(1R,3S,4S)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔-丁基酯(500mg，2.07mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.07mL)，加入碳酸铯(1.01g，3.11mmol)与碘甲烷(0.155mL、2.49mmol)，氮环境下，在室温下进行1小时搅拌。于反应混合物加入1N盐酸，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水、饱和碳酸氢钠水、10％硫代硫酸钠水溶液及饱和食盐水洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，将减压浓缩后得到(1R,3S,4S)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲基酯的粗生成物。于所得的粗生成物中，加入氯化氢的1,4-二噁烷溶液(4M、5.00mL)，在氮环境下，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物经减压浓缩，加入甲苯使其共沸后得到标题化合物的粗生成物。
第二步骤
与实施例1的第一步骤～第三步骤同样地，通过所得的(1S，3S，6R)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲基酯盐酸盐与3-氟-苯甲醛合成下表化合物。
[表18]
<参考例1-1>
(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯
[化48]
第一步骤
[化49]
将(R)-1-((2,3-二氟苯亚甲基)氨基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯(1.31g，4.63mmol)溶解于甲醇(4.6ml)及乙酸(4.6ml)，加入氰基硼氢化钠(1.19g，18.98mmol)，在室温进行3小时搅拌。加入饱和碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以食盐水洗净，以无水硫酸钠进行干燥并过滤，减压下将溶剂馏去后得到(R)-1-((2,3-二氟苯甲基)氨基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯的粗生成物(1.34g，102％)。
第二步骤
[化50]
将(R)-1-((2,3-二氟苯甲基)氨基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯(3.24g，11.39mmol)及3-丁氧基-3-丙酸(2.19g，13.67mmol)溶解于二氯甲烷(17.7ml)，加入溴三(吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸酯(6.9g，14.81mmol)及三乙基胺(6.37ml、45.6mmol)，在室温下进行30分钟搅拌。于反应混合物中加入二氯甲烷及1N盐酸，在室温进行10分钟搅拌。将有机层经分离并减压浓缩。将所得的残渣以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(R)-1-(N-(2,3-二氟苯甲基)-3-异丁氧基-3-氧代基丙烷酰胺)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯(4.58g，94％)。
LCMS：m/z 427[M+H]+
HPLC保留时间：1.33分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第三步骤
将(R)-1-(N-(2,3-二氟苯甲基)-3-异丁氧基-3-氧代基丙烷酰胺)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯(30.4g，71.2mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(142ml)，加入碳酸铯(69.6g，214mmol)，在80℃进行1小时搅拌。冷却后减压浓缩，加入2N盐酸并以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水洗净，以无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将所得的残渣以硅胶柱层析法(O～80％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(25.33g，90％)。
LCMS：m/z 395[M+H]+
HPLC保留时间：1.05分钟(分析条件SQD-FA05)。
<参考例1-2>
(4aR)-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-1-戊基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸甲基酯
[化51]
将正戊基醛(0.959g，11.1mmol)作为试药使用，进行与参考例1-1第一步骤的同样操作，得到(R)-1-(戊基氨基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯(1.73g)的粗生成物。将所得的联胺衍生物溶解于四氢呋喃(14mL)，加入磷酸三钾(6.41g，30.2mmol)与3-氯-3-氧代基丙烷酸甲基酯(1.62mL、15.1mmol)，在室温进行一夜搅拌。于反应溶液加入乙酸乙酯(100mL)，将有机层以1N盐酸、水及饱和食盐水洗净后，以硫酸镁干燥。过滤后将滤液减压下浓缩，将残渣以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化后得到(R)-1-(3-甲氧基-3-氧代基-正-戊基丙烷酰胺)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯(1.84g，84％)的黄色油状物。将所得的酰胺体(1.84g，5.59mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)，加入碳酸铯(5.47g，16.8mmol)，在80℃进行2小时搅拌。冷却至室温后，于反应溶液加入乙酸乙酯(50mL)，将有机层以1N盐酸、水及饱和食盐水洗净后，以硫酸镁干燥。过滤后将滤液减压下浓缩得到标题化合物(1.84g)。
LCMS：m/z 297[M+H]+
HPLC保留时间：1.22分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<参考例2>
(R)-2,5,5-三甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯
[化52]
第一步骤
[化53]
于2-氨基丙烷酸叔-丁基酯(0.80g，5.51mmol)与硫酸镁(0.66g，5.51mmol)的二氯甲烷(7.3mL)悬浊液中加入4-氯苯甲醛(0.736g，5.23mmol)，在室温下进行2天搅拌。将反应混合物过滤后所得的滤液经减压下浓缩。将残渣溶解于二乙基醚，以水与饱和食盐水洗净，将有机层以硫酸镁干燥并过滤。将滤液经减压下浓缩后得到2-((4-氯苯亚甲基)氨基)丙烷酸叔-丁基酯(1.29g)的粗生成物。
第二步骤
[化54]
将第一步骤所得的2-((4-氯苯亚甲基)氨基)丙烷酸叔-丁基酯(2.18g，12.2mmol))与(S)-4,4-二丁基-2,6-双(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢-3H-二萘[7,6,1,2-cde]氮杂溴化物(91mg，0.122mmol)溶解于甲苯(85mL)，将1-溴-3-甲基-2-丁烯(1.71m1,14.61mmol)与氢氧化铯(9.13g，60.9mmol)在0℃下加入。将反应混合物在0℃进行4小时搅拌后，加入水并以二氯甲烷进行萃取。将有机层以饱和食盐水洗净，以硫酸钠干燥并过滤。将所得的滤液经减压下浓缩后得到(R)-2-((4-氯苯亚甲基)氨基)-2,5-二甲基己-4-烯酸叔-丁基酯的粗生成物。
第三步骤
[化55]
于在第二步骤所得的(R)-2-((4-氯苯亚甲基)氨基)-2,5-二甲基己-4-烯酸叔-丁基酯(4.09g，12.2mmol)的二乙基醚溶液(97mL)中，慢慢加入1N盐酸(97mL、97mmol)。将反应溶液在室温进行4小时的激烈搅拌。分离有机层，将水层以二乙基醚洗净。将水层调整至pH9后，以二氯甲烷进行萃取。合并萃取液后使其干燥、过滤，将滤液减压下浓缩后得到(R)-2-氨基-2,5-二甲基己-4-烯酸叔-丁基酯的粗生成物。
第四步骤
[化56]
将在第三步骤所得的(R)-2-氨基-2,5-二甲基己-4-烯酸叔-丁基酯(1.03g，4.83mmol)溶解于二氯甲烷(9.7mL)，加入p-甲苯磺酰基氯化物(l1.11g，5.79mmol)、三乙基胺(0.81mL、5.79mmol)与4-二甲基氨基吡啶(5.90mg，0.048mmol)，在室温进行一夜搅拌。于反应溶液加入1N盐酸，以二氯甲烷进行萃取。合并萃取液，以饱和食盐水洗净，以硫酸钠干燥过滤后，将滤液减压下浓缩。将残渣以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化后得到(R)-2,5-二甲基-2-(4-甲基苯基磺酰胺)己-4-烯酸叔-丁基酯(1.47g，83％)的黄色油状物。
LCMS：m/z 368[M+H]+
HPLC保留时间：1.40分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第五步骤
[化57]
将在第四步骤所得的(R)-2,5-二甲基-2-(4-甲基苯基磺酰胺)己-4-烯酸叔-丁基酯(1.47g，4.00mmol)溶解于氯仿(16.0mL)，冷却至0℃。在0℃加入三氟甲烷磺酸(0.14mL,1.60mmol)，将反应混合物在0℃进行1小时搅拌，在室温下进行2小时搅拌。于反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水，以二氯甲烷进行萃取。合并萃取液并以饱和食盐水洗净，以硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压下浓缩后得到(R)-2,5,5-三甲基-1-甲苯磺酰基吡咯烷-2-羧酸的粗生成物。
第六步骤
[化58]
于在第五步骤所得的(R)-2,5,5-三甲基-1-甲苯磺酰基吡咯烷-2-羧酸(1.25g，4.00mmol)与碳酸钾(829mg，6.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(16.0mL)的悬浊溶液中加入碘甲烷(2.99mL，4.80mmol)。将反应混合物在室温下进行1小时搅拌。加入1N盐酸，以乙酸乙酯萃取。合并萃取液以饱和食盐水洗净，以硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，将残渣以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化后得到(R)-2,5,5-三甲基-1-甲苯磺酰基吡咯烷-2-羧酸甲基酯(1.24g，3.81mmol)的淡黄色固体。
LCMS：m/z326[M+H]+
HPLC保留时间：1.20分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第七步骤
将在第六步骤所得的(R)-2,5,5-三甲基-1-甲苯磺酰基吡咯烷-2-羧酸甲基酯(1.24g，3.81mmol)溶解于甲醇(38.1ml)，加入镁(1.85g，76mmol)。将反应混合物在室温，进行28小时搅拌。加入1N盐酸，将水层以二氯甲烷洗净。将水层调整至pH9，以二氯甲烷进行萃取。合并萃取液，以硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩得到标题化合物(611mg，3.57mmol)的无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.73(3H,s),2.36-2.30(1H,m),1.88-1.80(1H,m),1.69-1.53(2H,m),1.39(3H,s),1.18(3H,s),1.17(3H,s)。
<参考例3>
2,3-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲醛
[化59]
第一步骤
[化60]
于2,3-二氟酚(3.00g，23.1mmol)的乙腈(46.1ml)溶液中，加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(4.72g，25.4mmol)、碳酸铯(18.8g，57.7mmol)及碘化四丁基铵(0.511g，1.38mmol)，在65℃进行4小时搅拌。冷却至室温后，将反应混合物以硅藻土过滤，将滤液减压下浓缩。将残渣溶解于乙酸乙酯，以水、2N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗净，将有机层以硫酸钠干燥。过滤后将滤液减压下浓缩，，将残渣以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到4-(2-(2,3-二氟苯氧基)乙基)吗啉(5.60g，99％)的无色油状物。
LCMS：m/z244[M+H]+
HPLC保留时间：0.68分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第二步骤
将4-(2-(2,3-二氟苯氧基)乙基)吗啉(1.00g，4.11mmol)与N,N,N',N'-四甲基乙二胺(0.62mL，4.11mmol)的四氢呋喃(13.7mL)溶液冷却至-78℃，加入正-丁基锂(2.14mL，5.34mmol)。在-78℃进行1小时搅拌后，将N,N-二甲基甲酰胺(0.35mL、4.52mmol)在-78℃下慢慢加入。将反应溶液慢慢升温至-10℃，以饱和氯化铵水溶液使反应停止。将水层以乙酸乙酯萃取，合并萃取液以饱和食盐水洗净，以硫酸钠干燥并周滤。将滤液在减压下浓缩，将残渣以C18反相柱层析法(乙腈/水)进行纯化，得到标题化合物(758mg，68％)的黄色油状物。
LCMS：m/z 272[M+H]+
HPLC保留时间：0.62分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<参考例4>
(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯
[化61]
第一步骤
[化62]
使用2,3-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲醛与(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯盐酸盐，进行与实施例1第一步骤～第三步骤的同样操作，合成(2R)-1-[(E)-[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯。
LCMS：m/z 412[M+H]+
HPLC保留时间：0.95分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第二步骤
[化63]
使用(R)-1-((2,3-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯亚甲基)氨基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯，进行与参考例1-1的第一步骤的同样操作，得到(R)-1-((2,3-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲基)氨基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯的粗生成物。
LCMS：m/z 414[M+H]+
HPLC保留时间：0.63分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第三步骤
[化64]
使用(R)-1-((2,3-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲基)氨基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯与3-丁氧基-3-丙酸，进行与参考例1-2的同样操作，合成(R)-1-(N-(2,3-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲基)-3-异丁氧基-3-氧代基丙烷酰胺)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯。
LCMS：m/z 556[M+H]+
HPLC保留时间：1.03分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第四步骤
使用(R)-1-(N-(2,3-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲基)-3-异丁氧基-3-氧代基丙烷酰胺)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯，进行与参考例1-2的同样操作，得到标题化合物。
LCMS：m/z 524[M+H]+
HPLC保留时间：1.04分钟(分析条件SMD-TFA05)。
使用对应的醛试药及脯氨酸衍生物，通过与参考例1-1或者参考例1-2的同样操作，合成下表所示酯中间体。
[表19-1]
[表19-2]
[表19]
<参考例13>
4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯胺
[化65]
氮环境下，于2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(60.00g，209mmol)，5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(50.80g，225mmol)、四(三苯基膦)钯(9.000g，7.79mmol)及碳酸钾(129.0g，930mmol)，加入甲苯(900ml)、乙醇(226ml)及水(450ml)，在110℃进行3小时搅拌。将反应混合物经减压浓缩，加入水(1000ml)并以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水洗净，以硫酸钠干燥并过滤后减压浓缩。将所得的残渣以硅胶柱层析法(乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，得到标题化合物(63g，98％)。
LCMS：m/z 307[M+H]+
HPLC保留时间：0.99分钟(分析条件SQD-AA05)。
<参考例14>
2-碘-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯胺
[化66]
第一步骤
[化67]
氮环境下，将2-甲氧基乙醇(0.097ml、1.24mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(2ml)，加入氢化钠(60％重量，矿物油分散，30mg，1.24mmol)，在室温下进行30分钟搅拌后，加入4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯(0.118ml、0.823mmol)，在室温进行7天搅拌。于反应混合物加入0.37M磷酸二氢钾水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以食盐水洗净，以无水硫酸镁进行干燥过滤，并减压浓缩。将所得的残渣以硅胶柱层析法(0-10％乙酸乙酯/己烷)进行纯化后得到4-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-1-(三氟甲基)苯(231.2mg，94％)。
HPLC保留时间：0.63分钟(分析条件SQD-AA50)。
TLC(硅胶板)Rf值；0.37(10％乙酸乙酯/己烷)。
第二步骤
[化68]
将4-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-1-(三氟甲基)苯(231.2mg，0.773
mmol)、氨基甲酸叔-丁基(109mg，0.928mmol)、乙酸钯(II)(5.21mg，0.023mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基(33.2mg，0.07mmol)以及碳酸铯(353mg，1.08mmol)溶解于1,4-二噁烷(5.2ml)，氮环境下，在100℃进行一夜搅拌。于反应混合物加入0.37M磷酸二氢钾水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将所得的残渣以硅胶柱层析法(0-20％乙酸乙酯/己烷)进行纯化后得到(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔-丁基酯(192.5mg，74％)。
LCMS：m/z 334[M-H]-
HPLC保留时间：1.02分钟(分析条件SQD-AA05)。
第三步骤
[化69]
于(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔-丁基酯(192.5mg，0.574mmol)加入4N氯化氢/1，4-二噁烷溶液(3.9ml)，在室温下进行一夜搅拌。将反应混合物经减压浓缩，于所得的残渣加入醚/己烷(1/3)，过滤取出析出的固体，真空干燥后得到3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(128.1mg，82％)。
LCMS：m/z 236[M+H]+
HPLC保留时间：0.83分钟(分析条件SQD-AA05)。
第四步骤
将3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(55.9mg，0.206mmol)溶解于乙酸(1.03ml)，加入N-碘琥珀酸酰亚胺(50.9mg，0.226mmol)，在室温进行2小时20分钟搅拌。将反应混合物经减压浓缩，加入乙酸乙酯，以0.5N氢氧化钠及食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥并过滤后减压浓缩。将所得的残渣以硅胶柱层析法(O-40％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(69.2mg，93％)。
LCMS：m/z 362[M+H]+
HPLC保留时间：1.19分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<参考例15>
2',3'-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-胺
[化70]
于2-碘-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯胺(69.2mg，0.192mmol)、(2,3-二甲氧基苯基)硼酸(34.9mg，0，192mmol)及1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)(7.9mg，0.0096mmol)中加入甲苯(2.7ml)及乙醇(1.1ml)，加入2M碳酸钾水溶液(0.38ml)，氮环境下于100℃下进行1小时搅拌。于反应混合物中加入0.37M磷酸二氢钾水溶液，以乙酸乙酯萃取。将有机层以食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥并过滤后减压浓缩。将所得的残渣从硅胶柱层析法(O-40％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(41.1mg，58％)。
LCMS：m/z372[M+H]+
HPLC保留时间：1.21分钟(分析条件SMD-TFA05)。
使用下表所示硼酸衍生物及卤素化物，通过与参考例13或者参考例15的同样操作，合成下表所示苯胺中间体。
[表20-1]
[表20-2]
[表20-3]
[表20-4]
[表20-5]
[表20-6]
[表20]
<参考例63>
6-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-甲腈
[化71]
将2-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯胺(l.0g，3.65mmol)及1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.246g，2.19mmol)溶解于二甲基亚砜(3ml)，在0℃加入氰化钾(0.95g，14.6mmol)的水溶液(3ml)，于室温进行一夜搅拌。于反应混合物加入0.37M磷酸二氢钾水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥并过滤后减压浓缩。将所得的残渣以C18反相柱层析法(40-100％乙腈/水)进行纯化，得到标题化合物(365.6mg，38％)。
LCMS：m/z 265[M+H]+
HPLC保留时间：1.16分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<参考例64>
5-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲氧基嘧啶-2-甲腈
[化72]
将2-(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯胺(89mg，0.293mmoL)，锌二氰化物(20.65mg，0.176mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(18.07mg，0.032mmol)与三(二苯亚甲基丙酮)二钯(O)·氯仿加成体(30.3mg，0.029mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)混合物在氮环境下，于80℃进行1小时加热搅拌。再将反应混合物于110℃进行9小时加热搅拌。将反应混合物以C18反相柱层析法(乙腈-水，0.03％甲酸)进行纯化，得到5-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲氧基嘧啶-2-甲腈(57mg，66％)。
LCMS：m/z 295[M+H]+
HPLC保留时间：0.82分钟(分析条件SQD-FA05)。
<参考例65>
6-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-5-氯嘧啶-4-甲腈
[化73]
使用2-(5,6-二氯嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯胺，进行与参考例63的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 299[M+H]+
HPLC保留时间：0.82分钟(分析条件SQD-FA05)。
<参考例66>
6-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-甲腈
[化74]
使用2-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯胺，进行与参考例63的同样操作，得到标题化合物。
LCMS：m/z 295[M+H]+
HPLC保留时间：0.81分钟(分析条件SQD-FA05)。
<参考例67>6-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-甲腈
[化75]
使用2-(6-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯胺，进行与参考例63的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 279[M+H]+
HPLC保留时间：0.78分钟(分析条件SQD-FA05)。
<参考例68>
5-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-甲腈
[化76]
将2-(5-溴吡嗪-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(27.6mg，0.087mmol)、锌二氰化物(6.1mg，0.052mmol)与四(三苯基膦)钯(0)(5mg，0.0043mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.4ml)混合物在氮环境下，在80℃进行18小时加热搅拌。将反应混合物以C18反相柱层析法(乙腈-水，0.03％甲酸)进行纯化，得到5-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-甲腈。
LCMS：m/z265[M+H]+
HPLC保留时间：0.81分钟(分析条件SQD-FA05)。
<参考例69>2-(6-甲基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯胺
[化77]
将2-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯胺(51.9mg，0.19mmol)、三甲基环硼氧烷(0.053ml、0.379mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(13.3mg，0.019mmol)及磷酸三钾(161mg，0.759mmol)溶解于1,4-二噁烷(0.95ml，在90℃进行1小时搅拌。于反应混合物加入0.37M磷酸二氢钾水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥并过滤后减压浓缩。将所得的残渣以硅胶柱层析法(0-30％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(27.4mg，57％)。
LCMS：m/z254[M+H]+
HPLC保留时间：0.93分钟(分析条件SQD-AA05)。
<参考例70>2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-胺
[化78]
第一步骤
[化79]
使用4-碘-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸
乙基酯及(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸，进行与参考例13的同样操作，合成2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙基酯。
LCMS：m/z 366[M+H]+
HPLC保留时间：1.26分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第二步骤
[化80]
将在第一步骤所得的2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙基酯(36mg，0.10mmol)溶解于乙醇(lmL)与水(lmL)的混合溶液，将氢氧化钠(7.9mg，0.20mmol)在室温下加入。在室温进行1小时搅拌后，将溶剂减压下浓缩，于残渣加入1N盐酸(5mL)。以乙酸乙酯萃取后，将有机层以硫酸镁干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸粗生成物(30mg)。
LCMS：m/z 338[M+H]+
HPLC保留时间：1.05分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第三步骤
于在第二步骤所得的2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸(30mg，0.09mmol)、三乙基胺(8.9mg，0.09mmol)、二苯基磷酰基迭氮化物(DPPA、24.3mg，0.09mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，在60℃进行3小时搅拌。于反应混合物加入水(1.5mL)，在80℃进行3小时搅拌。将反应混合物恢复至室温，加入1N氢氧化钠水溶液，以乙酸乙酯萃取后以硫酸镁挽燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(26mg)的粗生成物。
LCMS：m/z 309[M+H]+
HPLC保留时间：1.08分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<参考例71>4-溴-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯胺
[化81]
将2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺与4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶作为试药及起始原料使用，进行与参考例13的同样操作，得到2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯胺。于2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯胺(89mg，0.372mmol)的乙酸(0.94mL)/水(0.0067mL)溶液，将1-溴吡咯烷-2,5-二酮(66.2mg，0.372mmol)在室温加入。将反应混合物在55℃加热进行3.5小时搅拌。将反应溶液冷却至室温，与甲苯进行3次共沸。将残渣以C18反相柱层析法(乙腈/水)进行纯化，得到标题化合物(60mg，50％)的黄色固体物。
LCMS：m/z 318[M+H]+
HPLC保留时间：1.24分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例21>
(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化82]
将(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(20mg，0.0567mmol)及4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯胺(参考例50、18mg，0.0596mmol)溶解于甲苯(0.2ml)，在90℃进行3.5小时搅拌。冷却后减压浓缩，将所得的残渣以C18反相柱层析法(乙腈/水)进行纯化后得到标题化合物(36mg，99％)。
LCMS：m/z 628[M+H]+
HPLC保留时间：1.17分钟(分析条件SQD-AA05)。
主互变异构体
1H-NMR(CDCl3)δ:16.47(1H,s),12.91(1H,s),9.60(1H,s),8.47(1H,d,J＝8.7Hz),7.95(1H,s),7.90(1H,s),7.79(1H,d,J＝8.7Hz),7.13-7.10(2H,m),7.05-7.03(1H,m),5.08(1H,d,J＝14.3Hz),4.47(1H,d,J＝14.3Hz),3.33(1H,ddd,J＝9.0,9.0,3.2Hz),2.76(1H,ddd,J＝9.0,8.7,8.7Hz),2.56-2.54(1H,m),1.76-1.73(1H,m),1.69-1.64(2H,m),1.00(3H,s)。
副互变异构体
1H-NMR(CDCl3)δ:18.22(1H,s),12.98(1H,s),9.59(1H,s),8.33(1H,d,J＝8.7Hz),7.92(2H,d,J＝9.6Hz),7.79(1H,d,J＝8.7Hz),7.14-7.06(3H,m),5.10(1H,d,J＝14.0Hz),4.52(1H,d,J＝14.6Hz),3.29-3.25(1H,m),2.78-2.75(1H,m),2.64-2.59(1H,m),1.73-1.66(2H,m),1.49-1.46(1H,m),0.84(3H,s)。
使用参考例13、及15-71的适当苯胺试药及参考例1-1及1-2以及参考例4-12的适当酯中间体，通过与实施例21的同样操作，合成下表所示化合物。且实施例59、60中，取代甲苯使用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂。
[表21-1]
[表21-2]
[表21-3]
[表21-4]
[表21-5]
[表21-6]
[表21-7]
[表21-8]
[表21-9]
[表21-10]
[表21]
表中的化合物中存在互变异构体，例如实施例22、及52的1H-NMR如以下所示。
<实施例22>
主互变异构体
1H-NMR(CDCl3)δ:16.12(1H,s),11.93(1H,s),9.35(1H,s),8.54(1H,d,J＝8.8Hz),7.77(1H,d,J＝8.9Hz),7.59(1H,s),6.97(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),6.76(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),4.81(1H,d,J＝14.2Hz),4.32(1H,d,J＝14.3Hz),4.20(2H,t,J＝5.7Hz),3.74(4H,t,J＝4.5Hz),3.29(1H,ddd,J＝8.8,8.7,3.0Hz),2.84(2H,t,J＝5.6Hz),2.67(1H,ddd,J＝8.8,8.8,8.8Hz),2.61-2.59(4H,m),2.55-2.53(1H,m),2.45(3H,s),1.74-1.71(1H,m),1.67-1.62(2H,m),0.99(3H,s)。
副互变异构体
1H-NMR(CDCl3)δ:17.93(1H,s),12.03(1H,s),9.32(1H,s),8.36(1H,d,J＝8.9Hz),7.77(1H,d,J＝8.9Hz),7.61(1H,s),7.06(1H,dd,J＝18.5,10.0Hz),6.73(1H,t,J＝10.0Hz),5.00(1H,d,J＝14.4Hz),4.42(1H,d,J＝14.6Hz),4.19(2H,q,J＝6.7Hz),3.74(4H,t,J＝4.5Hz),3.24-3.22(1H,m),2.84(2H,t,J＝5.6Hz),2.70-2.66(1H,m),2.60(4H,s),2.55-2.49(1H,m),2.40(3H,s),1.67-1.62(2H,m),1.44-1.41(1H,m),0.79(3H,s)。
<实施例52>
主互变异构体
1H-NMR(CDCl3)δ:16.13(1H,s),11.97(1H,s),8.87(1H,d,J＝5.0Hz),8.46(1H,d,J＝8.6Hz),7.81(1H,s),7.74(1H,d,J＝8.6Hz),7.60(1H,d,J＝4.9Hz),7.53(1H,s),6.99(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),6.78(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),4.83(1H,d,J＝14.3Hz),4.31(1H,d,J＝14.3Hz),4.20(2H,t,J＝5.7Hz),3.74(4H,t,J＝4.2Hz),3.31(1H,ddd,J＝8.8,8.8,3.0Hz),2.85-2.83(2H,m),2.69(1H,ddd,J＝8.8,8.8,8.8Hz),2.61(4H,brs),2.56-2.51(1H,m),1.75-1.72(1H,m),1.67-1.65(2H,m),0.99(3H,s)。
副互变异构体
1H-NMR(CDCl3)δ:17.91(1H,s),12.05(1H,s),8.82(1H,d,J＝4.9Hz),8.24(1H,d,J＝8.5Hz),7.77(1H,s),7.74(1H,d,J＝8.6Hz),7.58(1H,d,J＝5.0Hz),7.54(1H,brs),7.06(1H,t,J＝7.8Hz),6.73(1H,t,J＝7.7Hz),5.01(1H,d,J＝14.4Hz),4.43(1H,d,J＝14.5Hz),4.19(2H,dd,J＝12.1,6.2Hz),3.74(4H,t,J＝4.2Hz),3.27-3.24(1H,m),2.84(2H,s),2.74-2.72(1H,m),2.61(3H,brs),2.50-2.46(1H,m),1.78-1.63(3H,m),1.45-1.42(1H,m),0.81(3H,s)。
<实施例109>
(4aR)-N-[2-(5-氰基-6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化83]
将(4aR)-N-[2-(6-氯-5-氰基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例68)作为起始原料使用，进行与
参考例69的同样操作，得到标题化合物。
LCMS：m/z 598[M+H]+
HPLC保留时间：1.63分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<实施例110>
(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-[2-[1-(二甲基胺磺酰基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化84]
第一步骤
[化85]
将2-溴-4-(三氟甲基)苯胺与(1-(叔-丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸作为试药及起始原料使用，进行与参考例13的同样操作，得到4-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔-丁基酯。
LCMS；m/z 243[M+H-C4H9OCO]+
HPLC保留时间：1.31分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第二步骤
[化86]
将在第一步骤所得的苯胺衍生物(0.73g，2.13mmol)溶解于甲醇(21.2mL)，加入氢氧化钯-碳(20wt％、0.15g，0.21mmol)，氢环境下在室温进行一夜搅拌。将反应混合物以硅藻土过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到4-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(0.70g，91％)的粗生成物。
第三步骤
[化87]
将在第二步骤所得的苯胺衍生物与参考例1-1所记载的化合物作为试药及起始原料使用，进行与实施例21的同样操作，得到4-[2-[[(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羰基]氨基]-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-羧酸叔-丁基酯。
LCMS；m/z 565[M+H-C4H9OCO]+
HPLC保留时间：1.78分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第四步骤
[化88]
于在第三步骤所得的酰胺衍生物(0.81g，1.23mmol)将4N氯化氢/二噁烷溶液(5mL)在0℃下加入，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物减压下浓缩，得到(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[2-哌啶-4-基-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b)哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐(776mg)的黄色无定形固体物。
LCMS：m/z 565[M+H]+
HPLC保留时间：1.24分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第五步骤
将在第四步骤所得的盐酸盐(0.030g，0.050mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.25mL)，将三乙基胺(0.021mL、0.15mmol)与二甲基胺磺酰基氯化物(0.0054mL、0.050mmol)在室温下加入，进行2小时搅拌。将反应混合物直接以C18反相柱层析法(乙腈/水)进行纯化，得到标题化合物(24mg，71％)的白色无定形固体物。
LCMS：m/z 672[M+H]+
HPLC保留时间：1.66分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<实施例111>
(4aR)-N-[2-[5-氰基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化89]
氮环境下，将(4aR)-N-[2-(6-氯-5-氰基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例68)(20mg，0.032mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(0.32ml)，加入2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(24.5mg，0.129mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.068ml、0.388mmol)，在室温进行一夜搅拌，在60℃进行2天搅拌。于反应混合物加入0.37M磷酸二氢钾水溶液与二氯甲烷，并激烈搅拌后，以相分离器分离水层，将有机层减压浓缩。所得的残渣用C18反相柱层析法(30-95％乙腈/水)进行纯化，得到标题化合物(19.7mg，89％)。
LCMS：m/z 681[M+H]+
HPLC保留时间：0.99分钟(分析条件SMD-TFA50)。
<实施例112>2-[[5-[2-[[(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羰基]氨基]-5-(三氟甲基)苯基]-3-氰基吡啶-2-基]-甲基氨基]乙酸甲基酯
[化90]
将N-甲基甘氨酸甲基酯作为试药使用，进行与实施例111的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 685[M+H]+
HPLC保留时间：1.65分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<实施例113>(4aR)-N-[2-(6-氰基-5-甲硫基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化91]
将(4aR)-N-[2-(6-氰基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b)哒嗪-3-甲酰胺(实施例99)(26.1mg，0.042mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.3ml)，加入硫甲氧化钠(2.91mg，0,042mmol)，在室温进行3天搅拌。于反应混合物加入0.37M磷酸二氢钾水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以食盐水洗净，无水硫酸镁干燥并过滤后减压浓缩。将所得的残渣以C18反相柱层析法(30-90％乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸))进行纯化，得到标题化合物(17.7mg，49％)。
LCMS：m/z 630[M+H]+
HPLC保留时间：1.04分钟(分析条件SMD-TFA50)。
<实施例114>(4aR)-N-[2-(6-氰基-5-甲氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化92]
甲醇钠作为试药使用，进行与实施例113的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 614[M+H]+
HPLC保留时间：1.62分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<参考例72>
7-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸
[化93]
将(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(参考例5)(250mg，0.480mmol)、庚-6-炔酸(0.182mL、1.44mmol)、碘化铜(I)(18.3mg，0.0960mmol)、三乙基胺(0.335mL、2.40mmol)及双(三苯基膦)钯(II)氯化物(33.7mg，0.0480mmol)的四氢呋喃(0.961mL)悬浊液在氮气流下，于室温进行2.5小时搅拌。于同时以其他容器在相同规模下进行完全相同反应，合并两者以C18反相柱层析法进行纯化，得到标题化合物(328mg，66％)的黄色油状物。
LCMS：m/z 519[M+H]+
HPLC保留时间：1.00分钟(分析条件SQD-FA05)。
<参考例73>
7-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚烷酸
[化94]
将7-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸(参考例72)(358mg，0.69mmol)与氢氧化钯-碳(20wt％、约50％水湿润，145mg)的2,2,2-三氟乙醇(7ml)溶液在氢环境下，于室温进行2小时搅拌。进一步加入氢氧化钯-碳(20wt％、约50％水湿润，145mg)，将反应混合物在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物以硅藻土过滤后，将滤液浓缩后得到标题化合物(361mg，100％)的淡茶色油状物。
LCMS：m/z 523[M+H]+
HPLC保留时间：1.05分钟(分析条件SQD-AA05)。
<实施例115>
7-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-3-[[2-(6-甲硫基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚烷酸
[化95]
使用7-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚烷酸(参考例73)与2-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯胺，进行与实施例21的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 733[M+H]+
HPLC保留时间：1.25分钟(分析条件SQD-FA05)。
<实施例116>
7-[4-[[(4a R)-3-[[4-氯-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]氨基甲酰基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚烷酸
[化96]
使用7-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚烷酸(参考例73)与4-氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯胺，进行与实施例21的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 721[M+H]+
HPLC保留时间：1.22分钟(分析条仵SQD-FA05)。
<实施例117>
7-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-3-[[2-(6-甲硫基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸
[化97]
将7-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸(参考例72)为起始原料、2-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯胺作为试药使用，进行与实施例21的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 729[M+H]+
HPLC保留时间：1.61分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例118>
7-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-3-[[2-(2-甲基硫基嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸
[化98]
使用7-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸(参考例72)与2-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯胺，进行与实施例21的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 730[M+H]+
HPLC保留时间：1.58分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例119>
7-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸
[化99]
使用7-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸(参考例72)与4-(三氟甲基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯胺，进行与实施例21的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 751[M+H]+
HPLC保留时间：1.60分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<参考例74>
(4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯
[化100]
第一步骤
[化101]
将4-(苯甲氧基)-2,3-二氟苯甲醛与(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯盐酸盐作为试药及起始原料使用，进行与实施例1第1步骤及参考例1-1的同样操作，合成(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-苯基甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯。
第二步骤
[化102]
于(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-苯基甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(1.56g，3.12mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液加入钯-碳(10wt％、120mg)，在氢环境下，在室温进行30分钟搅拌。将反应混合物以硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，将残渣以硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇)进行纯化后得到(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(1.02g，80％)。
LCMS：m/z 411[M+H]+
HPLC保留时间：1.24分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第三步骤
[化103]
于(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇(2.00g，15.1mmol)与1,4-二溴丁烷(5.42mL，45.4mmol)的混合物中加入60％氢氧化钠溶液(2m1,30.3mmol)。于该混合物中加入硫酸氢四丁基铵(257mg，0.757mmol)，在室温下进行一夜激烈搅拌。加入水后，将水层以己烷/二乙基醚(1：4)萃取4次，合并有机层后以硫酸镁干燥。过滤后将滤液减压下浓缩，将残渣以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化后得到(S)-4-((4-溴丁氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷(2.54g，63％)的无色油状物。
第四步骤
于(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(500mg，1.22mmol)与(S)-4-((4-溴丁氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷(374mg，1.40mmol)的乙腈(15.2mL)溶液中加入碳酸铯(1.20mg，3.65mmol)，在70℃进行1小时搅拌。冷却至室温后，加入0.37M磷酸二氢钾水溶液，将水层以乙酸乙酯萃取。合并有机层以食盐水洗净，以硫酸镁干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，将残渣以硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(414mg，57％)。
LCMS：m/z 597[M+H]+
HPLC保留时间：1.52分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例120>
(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-N-[2-(6-甲硫基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化104]
将(4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(参考例74)(10.6mg，0.018mmol)及2-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯胺(5.1mg，0.018mmol)溶解于甲苯(0.5ml)，在100℃进行1小时搅拌。将反应混合物经减压浓缩，将所得的残渣溶解于甲醇(0.5m1)，加入p-甲苯磺酸一水合物(3.4mg，0.018mmol)，在室温进行1小时30分钟搅拌。于反应混合物中加入水，将所得的白浊液以C18反相柱层析法(30-90％乙腈(0.1％三氟乙酸)/水(0.1％三氟乙酸))进行纯化，得到标题化合物(6.3mg，46％)的淡茶色无定形固体物。
LCMS：m/z 767[M+H]+
HPLC保留时间：1.51分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<实施例121>
(4aR)-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化105]
使用(4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(参考例74)与4-氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯胺，进行与实施例120的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 755[M+H]+
HPLC保留时间：1.50分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<实施例122>
(4aR)-N-[4-溴-2-(6-氯吡啶-3-基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化106]
于(4aR)-N-(4-溴-2-碘苯基)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例331)(14.8mg，0.02mmol)、碳酸钾(9.7mg，0.07mmol)、四(三苯基膦)钯(2.3mg，0.002mmol)、(6-氯吡啶-3-基)硼酸(3.1mg，0.02mmol)中加入二甲氧基乙烷(0.2mL)、乙二醇(0.2mL)、水(0.lmL)，在100℃进行2小时搅拌。过滤不溶物，将滤液直接以HPLC(YMC-Actus ODS-A 20×100mm 0.005mm、0.1％甲酸乙腈/0.1％甲酸水)进行纯化，得到标题化合物(4.8mg，40％)的白色无定形固体物。
LCMS：m/z 604[M+H]+
HPLC保留时间：0.89分钟(分析条件SQD-FA05)。
<参考例75>
((4S，5S)-5-((庚-6-炔-1-氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇
[化107]
于((4S，5S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4,5-二基)二甲醇(133mg，0.824mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.1mL)的溶液中，将氢化钠(60％重量，矿物油分散，36mg，0.824mmol)在室温下加入。将反应混合物在室温下进行30分钟搅拌后，加入甲烷磺酸庚-6-炔-1-基(105mg，0.550mmol)，在室温进行一夜搅拌。于反应溶液慢慢加入水，以乙酸乙酯萃取。收集有机层，减压下浓缩后，将残渣以硅胶柱层析法进行纯化后得到((4S，5S)-5-((庚-6-炔-1-氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇(99.6mg，71％)。
<参考例76)
(R)-4-((3-溴丙氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷
[化108]
将(R)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醇(615mg，4.66mmol)6-溴-1-己炔500mg，3.1mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入氢化钠(60重量％、矿物油分散、186mg，4.66mmol)，在室温进行12小时搅拌。将反应混合物加入于水中，以二乙基醚萃取。将有机层以饱和食盐水洗净，以硫酸钠干燥后减压浓缩。将所得的残渣以硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化后得到(R)-4-((己-5-炔-1-氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷(390mg，59％)的透明液体。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.24(1H,dt,J＝12.0,6.4Hz),4.04(1H,dd,J＝8.0,6.4Hz),3.71(1H,dd,J＝8.3,6.4Hz),3.54-3.44(3H,m),3.41(1H,dd,J＝11.0,5.0Hz),2.20(4H,td,J＝7.0,3.0Hz),1.92(4H,t,J＝3.0Hz),1.72-1.64(2H,m),1.62-1.53(2H,m),1.40(3H,s),1.34(3H,s)。
<参考例77>
4-(丙-2-炔-1-基)吗啉-3-酮
[化109]
于吗啉-3-酮(430mg，4.25mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中，将氢化钠(60重量％、矿物油分散、187mg，4.68mmol)在0℃加入，在室温进行10分钟搅拌后，加入3-溴丙-1-炔(607mg，5.1mmol)，在室温下进行2小时搅拌。将反应混合物以乙酸乙酯(50ml)稀释，以饱和氯化铵水溶液、水、及饱和食盐水的顺序洗净，以硫酸镁干燥后减压浓缩。所得的残渣以硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(312mg，53％)的透明油状物质。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.29(2H,d,J＝2.4Hz),4.19(2H,s),3.93(2H,t,J＝5.2Hz),3.51(2H,t,J＝5.2Hz),2.25(1H,m)。
<实施例123>
(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-[3-(4-羟基丁氧基)丙-1-炔基]苯基]甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化110]
于(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例321)(30mg，0.040mmol)、双(三苯基膦)钯(II)氯化物(2.83mg，0.0404mmol)与碘化铜(I)(1.54mg，0.0081mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.40mL)溶液中，氮环境下将4-(丙-2-炔-1-氧基)丁烷-1-醇(15.5mg，0.121mmol)与三乙基胺(0.020mL、0.141mmol)在0℃下加入。将反应混合物在室温下进行14小时搅拌。于反应溶液中加入甲酸，直接以C18反相柱层析法进行纯化，得到标题化合物(15mg，50％)的白色无定形固体物。
LCMS：m/z 744[M+H]+
HPLC保留时间：1.63分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<实施例124>
(4aR)-1-[[2,6-二氟-4-[7-[(2S，3S)-2,3,4-三羟基丁氧基]庚-1-炔基]苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化111]
将(4aR)-1-[(2,6-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例322)(35mg，0.047mmol)、双(三苯基膦)钯(II)氯化物(3.27mg，0.0465mmol)与碘化铜(I)(1.77mg，0.0093mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.47mL)溶液在氮环境下，将((4S，5S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4,5-二基)二甲醇(23.9mg，0.093mmol)与三乙基胺(0.019mL、0.140mmol)在0℃下加入。将反应混合物在室温进行一夜搅拌。于反应溶液加入三氟乙酸/水(1：1,1.4mL)及二甲基亚砜(0.7mL)，在室温下进行1小时搅拌。将反应溶液直接以C18反相柱层析法进行纯化，得到标题化合物(32mg，82％)的橘色无定形固体物。
LCMS：m/z 841[M+H]+
HPLC保留时间：0.90分钟(分析条件SMD-TFA50)。
<实施例125>
(4aR)-1-[[2,6-二氟-4-[7-[(2S，3S)-2,3,4-三羟基丁氧基]庚基]苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化112]
将(4aR)-1-[[2,6-二氟-4-[7-[(2S，3S)-2,3,4-三羟基丁氧基]庚-1-炔基]苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例124)(20mg，0.024mmol)与氢氧化钯-碳(20wt％、3.34mg，0.00476mmol)的乙酸乙酯悬浊液，在氢环境下，于室温下进行10小时搅拌。将反应溶液以硅藻土过滤，将滤液减压下浓缩。将残渣以C18反相柱层析法进行纯化，得到标题化合物(11.5mg，57％)的无色无定形固体物。
LCMS：m/z 845[M+H]+
HPLC保留时间：1.60分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<实施例126>
(4aR)-1-[(4-乙炔基-2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化113]
将三异丙基甲硅烷基乙炔作为试药使用，进行与实施例123的第一步骤的同样操作，得到(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-[2-三(丙烷-2-基)甲硅烷基乙炔基]苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺的粗生成物。将所得的粗生成物溶解于四氢呋喃(0.15mL)，加入四丁基铵氰化物的1M四氢呋喃溶液(0.12mL)，在室温下进行1小时搅拌。于反应混合物中加入三氟乙酸(0.5mL)、水(0.5mL)、及二甲基亚砜(1mL)，以C18反相柱层析法进行纯化，得到标题化合物(22mg，84％)的白色无定形固体物。
LCMS：m/z 652[M+H]+
HPLC保留时间：0.87分钟(分析条件SQD-FA50)。
使用实施例319-323的适当碘体及适当末端炔烃试药，进行与实施例123的同样操作合成下表化合物。
[表22-1]
[表22]
[表22-2]
在表中化合物中有存在互变异构体的化合物，通过测定溶剂存在着异构体被观测到的情况与不被观测到的情况。例如实施例129(重二甲基亚砜)、实施例140(重氯仿)的1H-NMR如以下所示。
<实施例129>
1H-NMR(DMSO-D6)δ:16.58(1H,brs),12.80(1H,brs),12.15(1H,brs),9.59(1H,s),8.59-8.56(1H,brm),8.48-8.38(1H,m),8.27(1H,brs),7.99(1H,d,J＝9.8Hz),7.28(1H,q,J＝6.8Hz),7.24(1H,q,J＝7.3Hz),5.11(1H,d,J＝14.7Hz),4.47-4.38(1H,m),3.41-3.30(2H,m),2.73(1H,q,J＝8.6Hz),2.54(2H,t,J＝6.4Hz),2.49-2.36(1H,m),2.40(2H,t,J＝7.8Hz),1.84-1.75(2H,m),1.63(2H,brs),0.92(3H,brs)。
<实施例140>
主互变异构体
1H-NMR(CDCl3)δ:11.82(1H,s),8.78(1H,d,J＝2.0Hz),8.44(1H,d,J＝8.6Hz),7.97(1H,dd,J＝8.1,1.9Hz),7.86(1H,d,J＝8.2Hz),7.73(1H,dd,J＝8.7,1.9Hz),7.56(1H,d,J＝1.8Hz),7.15-7.11(1H,m),6.98-6.94(1H,m),4.84(1H,d,J＝14.3Hz),4.32(1H,d,J＝13.9Hz),3.85-3.79(4H,m),3.68(2H,s),3.27(1H,td,J＝8.7,3.2Hz),2.83-2.77(4H,m),2.73-2.64(1H,m),2.58-2.48(1H,m),1.80-1.58(3H,m),0.99(3H,s)。
副互变异构体
1H-NMR(CDCl3)δ:11.91(1H,s),8.72(1H,d,J＝2.2Hz),8.19(1H,d,J＝8.2Hz),7.96-7.92(1H,m),7.80(1H,d,J＝8.2Hz),7.75-7.71(1H,m),7.58-7.55(1H,m),7.17-7.07(1H,m),6.99-6.93(1H,m),5.07(1H,d,J＝14.7Hz),4.47(1H,d,J＝14.9Hz),3.79-3.85(4H,m),3.67(2H,s),3.30-3.20(1H,m),2.83-2.77(4H,m),2.73-2.64(1H,m),2.58-2.48(1H,m),1.81-1.58(3H,m),0.79(3H,s)。
使用实施例319～323的适当碘体及适当末端炔烃试药，进行与实施例123及实施例125的同样操作，合成下表化合物。
[表23]
使用含有实施例319-323的适当碘体及参考例76的适当末端炔烃试药，进行与实施例124的同样操作，合成下表化合物。
[表24]
<实施例146>
(4aR)-1-[[2,6-二氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐
[化114]
将(4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例328)(22mg，0.032mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(12.1mg，0.065mmol)、四正-丁基铵碘化物(1.2mg，0.0033mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.2ml)，加入碳酸铯(64mg，0.20mmol)，氮环境下在60℃进行3小时搅拌。于反应混合物中，将二甲基亚砜(0.4ml)、浓盐酸(0.1ml)在0℃加入，并进行5分钟搅拌后，直接以C-18反相硅胶柱层析法(水/乙腈)进行纯化，得到标题化合物(23mg，88％)的白色无定形固体物。
LCMS：m/z 790[M+H]+
HPLC保留时间：1.26分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例147>
(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]丙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化115]
第一步骤
[化116]
于1、3-二溴丙烷(9.17g，45.4mmol)、(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇(1.5g，11.4mmol)，硫酸氢四正-丁基铵(0.19g，0.57mmol)中，加入水10ml与氢氧化钠(1.75g，43.8mmol)，氮环境下在室温进行16小时搅拌。于反应混合物加入水30ml，以二乙基醚进行萃取后，将有机层以硫酸镁进行干燥并过滤。将滤液经减压浓缩后所得的残渣以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化后得到(S)-4-((3-溴丙氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷(640mg，22％)的透明液体。
第二步骤
将(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例324)(1.0g，1.56mmol)与(S)-4-((3-溴丙氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷(0.47g，1.87mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺3ml，加入碳酸铯(0.86g，6.23mmol)，氮环境下在80℃进行2小时搅拌。于反应混合物加入二乙基醚(30ml)，过滤不溶物，并减压浓缩。于所得的残渣加入甲醇(10ml)后，在0℃滴入浓盐酸(2ml)，进行2小时的室温下搅拌。对于反应混合物，吹入1小时的氮气，除去过剩量氯化氢后，加入二甲基亚砜(5ml)，将甲醇减压除去后所得的残渣以C-18反相硅胶柱层析法(水/乙腈)进行纯化，得到标题化合物(1.2g，95％)的白色无定形固体物。
LCMS：m/z 775[M+H]+
HPLC保留时间：1.49分钟(分析条件SMD-TFA05)。
主互变异构体
1H-NMR(CDCl3)δ:16.21(1H,s),11.91(1H,s),8.78(1H,s),8.44(1H,d,J＝8.7Hz),7.98(1H,d,J＝8.0Hz),7.87(1H,d,J＝8.0Hz),7.73(1H,d,J＝8.7Hz),7.55(1H,s),6.92(1H,dd,J＝7.8,7.5Hz),6.71(1H,dd,J＝7.8,7.5Hz),4.73(1H,d,J＝14.2Hz),4.30(1H,d,J＝14.2Hz),4.14(2H,t,J＝6.2Hz),3.89-3.87(1H,m),3.72-3.69(3H,m),3.65-3.64(1H,m),3.57-3.54(2H,m),3.27-3.24(1H,m),2.70-2.62(1H,m),2.56-2.55(1H,m),2.53-2.50(1H,m),2.12-2.08(3H,m),1.73-1.70(1H,m),1.67-1.61(2H,m),1.00(3H,s)。
副互变异构体
1H-NMR(CDCl3)δ:17.97(1H,s),11.89(1H,s),8.71(1H,s),8.19(1H,d,J＝8.6Hz),7.94(1H,d,J＝7.9Hz),7.79(1H,d,J＝8.0Hz),7.73(1H,d,J＝8.6Hz),7.55(1H,s),7.06-7.04(1H,m),6.73-6.70(1H,m),4.99(1H,d,J＝14.4Hz),4.42(1H,d,J＝14.4Hz),4.14(2H,t,J＝6.2Hz),3.89-3.88(1H,m),3.72-3.69(3H,m),3.65-3.64(1H,m),3.57-3.54(2H,m),3.25-3.24(1H,m),2.70-2.62(2H,m),2.41-2.39(1H,m),2.12-2.08(3H,m),1.67-1.61(2H,m),1.43-1.37(1H,m),0.77(3H,s)。
<参考例78>
(S)-4-(((5-溴戊基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷
[化117]
使用1、5-二溴戊烷与(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇，进行与实施例147的第一步骤同样操作，得到(S)-4-((己-5-炔-1-氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷的透明液体。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.25(1H,dt,J＝12.0,6.0Hz),4.05(1H,dd,J＝6.4,8.0Hz),3.72(1H,dd,J＝6.4,8.0Hz),3.53-3.37(6H,m),1.87(2H,dt,J＝14.2,7.1Hz),1.64-1.54(2H,m),1.54-1.44(2H,m),1.41(3H,s),1.35(3H,s)。
<参考例79>
(R)-4-(((5-溴戊基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷
[化118]
使用1、5-二溴戊烷与(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇，进行与实施例147的第一步骤同样操作，得到(R)-4-(((5-溴戊基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷。
<实施例148>
(4aR)-1-[[2,6-二氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[6-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐
[化119]
使用(4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[6-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例329)与4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐，通过与实施例146的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 789[M+H]+
HPLC保留时间：1.29分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<实施例149>
(4aR)-1-[[3-氯-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化120]
第一步骤
[化121]
使用4-(苯甲氧基)-3-氯苯甲醛与(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯盐酸盐，进行与参考例4的同样操作，合成(4aR)-1-[(3-氯-4-苯基甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯。
第二步骤
[化122]
使用(4aR)-1-[(3-氯-4-苯基甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯，进行与参考例74第二步骤的同样操作，合成(4aR)-1-[(3-氯-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯。
第三步骤
[化123]
使用(4aR)-1-[(3-氯-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯与4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯胺(参考例13)，进行与实施例21的同样操作，合成(4aR)-1-[(3-氯-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
第四步骤
使用(4aR)-1-[(3-氯-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺与4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐，通过与实施例146的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 754[M+H]+
HPLC保留时间：1.32分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<实施例150>
2-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯氧基]乙酸甲基酯
[化124]
第一步骤
[化125]
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例324)与溴乙酸叔-丁基酯，通过与实施例146的同样操作，合成2-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯氧基]乙酸叔-丁基酯。
LCMS：m/z 757[M+H]+
HPLC保留时间：1.23分钟(分析条件SQD-FA05)。
第二步骤
[化126]
于2-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯氧基]乙酸叔-丁基酯(14.7mg，0.019mmol)的二氯甲烷(0.075ml)，将三氟乙酸(0.3ml、4mmol)于室温下加入，在室温下进行2小时搅拌。将反应混合物经减压浓缩，将所得的残渣以反相柱层析法(0.1％甲酸、乙腈/水)进行纯化，得到2-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯氧基]乙酸(12.3mg，90％)。
LCMS：m/z 701[M+H]+
HPLC保留时间：1.08分钟(分析条件SQD-FA05)。
第三步骤
于2-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯氧基]乙酸(9mg，0.013mmol)的苯(0.13ml)-甲醇(0.08ml)溶液中，将(二偶氮甲基)三甲基硅烷(0.0125ml、0.025mmol)于室温下加入，在室温下进行1小时搅拌。于反应混合物加入甲酸(0.005ml)后减压浓缩，将所得的残渣以反相柱层析法(0.1％甲酸、乙腈/水)进行纯化，得到标题化合物(8.3mg，90％)的白色无定形固体物。
LCMS：m/z 715[M+H)、
HPLC保留时间：1.60分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<实施例151>
(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化127]
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例325)与4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐，通过与实施例146的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 725[M+H]+
HPLC保留时间：1.37分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
使用含有实施例326、327、及330的酚衍生物及参考例78及79的溴化烷基试药，通过与实施例147第二步骤的同样操作，合成下表所示实施例化合物。
[表25]
表中化合物中有存在互变异构体的化合物，通过测定溶剂存在可观测出异构体的情况，与不被观测到的情况。例如实施例152(重氯仿)，156(重二甲基亚砜)的1H-NMR如以下所示。
<实施例152>
主互变异构体
1H-NMR(CDCl3)δ:16.43(1H,s),12.92(1H,s),9.61(1H,s),8.47(1H,d,J＝8.7Hz),7.95(1H,s),7.90(1H,s),7.79(1H,d,J＝8.7Hz),7.04(1H,dd,J＝8.1,8.1Hz),6.70(1H,dd,J＝8.1,8.1Hz),4.98(1H,d,J＝14.3Hz),4.41(1H,d,J＝14.3Hz),4.07(2H,t,J＝6.2Hz),3.87(1H,brs),3.73-3.71(1H,m),3.66-3.64(1H,m),3.56(2H,m),3.53-3.52(2H,m),3.33-3.31(1H,m),2.74(1H,ddd,J＝8.5,8.5,8.5Hz),2.55-2.53(2H,m),2.11(1H,brs),1.92-1.88(2H,m),1.82-1.77(2H,m),1.74-1.73(1H,m),1.68-1.62(2H,m),1.01(2H,s)。
副互变异构体
1H-NMR(CDCl3)δ:18.16(1H,s),12.97(1H,s),9.59(1H,s),8.33(1H,d,J＝8.7Hz),7.92(2H,d,J＝10.9Hz),7.79(1H,d,J＝8.4Hz),7.04(1H,t,J＝8.1Hz),6.70(1H,t,J＝7.5Hz),5.01(1H,d,J＝17.3Hz),4.45(1H,d,J＝14.6Hz),4.07(2H,t,J＝6.2Hz),3.87(1H,s),3.72(1H,d,J＝10.7Hz),3.65(1H,d,J＝11.9Hz),3.54(4H,dt,J＝19.0,6.0Hz),3.26(1H,s),2.74(1H,dd,J＝16.6,8.5Hz),2.63-2.61(2H,m),2.11(1H,s),1.92-1.88(2H,m),1.74-1.73(2H,m),1.67-1.65(2H,m),1.50-1.47(1H,m),0.85(3H,s)。
<实施例156>
1H-NMR(DMSO-D6)δ:15.77(1H,brs),12.17(1H,brs),9.71(1H,s),9.14(1H,s),8.54(1H,d,J＝6.6Hz),8.16(1H,d,J＝8.1Hz),7.13(1H,brs),7.00(1H,t,J＝6.8Hz),4.99-4.17(3H,m),4.08(2H,t,J＝6.1Hz),3.59-3.54(1H,m),3.41-3.24(6H,m),2.70(1H,q,J＝8.1Hz),2.41(1H,brs),1.79-1.48(8H,m),1.47-1.31(4H,m),0.92(3H,brs)。
<实施例157>
(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化128]
于(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例327)(10.6mg，0.016mmol)的四氢呋喃(0.2ml)溶液中加入三苯基膦(17.2mg，0.066mmol)、N-(2-羟基乙基)吗啉(7.5mg，0.057mmol)与偶氮二羧酸二乙基酯(0.03ml，0.065mmol)，在室温进行1.5小时搅拌。浓缩反应混合物后，将残渣以反相硅胶柱层析法进行纯化，得到标题化合物(8.0mg，0.011mmol)的白色固体。该固体被1H-NMR与13C-NMR的测定确认到含有2种互变异构体。
LCMS；m/z 757[M+H]+
HPLC保留时间；1.30分钟(SMD-TFA05)。
主互变异构体
1H-NMR(CDCl3)δ:16.44(1H,s),12.92(1H,s),9.61(1H,d,J＝1.0Hz),8.47(1H,d,J＝8.7Hz),7.95(1H,d,J＝1.0Hz),7.90(1H,d,J＝2.0Hz),7.79(1H,dd,J＝8.7,2.0Hz),7.05(1H,ddd,J＝9.0,6.8,2.2Hz),6.71(1H,ddd,J＝9.0,7.5,1.2Hz),4.99(1H,d,J＝14.2Hz),4.40(1H,d,J＝14.2Hz),4.19(2H,t,J＝5.7Hz),3.74(4H,t,J＝4.6Hz),3.32(1H,ddd,J＝8.9,8.9,3.5Hz),2.84(2H,t,J＝5.7Hz),2.74(1H,ddd,J＝8.9,8.9,8.9Hz),2.61-2.59(4H,m),2.56-2.54(1H,m),1.76-1.73(1H,m),1.68-1.63(2H,m),1.00(3H,s)。
13C-NMR(CDCl3)δ:187.4(qC),169.8(qC),165.7(qC),162.5(qC),159.3(CH),156.6(qC,JCF＝36.3Hz),150.3(qC,JCF＝248.7,10.5Hz),147.8(qC,JCF＝5.5Hz),141.3(qC,JCF＝247.9,14.6Hz),138.7(qC),128.3(CH,JCF＝3.3Hz),128.0(qC),127.1(CH,JCF＝3.8Hz),127.0(qC,JCF＝33.5Hz),125.1(CH),124.8(CH),123.6(qC,JCF＝272.0Hz),120.5(qC,JCF＝275.4Hz),118.4(qC,JCF＝12.7Hz),116.0(CH,JCF＝2.5Hz),109.5(CH,JCF＝2.5Hz),93.6(qC),68.0(CH2),66.9(CH2x2),64.2(qC),57.5(CH2),54.1(CH2x2),51.9(CH2),43.2(CH2),31.9(CH2),22.4(CH3),19.1(CH2)。
副互变异构体
1H-NMR(CDCl3)δ:18.17(1H,s),12.97(1H,s),9.59(1H,s),8.33(1H,d,J＝8.7Hz),7.93(1H,s),7.91(1H,d,J＝2.0Hz),7.79(1H,dd,J＝8.7,2.0Hz),7.05(1H,ddd,J＝9.0,6.8,2.2Hz),6.71(1H,ddd,J＝9.0,7.5,1.2Hz),5.02(1H,d,J＝14.5Hz),4.45(1H,d,J＝14.5Hz),4.19(2H,t,J＝5.7Hz),3.74(4H,t,J＝4.6Hz),3.25(1H,ddd,J＝8.8,8.8,3.2Hz),2.84(2H,t,J＝5.7Hz),2.74(1H,ddd,J＝8.9,8.9,8.9Hz),2.61-2.59(4H,m),2.56-2.54(1H,m),1.76-1.73(1H,m),1.68-1.63(1H,m),1.49-1.47(1H,m),0.84(3H,s)。
13C-NMR(CDCl3)δ:191.8(qC),170.2(qC),168.1(qC),165.5(qC),159.3(CH),156.6(qC,JCF＝36.3Hz),150.3(qC,JCF＝248.7,10.5Hz),147.8(qC,JCF＝5.5Hz),141.3(qC,JCF＝247.9,14.6Hz),138.7(qC),128.2(CH,JCF＝3.3Hz),128.2(qC),127.1(CH,JCF＝3.8Hz),127.0(qC,JCF＝33.5Hz),125.1(CH),125.4(CH),123.6(qC,JCF＝272.0Hz),120.5(qC,JCF＝275.4Hz),118.4(qC,JCF＝12.7Hz),116.0(CH,JCF＝2.5Hz),109.5(CH,JCF＝2.5Hz),84.3(qC),68.0(CH2),66.9(CH2x2),64.2(qC),57.5(CH2),54.1(CH2x2),50.7(CH2),44.0(CH2),31.1(CH2),21.8(CH3),18.6(CH2)。
使用实施例324、325及327的适当酚中间体及适当醇试药，通过与实施例156的同样操作，合成下表所示实施例化合物。
[表26]
<实施例163>
(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙基硫基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐
[化129]
于(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例320)(30mg，0.04mmol)、乙酸钯(1.79mg，0.0080mmol)、三苯基膦(8.37mg，0.032mmol)、三异丙基硅烷硫醇(9.87mg，0.052mmol)的甲苯溶液(0.399ml)加入碳酸铯(67mg，0.206mmol)，在100℃进行2小时45分钟搅拌。其后，进一步添加乙酸钯(1.79mg，0.0080mmol)、三异丙基硅烷硫醇(9.87mg，0.052mmol)、1,4-二噁烷(0.4ml)，在110℃进行2小时搅拌。
将反应混合物冷却至室温后，对于该反应溶液，加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(37.1mg，0.199mmol)，在100℃经数小时加热后，冷却至室温。将该反应溶液以C18反相柱层析法进行纯化。对于所得的化合物，加入4N氯化氢1,4-二噁烷溶液，将该溶液经浓缩、干燥后得到标题化合物(17mg，53％)的白色固体。
LCMS：m/z 772[M+H]+
HPLC保留时间：1.35分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<实施例164>
(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐
[化130]
第一步骤
[化131]
将(溴甲基)三氟硼酸钾(100mg，0.50mmol)、吗啉(45.7mg，0.525mmol)与碳酸钾(69.1mg，0.50mmol)的四氢呋喃溶液(0.50ml)在80℃进行1小时加热后，冷却至室温。过滤反应混合物，以丙酮(15ml)洗净后，将该溶液经干燥，得到三氟(吗啉代甲基)硼酸钾(68mg，66％)的粗生成物。
第二步骤
于在第一步骤所得的三氟(吗啉代甲基)硼酸钾(28.2mg，0.136mmol)、(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例320)(41mg，0.054mmol)的二噁烷与水的混合溶液(0.495ml与0.0495ml)中，将乙酸钯(2.45mg，0.0109mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基]-2-基)膦(10.39mg，0.022mmol)与碳酸铯(89mg，0.272mmol)分2次加入，在80℃进行一晚加热搅拌。将反应溶液冷却至室温后，将该反应溶液以反相柱层析法进行纯化。将所得的化合物溶解于乙醇，继续加入4N氯化氢/二噁烷溶液，将该溶液于干燥后得到标题化合物(28mg，68％)的白色固体。
LCMS：m/z 726[M+H]+
HPLC保留时间：1.28分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
主互变异构体
1H-NMR(CDCl3)δ:13.60(1H,s),11.74(1H,s),8.74(1H,d,J＝2.0Hz),8.44(1H,d,J＝8.6Hz),7.95(1H,dd,J＝8.0,1.8Hz),7.86(1H,d,J＝8.0Hz),7.75(1H,m),7.72(1H,dd,J＝8.6,2.0Hz),7.54(1H,d,J＝1.8Hz),7.17(1H,t,J＝6.7Hz),4.86(1H,d,J＝14.9Hz),4.37-4.22(4H,m),3.97(2H,dd,J＝13.2,2.6Hz),3.35(2H,d,J＝10.4Hz),3.27(1H,dt,J＝8.7,3.2Hz),2.92(2H,m),2.71(1H,dd,J＝16.7,8.7Hz),2.60-2.51(1H,m),1.87-1.58(4H,m),1.04(3H,s)。
副互变异构体
1H-NMR(CDCl3)δ:11.91(1H,s),8.70(1H,d,J＝2.0Hz),8.17(1H,d,J＝8.6Hz),7.80(1H,d,J＝8.0Hz),7.57(1H,d,J＝2.0Hz),7.32(1H,t,J＝6.9Hz),5.12(1H,d,J＝14.9Hz),4.48-4.38(4H,m),0.80(3H,s)。
<实施例165>
4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-3,5-二氟安息香酸甲基酯
[化132]
于(4aR)-1-[(2,6-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例322)(40mg，0.053mmol)的甲醇(2mL)溶液中，加入六羰基钼(70.2mg，0.266mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)(1:1二氯甲烷复合物)(4.4mg。0.0053mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.0024mL，0.159mmol)，在氮环境70℃下进行4小时搅拌。将反应混合物加入于1N盐酸，以二氯甲烷萃取，将有机层以无水硫酸镁干燥后过滤并减压浓缩。将所得的残渣以制备性TLC(己烷；乙酸乙酯＝2：1)进行纯化，得到淡褐色油状标题化合物(29.3mg，81％)。
LCMS：m/z 685[M+H]+
HPLC保留时间：1.68分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<参考例80>
(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-1，5,6,7-四氢吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化133]
第一步骤
[化134]
将4-溴-3,5-二氟苯胺(2.00g，9.62mmol)与麦尔酮酸(2.77g，19.2mmol)的甲苯(18mL)溶液在90℃进行3小时搅拌。将反应溶液冷却至0℃后，过滤取出析出物。将所得的固体物以反相柱层析法(0.1％甲酸水/乙腈)进行纯化，得到3-((4-溴-3,5-二氟苯基)氨基)-3-氧代基丙烷酸(2.00g，71％)的白色粉末。
LCMS：m/z 294[M+H]+
HPLC保留时间：0.66分钟(分析条件SQD-FA05)。
第二步骤
[化135]
使用2,4-二甲氧基苯甲醛、(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯盐酸盐及3-((4-溴-3,5-二氟苯基)氨基)-3-氧代基丙烷酸，进行与参考例1-1的同样操作，合成(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
LCMS：m/z 554[M+H]+
HPLC保留时间：1.64分钟(分析条件SQD-FA05)。
第三步骤
将(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(910mg，1.65mmol)与三异丙基硅烷(0.68ml、3.29mmol)溶解于三氟乙酸(6ml)，冷却至0℃后，滴入三氟甲烷磺酸(0.15ml、1.65mmol)。在30分钟室温进行搅拌后，将反应混合物加入于冰冷水50ml，并用碳酸钾(5.5g，39.8mmol)中和，以乙酸乙酯(l 00mL)进行3次萃取。将有机层以饱和食盐水洗净后，以硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩后，将所得的残渣以C-18反相柱层析法(0.1％甲酸水/乙腈)进行纯化，得到标题化合物(590mg，89％)的白色固体。
LCMS：m/z 402[M+H]+
HPLC保留时间：0.70分钟(分析条件SQD-FA05)。
<参考例81>
(4aR)-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-1，5,6,7-四氢吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化136]
第一步骤
[化137]
将4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯胺(参考例42)(2.0g)溶解于四氢呋喃(30mL)，加入磷酸三钾(4.16g)，在室温进行3分钟搅拌。加入3-氯-3-氧代基丙烷酸甲基酯(1.40mL)，在室温进行10分钟搅拌。加入乙酸乙酯(100mL)、水(100mL)并分液，有机层以12％食盐水洗净，减压下浓缩后得到丙烷二酸3-0-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]1-O-甲基的粗生成物。
LCMS：m/z 407[M+H]+
HPLC保留时间：0.81分钟(分析条件SQD-FA05)。
第二步骤
[化138]
于在第一步骤所得的丙烷二酸3-0-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]1-O-甲基酯中，加入甲醇(20mL)、10N氢氧化钠水溶液(1.96mL)，在室温下进行10小时搅拌。加入6N盐酸并使pH成为3，加入乙酸乙酯、水并分液，将有机层以无水硫酸镁干燥、减压馏去。所得的残渣中加入己烷(90mL)及乙酸乙酯(10mL)并搅拌后过滤，所得的固体经干燥后得到3-氧代基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氨基)丙烷酸(2.34g，2步骤91％)。
LCMS：m/z 393[M+H]+
HPLC保留时间：0.29分钟(分析条件SQD-FA50)。
第三步骤
[化139]
将(R)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯盐酸盐(8.4g，46.8mmol)悬浮于二氯甲烷(50ml)，加入p-甲苯磺酸一水合物(9.34g，49.1mmol)，氮环境下，在室温下进行10分钟搅拌。将反应混合物经减压浓缩，加入甲苯使其共沸后，悬浮于二氯甲烷(50ml)，加入亚硝酸钠(3.55g，69.0mmol)，氮环境下，在室温下进行2小时搅拌。过滤反应混合物后，使其减压浓缩，得到(S)-1-亚硝基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯的粗生成物。所得的粗生成物溶解于乙酸(200ml)与甲醇(30ml)，氮气流下在0℃下分数次加入锌粉末(29.4g，4501mmol)并进行1小时搅拌。于反应混合物加入甲醇100ml，以硅藻土过滤后，将滤液减压下浓缩。将同样操作重复进行2次后，将所得的残渣以硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇)进行纯化。于所得的部份中加入4N氯化氢/1,4-二噁烷溶液后，进行减压浓缩得到(R)-1-氨基-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯盐酸盐(6.4g，70％)。
LCMS：m/z 158.9[M+H]+
HPLC保留时间：0.33分质谱图(分析条件SMD-TFA05)。
第四步骤
[化140]
将(R)-2-甲基-1-(3-氧代基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氨基)丙烷酰胺)吡咯烷-2-羧酸甲基酯与(R)-1-氨基-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯盐酸盐作为试药及起始原料使用，进行与参考例1-1的第二步骤的同样操作，合成(R)-2-甲基-1-(3-氧代基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氨基)丙烷酰胺)吡咯烷-2-羧酸甲基酯。
LCMS：m/z 531[M-H]+
HPLC保留时间：0.88分钟(SQD-FA05)。
第五步骤
使用(R)-2-甲基-1-(3-氧代基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氨基)丙烷酰胺)吡咯烷-2-羧酸甲基酯，进行与参考例1-1第三步骤的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 501[M+H]+
HPLC保留时间：1.03分钟(SQD-FA05)。
<参考例82>
(4aR)-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-1，5,6,7-四氢吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化141]
第一步骤
[化142]
使用4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯胺(参考例50)与麦尔酮酸，进行与参考例80的第二步骤的同样操作，合成3-氧代基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)氨基)丙烷酸。
第二步骤
使用(R)-1-氨基-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯盐酸盐与3-氧代基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)氨基)丙烷酸，进行与参考例81第四及第五步骤的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 502[M+H]+
HPLC保留时间：1.02分钟(SQD-FA05)。
<实施例166>
(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化143]
于(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-1，5,6,7-四氢吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(参考例80)(20.0mg，0.050mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.249ml)溶液中，加入4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(14.7mg，0.055mmol)与钾2,2-二甲基丙烷-1-酚盐的1.7N甲苯溶液(0.0644ml、0.109mmol)，在室温进行15分钟搅拌。将反应溶液直接以C18反相柱层析法(0.1％甲酸乙腈/水)进行纯化，得到标题化合物(6.0mg，20％)的灰白色无定形固体物。
LCMS：m/z 588[M-H]+
HPLC保留时间：1.32分钟(SQD-FA05)。
使用参考例80～82的适当哒嗪酮中间体及适当苯甲基卤化物试药，进行与实施例166的同样操作，合成下表的实施例化合物。
[表27-1]
[表27]
[表27-2]
[表27-3]
[表27-4]
[表27-5]
[表27-6]
[表27-7]
[表27-8]
表中化合物也含有各自的互变异构体，例如实施例196的1H-NMR如以下所示。
主互变异构体
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:16.40(1H,s),12.00(1H,s),7.40-7.28(4H,m),7.11-7.04(1H,m),5.14(1H,d,J＝14.1Hz),4.47(1H,d,J＝14.1Hz),3.37-3.32(1H,m),2.82-2.76(1H,m),2.61-2.54(1H,m),1.76-1.61(3H,m),1.01(3H,s)。
副互变异构体
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:16.40(1H,s),12.18(1H,s),7.40-7.28(4H,m),7.11-7.04(1H,m),5.11(1H,d,J＝14.4Hz),4.53(1H,d,J＝14.4Hz),3.32-3.26(1H,m),2.84-2.77(1H,m),2.65-2.61(1H,m),1.81-1.70(3H,m),0.88(3H,s)。
<实施例234>
(4aR)-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-1-(4,4,4-三氟丁基)-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化144]
使用(4aR)-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸甲基酯(参考例12)、1,1,1-三氟-4-碘丁烷，通过连续进行与参考例80的第三步骤、实施例166及实施例21的同样操作，得到标题化合物。
LCMS：m/z 612[M+H]+
HPLC保留时间：1.63分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例235>
7-[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]庚烷酸乙基酯
[化145]
使用(4aR)-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸甲基酯(参考例12)、7-溴庚烷酸乙基酯，进行与实施例234的同样操作，得到标题化合物。
LCMS：m/z 657[M+H]+
HPLC保留时间：
1.70分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<实施例236>
(4aR)-4-羟基-1-[8-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]辛基]-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化146]
第一步骤
[化147]
于1-溴-8-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)辛烷(l.00g，3.21mmol)的丙酮溶液加入碘化钠，在60℃进行2小时搅拌。冷却至室温后，过滤分出沉淀物，将滤液以硫代硫酸钠与饱和食盐水洗净后，以硫酸钠干燥。过滤后将滤液减压下浓缩，得到1-碘-8-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)辛烷(1.05g，91％)的黄色油状物。
第二步骤
使用(4aR)-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸甲基酯(参考例12)及第一步骤所得的碘体，进行与实施例234的同样操作，得到标题化合物。
LCMS：m/z 732[M+H]+
HPLC保留时间：1.76分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<实施例237>
(3S)-3-叔-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-3H-哒嗪-5-甲酰胺
第一步骤
(2S)-3,3-二甲基-2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]丁烷酸甲基酯
[化148]
将(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁烷酸(11.3g，48.9mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(114mL)，加入氧化银(34.0g，147mmol)与碘甲烷(18.3mL、294mmol)，氮环境下在45℃进行一夜搅拌。将反应混合物以乙酸乙酯(200mL)稀释并过滤，加入水以乙酸乙酯萃取。将有机层以饱和食盐水洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，减压浓缩后所得的残渣以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(12.7g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.75(1H,s),3.71(3H,s),2.94(3H,s),1.48(9H,s),1.08(9H,s)。
第二步骤
(S)-3,3-二甲基-2-(甲基氨基)丁烷酸甲基酯盐酸盐
[化149]
于((2S)-3,3-二甲基-2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]丁烷酸甲基酯(12.69g)加入盐酸(二噁烷溶液、122mL、489mmol)，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物经减压浓缩，得到标题化合物(9.58g，100％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.00(1H,brs),3.89-3.86(1H,m),3.79(3H,s),2.54(3H,s),1.02(9H,s)。
第三步骤
(2S)-2-[[(2,3-二氟苯基)亚甲基氨基]-甲基氨基]-3,3-二甲基丁烷酸甲基酯
[化150]
将(S)-3,3-二甲基-2-(甲基氨基)丁烷酸甲基酯盐酸盐(70.0mg，0.358mmol)溶解于乙酸(3.58mmol、205μL)与水(716μL)，将亚硝酸钠(33.4mg，0.393mmol)在0℃下加入，氮环境下进行1小时搅拌。于反应混合物中，将锌(19.7g，302mmol)在0℃下加入，氮环境下进行4小时搅拌。过滤反应混合物后，加入甲醇(3.58mL)与2,3-二氟苯甲醛(39.1μL、0.358mmol)，在室温进行30分钟搅拌。将反应混合物经减压浓缩，以乙酸乙酯稀释，将有机层以饱和碳酸氢钠水及以饱和食盐水洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，减压浓缩后所得的残渣以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(44.2mg，41％)。
LCMS：m/z 299[M+H]+
HPLC保留时间：1.13分钟{分析条件SQD-AA05)。
第四步骤
(3S)-3-叔-丁基-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-3H-哒嗪-5-羧酸2-甲基丙基酯
[化151]
将((2S)-2-[[(2,3-二氟苯基)亚甲基氨基]-甲基氨基]-3,3-二甲基丁烷酸甲基酯(44.2mg，0.148mmol)溶解于盐酸(甲醇溶液、442μL)，将硼烷-吡啶(29.9μL、0.296mmol)在0℃下加入，氮环境下进行2小时搅拌。将反应混合物经减压浓缩，以乙酸乙酯稀释，将有机层以1N磷酸氢二钾水溶液及饱和食盐水洗净，以相分离器分离水层，将减压浓缩后得到(2S)-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基氨基]-甲基氨基]-3,3-二甲基丁烷酸甲基酯的粗生成物。将所得的粗生成，物溶解于乙酸乙酯(750μL)，将3-异丁氧基-3-氧代基丙烷酸(0.026g，0.163mmol)、吡啶(35.8μL、0.444mmol)与2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(乙酸乙酯溶液、174μL、0.296mmol)在0℃下加入，氮环境下进行1小时搅拌。于反应混合物加入水，以乙酸乙酯萃取。将有机层以1N磷酸氢二钾水溶液与饱和食盐水洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，将减压浓缩后得到(2S)-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基-[3-(2-甲基丙氧基)-3-氧代基丙酰基]氨基]-甲基氨基]-3,3-二甲基丁烷酸甲基酯的粗生成物。将所得的粗生成物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(750μL)，加入碳酸铯(121mg，0.370mmol)，氮环境下在80℃进行2小时搅拌。于反应混合物中0℃下加入1N盐酸，以乙酸乙酯萃取。将有机层以饱和食盐水洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，将减压浓缩后所得的残渣以C18反相柱层析法(乙腈/水)进行纯化，得到标题化合物(48.1mg，79％)。
LCMS：m/z 411.5[M+H]+
HPLC保留时间：1.03分钟(分析条件SQD-AA05)。
第五步骤
(3S)-3-叔-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-3H-哒嗪-5-甲酰胺
[化152]
将(3S)-3-叔-丁基-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-3H-哒嗪-5-羧酸2-甲基丙基酯(6.3mg，0.015mmol)溶解于甲苯(200μL)，加入4-氯-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯胺(参考例53)(4.2mg，0.015mmol)，进行1小时加热。浓缩反应混合物，将所得的残渣以C18反相柱层析法(乙腊/水)进行纯化，得到标题化合物(8.0mg，85％)。
LCMS：m/z 610.3[M+H]+
HPLC保留时间：1.72分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<参考例83>
(S)-2-(乙基氨基)-3,3-二甲基丁烷酸甲基酯盐酸盐
第一步骤
(2S)-2-[苯甲基(乙基)氨基]-3,3-二甲基丁烷酸甲基酯
[化153]
将(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷酸甲基酯盐酸盐(5.27g，29.0mmol)悬浮于二氯乙烷(250mL)，加入苯甲醛(2.93mL、29.0mmol)与三乙酰氧基硼氢化钠(12.3g，58.0mmol)，氮环境下在室温进行10小时搅拌。将反应混合物以乙酸乙酯(200mL)稀释并过滤，加入水，以乙酸乙酯萃取。于反应混合物中在0℃加入饱和碳酸氢钠水，以二氯甲烷进行萃取。将有机层以饱和食盐水洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，将减压浓缩后得到(2S)-2-(苯甲基氨基)-3,3-二甲基丁烷酸甲基酯(6.82g)的粗生成物。将所得的粗生成物的-部分(2.00g，8.50mmol)溶解于二氯甲烷(42.5mL)，加入乙醛(2.39mL、42.5mmol)与三乙酰氧基硼氢化钠(3.60g，17.0mmol)，氮环境下在室温进行24小时搅拌。于反应混合物，在0℃加入饱和碳酸氢钠水，以二氯甲烷进行萃取。将有机层以饱和食盐水洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，减压浓缩后所得的残渣以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(1.65g，88％)。
LCMS：m/z 264.3[M+H]+
HPLC保留时间：1.14分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第二步骤
(S)-3,3-二甲基-2-(甲基氨基)丁烷酸甲基酯盐酸盐
[化154]
将(2S)-2-[苯甲基(乙基)氨基]-3,3-二甲基丁烷酸甲基酯(1.64g，6.23mmol)溶解于乙酸乙酯(6.23mL)，加入氢氧化钯-碳(20wt％、328mg)，氢环境下，在室温进行6小时搅拌。过滤反应混合物，加入盐酸(二噁烷溶液、4.67mL、18.7mmol)后，减压浓缩后得到标题化合物(922mg，71％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.98(1H,brs),8.76(1H,brs),3.88(1H,d,J＝10.0Hz),3.78(3H,s),2.94(2H,q,J＝6.0Hz),1.22(3H,t,J＝7.3Hz),1.04(9H,s)。
<参考例84>
(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)丁烷酸甲基酯
[化155]
将(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷酸甲基酯盐酸盐(l.00g，5.50mmol)悬浮于四氢呋喃(250mL)，加入三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(1.59mL、11.0mmol)与二异丙基乙基胺(4.79mL、27.5mmol)，氮环境下，在60℃进行27小时搅拌。冷却至室温后，过滤反应混合物，加入浓盐酸，经减压浓缩后将所得的残渣以C18反相柱层析法(乙腈/水)进行纯化，得到标题化合物的乙腈/水溶液。
LCMS：m/z 228.3[M+H]+
HPLC保留时间：1.19分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<参考例85>
1-(甲基氨基)环丁烷羧酸甲基酯盐酸盐
第一步骤
1-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丁烷羧酸甲基酯
[化156]
将1-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁烷羧酸(l.00g，4.65mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(9.29mL)，将氢化钠(55％、0.61g，13.9mmol)与碘甲烷(1.45mL、23.3mmol)在0℃下加入，氮环境下，在室温进行3小时搅拌。于反应混合物中，将1N盐酸水溶液在0℃下加入，以二乙基醚进行萃取。将有机层以水、饱和碳酸氢钠水、10wt％硫代硫酸钠水溶液及以饱和食盐水洗净，以相分离器进行水层分离，减压浓缩后所得的残渣以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(1.13g，100％)。
LCMS：m/z 266.3[M+Na]+
HPLC保留时间：0.92分钟(分析条件SQD-AA05)。
第二步骤
1-(甲基氨基)环丁烷羧酸甲基酯盐酸盐
[化157]
与实施例237第二步骤同样地，通过1-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丁烷羧酸甲基酯合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.97(2H,brs),3.86(3H,s),2.60-2.57(2H,m),2.50-2.46(5H,m),2.06-2.03(2H,m)。
<参考例86>
1-(甲基氨基)环丁烷羧酸甲基酯4-甲苯磺酸盐
[化158]
将1-(甲基氨基)环丁烷羧酸甲基酯盐酸盐(1.39g，7.75mmol)溶解于乙酸乙酯(15mL)，加入4-甲苯磺酸一水合物(1.47g，7.75mmol)并减压浓缩，加入乙酸乙酯(15mL)，过滤标题化合物(1.96g，80％)后得到。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.10(2H,brs),7.48(2H,d,J＝7.9Hz),7.12(2H,d,J＝7.9Hz),3.82(3H,s),2.56-2.31(7H,m),2.29(3H,s),2.05-1.99(2H,m)。
<参考例87>
1-(甲基氨基)环戊烷羧酸甲基酯盐酸盐
[化159]
与参考例85第一步骤～第二步骤同样地，通过1-((叔-丁氧基羰基)氨基)环戊烷羧酸合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.71(2H,brs),3.79(3H,s),3.34(3H,s),2.20-2.13(2H,m),2.05-1.98(2H,m),1.89-1.86(2H,m),1.74-1.71(2H,m)。
<参考例88>
1-(甲基氨基)环戊烷羧酸甲基酯4-甲苯磺酸盐
[化160]
将1-(甲基氨基)环戊烷羧酸甲基酯盐酸盐(1.50g，7.75mmol)溶解于乙酸乙酯(15mL)，加入4-甲苯磺酸一水合物(1.47g，7.75mmol)并减压浓缩，加入乙酸乙酯(15mL)后过滤标题化合物(2.00g，78％)而得到。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.18(2H,brs),7.48(2H,d,J＝7.9Hz),7.11(2H,d,J＝7.9Hz),3.79(3H,s),2.57(3H,brs),2.29(3H,s),2.24-2.10(2H,m),1.99-1.86(2H,m),1.86-1.65(2H,m)。
<参考例89>1-(甲基氨基)环己烷羧酸甲基酯盐酸盐
[化161]
与参考例85第一步骤～第二步骤同样地，通过1-((叔-丁氧基羰基)氨基)环己烷羧酸合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.43(2H,brs),3.84(3H,s),2.51(3H,s),2.15-2.12(2H,m),1.77-1.73(4H,m),1.58-1.55(1H,m),1.47-1.44(2H,m),1.35-1.29(1H,m)。
LCMS：m/z 172.5[M+H]+
HPLC保留时间：0.52分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<参考例90>
2-乙基-2-(甲基氨基)丁烷酸甲基酯盐酸盐
第一步骤
2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-乙基丁烷酸甲基酯
[化162]
将2-乙基-2-(甲氧基羰基)丁烷酸(307.0mg，1.76mmol)溶解于甲苯(11.7mL)，加入三乙基胺(295μL、2.12mmol)及二苯基磷酰基迭氮化物(458μL、2.12mmol)，在室温进行1.5小时搅拌，在95℃进行0.5小时搅拌。加入苯甲基醇(1.1mL、10.6mmol)，在95℃进行一夜搅拌。将反应混合物经减压浓缩，以二乙基醚稀释，以1N盐酸、饱和碳酸氢钠水及食盐水洗净。将有机层以以无水硫酸钠，进行干燥并过滤后减压浓缩。将所得的残渣以硅胶柱层析法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(488.1mg，99％)。
LCMS：m/z 280[M+H]+
HPLC保留时间：1.11分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第二步骤
2-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-乙基丁烷酸甲基酯
[化163]
于氢化钠(83mg，3.45mmol)中，将2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-乙基丁烷酸甲基酯(481.3mg，1.72mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.4mL)溶液在0℃加入后，加入碘甲烷(269μL、4.31mmol)，在室温下进行2小时搅拌。将反应混合物以二乙基醚稀释，以1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水、硫代硫酸钠水溶液及食盐水洗净。将有机层以以无水硫酸钠进行干燥并过滤后减压浓缩。将所得的残渣以硅胶柱层析法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(438.5mg，87％)。
LCMS：m/z 294[M+H]+
HPLC保留时间：1.14分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第三步骤
2-乙基-2-(甲基氨基)丁烷酸甲基酯盐酸盐
[化164]
于2-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-乙基丁烷酸甲基酯(434.5mg，1.48mmol)的甲醇(7.4mL)溶液中，加入钯-碳(10wt％、15.8mg)，氢环境下，在室温下进行1小时搅拌。于反应混合物中加入盐酸-甲醇溶液(0.5M、14.8mL)并过滤，减压浓缩后得到标题化合物(281.9mg，97％)。
1H-NMR(CD3OD)δ:3.92(3H,s),3.34(1H,m),2.69(3H,s),2.04(4H,m),0.99(6H,t)。
LCMS：m/z 160[M+H]+
HPLC保留时间：0.49分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<参考例91>
4-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶
第一步骤
5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
[化165]
将4,4,4-三氟-2-甲基-3-氧代基丁烷酸乙基酯(200mg，1.01mmol)及甲脒盐酸盐(122mg，1.51mmol)溶解于乙醇(2.0mL)，在室温下进行2小时搅拌。加入钠乙氧化物(172mg，2.52mmol)，在80℃进行4小时搅拌。于反应混合物加入1N盐酸、水，以乙酸乙酯萃取。将有机层以食盐水洗净，以无水硫酸钠进行干燥并过滤后减压浓缩。将所得的残渣以二乙基醚洗净，得到标题化合物(158mg，88％)。
LCMS：m/z 179[M+H]+
HPLC保留时间：0.46分钟(分析条件SQD-FA05)。
第二步骤
4-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶
[化166]
于5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(135mg，0.758mmol)加入磷酰氯(1.06mL、11.4mmol)，在100℃进行1小时搅拌。于反应混合物加入饱和碳酸氢钠水，以二氯甲烷进行萃取。将有机层以食盐水洗净，以无水硫酸钠进行干燥并过滤后减压浓缩，标题化合物的粗生成物。
LCMS：m/z 197[M+H]+
HPLC保留时间：0.95分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<参考例92>
4,5-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶
第一步骤5-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
[化167]
将6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(1.0g，6.1mmol)及N-氯琥珀酰亚胺(1.1g，7.9mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，在50℃进行9小时搅拌。将反应溶液以乙酸乙酯稀释，以水及食盐水洗净。将有机层以无水硫酸钠进行干燥并过滤后减压浓缩。将所得的残渣以C18反相柱层析法(水/乙腈、0.1％甲酸)进行纯化，得到标题化合物(368.5mg，31％)。
LCMS：m/z 199[M+H]+
HPLC保留时间：0.68分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第二步骤
4,5-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶
[化168]
于5-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(150.0mg，0.756mmol)中加入磷酰氯(1.4mL、15.1mmol)，在100℃进行1.5小时搅拌。于反应混合物加入冰水，以二氯甲烷萃取，将有机层以无水硫酸钠进行干燥并过滤后减压浓缩，得到标题化合物(121.5mg)的粗生成物。
LCMS：m/z 217[M+H]+
HPLC保留时间：1.03分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<参考例93>
4-氯-2-(6-氯嘧啶-4-基)苯胺
[化169]
于2-氨基-4-氯-苯基硼酸频那醇酯(608mg，2.4mmol)、4,6-二氯吡啶(892mg，6.0mmol)、四(三苯基膦)钯(138mg，0.12mmol)、及磷酸钾(2.03g，9.6mmol)中加入二噁烷(9.6mL)，在90℃进行3小时搅拌。将反应混合物以水稀释，以乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱层析法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(349.6mg，59％)。
LCMS：m/z 240[M+H]+
HPLC保留时间：1.14分钟(分析条件SMD-TFA05)。
使用下表所示硼酸衍生物及卤素化物，通过与参考例93的同样操作，合成下表所示苯胺中间体。
[表28]
<参考例99>
6-(2-氨基-5-氯苯基)嘧啶-4-甲腈
[化170]
使用4-氯-2-(6-氯嘧啶-4-基)苯胺，进行与参考例63的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 265[M+H]+
HPLC保留时间：1.16分钟(分析条件SMD-TFA05)
<参考例100>
6-(2-氨基-5-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-甲腈
[化171]
使用4-氯-2-(6-氯嘧啶-4-基)苯胺，进行与参考例63的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 245[M+H]+
HPLC保留时间：0.75分钟(分析条件SQD-FA05)。
<实施例238～300>
使用表30的参考例94～100的适当苯胺试药、参考例3及文献已知或市售的适当苯甲醛衍生物、及参考例85～90及文献已知或市售的适当胺，通过与实施例237第三步骤～第五步骤的同样操作，合成下表所示化合物。
纯化条件：HPLC
流动相：
MeCN/水(无添加物)、MeCN/水(0.1％甲酸)、MeCN/水(0.1％NEt3)、或CHCl3
柱：
YMC-Actus ODS-A(100x20mml.D.,S-5μm,12nm)
YMC-Actus Triart C18(100x30mml.D.,S-5μm,12nm)
YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
JAI JAIGEL-H(600x20mml.D.,GPC)
[表29-1]
[表29-2]
[表29-3]
[表29-4]
[表29-5]
[表29-6]
[表29-7]
<参考例101>
2-(2,3-二氟苯甲基)-5-羟基-6,6-二甲基-3-氧代基-1-苯基-1,2,3,6-四氢哒嗪-4-羧酸甲基酯
第一步骤
[化172]
将苯基联胺(0.76g，7.1mmol)与2-溴-2-甲基丙酸乙基酯(1.93g，9.9mmol)溶解于N,N-二异丙基乙基胺(1.00g，7.8mmol)，氮环境下在110℃进行4小时加热搅拌。将反应混合物冷却至室温后过滤，并减压浓缩，以乙酸乙酯萃取。将有机层以水及饱和食盐水洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，经减压浓缩后得到粗生成物。于所得的粗生成物加入甲醇(6mL)与2,3-二氟-苯甲醛(0.77mL、7.1mmol)，氮环境下，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物经减压浓缩所得的残渣以C-18反相硅胶柱层析法(0.1％甲酸水/0.1％甲酸乙腈)进行纯化，得到2-(2-(2,3-二氟苯亚甲基)-1-苯基肼基)-2-甲基丙烷酸乙酯(0.51g，21％)的黄色油状物质。
LCMS：m/z 347[M+H]+
HPLC保留时间：1.12分钟(分析条件SQD-FA05)。
第二步骤
[化173]
使用在第一步骤所得的2-(2-(2,3-二氟苯亚甲基)-1-苯基肼基)-2-甲基丙烷酸乙酯，进行与参考例1-2的同样操作，得到标题化合物(0.38g，65％)的黄色油状物质。
LCMS：m/z 403[M+H]+
HPLC保留时间：0.97分钟(分析条件SQD-FA05)。
<参考例102>
6-(2,3-二氟苯甲基)-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-羧酸甲基酯
第一步骤
[化174]
将甲基联胺(0.10g，2.17mmol)与1-溴环丁烷羧酸乙基酯(0.23g，1.1mmol)溶解于N,N-二异丙基乙基胺(0.30g，2.3mmol)，氮环境下，在110℃进行15小时加热搅拌。将反应混合物冷却至室温后过滤并减压浓缩，以乙酸乙酯萃取。将有机层以水及饱和食盐水洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，得到减压浓缩的粗生成物。将所得的粗生成物于反应混合物中加入甲醇(2mL)与2,3-二氟-苯甲醛(0.12mL、1.1mmol)，氮环境下，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩后所得的残渣以C-18反相硅胶柱层析法(0.1％甲酸水/0.1％甲酸乙腈)进行纯化后，得到1-(2-(2,3-二氟苯亚甲基)-1-甲基肼基)环丁烷羧酸乙基酯(36mg，11％)的无色油状物质。
LCMS：m/z 297[M+H]+
HPLC保留时间：1.15分钟(分析条件SQD-FA05)。
第二步骤
[化175]
使用在第一步骤所得的1-(2-(2,3-二氟苯亚甲基)-1-甲基肼基)环丁烷羧酸乙基酯，进行与参考例101的第二步骤的同样操作，得到标题化合物(50mg，78％)的红色油状物质。
LCMS：m/z 353[M+H]+
HPLC保留时间：0.93分钟(分析条件SQD-FA05)。
<参考例103>
2-(2,3-二氟苯甲基)-5-羟基-1,6,6-三甲基-3-氧代基-1,2,3,6-四氢哒嗪-4-羧酸甲基酯
第一步骤
[化176]
将甲基联胺(0.46g，10.0mmol)与2-溴-2-甲基丙酸乙基酯(1.07g，5.5mmol)溶解于四氢呋喃(5.0mL)，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.84g，6.5mmol)，氮环境下在60℃进行66小时加热搅拌。将反应混合物冷却至室温后，于反应混合物中加入甲醇(60mL)与2,3-二氟-苯甲醛(0.55mL、5.0mmol)，氮环境下，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物经减压浓缩，将所得的残渣以C-18反相硅胶柱层析法(0.1％甲酸水/0.1％甲酸乙腈)进行纯化，得到2-[2-(2,3-二氟苯亚甲基)-1-甲基肼基]-2-甲基丙酸乙基酯(0.8g，56％)的无色油状物质。
LCMS：m/z 285[M+H]+
HPLC保留时间：1.00分钟(分析条件SQD-FA05)。
第二步骤
[化177]
使用在第一步骤所得的2-[2-(2,3-二氟苯亚甲基)-1-甲基肼基]-2-甲基丙酸乙基酯，进行与参考例101的第二步骤同样的操作，得到标题化合物(650mg，68％)的黄色油状物质。
LCMS：m/z 341[M+H]+
HPLC保留时间：0.81分钟(分析条件SQD-FA05)。
使用适当苯胺试药及参考例101-103的适当酯中间体，通过进行与实施例237的第五步骤的同样操作，合成下表所示化合物。
[表30-1]
[表30-2]
<实施例313>
2-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-5-羟基-1，6,6-三甲基-3-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]哒嗪-4-甲酰胺
第一步骤
[化178]
使用甲基联胺与2-溴-2-甲基丙酸乙酯、及参考例3所合成的醛试药，进行与参考例103的第一步骤的同样操作，得到2-(2-(2,3-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯亚甲基)-1-甲基肼基)-2-甲基丙烷酸乙酯。
LCMS：m/z 414[M+H]+
HPLC保留时间：0.96分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第二步骤
[化179]
将在第一步骤所得的2-(2-(2,3-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯亚甲基)-1-甲基肼基)-2-甲基丙烷酸乙酯(50mg，0.12mmol)溶解于10％盐酸-甲醇溶液(1.8ml)，将硼烷-吡啶(28mg，0.30mmol)在0℃加入并进行1.5小时搅拌。将反应混合物经减压浓缩，加入1N磷酸氢二钾水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以食盐水洗净，以无水硫酸钠进行干燥并过滤，减压下馏去溶剂，得到2-(2-(2,3-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲基)-1-甲基肼基)-2-甲基丙烷酸乙酯的粗生成物。
LCMS：m/z 416[M+H]+
HPLC保留时间：0.63分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第三步骤
[化180]
于在第二步骤所得的2-(2-(2,3-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲基)-1-甲基肼基)-2-甲基丙烷酸乙酯的粗生成物溶解于乙酸乙酯(800μL)，将参考例82的第一步骤所合成的羧酸试药、吡啶(20μL、0.242mmol)与2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(乙酸乙酯溶液、92μL、0.145mmol)在0℃下加入，氮环境下进行一夜搅拌。于反应混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。将有机层以水与饱和食盐水进行洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，减压浓缩后得到2-(2-(2,3-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲基)-1-甲基-2-(3-氧代基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)氨基)丙酰基)肼基)-2-甲基丙烷酸乙酯的粗生成物。
LCMS：m/z 791[M+H]+
HPLC保留时间：1.19分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第四步骤
[化181]
使用第三步骤所得的2-(2-(2,3-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲基)-1-甲基-2-(3-氧代基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)氨基)丙酰基)肼基)-2-甲基丙烷酸乙酯，进行与参考例1-1的第三步骤的同样操作，合成标题化合物(35.1mg，三步骤产率39％)。
LCMS：m/z 745[M+H]+
HPLC保留时间：1.27分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<实施例314>
2-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-5-羟基-1，6,6-三甲基-3-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]哒嗪-4-甲酰胺
[化182]
使用实施例313的第二步骤所合成的2-(2-(2,3-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲基)-1-甲基肼基)-2-甲基丙烷酸乙酯与参考例81的第一步骤所合成的羧酸试药，进行与实施例313的同样操作，合成标题化合物(36.6mg，三步骤产率41％)。
LCMS：m/z 744[M+H]+
HPLC保留时间：1.28分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<实施例315>
2-[[2,3-二氟-4-(3-吗啉-4-基丙-1-炔基)苯基]甲基]-5-羟基-1，6,6-三甲基-3-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]哒嗪-4-甲酰胺
第一步骤
[化183]
使用2,3-二氟-4-碘苯甲醛与3-异丁氧基-3-氧代基丙酸，进行与自参考例103第一步骤至第二步骤的同样操作，合成2-(2,3-二氟-4-碘苯甲基)-5-羟基-1，6,6-三甲基-3-氧代基-1,2,3,6-四氢哒嗪-4-羧酸异丁基酯。
LCMS：m/z 509[M+H]+
HPLC保留时间：1.10分钟(分析条件SQD-FA05)。
第二步骤
[化184]
使用在第一步骤所合成的(2-(2,3-二氟-4-碘苯甲基)-5-羟基-1，6,6-三甲基-3-氧代基-1,2,3,6-四氢哒嗪-4-羧酸异丁基酯与4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯胺(参考例50)，进行与实施例237第五步骤的同样操作，合成2-(2,3-二氟-4-碘苯甲基)-5-羟基-1，6,6-三甲基-3-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-1,2,3,6-四氢哒嗪-4-甲酰胺。
LCMS：m/z 742[M+H]+
HPLC保留时间：1.25分钟(分析条件SQD-FA05)。
第三步骤
[化185]
使用第二步骤所合成的碘体及4-(丙-2-炔-1-基)吗啉，进行与实施例123的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 739[M+H]+
HPLC保留时间：1.31分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<实施例316>
N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-2-[[2,3-二氟-4-(3-吗啉-4-基丙-1-炔基)苯基]甲基]-5-羟基-1，6,6-三甲基-3-氧代基哒嗪-4-甲酰胺
[化186]
使用参考例53所合成的苯胺试药，进行与实施例315的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 705[M+H]+
HPLC保留时间：1.29分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<实施例317>
6-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5)壬-8-烯-8-甲酰胺
第一步骤
1-[[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-甲基氨基]环丁烷-1-羧酸甲基酯
[化187]
将1-(甲基氨基)环丁烷羧酸甲基酯盐酸盐(参考例85)(300mg，1.67mmol)溶解于乙酸(16.7mmol、956μL)与水(956μL)，将亚硝酸钠(132mg，1.91mmol)在0℃下加入，氮环境下进行30分钟搅拌。在0℃下，向反应混合物中加入锌(1.09g，16.7mmol)，氮环境下进行1.5小时搅拌。过滤反应混合物后，加入甲醇(9.56mL)与2,3-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲醛(324mg，1.19mmol)，在室温进行30分钟搅拌。将反应混合物经减压浓缩，以乙酸乙酯稀释，将有机层以1M磷酸氢二钾水溶液及饱和食盐水洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，减压浓缩后所得的残渣以硅胶柱层析法(氨基二氧化硅、己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(402mg，82％)。
LCMS：m/z 412[M+H]+
HPLC保留时间：0.91分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第二步骤
1-[[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基-[3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙酰基]氨基]-甲基氨基]环丁烷-1-羧酸甲基酯
[化188]
将1-[[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-甲基氨基]环丁烷-1-羧酸甲基酯(27.5g，66.9mmol)溶解于乙酸乙酯(158mL)，将盐酸(4M乙酸乙酯溶液、158mL)在0℃下加入，氮环境下进行10分钟搅拌。于反应混合物中，将(5-乙基-2-甲基吡啶-1--1-基)三氢硼酸(19.9mL、134mmol)在0℃下加入，氮环境下进行30分钟搅拌。于反应混合物加入氢氧化钠水溶液(5M、115mL)与磷酸钾水溶液(1M、50.0mL)后，以乙酸乙酯稀释，将有机层以1M磷酸氢二钾水溶液及饱和食盐水洗净，以硫酸镁干燥后过滤并减压浓缩后得到1-[[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基氨基]-甲基氨基]环丁烷-1-羧酸甲基酯的粗生成物。
将所得的粗生成物与3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙烷酸(参考例82、第一步骤)(27.6g，70.2mmol)溶解于乙酸乙酯(279mL)与N,N-二甲基甲酰胺(139mL)，将吡啶(5.40mL、66.9mmol)与2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(1.7M乙酸乙酯溶液、79.0mL、134mmol)在0℃下加入，氮环境下进行30分钟搅拌。于反应混合物加入饱和食盐水，以乙酸乙酯萃取。将有机层以1M磷酸氢二钾水溶液与饱和食盐水洗净，以硫酸镁干燥后过滤，经减压浓缩后得到标题化合物(1.15g，100％)。
LCMS：m/z 789.1[M+H]+
HPLC保留时间：1.01分钟(分析条件SMD-FA05)。
第三步骤
6-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺
[化189]
将1-[[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基-[3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙酰基]氨基]-甲基氨基]环丁烷-1-羧酸甲基酯(1.14g，1.45mmol)溶解于甲醇(7.27mL)与N,N-二甲基甲酰胺(7.27mL)，加入碳酸钾(602mg，4.36mmol)，氮环境下在室温进行1.5小时搅拌。于反应混合物加入甲酸与水，以C18反相柱层析法(甲醇/水)进行纯化，得到标题化合物(840mg，76％)。
LCMS：m/z 757.4[M+H]+
HPLC保留时间：1.27分钟(分析条件SMD-TFA05)。
标题的化合物中有存在互变异构体的化合物，通过测定溶剂存在可观测出异构体的情况，与不被观测到的情况。例如重氯仿中的主互变异构体的1H-NMR与13C-NMR如以下所示。
<实施例317；主互变异构体>
1H-NMR(CDCl3)δ:16.58(1H,s),12.81(1H,s),9.60(1H,s),8.50(1H,d,J＝8.6Hz),7.95(1H,s),7.90(1H,d,J＝1.6Hz),7.80(1H,dd,J＝8.6,1.6Hz),7.02(1H,ddd,J＝8.6,JCF＝7.2,1.6Hz),6.72(1H,ddd,J＝8.6,JCF＝7.2,1.6Hz),5.06(1H,brs),4.20(1H,brs),4.20(2H,t,J＝5.5Hz),3.74(4H,t,J＝4.1Hz),2.85(2H,brs),2.61(4H,brs),2.52(1H,m),2.41(3H,s),1.85-1.83(3H,m),1.73(1H,m),1.60(1H,m)。
13C-NMR(CDCl3)δ:186.1(qC),169.8(qC),165.7(qC),162.8(qC),159.3(qC),156.6(qC,q,J＝36.4Hz),150.4(qC,dd,J＝248.7,10.5Hz),147.8(qC,d,J＝5.5Hz),141.3(qC,dd,J＝248.1,14.6Hz),138.8(qC),128.3(CH,q,J＝3.3Hz),127.7(qC),127.1(CH),127.0(qC,q,J＝33.4Hz),125.1(CH),124.7(CH),123.6(qC,q,J＝271.8Hz),120.5(qC,q,J＝275.4Hz),118.2(qC,d,J＝12.4Hz),115.9(CH,q,J＝2.5Hz),109.6(CH,d,J＝1.9Hz),92.3(qC),67.9(CH2),66.9(CH2x2),64.2(qC),57.5(CH2),54.1(CH2x2),41.6(CH2),35.1(CH3),32.4(CH2),24.5(CH2),13.4(CH2)。
<实施例318>
7-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺
第一步骤
1-[[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-甲基氨基]环戊烷-1-羧酸甲基酯
[化190]
将1-(甲基氨基)环戊烷羧酸甲基酯盐酸盐(300mg，1.55mmol)溶解于乙酸(15.5mmol、887μL)与水(887μL)，将亚硝酸钠(122mg，1.77mmol)在0℃下加入，氮环境下进行1小时搅拌。于反应混合物中，将锌(1.01g，15.5mmol)在0℃下加入，氮环境下进行1.5小时搅拌。过滤反应混合物后，加入甲醇(8.87mL)与2,3-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲醛(300mg，1.11mmol)，在室温进行30分钟搅拌。将反应混合物经减压浓缩，以乙酸乙酯稀释，将有机层以1M磷酸氢二钾水溶液及饱和食盐水洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，减压浓缩后所得的残渣以硅胶柱层析法(氨基二氧化硅、己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(375mg，80％)。
LCMS：m/z 426.2[M+H]+
HPLC保留时间：0.93分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第二步骤
1-[[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基-[3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙酰基]氨基]-甲基氨基]环戊烷-1-羧酸
[化191]
将1-[[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-甲基氨基]环戊烷-1-羧酸甲基酯(29.8g，70.3mmol)溶解于乙酸乙酯(172mL)，将盐酸(4M乙酸乙酯溶液、172mL)在0℃下加入，氮环境下进行10分钟搅拌。于反应混合物中，将(5-乙基-2-甲基吡啶-1--1-基)三氢硼酸(20.9mL、141mmol)在0℃下加入，氮环境下进行30分钟搅拌。于反应混合物中加入氢氧化钠水溶液(5M、125mL)与磷酸钾水溶液(1M、50.0mL)后，以乙酸乙酯稀释，将有机层以1M磷酸钾水溶液及饱和食盐水洗净，以硫酸镁干燥并过滤，经减压浓缩后得到1-[[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基氨基]-甲基氨基]环戊烷-1-羧酸甲基酯的粗生成物。
将所得的粗生成物与3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙烷酸(参考例82、第一步骤)(29.0g，73.8mmol)溶解于乙酸乙酯(293mL)与N,N-二甲基甲酰胺(146mL)，将吡啶(5.67mL、70.3mmol)与2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(1.7M乙酸乙酯溶液、83.0mL、141mmol)在0℃下加入，氮环境下进行30分钟搅拌。于反应混合物加入饱和食盐水，以乙酸乙酯萃取。将有机层以1M磷酸氢二钾水溶液与饱和食盐水洗净，以硫酸镁干燥并过滤，经减压浓缩后所得的残渣以甲醇洗净，得到标题化合物(39.4g，70％)。
LCMS：m/z 803.1[M+H]+
HPLC保留时间：1.03分钟(分析条件SMD-FA05)。
第三步骤
7-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5)癸-9-烯-9-甲酰胺
[化192]
将1-[[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基-[3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙酰基]氨基]-甲基氨基]环戊烷-1-羧酸(15.0g，18.7mmol)溶解于甲醇(94.0mL)与N,N-二甲基甲酰胺(94.0mL)，加入碳酸钾(7.76g，56.1mmol)，在氮环境下，于室温下进行1.5小时搅拌。于反应混合物加入甲酸与水，以C18反相柱层析法(甲醇/水)进行纯化，得到标题化合物(13.3g，92％)。
LCMS：m/z 771.3[M+H]+
HPLC保留时间：1.29分钟(分析条件SMD-TFA05)
标题的化合物中有存在互变异构体的化合物，通过测定溶剂存在可观测出异构体的情况，与不被观测到的情况。例如重氯仿中的主互变异构体的1H-NMR与13C-NMR如以下所示。
<实施例318：主互变异构体>
1H-NMR(CDCl3)δ:16.55(1H,s),12.83(1H,s),9.62(1H,s),8.49(1H,d,J＝8.8Hz),7.96(1H,s),7.90(1H,d,J＝1.5Hz),7.79(1H,dd,J＝8.8,1.5Hz),7.05(1H,dd,J＝8.1,7.4Hz),6.73(1H,dd,J＝8.1,7.4Hz),5.05(1H,d,J＝14.2Hz),4.21(1H,d,J＝14.2Hz),4.19(2H,t,J＝5.7Hz),3.74(4H,t,J＝4.6Hz),2.84(2H,t,J＝5.7Hz),2.60(4H,m),2.48(3H,s),2.16(1H,m),1.74(2H,m),1.59(1H,m),1.52(1H,m),1.47(2H,m),1.31(2H,m)。
13C-NMR(CDCl3)δ:187.7(qC),169.9(qC),165.7(qC),163.2(qC),159.3(CH),156.6(qC,q,JCF＝36.3Hz),150.4(qC,dd,JCF＝248.7,10.5Hz),147.9(qC,d,JCF＝5.8Hz),141.3(qC,dd,JCF＝248.3,14.7Hz),138.8(qC),128.3(CH,q,JCF＝3.3Hz),127.8(qC),127.1(CH,q,JCF＝3.9Hz),126.9(qC,q,JCF＝33.4Hz),125.5(CH),124.7(CH),123.6(qC,q,JCF＝272.1Hz),120.5(qC,q,JCF＝275.4Hz),117.8(qC,d,JCF＝12.9Hz),116.0(CH,q,JCF＝2.5Hz),109.7(CH),93.1(qC),71.4(qC),68.1(CH2),66.9(CH2x2),57.5(CH2),54.2(CH2x2),41.7(CH2),37.6(CH2,),36.8(CH2),31.4(CH2),24.8(CH2),23.3(CH2)。
<实施例319>
(4aR)-N-(4-溴-3-氟苯基)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化193]
第一步骤
[化194]
使用(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯盐酸盐与2,3-二氟苯甲醛，将与实施例1的同样操作所得的(R)-1-((2,3-二氟-4-碘苯亚甲基)氨基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯(2.24g，5.49mmol)溶解于乙酸(5.0mL)与甲醇(5.5mL)，加入氰基硼氢化钠(1.76g，28.0mmol)，氮环境下，在室温进行14小时搅拌。于反应混合物加入饱和碳酸氢钠水，经减压浓缩后以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和食盐水洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，将减压浓缩后得到(R)-1-((2,3-二氟-4-碘苯甲基)氨基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯的粗生成物。
第二步骤
[化195]
将在第一步骤所得的粗生成物溶解于四氢呋喃(5.5mL)，将磷酸三钾(2.38g，11.2mmol)与氯羰基-乙酸甲基酯(1.00mL、9.06mmol)在0℃下加入，氮环境下，在室温进行3小时搅拌。于反应混合物加入1N盐酸，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和碳酸氢钠水与饱和食盐水进行洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，减压浓缩后得到(S)-1-[(3-氟-苯甲基)-(2-甲氧基羰基-乙酰基)-氨基]-吡咯烷-2-羧酸甲基酯的粗生成物。
第三步骤
[化196]
所得的粗生成物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，加入碳酸铯(672mg，2.06mmol)，氮环境下在80℃进行5.5小时搅拌。于反应混合物加入1N盐酸，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水与饱和食盐水进行洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，经减压浓缩后得到(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸甲基酯的粗生成物。
第四步骤
将第三步骤所得的粗生成物(328mg，0.686mmol)及4-溴-3-氟苯胺(145mg，0.763mmol)溶解于甲苯(3.4ml)，在110℃进行l小时搅拌。冷却后减压浓缩，将所得的残渣以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化后得到标题化合物(402mg，92％)的灰白色固体物。
LCMS：m/z 479[M+H]+
HPLC保留时间：0.97分钟(分析条件SQD-FA05)。
<实施例320>
(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化197]
将(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(参考例5)(100mg，0.192mmol)及4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯胺(参考例42)(73.6mg，0.240mmol)溶解于甲苯(0.96ml)，在100℃进行40分钟搅拌。冷却后减压浓缩，将所得的残渣以C18反相柱层析法进行纯化后得到标题化合物(120mg，83％)的白色无定形固体物。
LCMS：m/z 753[M+H]+
HPLC保留时间：0.93分钟(分析条件SQD-FA50)。
<实施例321>
(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化198]
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(参考例5)与2',3'-二甲氧基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-胺(参考例16)，进行与实施例319第四步骤的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 744[M+H]+
HPLC保留时间：1.19分钟(SMD-TFA05)。
<实施例322>
(4aR)-1-[(2,6-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化199]
第一步骤
[化200]
使用2,6-二氟-4-碘苯甲醛，进行与从实施例319第一步骤至第三步骤的同样操作，合成(4aR)-1-[(2,6-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯。
LCMS：m/z 521[M+H]+
HPLC保留时间：1.51分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第二步骤
使用(4aR)-1-[(2,6-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯与4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯胺(参考例42)，进行与实施例319第四步骤的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 753[M+H]+
HPLC保留时间：1.76分钟(分析条件QC-SMD-TFA05)。
<实施例323>
(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化201]
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羟基-4a＝甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(参考例5)与4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯胺(参考例50)，进行与实施例319第四步骤的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 754[M+H]+
HPLC保留时间：0.93分钟(分析条件SQD-FA50)。
<实施例324>
(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化202]
将(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基)-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(参考例5)(1.086g，1.444mmol)、碘化铜(31.2mg，0.164mmol)、及2-甲基-8-羟基喹啉(52.7mg，0.331mmol)氮环境下溶解于二甲基亚砜(4.lmL)，加入氢氧化四丁铵(4.24g，6.54mmol)及水(1.56ml)，氮环境下在100℃进行5小时搅拌。放冷后于反应混合物加入1N盐酸(5.1m1)、水(30ml)、及N-乙酰基-L-半胱氨酸适量，以乙酸乙酯萃取。将有机层以硫酸镁进行干燥后过滤，经减压浓缩后，将所得的残渣以硅胶柱层析法进行纯化后得到标题化合物(834mg，90％)的淡黄色无定形固体物。
LCMS：m/z 643[M+H]+
HPLC保留时间：1.12分钟(分析条件SQD-FA05)。
<实施例325>
(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化203]
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例321)，进行与实施例324的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 634[M+H]+
HPLC保留时间：1.14分钟(分析条件SQD-FA05)。
<实施例326>
(4aR)-1-[(2,6-二氟-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化204]
使用(4aR)-1-[(2,6-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例322)，进行与实施例324的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 643[M+H]+
HPLC保留时间：1.12分钟(分析条件SQD-FA05)。
<实施例327>
(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化205]
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例323)，进行与实施例324的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 644[M+H]+
HPLC保留时间：1.11分钟(分析条件SQD-FA05)。
<实施例328>
(4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化206]
第一步骤
[化207]
将(R)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯盐酸盐(20g，111mmol)悬浮于二氯甲烷(100mL)，加入p-甲苯磺酸·一水合物(25g，145mmol)，氮环境下，在室温下进行10分钟搅拌。将反应混合物经减压浓缩，加入甲苯使其共沸后，悬浮于二氯甲烷(250mL)，加入硝酸钠(11.4g，165mmol)，氮环境下，在室温下进行2小时搅拌。过滤反应混合物后，使其减压浓缩，得到(S)-1-亚硝基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯的粗生成物。将所得的粗生成物(362mg，2.10mmol)溶解于乙酸(10mL)与甲醇(1.0mL)，在9℃加入锌(725mg，11.2mmol)，氮环境下在9℃进行1小时搅拌。将反应混合物以硅藻土过滤后，将滤液减压下浓缩。于所得的残渣，加入甲醇(1.0mL)与2,4-二氯-4-羟基苯甲醛(200mg，1.05mmol)，氮环境下，在室温下进行2小时搅拌。过滤反应混合物后，使其减压浓缩，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水及饱和食盐水洗净，以硫酸钠进行干燥并过滤，减压浓缩后所得的残渣以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化后得到(R)-1-((2,6-二氯-4-羟基苯亚甲基)氨基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯。将所得的生成物(5.3g，16.0mmol)溶解于乙腈(50ml)，加入2-(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷(3.2g，19.2mmol)与碳酸铯(6.3g，19.3mmol)，氮环境下在25℃进行24小时搅拌。于反应混合物加入水(100ml)，以乙酸乙酯.(l00mL)进行3次萃取。将有机层以水及饱和食盐水洗净后，以硫酸钠干燥。将硫酸钠过滤后，经减压浓缩后得到(R)-1-((2,6-二氯-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯亚甲基)氨基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯的粗成生物的白色固体。使用所得的粗生成物，进行与参考例1-1的第一步骤及第二步骤的同样操作，得到(R)-1-(N-(2,6-二氯-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲基)-3-异丁氧基-3-氧代基丙烷酰胺)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯。
LCMS：m/z 461[M+H]+
HPLC保留时间：4.73分钟(分析条件Ph-SMD-TFA05)。
第二步骤
[化208]
将(R)-1-(N-(2,6-二氯-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲基)-3-异丁氧基-3-氧代基丙烷酰胺)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯(7.02g，11.6mmol)溶解于二氯甲烷(85ml)，加入三氟乙酸(35ml)，在室温进行30分钟搅拌。将反应混合物经减压浓缩后所得的残渣以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化后得到(R)-1-(N-(2,6-二氯-4-羟基苯甲基)-3-异丁氧基-3-氧代基丙烷酰胺)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯(5.0g，91％)。使用所得的(R)-1-(N-(2,6-二氯-4-羟基苯甲基)-3-异丁氧基-3-氧代基丙烷酰胺)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯(5.0g，10.5mmol)，进行与参考例1-1的第三步骤同样操作，得到(4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯。
LCMS：m/z 443[M+H]+
HPLC保留时间：1.32分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第三步骤
使用(4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯与2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-胺(参考例70)，进行与实施例21的同样操作，得到标题化合物。
LCMS：m/z 677[M+H]+
HPLC保留时间：1.51分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例329>
(4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[6-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化209]
使用(4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(实施例328、第二步骤)与6,6'-双(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-3-胺(参考例44)，进行与实施例328第三步骤的同样操作，得到标题化合物。
LCMS：m/z 676[M+H]+
HPLC保留时间：1.55分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例330>
(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化210]
第一步骤
[化211]
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸甲基酯(实施例319、第3步骤)与2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-胺(参考例70)，进行与实施例319第四步骤的同样操作，合成((4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
LCMS：m/z 755[M+H]+
HPLC保留时间：1.05分钟(分析条件SMD-TFA50)。
第二步骤
使用以第一步骤所得的碘体，进行与实施例324的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 645[M+H]+
HPLC保留时间：1.43分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例331>
(4aR)-N-(4-溴-2-碘苯基)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
[化212]
第一步骤
[化213]
使用(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯盐酸盐与2,3-二氟苯甲醛，进行与实施例319的第一步骤至第3步骤的同样操作，合成(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸甲基酯。
第二步骤
将(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸甲基酯与4-溴-2-碘苯胺作为试药使用，进行与实施例21的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 618[M+H]+
HPLC保留时间：1.16分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<参考例104>
1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]亚甲基氨基]-甲基氨基]环丁烷-1-羧酸甲基酯盐酸盐
[化214)
将1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]亚甲基氨基]-甲基氨基]环丁烷-1-羧酸甲基酯(实施例13、第三步骤)(300mg，0.726mmol)溶解于2-丁酮(1.50mL)，将吡啶盐酸盐(84.0mg，0.727mmol)在25℃下加入，氮环境下进行30分钟搅拌。于反应混合物加入庚烷(1.50mL)、种晶(l.00mg，0.00222mmol)后进行1小时搅拌。于反应混合物加入庚烷(3.00mL)，进行16小时搅拌后，过滤取出析出的结晶，得到标题化合物(271mg，88％)。
熔点：108℃
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.32(1H,brs),7.44(1H,m),7.29(1H,s),7.07(1H,m),4.49(2H,t,J＝4.4Hz),3.72(2H,t,J＝5.0Hz),3.63(3H,s),3.55-3.36(4H,m),3.44(3H,s),2.87(3H,brs),2.80(3H,s),2.48(4H,m),1.93(2H,m)。
对于参考例104使用的种晶如以下方法获得。
将1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]亚甲基氨基]-甲基氨基]环丁烷-1-羧酸甲基酯(75.3mg，0.182mmol)溶解二甲基亚砜(0.317mL)，加入2M盐酸(93.0μL、0.186mmol)。将调制的溶液(15.0μL)经冷冻干燥，对所得的粉末在25℃加入2-丁酮(15.0μL)、庚烷(15.0μL)，经4天搅拌后得到析出物。
<参考例105>
1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]亚甲基氨基]-甲基氨基]环戊烷-1-羧酸甲基酯盐酸盐
[化215]
将1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]亚甲基氨基]-甲基氨基]环戊烷-1-羧酸甲基酯(实施例14、第一步骤)(300mg，0.702mmol)溶解于2-丁酮(3.00mL)，将吡啶盐酸盐(81.0mg，0.701mmol)在25℃加入，氮环境下进行30分钟搅拌。于反应混合物中加入庚烷(1.00mL)、种晶(1.00mg，0.00215mmol)后，经1小时搅拌。于反应混合物加入庚烷(2.00mL)，进行2小时搅拌后，过滤取出析出的结晶，得到标题化合物(225mg，69％)。
熔点：97℃
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.34(1H,brs),7.44(1H,m),7.26(1H,s),7.08(1H,m),4.50(2H,t,J＝4.4Hz),3.72(2H,t,J＝5.0Hz),3.60(3H,s),3.55-3.44(4H,m),3.35(3H,s)2.87(3H,brs),2.85(3H,s),2.25(2H,m),2.14(2H,m),1.70(4H,m)。
对于参考例105所使用的种晶如以下方法获得。
将1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]亚甲基氨基]-甲基氨基]环戊烷-1-羧酸甲基酯(50.0mg，0.117mmol)溶解于2-丁酮(0.500mL)，将吡啶盐酸盐(15.0mg，0.130mmol)在25℃加入，氮环境下进行30分钟搅拌。于反应混合物加入庚烷(0.500mL)、1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]亚甲基氨基]-甲基氨基]环丁烷-1-羧酸甲基酯盐酸盐(1.00mg，0.00222mmol)后进行1小时搅拌。过滤取出析出的结晶，得到析出物(36.6mg)。
<实施例332>
4-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基)-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]丁烷酸
[化216]
第一步骤
7-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-羧酸2-甲基丙基酯
[化217]
使用2,3-二氟-4-羟基苯甲醛与1-(甲基氨基)环戊烷羧酸甲基酯盐酸盐(参考例87)，以与参考例1-1的同样方法，合成标题化合物。
LCMS：m/z 411[M+H]+。
HPLC保留时间：1.18分钟(SMD-TFA05)。
第二步骤
[化218]
使用7-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-羧酸2-甲基丙基酯与4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺(参考例50)，以实施例21为参考，合成7-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺。
LCMS：m/z 658[M+H]+。
HPLC保留时间：1.57分钟(SMD-TFA05)。
第三步骤
[化219]
于7-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺(24.7mg，0.038mmol)与4-溴丁酸甲基酯(24.48mg，0.075mmol)的乙腈(0.4mL)溶液中，加入碳酸铯(20.4mg，0.113mmol)，在70℃进行1小时搅拌。将反应混合物冷却至0℃，加入1N-盐酸水溶液(0.063mL、0.375mmol)，进行10分钟搅拌。以N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)稀释，以HPLC进行纯化后，得到4-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]丁烷酸甲基酯(10.6mg，37％)。
纯化条件：HPLC
流动相：MeCN/水(0.1％甲酸)、
YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 758[M+H]+。
HPLC保留时间：1.72分钟(SMD-FA05)。
第四步骤
于4-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]丁烷酸甲基酯(10.6mg，0.014mmol)的四氢呋喃(0.4mL)溶液，加入三甲基硅醇钾(5.38mg，0.042mmol)，在室温下进行2小时搅拌。浓缩反应混合物后，以N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)稀释，以HPLC进行纯化后，得到标题化合物(6.2mg，60％)。
纯化条件：HPLC
流动相：MeCN/水(0.1％甲酸)、
YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 744[M+H]+。
HPLC保留时间：1.60分钟(SMD-FA05)。
实施例333～335为使用适当烷基溴化物，进行与实施例332的同样的操作合成下表化合物。
[表31]
<参考例106>
6-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-羧酸2-甲基丙基酯
[化220]
将1-(甲基氨基)环丁烷羧酸甲基酯盐酸盐(参考例85)作为起始原料使用，通过与实施例332的同样方法合成标题化合物。
LCMS：m/z 411[M+H]+。
HPLC保留时间：1.18分钟(SMD-TFA05)。
<参考例107>
6-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺
[化221]
将1-(甲基氨基)环丁烷-1-羧酸甲基酯盐酸盐作为起始原料使用，通过与实施例332的同样方法，合成标题化合物。
LCMS：m/z 658[M+H]+。
HPLC保留时间：1.48分钟(SMD-TFA05)。
<实施例336>
8-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉代-2-氧代基-乙氧基)苯基]甲基]-5-羟基-9-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-8，9-二氮杂螺[3.5]壬-5-烯-6-甲酰胺
[化222]
通过6-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺及2-氯-1-吗啉-4-基-乙酮(Kapanda,Coco N.Journal of Medicinal Chemistry,52(22)，7310-7314；2009)，以与实施例322步骤3的同样方法合成标题化合物。
LCMS：m/z 771[M+H]+。
HPLC保留时间：1.43分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例337>
8-[[2,3-二氟-4-[2-(2-氧代基吗啉-4-基)乙氧基]苯基]甲基]-5-羟基-9-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-8，9-二氮杂螺[3.5]壬-5-烯-6-甲酰胺
[化223]
通过6-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺及4-(2-羟基乙基)吗啉-2-酮(Khromov-Borisov,N.V.and Remizov,A.L.、Zhurnal ObshcheiKhimii，23,598-605；1953)，进行与实施例407的同样操作，得到标题化合物。
LCMS：m/z 771[M+H]+。
HPLC保留时间：1.38分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<参考例108>
6-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺
[化224]
将6-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺(参考例107)(3.00g，4.66mmol)溶解于丙酮(23.3mL)，加入1,2-二溴乙烷(6.85mL、79.0mmol)与碳酸钾(1.29g，9.32mmol)，氮环境下在60℃进行15小时搅拌。于反应混合物在0℃加入1N盐酸，以乙酸乙酯萃取。将有机层以饱和食盐水洗净，以相分离器分离水层，将减压浓缩所得的残渣以C18反相柱层析法(乙腈/水)进行纯化，得到标题化合物(3.19g，91％)。
LCMS：m/z 749[M+H]+
HPLC保留时间：1.58分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<参考例109>
7-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺
[化225]
参考例106同样地，通过7-(2,3-二氟-4-羟基苯甲基)-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺(实施例332)得到标题化合物。
LCMS：m/z 764[M+H]+
HPLC保留时间：1.62分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例338>
6-[[2,3-二氟-4-[2-[甲基(氧杂环戊烷-3-基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺
[化226]
将6-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺(l0.0mg，13.0μmol)与N-甲基四氢呋喃-3-胺(2.70mg，27.0μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(l00μL)，加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(4.6μL、27.0μmol)与碘化四丁基铵(0.5mg，1.33μmol)，在80℃进行1.5小时搅拌。将反应混合物以N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)稀释，以HPLC进行纯化后得到标题化合物(8.0mg，78％)。
纯化条件：HPLC
流动相：MeCN/水(0.1％甲酸)、
柱：YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 771[M+H]+
HPLC保留时间：1.31分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例339～380>
使用文献已知或市售的各种胺，通过与实施例338的同样操作，合成下表所示化合物。且胺为盐酸盐时，非直接使用于反应，使氢碘酸(57wt％，2当量)起作用使其成为对应的氢碘酸盐后使用于反应。
纯化条件：HPLC
流动相：MeCN/水(0.1％甲酸)、
柱：YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm、100x30mml.D.，S-5μm,12nm)。
[表32-1]
[表32-2]
[表32-3]
[表32-4]
[表32-5]
<实施例381>
(2S)-2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基氨基]丁烷二酸
[化227]
将L-天门冬氨酸二甲基酯盐酸盐(142mg，0.72mmol)溶解于甲醇(1.00mL)，加入氢碘酸(57wt％、95.0μL)后进行1分钟搅拌。将反应混合物在减压下浓缩后，以甲醇与甲苯进行共沸，得到L-天门冬氨酸二甲基酯氢碘酸盐的组成物。所得的胺的氢碘酸盐与7-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺(110mg，0.14mmol)(参考例109)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(480μL)，加入磷酸钾(92.0mg，0.43mmol)与碘化四丁基铵(5.3mg，14.0μmol)，在80℃进行2小时搅拌。将反应混合物以四氢呋喃(480μL)稀释后，加入三甲基硅醇钾(92.0mg，0.72mmol)，在50℃进行30分钟的搅拌，在70℃进行2小时搅拌。将反应混合物以甲酸与水稀释，以HPLC进行纯化，得到标题化合物(71.5mg，61％)。
纯化条件：HPLC
流动相：MeCN/水(0.1％甲酸)、
柱：YMC-Actus Triart C18(100x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 817[M+H]+
HPLC保留时间：1.32分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例382>
3-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基氨基]戊烷二酸
[化228]
第一步骤
[化229]
将7-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺(参考例109)与3-氨基戊烷二酸二乙基作为试药使用，进行与实施例337的同样操作，合成3-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基氨基]戊烷二酸二乙基酯。
第二步骤
将3-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基氨基)戊烷二酸二乙基酯(48.0mg，54.011mol)溶解于四氢呋喃(200μL)，加入三甲基硅醇钾(34.7mg，0.27mmol)，在50℃进行30分钟搅拌。将反应混合物以甲酸与水稀释，以HPLC进行纯化后得到标题化合物(32.4mg，72％)。
纯化条件：HPLC
流动相：MeCN/水(0.1％甲酸)、
柱：YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 831[M+H]+
HPLC保留时间：1.32分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例383>
6-[[4-[3-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]丙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺
[化230]
第一步骤
[化231]
将6-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-羧酸2-甲基丙基酯(参考例106)与4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯胺(参考例13)作为试药使用，进行与实施例149第三步骤的同样操作，合成6-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺。
第二步骤
[化232]
将(S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)丙烷-1-醇(300mg，1.58mmol)与三乙基胺(0.33mL、2.37mmol)溶解于四氢呋喃(7.88mL)，将甲烷磺酰基氯化物(0.15mL、1.89mmol)在0℃下加入，在室温进行3小时搅拌。于反应混合物中加入1N磷酸氢二钾水溶液，以乙酸乙酯萃取后，将有机层以饱和碳酸氢钠水及饱和食盐水洗净。将有机层以无水硫酸钠进行干燥并过滤，且减压浓缩。将所得的残渣以硅胶柱层析法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到甲烷磺酸
3-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]丙基(316mg，75％)。
LCMS：m/z 269[M+H]+
HPLC保持时间；0.77分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第三步骤
将6-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺(15.0mg，23.0μmol)与甲烷磺酸3-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]丙基(8.77mg，33.0μmol)溶解于乙腈(117μL)，加入碳酸铯(22.8mg，233μmol)，在75℃进行1.5小时搅拌。冷却至室温后，于反应混合物中加入盐酸水溶液(6N、38.9μL、233μmol)与甲醇(38.9μL)，在室温下进行1小时搅拌。于反应混合物中加入6N氢氧化钠水溶液，过滤并浓缩后，以N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)稀释，以HPLC进行纯化后得到标题化合物(11.9mg，66％)。
纯化条件：HPLC
流动相：MeCN/水(0.1％甲酸)、
柱：YMC-Actus Triart C18(100x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 775[M+H]+。
HPLC保留时间：1.40分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例384～400>
便用文献已知或市售的醇(2-(噁烷-2-氧基)乙醇、3-(噁烷-2-氧基)丙烷-1-醇)与二溴化物(1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、l，5-二溴戊烷)，以与实施例147第一步骤的同样方法进行合成的溴化物(2-[2-(3-溴丙氧基)乙氧基]噁烷、使用2-[2-(4-溴丁氧基)乙氧基]噁烷、2-[2-(5-溴戊氧基)乙氧基]噁烷、2-[3-(3-溴丙氧基)丙氧基]噁烷、2-[3-(4-溴丁氧基)丙氧基]噁烷、2-[3-(5-溴戊氧基)丙氧基]噁烷)及甲烷磺酸3-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]丙基(实施例383)、(S)-4-((4-溴丁氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷(参考例74)、(S)-4-(((5-溴戊基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷(参考例78)与7-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-羧酸2-甲基丙基酯(实施例332)与4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯胺(参考例13)，以与实施例383第一步骤的同样方法所合成的7-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺、使用6-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺(实施例383)、6-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺(参考例107)、或7-(2,3-二氟-4-羟基苯甲基)-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺(实施例332)，以与实施例383的同样操作，合成下表所示化合物。
纯化条件：HPLC
流动相：MeCN/水(0.1％甲酸)、
柱：YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm.100x30mml.D.,S-5μm,12nm)。
[表33-1]
[表33-2]
<实施例401>
6-[[2,3-二氟-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺
[化233]
与参考例383第三步骤同样地，通过6-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺(参考例107)与1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷合成标题化合物。
LCMS：m/z 746[M+H]+
HPLC保留时间：1.66分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例402>
6-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙氧基)苯甲基)-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺
第一步骤
[化234]
将6-(4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯甲基)-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺(10.0mg，0.013mmol)(参考例108)溶解于1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(100μL)，加入2.0M甲基胺-四氢呋喃溶液(400μL、0.800mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(4.6μL、0.027mmoL)及四丁基铵碘化物(0.5mg，0.001mmol)，在80℃进行3小时搅拌。将反应混合物经减压浓缩，加入0.5M盐酸-甲醇溶液(80μL、0.040mmol)，以正丁醇与甲苯进行共沸，得到6-(2,3-二氟-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯甲基)-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-{6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺盐酸盐的粗生成物。
LCMS：m/z 701[M+H]+。
HPLC保留时间：1.27分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第二步骤
[化235]
将6-(2,3-二氟-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯甲基)-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺盐酸盐的粗生成物溶解于1、2-二氯乙烷(0.5mL)，加入氧杂环丁烷-3-酮(6.25μL、0.104mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(16.5mg，0.078mmol)、及乙酸(10μL、0.175mmol)，在室温下进行1小时搅拌。再加入氧杂环丁烷-3-酮(6.25μL、0.104mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(16.5mg，0.078mmol)，在室温进行1小时搅拌。浓缩反应混合物，以N,N-二甲基甲酰胺稀释后，以HPLC进行纯化，得到标题化合物(3.8mg，二步骤产率39％)。
LCMS：m/z 757[M+H]+。
HPLC保留时间：1.25分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例403>6-(2,3-二氟-4-(氧杂环丁烷-3-氧基)苯甲基)-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺
[化236]
将6-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺(参考例107)溶解于乙腈(200μL)，加入氧杂环丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(14.2mg，0.062mmol)及碳酸铯(30.4mg，0.093mmol)，在80℃进行一晚搅拌。将反应混合物以N,N-二甲基甲酰胺与水稀释后，以HPLC进行纯化，得到标题化合物(14.1mg，65％)。
LCMS：m/z 700[M+H]+。
HPLC保留时间：1.62分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例404>
6-[[2,3-二氟-4-[[(2S)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺
[化237]
第一步骤
[化238]
将6-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺(参考例107)(l00mg，0.16mmol)与2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸(S)-叔-丁基酯(62.6mg，0.31mmol)溶解于四氢呋喃(311μL)，加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二羧酰胺(53.5mg，0.31mmol)，在70℃进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩后所得的残渣以C18反相柱层析法(乙腈/水)进行纯化后得到(2S)-2-[[2,3-二氟-4-[[9-羟基-5-甲基-7-氧代基-8-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-6-基]甲基]苯氧基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(115mg，90％)。
LCMS：m/z 827[M+H]+
HPLC保留时间：1.68分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第二步骤
[化239]
于(2S)-2-[[2,3-二氟-4-[[9-羟基-5-甲基-7-氧代基-8-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-6-基]甲基]苯氧基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(104mg，0.13mmol)，加入盐酸(二噁烷溶液、4N、l.00mL、4.00mmol)，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物经减压浓缩后，以甲苯进行共沸，得到(S)-6-(2,3-二氟-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯甲基)-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺盐酸盐(96mg，100％)。
LCMS：m/z 727[M+H]+
HPLC保留时间：1.27分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第三步骤
将(S)-6-(2,3-二氟-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯甲基)-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺盐酸盐(10.0mg，13.0μmol)与1-溴-2-甲氧基乙烷(3.64mg，26.0μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(100μL)，加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(6.9μL、39.0μmol)与碘化四丁基铵(0.5mg，1.31μmol)，在80℃进行1.5小时搅拌。将反应混合物以N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)稀释，以HPLC进行纯化后得到标题化合物(3.2mg，31％)。
纯化条件：HPLC
流动相：MeCN/水(0.1％甲酸)、
柱：YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 785[M+H]+
HPLC保留时间：1.32分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例405>
6-[[2,3-二氟-4-[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺
[化240]
与实施例404第一～三步骤同样地，通过6-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺(参考例107)与3-羟基吡咯烷-1-羧酸(S)-叔-丁基酯合成标题化合物。
LCMS：m/z 771[M+H]+
HPLC保留时间：1.30分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例406>
6-[[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧基苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺
[化241]
与实施例404第一～三步骤同样地，通过6-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺(参考例107)与3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯后合成标题化合物。
LCMS：m/z 756[M+H]+
HPLC保留时间：1.33分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例407>
6-[[2,3-二氟-4-(2-甲基-1-吗啉-4-基丙烷-2-基)氧基苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺
[化242]
将6-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺(10mg，0.016mmol)、2-甲基-2-吗啉代丙烷-1-醇(17mg，0.106mmol)、及N,N,N',N'-四甲基偶氮二羧酰胺(18.7mg，0.106mmol)的四氢呋喃(0.3mL)溶液在60℃进行加热的状态下，将三甲基膦的四氢呋喃溶液(1M)(0.109mL、0.109mmol)经30秒加入。将反应混合物在60℃进行16小时搅拌。将反应混合物冷却至室温后，吹入氮气除去溶剂。将残渣溶解于二甲基甲酰胺与甲酸，以HPLC(0.1％甲酸水/0.1％甲酸乙腈)进行纯化后得到标题化合物(4.3mg，34％)。
LCMS：m/z 785[M+H]+。
HPLC保留时间：1.30分钟(SMD-TFA05)。
<实施例408～411>
使用适当烷基醇，进行与实施例407的同样操作，合成下表化合物。
[表34]
<实施例412>
7-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙氧基)苯甲基)-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺
第一步骤
[化243-1]
使用7-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺(20.0mg，0.026mmol)(参考例109)，进行与实施例402第一步骤的同样操作，得到7-(2,3-二氟-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯甲基)-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺盐酸盐的粗生成物。
LCMS：m/z 715[M+H]+。
HPLC保留时间：1.29分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第二步骤
[化243-2]
使用7-(2,3-二氟-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯甲基)-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺盐酸盐，进行与实施例402第二步骤的同样操作，得到标题化合物(11.3mg，二步骤产率56％)。
LCMS：m/z 771[M+H]+。
HPLC保留时间：1.19分钟(分析条件SMD-TFA05)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:12.72(1H,s),9.59(1H,s),8.56(1H,s),8.42(1H,d,J＝8.8Hz),8.24(1H,s),7.97(1H,d,J＝7.3Hz),7.16(1H,t,J＝7.3Hz),7.04(1H,t,J＝7.6Hz),5.07(1H,d,J＝13.7Hz),4.52(2H,t,J＝6.6Hz),4.41(2H,t,J＝6.1Hz),4.16(3H,t,J＝5.4Hz),3.66(1H,q,J＝6.5Hz),2.67(2H,t,J＝5.4Hz),2.46(3H,s),2.18(3H,s),2.01(1H,m),1.59(3H,m),1.27(3H,m),1.07(1H,m)。
<实施例413>
6-[[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧基苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺
[化243-3]
与实施例383第三步骤同样地，通过6-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺(参考例107)与2-(氯甲基)四氢呋喃合成标题化合物。
LCMS：m/z 742[M+H]+
HPLC保留时间：1.61分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施侧414>
7-(4-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙氧基)-2,3-二氟苯甲基)-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮杂螺[4,5]癸-9-烯-9-甲酰胺
[化243-4]
通过7-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺与3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇，以与实施例407的同样方法合成标题化合物。
LCMS：m/z 771[M+H]+。
HPLC保留时间：1.25分钟(分析条件SQD-FA05)。
1H-NMR(CDCl3)δ:16.47(1H,s),12.87(1H,s),9.60(1H,s),8.47(1H,d,J＝8.4Hz),7.95(1H,s),7.93(1H,s),7.79(1H,d,J＝8.4Hz),6.99(1H,m),6.72(1H,m),5.04(1H,d,J＝14.4Hz),4.4.19(1H,d,J＝14.4Hz),3.80(2H,s),2.48(3H,s),2.43-2.36(8H,m),1.85-1.32(10H,m),1.02(6H,s)。
<实施例415>
1-(2-(2,3-二氟-4-((10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基)甲基)苯氧基)乙基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸盐
[化243-5]
第一步骤
[化244]
将7-[(2,3-二氰-4-羟基苯基)甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-羧酸2-甲基丙基酯与4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺(100mg，0.152mmol)、1,2-二氯乙烷(151mg，1.52mmol)、及碳酸钾(42mg，0.304mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.01mL)溶液在60℃进行18小时加热。残渣溶解于N,N-二甲基甲酰胺与甲酸，将反应混合物以C-18反相硅胶柱层析法(0.1％甲酸水/0.1％甲酸乙腈)进行纯化后得到7-(4-(2-氯乙氧基)-2,3-二氟苯甲基)-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺(91mg，83％)。
LCMS：m/z 720[M+H]+。
HPLC保留时间：1.697分钟(SMD-TFA05)。
第二步骤
将7-(4-(2-氯乙氧基)-2,3-二氟苯甲基)-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺(93mg，0.126mmol)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(142mg，1.26mmol)、及碳酸钾(175mg，1.26mmol)的丙酮(3.16mL)溶液在60℃进行4天搅拌。将反应混合物冷却至室温后，通过吹入氮气，除去溶剂。将残渣溶解于N,N-二甲基甲酰胺与甲酸，以HPLC(0.1％甲酸水/0.1％甲酸乙腈)进行纯化后，得到标题化合物(78mg，73％)。
LCMS：m/z 796[M+H]+。
HPLC保留时间：1.05分钟(分析条件SQD-FA05)。
<实施例416>
6-[[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧基苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺
[化245]
第一步骤
[化246]
与实施例237第四步骤同样地，通过1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]亚甲基氨基]-甲基氨基]环戊烷-1-羧酸甲基酯盐酸盐(参考例105)，合成7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-羧酸2-甲基丙基酯。
LCMS：m/z 540[M+H]+
HPLC保留时间：1.11分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第二步骤
与实施例237第五步骤同样地，通过7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-羧酸2-甲基丙基酯与2-(5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯胺(参考例96)合成标题化合物。
LCMS：m/z 787[M+H]+
HPLC保留时间：1.41分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例417>
7-(2,3-二氟-4-((2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙基)氨基)苯甲基)-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺
[化247]
第一步骤
[化248]
使用2,3-二氟-4-碘苯甲醛与1-(甲基氨基)环戊烷羧酸甲基酯盐酸盐，进行与实施例13的第三步骤至第五步骤的同样操作，合成标题化合物(2.69g，三步骤产率69％)。
LCMS：m/z 768[M+H]+
HPLC保留时间：0.99分钟(分析条件SQD-FA50)。
第二步骤
[化249]
于7-(2,3-二氟-4-碘苯甲基)-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺(205mg，0.267mmol)、碘化铜(I)(10.2mg，0.053mmol)、2-((2,6-二甲基苯基)氨基)-2-氧代基乙酸(20.6mg，0.107mmol)、磷酸钾(284mg，1.336mmol)、N1-(2-甲氧基乙基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺(70.6mg，0.534mmol)的混合物中加入二甲基亚砜(1.07ml)，氮环境下，在90℃下进行5小时搅拌。于反应混合物加入氨水，以乙酸乙酯进行萃取。将残渣以C18反相柱层析法进行纯化，得到标题化合物(210mg，95％)。
LCMS：m/z 772[M+H]+
HPLC保留时间：0.83分钟(分析条件SQD-FA05)。
<实施例418>
7-[[2,3-二氟-4-[4-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]-4-氧代基丁氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺
[化250]
将4-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]丁烷酸(40mg，0.054mmol)(实施例332)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)，加入(2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(31.5mg,0.161mmol)及HATU(40.9mg,0.108mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(20.86mg，0.161mmol)，在室温进行15小时搅拌。于反应混合物加入水(0.2ml)，以C18反相柱层析法进行纯化，得到标题化合物(32mg，65％)的白色无定形固体物。
LCMS：m/z 921[M+H]+。
HPLC保留时间：1.01分钟(分析条件SQD-FA05)。
<实施例419>
7-[[4-[2-[2-(2,3-二羟基丙基氨基)乙氧基]乙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺
[化251]
第一步骤
2-[2-(4-甲基苯基)磺酰氧基乙氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯
[化252]
将2,2'-氧二乙醇(200mg，1.9mmol)、三乙基胺(572mg，5.65mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)，加入甲苯磺酰基氯化物(898mg，4.7mol)，在室温进行15小时搅拌。将反应混合物以硅胶层析法(己烷；乙酸乙酯＝2：1)进行纯化，得到标题化合物(620mg，79％)的白色板状结晶。
LCMS：m/z 415[M+H]+。
HPLC保留时间：0.88分钟(分析条件SQD-FA05)。
第二步骤
2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯
[化253]
将7-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺(100mg，0.152mmol)溶解于乙腈(5ml)，加入在第一步骤所得的氧基双(乙烷-2，1-二基)双(4-甲基苯磺酸酯)(252mg，0.61mmol)及碳酸铯(49.6mg，0.152mmol)，在50℃进行4小时搅拌。反应混合物以C18反相柱层析法进行纯化，得到标题化合物(115mg，84％)的白色无定形固体物。
LCMS：m/z 900[M+H]+。
HPLC保留时间：1.25分钟(分析条件SQD-FA05)。
第三步骤
将第二步骤所得的4-甲基苯磺酸2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙基酯(30mg，0.033mmol)及、3-氨基丙烷-1,2-二醇(9.11lmg，0.1mmol)溶解于乙腈(1ml)，在50℃进行5小时搅拌。反应混合物以C18反相柱层析法进行纯化，得到标题化合物(18mg，66％)的白色无定形固体物。
LCMS：m/z 819[M+H]+。
HPLC保留时间：0.82分钟(分析条件SQD-FA05)。
<实施例420>
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺
[化254]
将(2S,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇作为原料使用，进行与实施例419的同样操作而合成。
LCMS：m/z 923[M+H]+。
HPLC保留时间：0.79分钟(分析条件SQD-FA05)。
<实施例421>
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[2-[2-[2-[甲基-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺
[化255]
将2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇作为原料使用，进行与实施例419的同样操作而合成。
LCMS：m/z 1055[M+H]+。
HPLC保留时间：0.81分钟(分析条件SQD-FA05)。
<实施例422>
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[3-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]-3-氧代基丙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺
[化256]
第一步骤
3-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙烷酸叔-丁基酯
[化257]
将2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙醇(2g，13.3mmol)溶解于THF(5ml)，加入NaH(8mg，0.2mol)。将混合物在室温下进行10分钟搅拌后，将丙-2-烯酸叔-丁基酯(0.5g，3.9mmol)慢慢加入，在室温进行15小时搅拌。将反应混合物浓缩，将所得的残渣以硅胶柱层析法(乙酸乙酯)进行纯化后得到标题目的化合物(488mg，45％)的无色透明油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.68-3.65(4H,m),3.62-3.55(10H,m),2.47(2H,t,J＝6.4Hz),1.44(9H,s)。
第二步骤
3-[2-[2-[2-(4-甲基苯基)磺酰氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙烷酸叔-丁基酯
[化258]
将3-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙烷酸叔-丁基酯(488mg，1.75mmol)、三乙基胺(532mg，5.26mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)，加入甲苯磺酰基氯化物(435mg，2.28mmol)。在室温进行17小时搅拌后，将反应混合物浓缩，将所得的残渣以硅胶柱层析法(己烷：乙酸乙酯-1：2)进行纯化后得到标题化合物(550mg，73％)的无色透明油状物。
LCMS：m/z 450[M+H20]+。
HPLC保留时间：0.90分钟(分析条件SQD-FA05)。
第三步骤
3-[2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]丙烷酸叔-丁基酯
[化259]
将3-[2-[2-[2-(4-甲基苯基)磺酰氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙烷酸叔-丁基酯(70mg，0.18mmol)及7-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺(79mg，0.12mmol)溶解于乙腈(2ml)后，加入碳酸铯(117mg，1.36mol)，在70℃进行2小时搅拌。于反应混合物加入水(0.1ml)后，以C18反相柱层析法进行纯化，得到标题化合物(18mg，66％)的白色无定形固体物。
LCMS：m/z 874[M+H]+。
HPLC保留时间：1.29分钟(分析条件SQD-FA05)。
第四步骤
3-[2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]丙烷酸
[化260]
将3-[2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]丙烷酸叔-丁基酯(100mg，0.114mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)，在室温加入TFA(0.54ml)。将反应混合物在室温进行2小时搅拌后，馏去浓缩TFA。所得的残渣直接使用于之后的反应。
LCMS：m/z 818[M+H]+。
HPLC保留时间：1.15分钟(分析条件SQD-FA05)。
第五步骤
将3-[2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]丙烷酸(40mg，0.05mmol)、3-氨基丙烷-1,2-二醇(9mg，0.1mol)、HATU(37.2mg，0.1mol)溶解于DMF(1ml)，加入二异丙基乙基胺(12.6mg，0.1mmol)，在室温进行15小时搅拌。于反应混合物加入水(0.1ml)，以C18反相柱层析法进行纯化，得到标题化合物(18mg，41％)的白色无定形固体物。
LCMS：m/z 995[M+H]+。
HPLC保留时间：1.01分钟(分析条件SQD-FA05)。
<实施例423及424>
对于起始原料使用2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙醇，通过与实施例422的同样步骤，实施以下表的化合物的合成。
[表35]
<实施例425及426>
对于起始原料使用2-[2-羟基乙基(甲基)氨基]乙醇，通过与实施例422的同样步骤，实施以下表的化合物的合成。
[表36]
<实施例427>
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[[(2S，3R，4S，5S)-2,3,4,5,6-五羟基己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺
[化261]
第一步骤
N-[2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔-丁基酯
[化262]
将N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯(28mg，0.137mmol)及7-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺(30mg，0.046mmol)、TMAD(15.7mg，0.091mmol)溶解于THF(1ml)后，加入三丁基膦(18.5mg，0.091μol)。将混合物在室温下进行5小时搅拌后，将浓缩的残渣以C18反相柱层析法进行纯化，得到标题化合物(28mg，74％)的白色无定形固体物。
LCMS：m/z 845[M+H]+。
HPLC保留时间：1.25分钟(分析条件SQD-FA05)。
第二步骤
7-[[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺
[化263]
将N-[2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔-丁基酯(30mg，0.036mmol)溶解乙酸乙酯(0.3ml)，加入4N-HC1乙酸乙酯(1ml)，在室温进行15小时搅拌。将反应混合物浓缩，无需纯化所得的残渣，用于之后的反应。
LCMS：m/z 745[M+H]+。
HPLC保留时间：0.81分钟(分析条件SQD-FA05)。
第三步骤
将7-[[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺(42mg，0.054mmol)、(3R，4S，5S，6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)噁烷-2-酮(19.2mg，0.108mmol)溶解于甲醇(1ml)，封管中在70℃下进行20小时搅拌。于反应混合物中加入水(0.1m1)，以C18反相柱层析法进行纯化，得到标题化合物(30mg，61％)的白色无定形固体物。
LCMS：m/z 923[M+H]+。
HPLC保留时间：1.00分钟(分析条件SQD-FA05)。
<实施例428>
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[2-[2-[[(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基)乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺
[化264]
对于起始原料使用N-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔-丁基酯，通过与实施例427的同样步骤进行合成。
LCMS：m/z 1011[M+H]+。
HPLC保留时间：1.01分钟(分析条件SQD-FA05)。
<实施例429>
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺
[化265]
第一步骤
[化266]
于7-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺(实施例332第二步骤)(31.5mg，0.048mmol)的乙腈(1ml)溶液中，加入2-[2-(4-甲基苯基)磺酰氧基乙氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯(79mg，0.192mmol)与碳酸铯(15.6mg，0.048mmol)，在50℃进行4小时搅拌。反应终了后将反应混合物以甲酸中和，将反应混合物以C18反相柱层析法进行纯化，得到2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯(35.9mg，83％)。
LCMS：m/z 900[M+H]+
HPLC保留时间：1.73分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第二步骤
于2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙基4-甲基苯磺酸酯(35.9mg，0.04mmol)的乙腈(0.6mL)溶液中，加入2-甲氧基-N-甲基乙烷胺(0.043mL、0.399mmol)，在50℃进行6小时搅拌。反应终了后将反应混合物以C18反相柱层析法进行纯化，得到标题化合物(22.3mg，68％)。
LCMS：m/z 817[M+H]+
HPLC保留时间：1.43分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例430～434>
使用适当烷基化剂与市售的胺，进行与实施例429的同样操作合成下表化合物。
[表37]
<实施例435>
2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基)-6,7-二氮杂螺[4,5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基氨基]乙烷磺酸
[化267]
将7-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺(20mg，26.0μmol)(参考例109)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(200μL)，加入磷酸钾(27.8mg，0.13mmol)与碘化四丁基铵(1.0mg，2.6μmol)，在80℃进行3小时搅拌。将反应混合物以甲酸与水稀释过滤后，以HPLC进行纯化后得到标题化合物(8.0mg，38％)。
纯化条件：HPLC
流动相：MeCN/水(0.1％甲酸)、
柱：YMC-Actus Triart C18(50x30mmI.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 809.1[M+H]+
HPLC保留时间：1.32分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例436>
2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基氨基]己烷磺酸
[化268]
第一步骤
(2R)-2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基氨基]-3-甲氧基-3-氧代基丙烷-1-磺酸
[化269]
与实施例381同样地，通过7-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4,5]癸-9-烯-9-甲酰胺(参考例109)与(R)-2-氨基-3-甲氧基-3-氧代基丙烷-1-磺酸盐酸盐，合成(2R)-2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基氨基]-3-甲氧基-3-氧代基丙烷-1-磺酸。
LCMS：m/z 867.0[M+H]+
HPLC保留时间：1.37分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第二步骤
与参考例381同样地，通过(2R)-2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基氨基]-3-甲氧基-3-氧代基丙烷-1-磺酸合成标题化合物。
LCMS：m/z 853.0[M+H]+
HPLC保留时间：1.31分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<参考例110>
2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙烷胺盐酸盐
[化270]
第一步骤
将2-甲氧基-N-甲基乙烷胺(17.0g，191mmol)溶解于甲苯(381mL)，加入2-溴乙醇(13.6mL、191mmol)与三乙基胺(26.6mL、191mmol)，在100℃进行2小时搅拌。将反应混合物以硫酸镁干燥，经过滤并减压下浓缩后得到2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙醇(16.5g)的粗产物。
第二步骤
将2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙醇(16.4g，124mmol)溶解于乙酸乙酯(124mL)，将亚硫酰氯(13.4mL、186mmol)在0℃下加入，在室温进行30分钟搅拌。将反应混合物在减压下浓缩后得到标题化合物(20.5g，88％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.36(1H,brs),4.00(2H,t,J＝6.8Hz),3.70(2H,t,J＝4.9Hz),3.51-3.43(4H,m),3.30(3H,s),2.81(3H,s)。
<实施例437>
7-[[2,3-二氟-5-碘-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺
[化271]
第一步骤
[化272]
将6-[(2,3-二氟-4-羟基苯基)甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺(参考例107)(500mg，0.76mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.54mL)，加入N-碘琥珀酰亚胺(222mg，0.99m mol)，在氮环境下，在室温下进行2小时搅拌。于反应混合物中加入甲醇，以C18反相柱层析法(乙腈/水)进行纯化，得到7-[(2,3-二氟-4-羟基-5-碘苯基)甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺(569mg，96％)。
LCMS：m/z 784.1[M+H]+
HPLC保留时间：1.67分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第二步骤
将7-[(2,3-二氟-4-羟基-5-碘苯基)甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺(341mg，0.43mmol)、2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙烷胺盐酸盐(82.0mg，0.43mmol)、碳酸铯(425mg，1.31mmol)、碘化四丁基铵(16.1mg，44.0μmol)、甲醇(17.7μL)溶解于乙腈(4.35mL)，氮环境下在65℃进行1.5小时搅拌。于反应混合物中加入甲酸水溶液，以C18反相柱层析法(乙腈/水)进行纯化，得到标题化合物(341mg，87％)。
LCMS：m/z 899.2[M+H]+
HPLC保留时间：1.46分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例438>
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]-5-[3-甲氧基丙基(甲基)氨基甲酰基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺
[化273]
第一步骤
[化274]
将7-[[2,3-二氟-5-碘-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺(140mg，156μmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯氯仿络合物(16.1mg，16.0μmol)、4,5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(9.0mg，16.0μmol)、氯化锂(39.6mg，0.94mmol)、甲酸锂(40.5mg，0.78mmol)、三甲基硅醇钾盐(60.0mg，0.47mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.04mL)，加入乙酸酐(58.5μL、0.62mmol)，氮环境下在85℃进行30分钟搅拌。于反应混合物加入N,N-二甲基甲酰胺与甲醇，以C18反相柱层析法(乙腈/水)进行纯化，得到3,4-二氟-5-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]-2-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]安息香酸(98.4mg，77％)。
LCMS：m/z 817.3[M+H]+
HPLC保留时间：1.41分钟(分析条件SMD-TFA05)。
第二步骤
将3,4-二氟-5-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]-2-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]安息香酸(15.0mg，18.0μmol)、3-甲氧基-N-甲基丙烷-1-胺(3.79mg，37.0μmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(10.5mg，28.0μmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(9.6μL、55.0μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(100μL)，氮环境下在40℃进行2小时搅拌。于反应混合物中加入甲酸水溶液，以HPLC进行纯化后得到标题化合物(8.0mg，38％)。
纯化条件：HPLC
流动相：MeCN/水(0.1％甲酸)、
柱：YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 902.1[M+H]'
HPLC保留时间：1.17分钟(分析条件SMD-FA05)。
<参考例111>
5-(2-甲氧基乙氧基)-2-[5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-4-(三氟甲基)苯胺
[化275]
第一步骤
[化276]
将2-碘-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯胺(1.30g，3.60mmol)(参考例13)、4,4,4',4',5,5，5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.74g，10.8mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦(172mg，0.36mmol)、乙酸钾(1.06g，10.8mmol)、乙酸钯(40.0mg，0.18mmol)溶解于二噁烷(12.0mL)，氮环境下在110℃进行4小时搅拌。于反应混合物加入乙酸乙酯，过滤并减压下浓缩后，将所得的残渣以C18反相柱层析法(乙腈/水)进行纯化后得到5-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(183mg，14％)。
LCMS：m/z 362.3[M+H]+
HPLC保留时间：0.99分钟(分析条件SQD-FA05)。
第二步骤
将5-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(183mg，0.51mmol)、4-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶(参考例91)(199mg，1.01mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷络合物(41.7mg，51.0μmol)、碳酸钾(210mg，1.52mol)溶解于二噁烷(2.94mL)与水(0.44mL)，氮环境下在90℃进行1小时搅拌。于反应混合物加入水，以乙酸乙酯萃取。将有机层以水与饱和食盐水进行洗净，以相分离器分离水层，减压浓缩后所得的残渣以硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(180mg，90％)。
LCMS：m/z 396.1[M+H]+
HPLC保留时间：1.24分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<参考例112>
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-羧酸2-甲基丙基酯
[化277]
使用1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]亚甲基氨基]-甲基氨基]环戊烷-1-羧酸甲基酯盐酸盐(参考例105)，进行与实施例237第四步骤的同样操作，合成标题化合物。
LCMS：m/z 540.2[M+H]+
HPLC保留时间：1.11分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例439>
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-N-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-[5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-8-氧代基-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺
[化278]
使用7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-羧酸2-甲基丙基酯与5-(2-甲氧基乙氧基)-2-[5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯胺，进行与实施例237第五步骤的同样操作，得到标题化合物。
LCMS：m/z 861.4[M+H]+
HPLC保留时间：1.40分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例440>
9-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]-5-(3-吡啶基)苯基]甲基]-6-羟基-10-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-9，10-二氮杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酰胺
[化279]
将7-[[2,3-二氟-5-碘-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺(10mg，11.Oμmol)(实施例437)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(80μL)、乙醇(80μL)、及水(80μL)，加入3-吡啶基硼酸(2.1mg，17.0μmol)、四(三苯基膦)钯(3.9mg，3.3μmol)、碳酸钠(3.9mg，33μmol)，在80℃进行16小时搅拌。将反应混合物以甲酸与水稀释过滤后，以HPLC进行纯化后得到标题化合物(2.3mg，24％)。
纯化条件：HPLC
流动相：MeCN/水(0.1％甲酸)、
柱：YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS：m/z 850[M+H]+
HPLC保留时间：1.26分钟(分析条件SMD-TFA05)。
<实施例441>
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[2-[2-[2-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]-2-氧代基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺
[化280]
对于起始原料使用2-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇及、2-溴乙酸叔-丁基酯，通过与实施例422的同样步骤、操作而合成。
LCMS：m/z 1069[M+H]+。
HPLC保留时间：1.00分钟(分析条件SQD-FA05)。
<实施例442～445>
使用实施例417的苯胺化合物及适当醛或者酮，进行以下操作，合成下表化合物。
将7-(2,3-二氟-4-((2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙基)氨基)苯甲基)-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺与对应的醛或者酮溶解于四氢呋喃，将四氢呋喃的1/5量的18M硫酸在0℃下加入。接着将四硼氢化钠分3次加入，在0℃或者室温进行3小时以上搅拌。于反应混合物加入三乙基胺、水与二甲基亚砜，将该溶液以C18反相柱层析法进行纯化，合成下表所示实施例化合物。
[表38]
<实施例446及447>
使用实施例417的适当碘体3-吗啉代丙烷-1-胺以及2-吗啉代乙烷胺，进行与实施例417的同样操作，合成下表化合物。
[表39]
<参考例113>
1-((甲基氨基)环戊烷羧酸甲基酯4-甲苯磺酸盐
第一步骤
1-((叔-丁氧基羰基)氨基)环戊烷羧酸甲基酯
[化281]
将1-氨基环戊烷羧酸盐酸盐(3.00g，18.1mmol)溶解于甲醇(18.0mL)，将亚硫酰氯(1.32mL、18.1mmol)在0℃下加入，氮环境下，在50℃进行3小时搅拌。将反应混合物经减压浓缩所得的残渣中加入水(6.00mL)及三乙基胺(7.55mL、54.3mmol)。于该溶液加入二碳酸二-叔-丁基(3.95g，18.1mmol)及叔-丁基甲基酯(24.0mL)，在50℃进行1小时搅拌。分离水层，于有机层加入四氢呋喃(9.00mL)并减压浓缩。于所得的残渣中加入四氢呋喃(15.0mL)，并减压浓缩后得到标记化合物的淡黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.28(1H,brs),3.58(3H,s),2.10-1.80(4H,m),1.67-1.55(4H,m),1.36(9H,s)。
第二步骤
1-((叔-丁氧基羰基)甲基氨基)环戊烷羧酸甲基酯
[化282]
将在第一步骤所得的1-((叔-丁氧基羰基)氨基)环戊烷羧酸甲基酯溶解于1-甲基2-吡咯烷酮(24.0mL)，加入氢氧化钠(1.45g，36.2mmol)及碘甲烷(3.38mL、54.3mmol)，在50℃进行7小时搅拌。于该反应溶液中室温下加入水(30.0mL)，以乙酸异丙酯(15.0mL)萃取2次。将所得的有机层以10％硫代硫酸钠水溶液(15.0mL)及10％氯化钠水溶液(15.0mL)的顺序洗净。将所得的有机层经减压浓缩后得到标题化合物(5.88g，83％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:3.60(3H,s),2.87(3H,s),2.20-2.10(2H,m),1.96-1.87(2H,m),1.75-1.60(4H,m),1.34(9H,s)。
第三步骤
1-(甲基氨基)环戊烷羧酸甲基酯4-甲苯磺酸盐
[化283]
参考例87及参考例88同样地，通过1-((叔-丁氧基羰基)氨基)环戊烷羧酸合成标题化合物。
<参考例114>
2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯甲醛盐酸盐
[化284]
将2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯甲醛(200mg，0.73mmol)溶解于1mL的二甲氧基乙烷。加入吡啶盐酸盐(85mg，0.73mmol)并搅拌。过滤生成的结晶，通过减压干燥得到标题化合物(68mg，30％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.99(1H,brs),10.07(1H,s),7.73(1H,m),7.30(1H,m),4.67(2H,t,J＝4.9Hz),3.75(2H,t,J＝5.1Hz),3.30(3H,s),3.30-3.74(4H,m),2.87(3H,brd,J＝3.7Hz)。
药理学的试验
试验例1：对大鼠小肠刷状缘膜囊的33PO4导入抑制作用
使用Wistar系雌性大鼠(4-5周龄)的小肠上部，调制出刷状缘膜囊(brush bordermembrane vesicles；BBMVs)。BBMVs调制则依据Murer们的方法(Murer H,Hopfer U,KinneR.Sodium/proton antiport inbrush-border-membrane vesicles isolated from ratsmall intestine and kidney.1976.J Am Soc Nephrol.1998 Jan；9(1)；143-50.)。小肠BBMVs的33PO4输送活性为通过迅速过滤法进行测定。于含有340kBq/mL的33PO4的缓冲液A(110mMNaCl，60mM甘露醇，10mM HEPES(pH7.5))中，添加化合物至最终浓度1被检验μM的溶液，或者于含有340kBq/mL的33PO4的缓冲液B(110mM KCl，60mM甘露醇，10mM HEPES(pH7.5))中添加DMSO的溶液，各加入于BBMVs样品中进行60秒反应。其后，加入冰冷的缓冲液C(110mMNaCl，1mM KH2P04，10mM HEPES(pH7.5))，马上以微孔(Millipore)过滤器进行吸引过滤。将滤器以缓冲液C洗净后，溶解于液体闪烁剂，使用液体闪烁计量器，测定BBMVs的33PO4导入量。抑制率由以下式求得。
抑制率(％)＝(1-(添加被检验化合物的缓冲液A处理BBMVs的33P导入量-添加DMSO的缓冲液B处理BBMVs的33P导入量)/(添加DMSO的缓冲液A处理BBMVs的33P导入量-添加DMSO的缓冲液B处理BBMVs的33P导入量))×100
被检验化合物1μM对大鼠小肠刷状缘膜囊的33PO4导入抑制率(导入抑制率)如表40-1-表40-8所示。
[表40-1]
[表40-2]
[表40-3]
[表40-4]
[表40-5]
[表40-6]
[表40-7]
[表40-8]
试验例2：对人NaPi-IIb表达细胞的33PO4导入抑制作用
将人NaPi-IIb表达质体转染于CHO细胞，使用G418获得人NaPi-IIb稳定表达细胞株。将人NaPi-IIb表达细胞播种于96孔板，以CO2恒温培养器进行过夜恒温培养。将培养基由缓冲液A(145mM氯化胆碱，3mM KCl，1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mM葡萄糖，5mM MES(pH6.5))取代后，添加被检验化合物至最终浓度1,3，10，30μM的缓冲液B(145mM NaCl,3mMKCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mM葡萄糖，5mM MES(pH6.5))、或者添加DMSO的缓冲液A取代。一定时间后添加含有33PO4的缓冲液A 1/20量，在室温进行反应。以冰冷缓冲液A进行洗净后，添加液体闪烁剂，以TopCount测定33PO4导入量。抑制率如以下式求得。
抑制率(％)＝(1-(添加被检验化合物的缓冲液B处理孔的33PO4导入量-添加DMSO的缓冲液A处理孔的33PO4导入量)/(添加DMSO的缓冲液B处理孔的33PO4导入量-添加DMSO的缓冲液A处理孔的33PO4导入量))×100
IC50值(μM)是由夹住50％抑制率的2点所连接的直线算出。对于几个化合物，人NaPi-IIb表达细胞中的33PO4导入的IC50值表示于表41-1-表41-7。
[表41-1]
[表41-2]
[表41-3]
[表41-4]
[表41-5]
[表41-6]
[表41-7]
试验例3：对人PiT-1表达细胞的33PO4导入抑制作用
将人PiT-1表达质体或者空载体转染于CHO细胞，制作出人PiT-1表达细胞以及空载体表达细胞。将人PiT-1表达细胞以及空载体表达细胞播种于96孔板，以CO2恒温培养器进行过夜恒温培养。将培养基被缓冲液A(145mM氯化胆碱，3mM KCl，1mM CaCl2，0.5mMMgCl2，5mM葡萄糖，5mMMES(pH6.5))取代后，添加化合物至最终浓度0.24，1.2,6，30μM的缓冲液B(145mM NaCl，3mM KCl，1mM CaCl2，0.5mM MgCl2，5mM葡萄糖，5mM MES(pH6.5))、或者添加DMSO的缓冲液B取代。一定时间后添加含有33PO4的缓冲液A 1/20量，在室温进行反应。以冰冷缓冲液A洗净后，添加液体闪烁剂，以TopCount测定33PO4导入量。抑制率如以下式求得。
抑制率(％)＝(1-[(添加化合物的人PiT-1表达细胞孔的33PO4导入量)-(添加化合物的空载体表达细胞孔的33PO4导入量)]/[(添加DMSO的人PiT-1表达细胞孔的33PO4导入量)-(DMSO添加空载体表达细胞孔的33PO4导入量)])×l00
IC50值(μM)由夹住50％抑制率的2点所链接的直线算出。几个化合物的人PiT-1表达细胞中的33PO4导入的IC50值如表42所示。
[表42]
实施例编号 IC50(μM)
13 1.9
14 2.2
21 3.3
22 1.8
52 3.1
129 6.5
140 3.8
147 4.4
152 5.3
156 3.9
157 3.8
164 4.1
196 5.6
264 4.6
265 4.6
267 4.1
269 7.9
270 3.4
317 3.3
318 3.3
333 3.6
345 1.2
410 2.9
414 1.9
416 0.9
418 4.1
试验例4：对人PiT-2表达细胞的33PO4导入抑制作用
将人PiT-2表达质体或者空载体转染于CHO细胞，制作出人PiT-2表达细胞以及空载体表达细胞。将人PiT-2表达细胞以及空载体表达细胞播种于96孔板，以CO2恒温培养器进行过夜恒温培养。将培养基被缓冲液A(145mM氯化胆碱，3mM KCl，1mM CaCl2，0.5mMMgCl2，5mM葡萄糖，5mM MES(pH6.5))取代后，添加化合物至最终浓度0.24，1.2,6，30μM的化合物的缓冲液B(145mM NaCl,3mM KCl，1mM CaCl2，0.5mM MgCl2，5mM葡萄糖，5mM MES(pH6.5))、或者添加DMSO的缓冲液B取代。一定时间后添加含有33PO4的缓冲液A 1/20量，在室温进行反应。以冰冷缓冲液A洗净后，添加液体闪烁剂，以TopCount测定33PO4导入量。抑制率如以下式求得。
抑制率(％)＝(1-[(添加化合物的人PiT-2表达细胞孔的33PO4导入量)-(添加化合物的空载体表达细胞孔的33PO4导入量)]/(添加DMSO的人PiT-2表达细胞孔的33PO4导入量-添加DMSO的空载体表达细胞孔的33PO4导入量))×100
IC50值(μM)由夹住50％抑制率的2点所链接的直线算出。几项化合物的人PiT-2表达细胞中的33PO4导入的IC50值如表43所示。
[表43]
实施例编号 IC50(μM)
13 2.7
14 2.6
21 3.6
22 3.2
52 4.0
129 8.7
140 3.8
147 8.4
152 3.5
156 7.2
157 3.9
164 4.1
196 6.2
264 3.8
265 4.3
267 4.7
269 10.6
270 3.6
317 2.9
318 3.7
333 10.4
345 1.4
410 3.3
414 1.2
416 1.4
418 4.6
试验例5：腺嘌呤肾障碍大鼠的血清磷浓度上升抑制作用
于Wistar系雄性大鼠(7-8周龄)强制经口给药腺嘌呤使肾功能降低，制作出高磷血症模型(Katsumata K，Kusano K,Hirata M,Tsunemi K,Nagano N,Burke SK,FukushimaN.Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and renalosteodystrophy in chronic renal failure rats.Kidney Int.2003 Aug；64(2)：441-50.)。将被检验化合物以重量浓度0.1％的比率混合于饵饲料中，以一定量经3天给动物饵饲料。作为标准病态组使用给予未添加被检验化合物的饵饲料组，作为正常组使用未给药腺嘌呤的给予未添加被检验化合物的饵饲料组。被检验化合物给药开始3天后通过颈静脉采血并收集血清，将血清磷浓度以Fiske-Sabaro法进行测定。血清磷浓度上升抑制率如以下式求得。
血清磷浓度上升抑制率(％)＝(1-[(被检验化合物处理病态组血清磷浓度)-(正常组血清磷浓度)]/[(标准病态组血清磷浓度)-(正常组血清磷浓度)])×100
该结果确认到被检验化合物具有血清磷浓度上升抑制作用。于表44表示被检验化合物的血清磷浓度上升抑制率(％)。
[表44-1]
[表44-2]
[表44-3]
[表44-4]
试验例6：腺嘌呤肾障碍大鼠的血清磷浓度上升抑制作用
与试验例5同样地作成腺嘌呤肾功能衰竭大鼠，将被检验化合物以重量浓度0.05％的比率与饵饲料混合，以一定量给动物饵饲料8天。作为标准病态组使用给予未添加被检验化合物的饵饲料组，作为正常组使用未给药腺嘌呤而给予未添加被检验化合物的饵饲料组。被检验化合物给药开始8天后通过颈静脉采血并收集血清，将血清磷浓度以Fiske-Sabaro法进行测定。血清磷浓度上升抑制率以以下式求得。
血清磷浓度上升抑制率(％)＝(1-[(被检验化合物处理病态组血清磷浓度)-(正常组血清磷浓度)]/[(标准病态组血清磷浓度)-(正常组血清磷浓度)])×100
该结果确认被检验化合物具有血清磷浓度上升抑制作用。于表45表示被检验化合物的血清磷浓度上升抑制率(％)。
[表45]

Claims (7)

1.化合物或其盐，所述化合物选自：
(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-N-[2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-[[(4aR)-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]己-5-炔酸；
(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(3-吗啉-4-基丙-1-炔基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]丙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-1-[[4-[6-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]己氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-羟基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(3S)-3-叔-丁基-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-3H-哒嗪-5-甲酰胺；
(3S)-3-叔-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-3H-哒嗪-5-甲酰胺；
(3S)-3-叔-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-3H-哒嗪-5-甲酰胺；
(3S)-3-叔-丁基-N-[4-氯-2-(6-甲硫基吡啶-3-基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-3H-哒嗪-5-甲酰胺；
(3S)-3-叔-丁基-N-[2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-3H-哒嗪-5-甲酰胺；
6-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3,5]壬-8-烯-8-甲酰胺；
7-[[2,3-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺；
6-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺；
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺；
4-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]丁烷酸；
5-[2,3-[二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]戊烷酸；
6-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]己烷酸；
7-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]庚烷酸；
7-[[2,3-二氟-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4,5]癸-9-烯-9-甲酰胺；
(2S)-2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基氨基]丁烷二酸；
3-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基氨基]戊烷二酸；
6-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙氧基)苯甲基)-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺；
7-[[2,3-二氟-4-[2-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺；
7-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙氧基)苯甲基)-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺；
7-(4-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙氧基)-2,3-二氟苯甲基)-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺；
6-[[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧基苯基]甲基]-9-羟基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮杂螺[3.5]壬-8-烯-8-甲酰胺；
7-[[2,3-二氟-4-[4-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]-4-氧代基丁氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺；
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺；
7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[2-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-9-甲酰胺；
2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基氨基]乙烷磺酸；和
2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羟基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酰基]-6,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基氨基]乙烷磺酸。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其用于预防及/或治疗选自高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、及慢性肾功能衰竭的疾病。
3.NaPi-IIb的抑制剂，其特征为含有根据权利要求1所述的化合物或其盐。
4.PiT-1的抑制剂，其特征为含有根据权利要求1所述的化合物或其盐。
5.PiT-2的抑制剂，其特征为含有根据权利要求1所述的化合物或其盐。
6.选自高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、及慢性肾功能衰竭的疾病的预防剂及/或治疗剂，其特征为含有根据权利要求1所述的化合物或其盐作为有效成分。
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐在制备用于预防及/或治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自：高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、及慢性肾功能衰竭。
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