CN105012279B - 含奇壬醇的组合物及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种含奇壬醇的组合物及其在医药上的应用，含奇壬醇的组合物，其特征在于，由奇壬醇和豨莶精醇组成，其中：奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.05～0.8，重量比。本发明所述的含奇壬醇的组合物，对于痛风性关节炎、风湿性关节炎以及类风湿性关节炎具有显著的治疗效果，可以用于制备治疗痛风性关节炎、风湿性关节炎以及类风湿性关节炎的药物。本发明具有抗关节炎作用显著、化学成分清楚、质量控制指标明确等优点。安全、有效、成分明确，为治疗关节炎、痛风等疾病提供了新的手段。
Description
技术领域
本发明涉及一种含奇壬醇的组合物，具体的说，涉及一种治疗痛风、风湿性及类风湿性关节炎的含奇壬醇的组合物。
背景技术
急性痛风、风湿性关节炎、类风湿性关节炎，为一种常见的疾病，目前，全世界其关节受影响的成人占91.7％，儿童占55.7％，而由于其病变导致的致残致死人数高居世界流行病前列。类风关的患病率为0.3％～1.5％，多见于30岁以后，女性高发年龄为45～54岁，男性随年龄增加而逐渐增加。
目前抗风湿类药物种类繁多，西药有青霉胺、水杨酸制剂、消炎痛、丙酸衍生物类、吲哚衍生物类、免疫抑制剂、抗疟药等。但西药的副作用日益被国际社会所关注和评价，2003年，FDA专家小组开会对4个治疗类风湿性关节炎药物及其潜在危险性进行了评估。莱氟米特(leflunomide,Arava)是法国最大的制药厂安万特公司生产的一种治疗风湿性关节炎的药品，引发了54例肝衰竭或肝损伤和8例死亡病例，另外，该药也可造成出生缺陷。因此，寻求治疗效果明显而且又安全可靠的抗风湿药物迫在眉睫。专利CN200710170657.2公开的药物，也因化学成分不清楚、质量控制指标不明确等问题，产业化有较大难度。
痛风性关节炎是尿酸盐在关节等部位析出而引发的炎症反应，临 床上常用药物如秋水仙碱、别嘌呤、丙磺舒以及苯溴马隆等均有较大不良反应。因此寻找并开发新的治疗关节炎类药物具有广阔的市场空间和社会价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含奇壬醇的组合物及其在医药上的应用，以克服现有技术存在的缺陷，满足临床应用的需要。
所述含奇壬醇的组合物，由奇壬醇和豨莶精醇组成，其中：奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.05～0.8，重量比；
所述奇壬醇和豨莶精醇，为豨莶草中二萜类成分，可以通过色谱分离技术从中药豨莶草中或豨莶草叶中纯化得到，也可以采用化学全合成的方法制备而成；
本发明还涉及一种药物制剂，所述药物制剂包括治疗有效量的含奇壬醇的组合物和药学上可接受的载体，所述的载体是指药学领域常规的药物载体，如：填充剂如淀粉、乳糖、糊精等，粘合剂如微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，润湿剂如甘油等，表面活性剂吐温80、Cremophor EL等，崩解剂如羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素等，润滑剂如硬脂酸镁等。
所述药物制剂，可以按照药学领域的常规生产方法制成经胃肠道吸收的具有全身作用的普通口服制剂或具有缓控释特点的长效口服制剂，也可制成外用制剂如透皮贴剂、凝胶剂等。其中普通口服制剂可以是片剂(片剂包括普通片、糖衣片和膜包衣片)、胶囊剂和颗粒剂等，长效口服制剂可以是亲水缓释骨架片等。
所述药物制剂中，优选含有重量百分比为20％-80％的含奇壬醇的组合物，最优选含有重量百分比为45％-55％；
动物试验证明，本发明所述的含奇壬醇的组合物，对于风性关节炎、风湿性关节炎以及类风湿性关节炎具有显著的治疗效果，可以用于制备治疗风性关节炎、风湿性关节炎以及类风湿性关节炎的药物。
本发明的所述的含奇壬醇的组合物的给药量，可根据给药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等进行变化，其次给药剂量可以是20～250mg/天成人。
本发明较之现有技术的优点在于：
所述含奇壬醇的组合物，具有抗关节炎作用显著、化学成分清楚、质量控制指标明确等优点。通过药理实验发现，含奇壬醇的组合物相对于同等剂量的奇任醇或豨莶精醇具有更优的治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎疗效。该组合物具有安全、有效、成分明确、质量可控的优点，为治疗关节炎、痛风等疾病提供了新的手段。具体实施方式
实施例1
取干燥的豨莶草叶，粉碎，加10倍(重量)95％的乙醇回流提取2次，每次1.0小时，过虑，合并滤液，浓缩至50℃时相对密度为1.05～1.15的溶液，过已处理好的大孔吸附树脂柱，收集25％～80％乙醇洗脱流份，浓缩回收乙醇，继续浓缩到50℃时相对密度为1.10～1.20的浸膏，真空干燥，得到豨莶草叶的提取物。
将豨莶草叶提取物以10倍重量的石油醚-乙酸乙酯(1∶1)溶解，上已处理好的硅胶层析柱，以10倍柱体积的洗脱剂(石油醚乙酸乙酯等体积混合)洗脱，分段收集洗脱液，收集奇壬醇的洗脱组份和豨莶精醇的洗脱组份，分别浓缩干燥，分别获得奇壬醇和豨莶精醇干燥品，备用；
按照质量比为：
①奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.2混合，得到含奇壬醇的组合物①；
②奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.8混合，得到含奇壬醇的组合物②；
③奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.05混合，得到含奇壬醇的组合物③；
④奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.5混合，得到含奇壬醇的组合物④；
备用。
实施例2
采用实施例制备的含奇壬醇的组合物①、②、③和④；
抗小鼠迟发性超敏发应作用
取健康ICR小鼠，体重为20～22g，雄性。随机分为10组，每组12只，分别为A组：空白对照组(蒸馏水组)、
B组：阳性对照组(地塞米松组)、
C组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.02混合)
D组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.05混合)
E组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.2混合)
F组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.5混合)
G组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.8混合)
H组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶1混合)
I组：奇壬醇组
J组：豨莶精醇组
动物每日给药或蒸馏水1次，给药剂量见表1，连续服用9日。第3日用脱毛剂硫化钠腹部脱毛，给药第4天，腹部涂抹1％2,4- 二硝基氟苯(DNFB)50μl致敏，给药第8天每只小鼠右耳廓涂抹1％2,4-二硝基氟苯(DNFB)20μl致敏，攻击24h后，于第9日给药后1h，脱颈椎处死，小鼠延耳廓基线剪下两耳称重并计算肿胀度。
实验结果显示D、E、F和G组小鼠经2,4-二硝基氟苯(DNFB)致迟发超敏反应的耳廓肿胀度受到明显抑制，作用于地塞米松相当，优于C组、H组、I组和J组。
表1、各受试组对小鼠耳廓肿胀度抑制作用
与蒸馏水组比较，**P＜0.01
实施例3
将实施例1得到的奇任醇干燥品和豨莶精醇干燥品按照以下比例混合均匀
①奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.4混合，得到含奇壬醇的组合物；
②奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.8混合，得到含奇壬醇的组合物；
③奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.05混合，得到含奇壬醇的组合物；
④奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.6混合，得到含奇壬醇的组合物；
抗二甲苯致小鼠耳肿胀的作用
取雄性小鼠，18～22g，随机分为10组，每组12只，分别为A组：空白对照组(蒸馏水组)、
B组：阳性对照组(复方丹参组)、
C组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.02混合)
D组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.05混合)
E组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.4混合)
F组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.6混合)
G组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.8混合)
H组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶1混合)
I组：奇壬醇组
J组：豨莶精醇组
灌胃给药或等剂量蒸馏水，每日1次，连续4次。末次给药后1h，将二甲苯均匀涂于小鼠右耳前后两面。40μl/只。30min后处死动物，剪下两耳，用7mm打空器分别在同一部位打下圆耳片，称重，计算肿胀度并进行组间统计。
表2、各受试药物对小鼠实验性耳肿胀的影响
与蒸馏水组比较，**P＜0.01
从表2中可以看出，模型组(A组)肿胀度达到28.7mg，阳性对照组(复方丹参组、B组)为9.8mg，显著地抑制了二甲苯导致的耳肿胀，说明模型成功，比较C、D、E、F、G、H、I及J各组，发现D、E、F、G组小鼠耳肿胀度与阳性给药组相当，低于C、H、I及J组，说明奇壬醇与豨莶精醇在质量比为1∶0.05～0.8之间，药效优于单纯奇壬醇或豨莶精醇。
实施例4
将实施例1得到的奇任醇干燥品和豨莶精醇干燥品按照以下比例混合均匀
①奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.1混合，得到含奇壬醇的组合物；
②奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.8混合，得到含奇壬醇的组合物；
③奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.05混合，得到含奇壬醇的组合物；
④奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.7混合，得到含奇壬醇的组合物；
抗佐剂性关节炎的作用
取健康雄性SD大鼠，体重为120～140g，随机分为10组，每组6只，分别为A组：空白对照组(蒸馏水组)、
B组：阳性对照组(地塞米松组)、
C组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.02混合)
D组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.05混合)
E组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.1混合)
F组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.7混合)
G组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.8混合)
H组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶1混合)
I组：奇壬醇组
J组：豨莶精醇组
每组动物每日给药1次，动物致炎前测左右后肢足拓容积。第1日动物给药后，每只大鼠又足拓皮下注射完全弗氏佐剂0.1mL/只致炎，致炎后于一定时间测量大鼠左右足拓容积，计算肿胀率并进行组间统计分析，结果见表3。
表3、各给药组抗佐剂性关节炎的药效
与相同时间的蒸馏水组比较，**P＜0.01
抗佐剂性关节炎的药效研究结果表明(表3)，实验组D组、E组、F组和G组疗效明显优于C组、H组、I组和J组，说明含奇壬醇的组合物优于单一奇壬醇或豨莶精醇给药，差异有统计学意义(P<0.01)。
实施例5
将实施例1得到的奇任醇干燥品和豨莶精醇干燥品按照以下比例混合均匀
①奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.3混合，得到含奇壬醇的组合物；
②奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.8混合，得到含奇壬醇的组合物；
③奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.05混合，得到含奇壬醇的组合物；
④奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.6混合，得到含奇壬醇的组合物；
抗小鼠急性痛风性关节炎作用
取ICR雄性小鼠，体重20～22g，随机分成10组，每组12只，即：
A组：空白对照组(蒸馏水组)、
B组：阳性对照组(秋水仙碱组)、
C组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.02混合)
D组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.05混合)
E组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.3混合)
F组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.6混合)
G组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.8混合)
H组：含奇壬醇组合物组(奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶1混合)
I组：奇壬醇组
J组：豨莶精醇组
采用小鼠右后足足底皮下注射尿酸钠溶液制备模型，造模后小鼠右后足出现肿胀，显示造模成功。造模后1小时、10小时和20小时给药，给药剂量见表4。观察小鼠造模后肢的红肿和自由活性情况，于造模后12小时和24小时测量小鼠右后足趾容积，计算肿胀度。肿胀度＝造模后的足趾体积-造模前的足趾体积，采用均值±标准差表示，结果见表4
表4、各给药组抗小鼠急性痛风性关节炎实验结果
与相同时间的蒸馏水组比较，*P＜0.05,**P＜0.01。
从表4的结果中可以看出，给药组D、E、F和G组小鼠造模足趾的肿胀度显著小于C、H、I和J组，显示更佳的抗急性痛风性关节炎的 作用。
Claims (6)
1.含奇壬醇的组合物在制备治疗痛风性关节炎、风湿性关节炎或类风湿性关节炎疾病的药物中的应用，其特征在于，所述的含奇壬醇的组合物由奇壬醇和豨莶精醇组成，其中：奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.05～0.8，重量比。
2.治疗痛风性关节炎、风湿性关节炎或类风湿性关节炎疾病的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括治疗有效量含奇壬醇的组合物和药学上可接受的载体，所述的含奇壬醇的组合物由奇壬醇和豨莶精醇组成，其中：奇壬醇∶豨莶精醇＝1∶0.05～0.8，重量比。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂含有重量百分比为20％-80％的含奇壬醇的组合物。
4.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂含有重量百分比为45％-55％的含奇壬醇的组合物。
5.根据权利要求2、3或4所述的药物制剂，其特征在于，为普通口服制剂、具有缓控释特点的长效口服制剂或外用制剂。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，给药剂量是20～250mg/天成人。
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| 豨莶草化学成分、药理作用及临床应用研究进展;张超等;《安徽医药》;20111231;第15卷(第3期);274-276 * |
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